Биологическая активность химических соединений определяется их структурой, физическими и химическими свойствами, особенностями механизма действия, путей поступления в организм и превращения в нем, а также дозой (концентрацией) и длительностью влияния на организм. В зависимости от того, в каком количестве действует то или иное вещество, оно может являться или индифферентным для организма, или лекарством, или ядом. При значительных превышениях доз многие лекарственные вещества становятся ядами. Так, например, увеличение лечебной дозы сердечного гликозида строфантина в 2,5–3 раза уже приводит к отравлению. В то же время такой яд, как мышьяк, в малых дозах является лекарственным препаратом. Лечебным действием обладает и известное отравляющее вещество иприт: разбавленный в 20000 раз вазелином, этот яд военной химии применяется под названием псориазин в качестве средства против чешуйчатого лишая. С другой стороны, постоянно поступающие в организм с пищей или вдыхаемым воздухом вещества становятся вредными для человека, когда они вводятся в непривычно больших количествах или при измененных условиях внешней среды. Это можно видеть на примере поваренной соли, если увеличить ее концентрацию в организме по сравнению с обычной в 10 раз, или — кислорода, если вдыхать его при давлении, превышающем нормальное в несколько раз. В этом смысле понятно и происхождение известного изречения одного из корифеев средневековой медицины Парацельса (1493–1541 гг.): «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным». С ним перекликаются слова великого поэта древности Рудаки (умер в 941 г.):

Следовательно, понятие «яд» носит не столько качественный, сколько количественный характер и сущность явления ядовитости должна прежде всего оцениваться количественными взаимоотношениями менаду химически вредными факторами внешней среды и организмом. На этом положении основаны известные в токсикологии определения:

1) «Яд — мера (единство количества и качества) действия химических веществ, в результате которого при определенных условиях возникает отравление» (Н. В. Саватеев);

2) «яды — химические соединения, отличающиеся высокой токсичностью, т. е. способные в минимальных количествах вызывать тяжелые нарушения жизнедеятельности или гибель животного организма» (Ю. Н. Стройков);

3) «яд — химический компонент среды обитания, поступающий в количестве (реже — качестве), не соответствующем врожденным или приобретенным свойствам организма, и поэтому несовместимый с его жизнью» (И. В. Саноцкий).

Из этих дополняющих друг друга определений следует, что отравления должны рассматриваться как особый вид заболеваний, этиологическим фактором (т. е. причиной) которых являются вредоносные химические агенты.

Профессор Е. А. Лужников и соавторы[10] рекомендуют различать 2 основных вида ответных реакций организма на внедрение токсической дозы чужеродного химического вещества (химическую травму). Первый — результат прямого воздействия токсичного агента на биоструктуру, когда он находится в организме и продолжает оказывать свое специфическое действие. Второй возникает параллельно с первым как следствие нарушения установившегося в организме равновесия процессов жизнедеятельности и включения различных приспособительных реакций. Степень и длительность проявления каждого из этих видов биологических реакций зависит от токсических свойств яда, интенсивности химической травмы, ряда особенностей организма и других факторов.

По современным представлениям, большинство ядов реализуют свое токсическое действие путем нарушений функционирования ферментных систем. Но, как справедливо подчеркивает профессор Л. А. Тиунов,[11] надо учитывать, что нередко в основе механизма действия ядов лежат их реакции с другими биоструктурами: гемоглобином, нуклеопротеидами, белками биологических мембран. Тем не менее функции ферментов и в этих случаях могут нарушаться вторично вследствие развития кислородной недостаточности и расстройства процессов их фиксации на определенных внутриклеточных структурах. В этой связи несомненный интерес представляют те классификации ядовитых веществ, в основу которых положены механизмы их влияния на структуру и функции различных биохимических компонентов внутренней среды организма. Так, ферментная классификация ядов, предложенная А. А. Покровским,[12] включает 9, классификация Л. А. Тиувова[13] — 11, а классификация С. И. Локтионова[14] — 23 группы веществ.

Говоря об общих механизмах действия ядов, американские ученые Грин и Гольдбергер[15] выделяют 2 их типа. К первому относятся вещества, обладающие способностью реагировать со многими компонентами клеток, и в молекулярном плане, как пишут эти авторы, «такие яды напоминают слона в посудной лавке». Поскольку избирательность их действия мала, то сравнительно большое число молекул яда расточается на взаимодействие со всевозможными второстепенными клеточными элементами, прежде чем яд в достаточном количестве подействует на жизненно важные структуры организма и тем вызовет токсический эффект. Так, к примеру, действуют хлорэтиламины. Яды второго типа реагируют только с одним определенным компонентом клетки, не растрачиваются на «несущественные» взаимодействия и поражают одну определенную мишень. Понятно, что эти яды способны вызвать отравления в относительно низких концентрациях. Характерным представителем такого рода веществ является синильная кислота.

Разбираемую точку зрения на общие механизмы действия ядов можно дополнить разделением их на яды неспецифические, действующие в основном целой молекулой, и яды специфического действия, которое чаще всего определяется химической реакцией продуктов их расщепления в организме с определенными биологическими структурами.[16] В последующих главах мы рассмотрим важнейшие группы высокотоксичных веществ, основываясь на принципах названных классификаций и современных представлениях о преимущественных направлениях и молекулярной сущности их биологического действия.

Каковы же важнейшие отличительные признаки возникновения и течения острых отравлений, которые позволяют их отличить от других заболеваний?

Прежде всего надо отметить внезапность и быстроту развития тех или иных болезненных явлений, возникающих у совершенно здорового до того человека из-за наличия в воздухе химически вредных веществ, аварий во время работы, поломок емкостей с ядовитыми препаратами, случайного попадания их в рот, на незащищенную кожу и в глаза, употребления в пищу отравленных продуктов и воды, использования с целью опьянения или самоубийства различных технических жидкостей, кислот, щелочей, сильнодействующих лекарств, применения высокотоксичных инсектицидов без использования средств защиты и т. п.

Если отравления носят групповой характер, то у ряда лиц возникает одинаковое болезненное состояние. При этом чаще всего выясняется, что все они находились в сходных условиях и подвергались воздействию одного и того же токсичного вещества. Немаловажным отличительным признаком воздействия некоторых ядов (метиловый спирт, хлор и др.) является наличие скрытого периода, когда после появления первых симптомов состояние отравленного улучшается, а через определенное время (десятки минут — часы) развивается угрожающая жизни картина тяжелого отравления. И конечно, большую помощь при установлении источника отравления может оказать обнаружение остатков яда в выделениях пострадавшего или найденных возле него.

Вместе с тем токсикологи и врачи нередко сталкиваются с такими ситуациями, когда выявление причины отравления и установление его диагноза резко затруднено. Прежде всего это зависит от того, что одно и то же ядовитое вещество может одномоментно вызвать нарушения деятельности многих органов и систем. Так, хлорофос приводит к нарушениям зрения, функции дыхательной и нервной систем. В то же время имеется немало веществ, которые, различаясь по основным направлениям токсического действия, вызывают наряду с этим одинаковые сдвиги в организме. Например, цианид калия, гидразин, тиофос вызывают судороги, мышьяк, фосфор — нарушения сердечно-сосудистой системы, нитрогазы, окись углерода, хлор — отек легких и т. д. И конечно, — немало дополнительных трудностей в выявлении отравлений возникает при комбинированном воздействии нескольких ядовитых веществ. Все это тем более важно иметь в виду, что в силу индивидуальных особенностей организма отдельные лица по-разному реагируют на токсичные вещества, и это, естественно, отражается на течении отравлений.

Чтобы облегчить задачу оказания безотлагательной помощи даже еще до того, как станет точно известно, какой яд вызвал интоксикацию, в клинической токсикологии рассматриваются следующие основные синдромы (группы признаков), характерные для острых отравлений.[17]

• Синдром нарушения сознания. Обусловлен непосредственным воздействием яда на кору головного мозга, а также вызванными им расстройствами мозгового кровообращения и кислородной недостаточностью. Такого рода явления (кома, ступор) возникают при тяжелом отравлении хлорированными углеводородами, фосфорорганическими соединениями (ФОС), спиртами, препаратами опия, снотворными.

• Синдром нарушения дыхания. Часто наблюдается при коматозных состояниях, когда угнетается дыхательный центр. Расстройства акта дыхания возникают также вследствие паралича дыхательной мускулатуры, что резко осложняет течение отравлений. Тяжелые нарушения дыхательной функции наблюдаются при токсическом отеке легких и нарушениях проходимости дыхательных путей.

• Синдром поражения крови. Характерен для отравлений окисью углерода, окислителями гемоглобина, гемолитическими ядами. При этом инактивируется гемоглобин, снижается кислородная емкость крови.

• Синдром нарушения кровообращения. Почти всегда сопутствует острым отравлениям. Причинами расстройства функции сердечно-сосудистой системы могут быть: угнетение сосудодвигательного центра, нарушение функции надпочечниковых желез, повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов и др.

• Синдром нарушения терморегуляции. Наблюдается при многих отравлениях и проявляется или понижением температуры тела (алкоголь, снотворные, цианиды), или ее повышением (окись углерода, змеиный яд, кислоты, щелочи, ФОС). Эти сдвиги в организме, с одной стороны, являются следствием снижения обменных процессов и усиления теплоотдачи, а с другой — всасывания в кровь токсичных продуктов распада тканей, расстройства снабжения мозга кислородом, инфекционными осложнениями.

• Судорожный синдром. Как правило, является показателем тяжелого или крайне тяжелого течения отравления. Приступы судорог возникают как следствие остро наступающего кислородного голодания мозга (цианиды, окись углерода) или в результате специфического действия ядов на центральные нервные структуры (этиленгликоль, хлорированные углеводороды, ФОС, стрихнин).

• Синдром психических нарушений. Характерен для отравлений ядами, избирательно действующими на центральную нервную систему (алкоголь, диэтиламид лизергиновой кислоты, атропин, гашиш, тетраэтилсвинец).

• Синдромы поражения печени и почек. Сопутствуют многим видам интоксикаций, при которых эти органы становятся объектами прямого воздействия ядов или страдают из-за влияния на них токсичных продуктов обмена и распада тканевых структур. Это особенно часто сопутствует отравлениям дихлорэтаном, спиртами, уксусной эссенцией, гидразином, мышьяком солями тяжелых металлов, желтым фосфором.

• Синдром нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия. При острых отравлениях является главным образом следствием расстройства функции пищеварительной и выделительной систем, а также секреторных органов. При этом возможно обезвоживание организма, извращение окислительно-восстановительных процессов в тканях, накопление недоокисленных продуктов обмена.

Как уже отмечалось, воздействуя на организм в различных количествах, одно и то же вещество вызывает неодинаковый эффект. Минимальная действующая, или пороговая, доза (концентрация) ядовитого вещества — это такое его наименьшее количество, которое вызывает явные, но обратимые изменения жизнедеятельности. Минимальная токсическая доза — это уже гораздо большее количество яда, вызывающее выраженное отравление с комплексом характерных патологических сдвигов в организме, но без смертельного исхода. Чем сильнее яд, тем ближе величины минимально действующей и минимально токсической доз.[18] Помимо названных, в токсикологии принято еще рассматривать смертельные (летальные) дозы и концентрации ядов, т. е. те их количества, которые приводят человека (или животное) к гибели при отсутствии лечения. Летальные дозы определяются в результате опытов на животных. В экспериментальной токсикологии чаще всего пользуются средней летальной дозой (DL₅₀) или концентрацией (CL₅₀) яда, при которых погибает 50% подопытных животных. Если же наблюдается 100%-ная их гибель, то такая доза или концентрация обозначается как абсолютная летальная (DL₁₀₀ и CL₁₀₀). Понятие токсичности (ядовитости) означает меру несовместимости вещества с жизнью и определяется величиной, обратной DL₅₀(CL₅₀), т. е. ).

В зависимости от путей поступления яда в организм определяют следующие токсикометрические параметры: мг/кг массы тела — при воздействии яда, попавшего с отравленной пищей и водой внутрь организма, а также на кожу и слизистые оболочки; мг/л или г/м³ воздуха — при ингаляционном (т. е. через органы дыхания) проникновении яда в организм в виде газа, пара или аэрозоля; мг/см² поверхности — при попадании яда на кожу. Имеются способы и более углубленной количественной оценки ядовитости химических соединений. Так, при воздействии через дыхательные пути степень токсичности яда (Т) характеризует модифицированная формула Габера:

где с — концентрация яда в воздухе (мг/л); t — время воздействия (мин); υ — объем вентиляции легких (л/мин); g — масса тела (кг).

При разных способах введения ядов в организм требуются неодинаковые их количества для того, чтобы вызвать один и тот же токсический эффект. Например, DL₅₀ диизопропилфторфосфата, установленные на кроликах при различных способах введения, следующие (в мг/кг):[19]

Значительное превышение пероральной дозы над парентеральными (т. е. введенными в организм, минуя желудочно-кишечный тракт) свидетельствует прежде всего о разрушении большей части яда в пищеварительной системе.

C учетом величины среднесмертельных доз (концентраций) при различных путях поступления в организм яды подразделяются на группы. Одна из таких классификаций, разработанных в нашей стране, приводится в таблице.

Классификация вредных веществ по степени токсичности (рекомендована Всесоюзной проблемной комиссией по научным основам гигиены труда и профессиональной патологии в 1970 г.)

При повторном воздействии одного и того же яда на организм может изменяться течение отравления из-за развития явлений кумуляции, сенсибилизации и привыкания. Под кумуляцией понимается накопление в организме токсичного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция). Понятно, что накапливается то вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается, при этом суммарно действующая доза очень быстро возрастает. Что касается функциональной кумуляции, то она может проявляться тяжелыми расстройствами тогда, когда сам яд не задерживается в организме. Такое явление может наблюдаться, например, при отравлении алкоголем. Степень выраженности кумулятивных свойств ядовитых веществ принято оценивать коэффициентом кумуляции (K), который определяется в эксперименте на животных:

где а — повторно вводимое животному количество яда, составляющее 0,1–0,05 DL₅₀; b — количество введенных доз (а); с — однократно введенная доза.

В зависимости от величины коэффициента кумуляции токсичные вещества делят на 4 группы:[20]

1) с резко выраженной кумуляцией (К<1);

2) с выраженной кумуляцией (К от 1 до 3);

3) с умеренной кумуляцией (К от 3 до 5);

4) со слабо выраженной кумуляцией (К>5).

Сенсибилизация — состояние организма, при котором повторное воздействие вещества вызывает больший эффект, чем предыдущее. В настоящее время нет единого взгляда на биологическую сущность этого явления. На основании экспериментальных данных можно полагать, что эффект сенсибилизации связан с образованием под влиянием токсичного вещества в крови и других внутренних средах измененных и ставших чужеродными для организма белковых молекул. Последние индуцируют формирование антител — особых структур белковой природы, осуществляющих защитную функцию организма. По-видимому, повторное даже значительно более слабое токсическое воздействие с последующей реакцией яда с антителами (или измененными рецепторными белковыми структурами) вызывает извращенный ответ организма в виде явлений сенсибилизации.

При повторяющемся воздействии ядов на организм можно наблюдать и обратное явление — ослабление их эффектов вследствие привыкания, или толерантности. Механизмы развития толерантности неоднозначны. Так, например, было показано, что привыкание к мышьяковистому ангидриду обусловлено возникновением под его влиянием воспалительных процессов на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и уменьшением вследствие этого всасывания яда.[21] В то же время, если препараты мышьяка вводить парентерально, толерантности не наблюдается. Однако наиболее частой причиной толерантности является стимуляция, или индукция, ядами активности ферментов, обезвреживающих их в организме. Об этом явлении пойдет еще речь впереди. А сейчас отметим, что привыкание к некоторым ядам, например ФОС, может быть еще обусловлено снижением чувствительности к ним соответствующих биоструктур или перегрузкой последних из-за массированного воздействия на них избыточного количества молекул токсичного вещества.

В связи с изложенным особое значение приобретает законодательная регламентация предельно допустимых концентраций(ПДК) вредных веществ в воздухе рабочей зоны промышленных и сельскохозяйственных предприятий, научно-исследовательских и испытательных учреждений, конструкторских бюро. Считается, что ПДК этих веществ при ежедневной восьмичасовой работе в течение всего рабочего стажа не могут вызывать у работающих заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследования непосредственно в процессе работы или в отдаленные сроки. По сравнению с другими индустриальными странами в СССР существует более строгий подход к установлению ПДК многих химических агентов. В первую очередь это относится к веществам, обладающим первоначально незаметным, но постепенно нарастающим действием. Например, в Советском Союзе приняты более низкие уровни ПДК, чем в США, для окиси углерода (20 мг/м³ против 100 мг/м³), паров ртути и свинца (0,01 мг/м³ против 0,1 мг/м³), бензола (5 мг/м³ против 80 мг/м³), дихлорэтана (10 мг/м³ против 400 мг/м³) и других токсичных веществ.[22] В нашей стране на предприятиях и учреждениях функционируют специальные токсикологические и санитарные лаборатории, которые осуществляют строгий контроль за содержанием вредных веществ в рабочих помещениях, за внедрением новых экологически безвредных технологических процессов, за работой газопылеулавливающих установок, за сточными водами и т. д. Любой химический продукт, выпускаемый промышленностью СССР, проходит проверку на токсичность и получает токсикологическую характеристику.

Поступление ядов в организм человека может происходить через органы дыхания, пищеварительный тракт и кожу. Огромная поверхность легочных альвеол (около 80–90 м²) обеспечивает интенсивное всасывание и быстрый эффект действия ядовитых паров и газов, присутствующих во вдыхаемом воздухе. При этом в первую очередь легкие становятся «входными воротами» для тех из них, которые хорошо растворимы в жирах. Диффундируя через альвеолярно-капиллярную мембрану толщиною около 0,8 мкм, отделяющую воздушную сроду от кровяного русла, молекулы ядов наикратчайшим путем проникают в малый круг кровообращения и затем, минуя печень, через сердце достигают кровеносных сосудов большого круга.

С отравленной пищей, водой, а также в «чистом» виде токсичные вещества всасываются в кровь через слизистые оболочки полости рта, желудка и кишечника. Большинство из них всасывается в эпителиальные клетки пищеварительного тракта и далее в кровь по механизму простой диффузии. При этом ведущим, фактором проникновения ядов во внутренние среды организма является их растворимость в липидах (жирах), точнее — характер распределения между липидной и водной фазами в месте всасывания. Существенную роль играет также степень диссоциации ядов.

Что касается жиронерастворимых чужеродных веществ, то многие из них проникают через клеточные мембраны слизистых оболочек желудка и кишечника по порам или пространствам между мембранами. Хотя площадь пор составляет только около 0,2% всей поверхности мембраны, тем не менее это обеспечивает всасывание многих водорастворимых и гидрофильных веществ.[23] Током крови из желудочно-кишечного тракта токсичные вещества доставляются в печень — орган, выполняющий барьерную функцию по отношению к подавляющему большинству чужеродных соединений.

Как показывают многие исследования, скорость проникновения ядов через неповрежденную кожу прямо пропорциональна их растворимости в липидах, а дальнейший их переход в кровь зависит от способности растворяться в воде. Это относится не только к жидкостям и твердым веществам, но и к газам. Последние могут диффундировать через кожу как через инертную мембрану. Таким способом, например, кожный барьер преодолевают HCN, СО₂, СО, H₂S и другие газы. Небезынтересно отметить, что прохождению через кожу тяжелых металлов способствует образование ими солей с жирными кислотами жирового слоя кожи.

Прежде чем оказаться в том или ином органе (ткани), находящиеся в крови яды преодолевают ряд внутренних клеточных и мембранных барьеров. Важнейшими из них являются гематоэнцефалический и плацентарный — биологические структуры, которые находятся на границе кровеносного русла, с одной стороны, и центральной нервной системой и материнским плодом — с другой. Поэтому результат действия ядов и лекарств часто зависит от того, насколько выражена их способность проникать через барьерные структуры. Так, вещества, растворимые в липидах и быстро диффундирующие через липопротеидные мембраны, например спирты, наркотические средства, многие сульфаниламидные препараты, хорошо проникают в головной и спинной мозг. Они сравнительно легко попадают в кровь плода через плаценту. В этой связи нельзя не упомянуть случаи рождения детей с признаками привыкания к наркотикам, если их матери являлись наркоманками. Пока младенец находится в утробе матери, он адаптируется к определенной дозе наркотика. В то же время отдельные чужеродные вещества плохо проникают через барьерные структуры. Особенно это относится к препаратам, образующим в организме четвертичные аммониевые основания, к сильным электролитам, некоторым антибиотикам, а также коллоидным растворам.

Проникающие в организм яды, как и другие чужеродные соединения, могут подвергаться разнообразным биохимическим превращениям (биотрансформации), в результате которых чаще всего образуются менее токсичные вещества (обезвреживание, или детоксикация). Но известно немало случаев усиления токсичности ядов при изменении их структуры в организме. Есть и такие соединения, характерные свойства которых начинают проявляться только вследствие биотрансформации. В то же время определенная часть молекул яда выделяется из организма без каких-либо изменений или вообще остается в нем на более или менее длительный период, фиксируясь белками плазмы крови и тканей. В зависимости от прочности образующегося комплекса «яд-белок» действие яда при этом замедляется или же утрачивается совсем. Кроме того, белковая структура может быть лишь переносчиком ядовитого вещества, доставляющим его к соответствующим рецепторам.[24]

Изучение процессов биотрансформации позволяет решить ряд практических вопросов токсикологии. Во-первых, познание молекулярной сущности детоксикации ядов дает возможность оцепить защитные механизмы организма и на этой основе наметить пути направленного воздействия на токсический процесс. Во-вторых, о величине поступившей в организм дозы яда (лекарства) можно судить по количеству выделяющихся через почки, кишечник и легкие продуктов их превращения — метаболитов,[25] что дает возможность контролировать состояние здоровья людей, занятых производством и применением токсичных веществ; к тому же при различных заболеваниях образование и выделение из организма многих продуктов биотрансформации чужеродных веществ существенно нарушается. В-третьих, появление ядов в организме часто сопровождается индукцией ферментов, катализирующих (ускоряющих) их превращения. Поэтому, влияя с помощью определенных веществ на активность индуцированных ферментов, можно ускорить или затормозить биохимические процессы превращений чужеродных соединений.

В настоящее время установлено, что процессы биотрансформации чужеродных веществ протекают в печени, желудочно-кишечном тракте, легких, почках (рис. 1). Кроме того, согласно результатам исследований профессора И. Д. Гадаскиной,[26] немалое число токсичных соединений подвергается необратимым превращениям и в жировой ткани. Однако главное значение здесь имеет печень, точнее — микросомальная фракция ее клеток. Именно в клетках печени, в их эндоплазматическом ретикулуме, локализуется большинство ферментов, катализирующих превращения чужеродных веществ. Сам ретикулум представляет собой сплетение линопротеидных канальцев, пронизывающих цитоплазму (рис. 2). Наивысшая ферментативная активность связывается с так называемым гладким ретикулумом, который в отличие от шероховатого не имеет на своей поверхности рибосом.[27] Неудивительно поэтому, что при заболеваниях печени резко повышается чувствительность организма ко многим чужеродным веществам. Надо отметить, что, хотя число микросомальных ферментов невелико, они обладают очень важным свойством — высоким сродством к различным чужеродным веществам при относительной химической неспецифичности. Это создает им возможность вступать в реакции обезвреживания практически с любым химическим соединением, попавшим во внутренние среды организма. В последнее время доказано присутствие ряда таких ферментов в других органоидах клетки (например, в митохондриях), а также в плазме крови и в микроорганизмах кишечника.

Считается, что главным принципом превращения в организме чужеродных соединений является обеспечение наибольшей скорости их выведения путем перевода из жирорастворимых в более водорастворимые химические структуры. В последние 10–15 лет при изучении сущности биохимических превращений чужеродных соединений из жирорастворимых в водорастворимые все большее значение придается так называемой монооксигеназной ферментной системе со смешанной функцией, которая содержит особый белок — цитохром Р-450. Он близок по строению к гемоглобину (в частности, содержит атомы железа с переменной валентностью) и является конечным звеном в группе окисляющих микросомальных ферментов — биотрансформаторов, сосредоточенных преимущественно в клетках печени.[28] В организме цитохром Р-450 может находиться в 2 формах: окисленной и восстановленной. В окисленном состоянии он вначале образует с чужеродным веществом комплексное соединение, которое после этого восстанавливается специальным ферментом — цитохромредуктазой. Затем это, уже восстановленное, соединение реагирует с активированным кислородом, в результате чего образуется окисленное и, как правило, нетоксичное вещество.

В основе биотрансформации токсичных веществ лежит несколько типов химических реакций, в результате которых происходит присоединение или же отщепление метальных (-СН₃), ацетильных (СН₃СОО-), карбоксильных (-СООН), гидроксильных (-ОН) радикалов (групп), а также атомов серы и серосодержащих группировок. Немалое значение имеют процессы распада молекул ядов вплоть до необратимой трансформации их циклических радикалов. Но особую роль среди механизмов обезвреживания ядов играют реакции синтеза, или конъюгации, в результате которых образуются нетоксичные комплексы — конъюгаты. При этом биохимическими компонентами внутренней среды организма, вступающими в необратимое взаимодействие с ядами, являются: глюкуроновая кислота (С₅Н₉О₅СООН), цистеин(), глицин (NH₂-CH₂-CОOH),серная кислота и др. Молекулы ядов, содержащие несколько функциональных групп, могут трансформироваться посредством 2 и более метаболических реакций. Попутно отметим одно существенное обстоятельство: поскольку превращение и детоксикация ядовитых веществ за счет реакций конъюгации связаны с расходованием важных для жизнедеятельности веществ, то эти процессы могут вызвать дефицит последних в организме. Таким образом, появляется опасность другого рода — возможность развития вторичных болезненных состояний из-за нехватки необходимых метаболитов. Так, детоксикация многих чужеродных веществ находится в зависимости от запасов гликогена в печени, поскольку из него образуется глюкуроновая кислота. Поэтому при поступлении в организм больших доз веществ, обезвреживание которых осуществляется посредством образования эфиров глюкуроновой кислоты (например, бензольных производных), снижается содержание гликогена — основного легко мобилизуемого резерва углеводов. С другой стороны, есть вещества, которые под воздействием ферментов способны отщеплять молекулы глюкуроновой кислоты и тем самым способствовать обезвреживанию ядов. Одним из таких веществ оказался глицирризин, входящий в состав солодкового корня. Глицирризин содержит 2 молекулы глюкуроновой кислоты в связанном состоянии, которые освобождаются в организме, и это, по-видимому, определяет защитные свойства солодкового корня при многих отравлениях, известные издавна медицине Китая, Тибета, Японии.[29]

Что касается выведения из организма токсичных веществ и продуктов их превращения, то в этом процессе определенную роль играют легкие, органы пищеварения, кожа, различные железы. Но наибольшее значение здесь имеют ночки. Вот почему при многих отравлениях с помощью специальных средств, усиливающих отделение мочи, добиваются быстрейшего удаления ядовитых соединений из организма. Вместе с тем приходится считаться и с повреждающим воздействием на почки некоторых выводимых с мочой ядов (например, ртути). Кроме того, в почках могут задерживаться продукты превращения токсичных веществ, как это имеет место при тяжелых отравлениях этиленгликолем.[30] При его окислении в организме образуется щавелевая кислота и в почечных канальцах выпадают кристаллы оксалата кальция, препятствующие мочеотделению. Вообще подобные явления наблюдаются тогда, когда концентрация выводимых через почки веществ высока.

Чтобы понять биохимическую сущность процессов превращения в организме ядовитых веществ, рассмотрим несколько примеров, касающихся распространенных компонентов химического окружения современного человека.

Так, бензол, который, подобно другим ароматическим углеводородам, широко используется в качестве растворителя различных веществ и как промежуточный продукт при синтезе красителей, пластических масс, лекарств и других соединений, трансформируется в организме по 3 направлениям с образованием токсичных метаболитов (рис. 3). Последние выделяются через почки. Бензол может очень долго (по некоторым данным, до 10 лет) задерживаться в организме, в особенности в жировой ткани.

Определенный интерес представляет изучение процессов превращения в организме токсичных металлов, оказывающих все более широкое влияние на человека в связи с развитием науки и техники и освоением природных богатств. Прежде всего надо отметить, что в результате взаимодействия с окислительно-восстановительными буферными системами клетки, при котором осуществляется перенос электронов, валентность металлов меняется. При этом переход в состояние низшей валентности обычно связывается с уменьшением токсичности металлов. Например, ионы шестивалентного хрома переходят в организме в малотоксичную трехвалентную форму, а трехвалентный хром удается достаточно быстро удалить из организма с помощью некоторых веществ (пиросульфата натрия, виннокаменной кислоты и др.). Ряд металлов (ртуть, кадмий, медь, никель) активно связывается с биокомплексами, в первую очередь — с функциональными группировками ферментов (-SH, -NH₂, -СООН и др.), что подчас определяет избирательность их биологического действия.

В числе ядохимикатов — веществ, предназначенных для уничтожения вредных живых существ и растений, имеются представители различных классов химических соединений, в той или иной мере токсичных для человека: хлорорганических, фосфорорганических, металлоорганических, нитрофенольных, цианистых и др. Согласно имеющимся данным,[31] около 10% всех смертельных отравлений в настоящее время вызывается ядохимикатами. Наиболее значимыми из них, как известно, являются ФОС. Гидролизуясь, они, как правило, утрачивают токсичность. В противоположность гидролизу окисление ФОС почти всегда сопровождается усилением их токсичности. Это можно видеть, если сопоставить биотрансформацию 2 инсектицидов — диизопропилфторфосфата, который теряет токсические свойства, отщепляя при гидролизе атом фтора, и тиофоса (производное тиофосфорной кислоты), который окисляется в значительно более токсичный фосфакол (производное ортофосфорной кислоты).

Среди широко используемых лекарственных веществ снотворные препараты являются наиболее частыми источниками отравлений. Процессы их превращений в организме изучены достаточно хорошо. В частности, показано, что биотрансформация одного из распространенных производных барбитуровой кислоты — люминала (рис. 4) — протекает медленно, и это лежит в основе его достаточно длительного снотворного действия, так как оно зависит от количества неизмененных молекул люминала, контактирующих с нервными клетками. Распад барбитурового кольца приводит к прекращению действия люминала (как, впрочем, и других барбитуратов), который в лечебных дозах вызывает сон длительностью до 6 ч. В этой связи небезынтересна судьба в организме другого представителя барбитуратов — гексобарбитала. Его снотворное действие намного короче даже при применении значительно больших, чем люминала, доз. Полагают, что это зависит от большей скорости и от большего числа путей инактивации гексобарбитала в организме (образование спиртов, кетонов, деметилированных и других производных). С другой стороны, те барбитураты, которые сохраняются в организме почти в неизмененном виде, как например барбитал, оказывают более длительное снотворное действие, чем люминал. Из этого следует, что вещества, которые в неизмененном виде выводятся с мочой, могут вызвать интоксикацию, если почки не справляются с их удалением из организма.

Важно также отметить, что для понимания непредвиденного токсического эффекта при одновременном применении нескольких лекарств должное значение надо придавать ферментам, влияющим на активность комбинирующихся веществ. Так, например, лекарственный препарат физостигмин при совместном применении с новокаином делает последний весьма токсичным веществом, так как блокирует фермент (эстеразу), гидролизирующий новокаин в организме. Подобным же образом проявляет себя и эфедрин, связывая оксидазу, инактивирующую адреналин и тем самым удлиняя и усиливая действие последнего.

Большую роль в биотрансформации лекарств играют процессы индукции (активации) и торможения активности микросомалыных ферментов различными чужеродными веществами. Так, этиловый алкоголь, некоторые инсектициды, никотин ускоряют инактивацию многих лекарственных препаратов. Поэтому фармакологи обращают внимание на нежелательные последствия контакта с названными веществами на фоне лекарственной терапии, при котором лечебный эффект ряда лекарств снижается. B то же время надо учитывать, что если контакт с индуктором микросомальных ферментов внезапно прекращается, то это может привести к токсическому действию лекарств и потребует уменьшения их доз.

Надо также иметь в виду, что, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у 2,5% населения значительно повышен риск проявления токсичности лекарств, так как генетически обусловленный период их полураспада в плазме крови у данной группы людей в 3 раза больше среднего. При этом около трети всех описанных у человека ферментов во многих этнических группах представлены различными по своей активности вариантами. Отсюда — индивидуальные различия в реакциях па тот или иной фармакологический агент, зависящие от взаимодействия многих генетических факторов. Так, установлено, что примерно у одного на 1–2 тыс. человек резко снижена активность сывороточной холинэстеразы, которая гидролизует дитилин — средство, применяемое для расслабления скелетной мускулатуры на несколько минут при некоторых хирургических вмешательствах. У таких людей действие дитилина резко удлиняется (до 2 ч и более) и может стать источником тяжелого состояния.

Среди людей, живущих в странах Средиземноморья, в Африке и Юго-Восточной Азии, имеется генетически обусловленная недостаточность активности фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы эритроцитов (снижение до 20% от нормы). Эта особенность делает эритроциты малоустойчивыми к ряду медикаментов: сульфаниламидам, некоторым антибиотикам, фенацетину. Вследствие распада эритроцитов у таких лиц на фоне лекарственного лечения возникают гемолитическая анемия и желтуха. Совершенно очевидно, что профилактика этих осложнений должна заключаться в предварительном определении активности соответствующих ферментов у больных.

Хотя приведенный материал лишь в общих чертах дает представление о проблеме биотрансформации токсичных веществ, он показывает, что организм человека обладает многими защитными биохимическими механизмами, которые в определенной степени предохраняют его от нежелательного воздействия этих веществ, по крайней мере — от небольших их доз. Функционирование такой сложной барьерной системы обеспечивается многочисленными ферментными cруктурами, активное влияние на которые дает возможность изменять течение процессов превращения и обезвреживания ядов. Но это уже — одна из следующих наших тем. При дальнейшем изложении мы будем еще возвращаться к рассмотрению отдельных аспектов превращения в организме некоторых токсичных веществ в той мере, в какой это необходимо для понимания молекулярных механизмов их биологического действия.

Какие же внутренние факторы, т. е. относящиеся к организму человека и животных как к объекту токсического воздействия, определяют возникновение, течение и последствия отравлений?

Прежде всего надо назвать видовые различия чувствительности к ядам, которые в конечном счете оказывают влияние на возможности переноса на человека экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Например, собаки и кролики могут переносить атропин в дозе, превосходящей в 100 раз дозу, смертельную для человека. С другой стороны, есть яды, обладающие более сильным действием на отдельные виды животных, чем на человека. К ним относится синильная кислота, окись углерода и др.

Животные, занимающие более высокое положение в эволюционном ряду, как правило, чувствительнее к большинству нейротропных, т. е. действующих преимущественно на нервную систему, химических соединений. Так, результаты опытов, приведенные К. С. Шадурским,[32] свидетельствуют, что большие одинаковые дозы некоторых ФОС на морских свинок действуют в 4 раза сильнее, чем на мышей, и в сотни раз сильнее, чем на лягушек. В то же время к малым дозам тетраэтилсвинца — яда, также поражающего центральную нервную систему, более чувствительны крысы, чем кролики, а последние более чувствительны к эфиру, чем собаки.[33] Можно полагать, что эти различия определяются прежде всего биологическими особенностями, присущими животным каждого вида: степенью развития отдельных систем, их компенсаторными механизмами и возможностями, а также интенсивностью и характером обменных процессов, в том числе биотрансформации чужеродных веществ. Такой подход, к примеру, позволяет биохимически оценить факт устойчивости кроликов и других животных к большим дозам атропина. Оказалось, что их кровь содержит эстеразу, которая гидролизует атропин и отсутствует у человека.

В отношении человека в практическом плане принято считать, что в целом он более чувствителен к химическим веществам, нежели теплокровные животные. В этой связи несомненный интерес представляют результаты опытов на добровольцах (врачах одного из московских медицинских институтов). Эти опыты показали, что человек в 5 раз чувствительнее морских свинок и кроликов и в 25 раз чувствительнее крыс к токсическому действию соединений серебра. К таким веществам, как мускарин, героин, атропин, морфин, человек оказался в десятки раз чувствительнее лабораторных животных. Действие же некоторых ФОС на человека и животных различалось мало.[34]

При детальном изучении картины отравления было выявлено, что и многие признаки воздействия одного и того же вещества на особей разных видов подчас существенно разнятся. На собак, к примеру, морфий оказывает наркотическое действие, как и на человека, а у кошек это вещество вызывает сильное возбуждение и судороги. С другой стороны, бензол, вызывая у кроликов, как и у человека, угнетение кроветворной системы, у собак не приводит к таким сдвигам. Здесь надо отметить, что даже ближайшие к человеку представители животного мира — обезьяны — значительно отличаются от него по реакции на яды и лекарственные препараты. Вот почему эксперименты на животных (в том числе — высших) по изучению действия лекарств и других чужеродных веществ не всегда дают основания для определенных суждений о возможном их влиянии на организм человека.

Иной вид различий течения интоксикаций определяется особенностями пола. Изучению этого вопроса было посвящено большое количество экспериментальных и клинических наблюдений. И хотя в настоящее время не складывается впечатления, что половая чувствительность к ядам имеет какие-то общие закономерности, в общебиологическом плане принято считать, что женский организм более устойчив к действию различных вредоносных факторов внешней среды. Согласно экспериментальным данным,[35] к воздействию окиси углерода, ртутя, свинца, наркотическим и снотворным веществам более устойчивы самки животных, в то время как самцы устойчивое самок к ФОС, никотину, стрихнину, некоторым мышьяковистым соединениям. При объяснении такого рода явлений надо учитывать по крайней мере 2 фактора. Первый — это существенные различия особей разного пола в скорости биотрансформации ядовитых веществ в клетках печени. Не следует забывать, что в итоге этих процессов в организме могут образовываться еще более токсичные соединения и именно они могут в конечном счете определять быстроту наступления, силу и последствия токсического эффекта. Вторым фактором, определяющим неодинаковое реагирование животных разного пола на одни и те же яды, надо считать биологическую специфику мужских и женских половых гормонов. Их роль в формировании устойчивости организма к вредным химическим агентам внешней среды подтверждается, например, таким фактом: у неполовозрелых особей различия в чувствительности к ядам между самцами и самками практически отсутствуют и начинают проявляться лишь при достижении ими половой зрелости. Об этом же свидетельствует и следующий пример: если самкам крыс вводить мужской половой гормон тестостерон, а самцам — женский половой гормон эстрадиол, то самки начинают реагировать на некоторые яды (например, наркотики) как самцы, и наоборот.

Клинико-гигиенические и экспериментальные данные свидетельствуют о более высокой чувствительности к ядам детей, чем взрослых, что принято объяснять своеобразием нервной и эндокринной систем детского организма, особенностями вентиляции легких, процессов всасываемости в желудочно-кишечном тракте, проницаемости барьерных структур и др. Но все же, как и для понимания причин половых различий в чувствительности к ядам, надо прежде всего иметь в виду низкую активность биотрансформационных печеночных ферментов организма ребенка, из-за чего он хуже переносит такие яды, как никотин, алкоголь, свинец, сероуглерод, а также сильнодействующие лекарства (например, стрихнин, алкалоиды опия) и многие другие вещества, которые обезвреживаются главным образом в печени. Но к некоторым токсичным химическим агентам дети (равно как и животные раннего возраста) оказываются даже более устойчивыми, чем взрослые. К примеру, в силу меньшей чувствительности к кислородному голоданию дети до 1 года более резистентны к действию окиси углерода — яду, блокирующему кислород — передающую функцию крови. К этому надо добавить, что и у разных возрастных групп животных также определяются существенные различия чувствительности по отношению ко многим токсичным веществам. Так, Г. Н. Красовский и Г. Г. Авилова в упомянутой выше работе отмечают, что молодые и новорожденные особи более чувствительны к сероуглероду и нитриту натрия, в то время как взрослые и старые — к дихлорэтану, фтору, гранозану.

Уже накоплено много данных, свидетельствующих о развитии различных болезненных состояний спустя длительные сроки после воздействия на организм тех или иных ядовитых веществ. Так, в последние годы все большее значение в возникновении заболеваний сердечнососудистой системы, в частности атеросклероза, придается сероуглероду, свинцу, окиси углерода, фторидам. Особо опасным следует считать бластомогенный, т. е. вызывающий развитие опухолей, эффект некоторых веществ. Эти вещества, получившие название канцерогенов,[36] встречаются как в воздухе промышленных предприятий, так и населенных пунктов и жилых помещений, в водоемах, почве, продуктах питания, растениях. Распространенными среди них являются полициклические ароматические углеводороды, азосоединения, ароматические амины, нитрозоамины, некоторые металлы, соединения мышьяка. Так, в недавно вышедшей в русском переводе книге американского исследователя Экхольма[37] приводятся случаи канцерогенного действия ряда веществ на промышленных предприятиях США. Например, у людей, работающих с мышьяком на медных, свинцовых и цинковых плавильных заводах без достаточной техники безопасности, наблюдается особенно высокий процент рака легких. Жители близлежащих мест также чаще обычного болеют раком легких, по-видимому, от того, что они вдыхают рассеянный в воздухе мышьяк и другие вредные вещества, которые содержатся в выбросах этих заводов. Однако, как отмечает автор, за последние 40 лет владельцами предприятий не были введены какие-либо меры предосторожности при контакте рабочих с канцерогенными ядами. Все это в еще большей степени относится к горнякам на урановых рудниках и рабочим красильного производства.

Естественно, что для профилактики профессиональных злокачественных новообразований прежде всего необходимо изъятие канцерогенов из производства и замена их веществами, не обладающими бластомогенной активностью. Там же, где это невозможно, наиболее правильным решением, способным гарантировать безопасность их применения, является установление их ПДК. Одновременно в нашей стране ставится задача резкого ограничения содержания таких веществ в биосфере до количеств, значительно меньших ПДК. Делаются также попытки воздействия на канцерогены и токсичные продукты их превращений в организме с помощью специальных фармакологических средств.

Одним из опасных отдаленных последствий некоторых интоксикаций являются различные пороки развития и уродства, наследственные болезни и т. п., что зависит как от непосредственного влияния яда на половые железы (мутагенное действие), так и от расстройства внутриутробного развития плода. К веществам, действующим в этом направлении, токсикологи относят бензол и его производные, этиленимин, сероуглерод, свинец, марганец и другие промышленные яды, а также отдельные ядохимикаты. В этой связи должен быть назван и печально известный лекарственный препарат талидомид, который в качестве успокаивающего средства применяли в ряде западных стран беременные женщины и который стал причиной уродств для нескольких тысяч новорожденных. Еще одним примером такого рода является скандал, разыгравшийся в 1964 г. в США вокруг препарата под названием «Мер-29», который усиленно рекламировался как средство профилактики атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний и которым воспользовались свыше 300 тыс. пациентов. В последующем обнаружилось, что «Мер-29» при длительном приеме приводил у многих людей к тяжелым заболеваниям кожи, облысению, снижению остроты зрения и даже слепоте. Концерн «У. Меррел и К^о», производитель этого лекарства, был оштрафован на 80 тыс. долларов, в то время как за 2 года препарат «Мер-29» был продан на сумму в 12 млн. долларов.[38] И вот спустя 16 лет, в начале 1980 г. этот концерн снова на скамье подсудимых. Ему предъявлен иск на 10 млн. долларов в качестве компенсации за многочисленные случаи уродств у новорожденных в США и Англии, матери которых принимали против тошноты на ранней стадии беременности лекарство под названием бендектин. Вопрос об опасности этого препарата впервые был поднят в медицинских кругах в начале 1978 г., однако фармацевтические предприятия продолжают производить бендектин, приносящий их хозяевам большие прибыли.

В литературе подчас встречаются противоречивые толкования понятия «антидот».[39] Однако современное его значение, по мнению большинства авторов, должно включать:

а) вещества, инактивирующие яды посредством прямого химического (или физико-химического) взаимодействия с ними в организме;

б) вещества, устраняющие последствия воздействия ядов на биологические структуры.

Но являясь однозначным, этот ответ на вопрос, что такое антидот, основывается на следующем, известном в токсикологии в течение многих лет определении: «Противоядием (оно называется по традиции также антидотом, т. е. даваемым против) называется лекарство, применяемое при лечении отравлений, т. е. нарушений здоровья, вызываемых вредным воздействием какого-либо химического агента (яда), и способствующее либо обезвреживанию последнего, либо предупреждению и устранению токсического эффекта».[40] Итак, применяя антидоты, стремятся, с одной стороны, при помощи специальных химических препаратов воспрепятствовать действию ядов на организм, а с другой — нормализовать или по крайней мере затормозить развивающиеся при этом неблагоприятные функциональные сдвиги в различных органах и системах. Понятно, что чем большее распространение будут иметь сведения о сущности действия и способах применения противоядий, тем более успешными станут мероприятия по предотвращению отравлений и ликвидации их последствий. Справедливость этих слов можно проиллюстрировать хотя бы такими примерами. Известно, что глюкоза инактивирует проникшую в организм синильную кислоту и ее соли. В определенных условиях такое широко распространенное вещество, как питьевая сода, может также стать противоядием, поскольку обезвреживает некоторые кислоты. Не зная этого, трудно рассчитывать на успех в оказании помощи при отравлениях названными ядами, даже если под рукой окажутся сахар и сода.

Появлению эффективных противоядий предшествовал долгий путь исканий многих поколений человечества. Естественно, что начало этого пути связано с тем временем, когда людям стали известны яды. В Древней Греции существовало убеждение, что против любого яда должно применяться свое противоядие. Этот принцип, одним из авторов которого был Гиппократ, поддерживался и другими выдающимися представителями медицины в течение многих веков, хотя, конечно, в химическом смысле тогда не существовало каких-либо оснований для таких утверждений. Тем не менее признание представителями древней медицины за противоядиями особо специфических целебных свойств само по себе является примечательным, ибо в дальнейшем отдельные антидоты стали наделять многими свойствами. Так, в книге Никандра из Колофана (185–135 гг. до н. э.) под названием «Алексифармака» можно уже встретить упоминание о подобных антидотах. Примерно к этому времени надо отнести и знаменитый антидот понтийского царя Митридата VI Эвпатора (120–63 гг. до н. э.), состоявший из 54 частей. Он включал опий, различные растения, высушенные и растертые в порошок части тела змеи. Имеются свидетельства, что Митридат принимал свой антидот ежедневно малыми дозами чтобы выработать невосприимчивость к отравлениям любыми ядами.[41] Впоследствии на его основе было создано другое универсальное противоядие под названием «терьяк», которое в течение многих веков применялось в разных странах для лечения отравленных, хотя обладало только успокаивающим и болеутоляющим действием. Описание универсального противоядия есть и у Плиния Второго (23–73 гг. н. э.). Таким противоядием он считал молоко.

Во II–I веках до н. э. при дворах некоторых царей специально изучали действие ядов на организм, причем сами монархи не только проявляли интерес к этим исследованиям, но иногда даже принимали в них личное участие. Объясняется это тем, что в те времена яды нередко применялись для убийств прежде всего с политическими целями. В частности, для этого использовали змей, укус которых рассматривался как кара богов. Так, например, царь Митридат и его придворный врач ставили опыты над приговоренными к смерти людьми, которых они подвергали укусам ядовитых змей и на которых испытывали различные способы лечения. Впоследствии она составили «Тайные мемуары» о ядах и противоядиях, которые тщательно охранялись. В 66 г. до н. э. эти мемуары были захвачены римским полководцем Помпеем и по его приказу переведены на латинский язык.[42]

Но, пожалуй, наиболее интересные сведения о противоядиях содержатся в произведении выдающегося врача античной эпохи Клавдия Галена (129–199 гг. н. э.), которое так и называлось — «Антидоты». В нем Гален приводит список важнейших из существовавших тогда противоядий, которые затем в течение почти двух веков находили практическое применение. Гален считал, что применение лекарств, в том числе противоядий, должно в основном соответствовать принципу «противоположное противоположным». Так, он различал охлаждающие, согревающие и вызывающие гниение яды, а в качестве противоядия рекомендовал вещества, восстанавливающие нарушенное в организме равновесие. Например, при отравлении опием, считавшимся охлаждающим ядом, рекомендовались согревающие процедуры.

Надо отметить, что в первом тысячелетии н. э. наука о ядах и противоядиях мало продвинулась вперед. В сочинениях этой эпохи можно найти взгляды и предписания античных авторов, например Галена, Никандра из Колофана, множество рекомендаций, основанных на религиозных представлениях и схоластических умозаключениях. В частности, в те времена и вплоть до Средних веков и эпохи Возрождения упорно поддерживалась вера в единый механизм (принцип) действия ядов, а значит и в то, что побеждены они могут быть только универсальными антидотами. Одним из веществ такого рода длительно считался безоар — измельченный желчный камень, извлекавшийся у жвачных животных и нашедший широкое применение в качестве противоядия наружного и внутреннего использования при различных отравлениях и заболеваниях. Увлечение идеей создания противоядия многостороннего действия продолжалось и в более позднюю эпоху, что видно на примере антидота Маттиомуса (1618 г.), включавшего около 250 компонентов. В медицинских книгах XVII и XVIII вв. все еще можно было найти упоминания о безоаре и других подобных антидотах как о чудесных и верных средствах против всех ядов и заразных болезней.

Еще в древности широко было распространено требование к противоядиям (как, впрочем, и к лекарствам вообще) как к средствам, способствующим изгнанию яда из организма или притягивающим его к себе. Считалось также, что эти вещества должны возбуждать соответствующие функции организма с целью скорейшего освобождения его от токсичного агента. Поэтому с давних времен высоко ценились лекарства, вызывавшие рвоту, понос, усиленное мочеотделение, потоотделение, слюноотделение.[43] Надо сказать, что и до настоящего времени рвотные, слабительные и мочегонные средства играют немалую роль в лечебных мероприятиях по удалению ядовитых веществ из организма.

Для раннего средневековья наиболее ценным с точки зрения практических рекомендаций по борьбе с отравлениями следует признать знаменитый «Канон врачебной науки» Абу-Али Ибн-Сины (Авиценны) (980–1037 гг.), созданный в период с 1012 по 1023 г. В нем описано 812 лекарств растительного, животного и минерального происхождения и среди них немало противоядий. Вообще Ибн-Сина придавал противоядиям большое значение. В то время на Востоке были распространены умышленные отравления, в особенности посредством подмешивания яда к пище. Поэтому в «Каноне» даются специальные советы, как уберечься от яда, и подчеркивается, что попадание яда в пищеварительный тракт после еды облегчает течение отравлений. В «Каноне» приводится немало конкретных советов по применению противоядий при различных интоксикациях.[44] Например, отравленным солями предписывалось молоко и масло, а отравленным железными опилками и окалиной — магнитный железняк, который, как тогда считалось, собирает рассеивающиеся в организме железо и другие металлы. Особое место в сочинениях Ибн-Сины занимает описание укусов ядовитых членистоногих и змей и способов борьбы с их последствиями. Не оставил он без внимания и кишечные отравления, в частности ядовитыми грибами и испорченным мясом. В качестве противоядий Ибн-Сина рекомендовал антидот Митридата, а также инжир, цитварный корень, терьяк, вино.

В начале XII в. на Востоке получило известность сочинение одного из последователей Ибн-Сины — Зайнуддина Джурджани под названием «Сокровище Хорезмшаха», написанное на таджикском языке (фарси). Это многотомный труд, который содержит большое число оригинальных сведений о характере и механизмах действия различных токсических веществ, о способах лечения отравлений. Что касается противоядий, то Джурджани описывает в основном те из них, которые упоминались еще античными авторами. Немало рекомендаций по наиболее рациональному использованию противоядий приводится в другом средневековом медицинском трактате, известном под названием «Салернский кодекс здоровья» и составленном Арнольдом из Виллановы (1235–1311 гг.).[45] Это замечательное произведение содержит множество медицинских рекомендаций по борьбе с отравлениями, изложенных в стихотворной форме. Вообще слова «яд» и «противоядие» довольно часто употребляются в «Кодексе». Вот только 2 примера:

Интересно отметить, что еще за 3–4 века до Арнольда из Виллановы в том же Салерно был создан практический труд под названием «Антидотарий» — книга наиболее употребительных средств борьбы с отравлениями.

Нередко художественные произведения средневековых авторов строились на сюжетах, связанных с использованием ядовитых веществ, иногда в них описывались способы, позволявшие предотвращать отравления или бороться с ними. Подчас слова «яд» и «противоядия» в этих произведениях приобретали иносказательный смысл: под ядом понималось зло, а противоядие олицетворяло положительные качества человека. Например, выдающийся персидский поэт Саади (XIII в.), напутствуя своего героя, восклицает:

Множество советов, рецептов и правил по борьбе с отравлениями содержалось и в других сочинениях древности, немало их передавалось из поколения в поколение у разных народов. Так, у индейцев как антидот против яда отравленных стрел использовался табак, причем его употребляли не через рот, а в виде табачного клистира. Некоторые приемы предупреждения отравлений становились обрядами и должны были исполняться всеми членами общины (рода, племени). Иногда они использовались лишь избранными, привилегированными людьми. Например, в книге доминиканского монаха Ажилду да-Эспиноса (XVII в.) описан способ создания резистентности к ядам с помощью самих ядов. Одна из глав этой книги так и называется — «О яд ядущих». В ней да-Эспиноса так описал обряд, существовавший на территории нынешней провинции Катанга (республика Заир): «… по вечерам король деревни и с ним уважаемые люди, которых мы бы назвали его министрами, изгнав из дома жен, детей и рабов, принимались в огромном котле варить некую жидкость, изрядно зловонную и гнусного вида, причем размешивал ее увешанный ужасными амулетами старик, без сомнения, местный колдун…». Потом, как пишет да-Эспиноса, король и министры по очереди пили адскую жидкость, предварительно размешав се с водой и медом диких пчел. На недоуменные вопросы монаха ему ответили, что это яд, а пьют его каждый день по небольшой дозе для того, чтобы стать невосприимчивым к отраве, «буде захочет ею воспользоваться некий злонамеренный человек». На глазах у высказавшего недоверие да-Эспиноса отвар дали выпить собаке. Не прошло и десяти минут, как несчастное животное задергалось в предсмертных судорогах. Колдун предложил выпить монаху, но тот отказался. «Теперь и я убедился в том, что это яд. По моему разумению, тут не обошлось без диявола, а я не сомневался, что мне он помогать не станет…».[47] Нетрудно заметить, что в этом описании содержится нечто сходное со способом создания невосприимчивости к яду, применявшимся царем Митридатом. Кстати, у Ибн-Сины также можно найти описание привыкания к токсичным веществам, использовавшееся даже в политических целях: невольниц, которые в результате длительного употребления небольших доз яда, например аконитина, приобретали к нему резистентность, подсылали для убийства людей, имевших с ними общение.[48]

Качественно иной этап развития учения об антидотах связан со становлением химии как науки и, в частности, — с выяснением химического состава многих ядов. Этот этап начался с конца XVIII в., и его можно считать переходным к нашему времени. Некоторые из созданных в конце XVIII и начале XIX в. противоядий существуют и поныне. Прежде всего в химических лабораториях того времени в сотрудничестве с медиками были найдены противоядия — нейтрализаторы ядовитых веществ, которые образовывали с ядами нетоксичные нерастворимые в воде соединения. Вначале такие антидоты, основанные главным образом на реакциях замещения и двойного обмена, демонстрировались в пробирках, что позволило скоро внедрить их в практику. Неверно было бы, однако, думать, что с этого времени развитие антидотнои терапии отравлений протекало гладко. Долго еще сказывалось отрицание многими исследователями возможности использования химических знаний для понимания жизненных процессов, а также тех явлений, которые наблюдаются в организме при применении лекарственных веществ. Тем не менее создание специфических средств борьбы с отравлениями в последующие годы продвинулось вперед. В противовес идее об универсальном антидоте все большее число открываемых химических реакций ложилось в основу новых противоядий. Предпринимались и попытки обезвреживания ядов в желудочно-кишечном тракте, причем наряду с адсорбцией применялось их осаждение и нейтрализация. Так, уже в 1800 г. были использованы карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и окись магния для нейтрализации кислот в организме.[49] В 1806 г. немецкий химик К. Ф. Маркс предложил глауберову соль и сульфат магния как средства осаждения ионов бария. В последующие годы были введены в практику лечения отравлений и другие химические антидоты: органические кислоты и йод против алкалоидов, железо-синеродистый калий и сульфид железа против ядовитых металлов, гидрат закиси железа против мышьяка.[50] Но применение подобных антидотов вплоть до середины XIX в. было произвольным и не базировалось на экспериментах на животных, что резко снижало реальное значение противоядий и не позволяло научно прогнозировать их действие на человеческий организм. К тому же недостаток знаний о его строении и функциях затруднял понимание сущности антидотного эффекта.

Хотя в деле создания специфических антидотов в первой половине XIX в. были достигнуты определенные успехи, продолжались и попытки реализовать старую идею создания универсального противоядия. Вносилось немало предложений, которые, по мысли их авторов, должны были привести к использованию веществ, способных одномоментно инактивировать многие яды. Такими «всеобщими» антидотами объявлялся уксус, мыло,[51] жженая магнезия, дубильная кислота, уголь животного и растительного происхождения. Из перечисленных веществ наиболее цепным противоядием оказался уголь из-за сильно выраженных сорбционных свойств, что лежит в основе неспецифической фиксации им различных веществ. Любопытен путь внедрения угля в практику борьбы с отравлениями. Несмотря на то что уже в XV в. было известно, что древесный уголь обесцвечивает окрашенные растворы, лишь в конце XVIII в. это к тому времени забытое свойство угля было снова открыто. Как антидот уголь упоминается в литературе только в 1813 г. В последующие годы в химических лабораториях ряда стран уголь применялся при постановке многих опытов. Так, было обнаружено (1829 г.), что растворы различных солей при пропускании через древесный уголь теряют металлы. Но экспериментальное доказательство антидотной значимости угля было получено только в 1846 г. Гарродом. В опытах на морских свинках, собаках и кроликах этот ученый доказал, что животных можно защитить от отравляющего действия стрихнина, аконитина, синильной кислоты и других сильнодействующих ядов посредством введения им в желудок животного угля. Тем не менее в течение второй половины XIX в. и даже в начале XX в. уголь не признавался в качестве антидота. Случилось так, что к концу XIX столетия применение угля для оказания помощи при отравлениях было забыто, и только начиная с 1910 г. можно наблюдать второе рождение угля как антидота. Это связано с именем чешского фармаколога Виховского, который разработал способ медицинской оценки и стандартизации активированных углей[52] с помощью пробы с метиленовым синим. Поскольку антидотные свойства угля определяются его адсорбционной активностью, то успехи физической химии в начале XX столетия заставили по-новому оценить существо его действия и дали толчок к получению углесодержащих адсорбентов с большой пористостью (площадью поверхности) из различных веществ растительного и животного происхождения. Здесь надо отметить заслуги выдающегося русского химика Н. Д. Зелинского и его учеников (Н. А. Шилова и др.) в разработке методов активации угля для противогаза. Известно, что во время первой мировой войны английские и французские инженеры приезжали в Россию к Н. Д. Зелинскому для знакомства с технологией производства противогазовых углей.

Возвращаясь к химическим противоядиям, надо упомянуть о трудном пути внедрения антидота против сулемы — яда, достаточно распространенного и в наше время. Химическое взаимодействие сулемы с сернистыми соединениями превращает ее в практически неядовитую сернистую ртуть. Такого рода реакция была известна еще в 70-х годах XVIII в., о ней упоминал также в начале XIX в. виднейший французский токсиколог Орфила и затем (вплоть до 20-х годов нашего столетия) многие другие исследователи. Несмотря на это, только в 1933 г. в качестве эффективного противосулемового антидота Стржижевским был предложен стабилизированный раствор, содержащий сульфиды натрия и магния.[53] Такой разрыв во времени, как отметил профессор В. М. Карасик (1962), возник прежде всего вследствие недостаточного контакта между медициной и химией, запаздыванием медицины в использовании результатов, достигнутых другими науками.

До сих пор речь в основном шла о таких антидотах, которые эффективны до всасывания яда в кровь из пищеварительного тракта, т. е. непосредственно реагируют с ядом и обезвреживают его. Что касается антидотного воздействия на уже проникший в кровеносное русло яд, то по крайней мере до конца XIX-начала XX в. оно или совсем не допускалось, или же оспаривалось, причем сомнения на этот счет высказывались и отдельными выдающимися представителями медицинской науки. Утверждалось, например, что все средства борьбы с отравлениями бессильны, если яд обнаружен во внутренних средах организма и тем более если он подействовал на определенные рецепторные структуры. Вот почему создание и внедрение в практику многих противоядий, обезвреживающих яды после их проникновения в кровеносное русло и в различные органы, явилось важным этапом развития аптидотной терапии интоксикаций. В числе таких препаратов — отечественный антидот унитиол, комплексообразователи, метгемоглобинообразующие антидоты, без которых в настоящее время практическая токсикология обойтись не может.

Конец 60-х годов прошлого века ознаменовался появлением качественно нового типа противоядий — веществ, которые сами не реагируют с ядами, но устраняют или предупреждают нарушения в организме, возникающие при отравлениях. Именно тогда немецкие ученые Шмидсберг и Коппе впервые показали антидотные свойства атропина[54] при отравлении ядом мухомора — мускарином. В последующем было доказано, что атропин способен блокировать (экранировать) те рецепторные структуры в организме, возбуждение которых определяет стравляющее действие мускарина. Таким образом, яд и эффективно действующее противоядие не вступают в непосредственный контакт. Этот фундаментальный факт спустя несколько десятилетий стал предпосылкой к изучению сущности функционального антагонизма комбинирующихся в организме веществ, о чем подробно речь пойдет в дальнейшем. Попутно отметим, что кроме широко применяющегося и теперь атропина в настоящее время существует большое число атропиноподобных противоядий, в основном синтетических веществ.

Что касается других видов эффективных противоядий, которые сейчас имеются на вооружении практической токсикологии, то они создавались в новейшее время, главным образом в последние 2–3 десятилетия. В их числе вещества, возвращающие активность или замещающие поврежденные ядами биологические структуры или же восстанавливающие жизненно важные биохимические процессы, нарушенные токсичными агентами. Надо иметь также в виду, что немало антидотов находится в стадии экспериментальной разработки и, кроме того, отдельные старые антидоты периодически совершенствуются. Но обо всем этом — в последующих главах.

Большой вклад в изучение токсических свойств многих ядов и в разработку способов борьбы с отравлениями внесли русские ученые. Еще М. В. Ломоносов в знаменитом «Слове о пользе химии» (1751 г.) пророчески предвидел роль, которую со временем должно играть химическое направление в медицине. Так, его известное положение — «медик без довольного познания в химии совершен быть не может» — в наши дни имеет все возрастающее значение. Вообще в деле привлечения химических знаний к практике оказания помощи при отравлениях русские ученые занимали передовые позиции. Одним из таких ученых был Александр Алексеевич Иовский (1796–1857 гг.). С 1836 г. он читал в Московском университете лекции по общей химии, фармакологии и токсикологии и как талантливый исследователь был направлен для усовершенствования своих знаний за границу, где работал в лабораториях Дэви, Фарадея, Гей-Люссака, Берцелиуса. В своей речи «О важности химических исследований в кругу науки и искусства» (1827 г.) А. А. Иовский говорил о том, что «примеси, подмеси, доброкачественность, худокачественность пищи, питья, воздуха, лекарств, исследование отравлений — все это суть предметы, которые озаряются светом химии».[55] А. А. Иовскому принадлежит «Руководство к распознаванию ядов, противоядий и важнейшему определению первых как в организме, так и вне оного посредством химических средств, названных реактивами». В этой книге приводился список часто встречавшихся в то время ядов: кислот, щелочей, соединений ртути, мышьяка, свинца, сурьмы и др. Автор описал также важнейшие признаки отравлений, «средства избавления от яда» и реактивы, необходимые для обнаружения ядов.

Далее надо назвать современника А. А. Иовского, видного фармаколога и токсиколога Александра Петровича Нелюбина (1785–1858 гг.) — многолетнего руководителя кафедры фармации Медико-хирургической академии. А. П. Нелюбин был автором широко известного в то время двухтомного руководства по судебно-медицинской химии и общей токсикологии (1851 г.). Особый интерес представляют имеющиеся в этом руководстве сведения по оказанию первой помощи и лечению отравленных. Автор точно и кратко излагает соответствующие мероприятия:

1) удалить как можно поспешнее яд из желудка,

2) разложить или нейтрализовать яд с помощью химических средств,

3) лечить болезнь, возникшую от вредного действия яда.[56]

Надо отметить, что уже тогда А. П. Нелюбин подчеркивал особую значимость применения при отравлениях различных способов искусственного дыхания, а также предписывал использовать «нервные, оживляющие, возбуждающие и аналептические средства». И в дальнейшем ученые России обращались к актуальным токсикологическим вопросам и много ценного внесли в дело создания эффективных противоядий. Например, ученик А. П. Нелюбина профессор Ю. К. Трапп (1814–1908 гг.) был автором книги под примечательным названием: «Руководство для первых пособий при отравлении и для химического исследования ядов» (СПб., 1863). Другой крупный отечественный токсиколог профессор Петербургской медико-хирургической академии Е. В. Пеликан (1824–1884 гг.) в одной из своих монографий писал: «Действие ядов определяется их химическим составом или свойством, числом и расположением частиц, их образующих: поэтому вещества, аналогично составленные и представляющие симметрические реакции, оказывают аналогию в образе действия. Тела, принадлежащие к одному и тому же типу, действуют аналогически».[57] Этот материалистический взгляд на сущность токсического эффекта во многом предвосхитил пути раскрытия молекулярного механизма действия ядов, что в свою очередь явилось научной основой создания антидотных средств.

Видную роль в создании современных противоядий сыграли советские ученые. Значительный вклад в этом направлении был сделан известным фармакологом и токсикологом, заслуженным деятелем науки профессором Н. В. Лазаревым (1895–1974 гг.). На его произведениях, касающихся основных теоретических и практических сторон лекарственного воздействия на токсический процесс, формировалось не одно поколение советских токсикологов. Многие ученики и сотрудники Н. В. Лазарева постоянно обращались к «антидотным» вопросам и немало сделали для разработки ряда эффективных противоядий. Большое место проблема антидотов занимала в научной деятельности крупного ученого — академика АМН СССР В. М. Карасика (1894–1964 гг.), ряд трудов которого специально был посвящен разработке основных вопросов теории антидотов, а также историческим аспектам этой проблемы. Большие заслуги в создании современных противоядий принадлежат киевской школе токсикологов во главе с академиком АМН СССР А. И. Черкесом и профессором Н. В. Луганским. Надо особо отметить роль этих исследователей во внедрении действенных противоядий в практику лечения и профилактики ряда профессиональных интоксикаций. При этом проявилось плодотворное содружество токсикологов и химиков-синтетиков. Значительно продвинули вперед токсикологическую науку труды коллектива ученых под руководством академика АМН СССР С. Н. Голикова. Их работа ознаменовалась серьезными достижениями в изучении биохимической сущности действия многих ядов и решении актуальных задач лечения отравлений, в том числе антидотного. Разработке многих теоретических и практических проблем современной токсикологии посвящены исследования советских ученых: Ж. И. Абрамовой, И. Д. Гадаскиной, Ю. С. Кагана, С. И. Локтионова, И. Г. Мизюковой, М. Я. Михельсона, В. В. Петрунькина, В. И. Розенгарта, Н. В. Саватеева, И. В. Санецкого, Г. А. Степанского, Ю. Н. Стройкова, Л. А. Тиунова, В. А. Филова и др. Совместно со своими сотрудниками они внесли весомый вклад в изучение молекулярных механизмов и количественных закономерностей токсических процессов и создание современных антидотов.[58]

Совершенно очевидно, что прямое или опосредованное взаимодействие противоядия и токсичного вещества в организме должно носить антагонистический характер. Точнее говоря, антидотный эффект в его фармакологическом значении является результатом такого совместного действия веществ, которое выражается в полном или частичном ослаблении биологической активности одного вещества другим. В последнее время в области изучения интимных механизмов антагонизма различных веществ достигнуты определенные успехи. Мы рассмотрим некоторые основные положения теории антагонистических отношений биологически активных химических агентов в той мере, в какой это необходимо для понимания молекулярных основ действия антидотов.[59]

Вначале надо отметить, что термин «антагонизм» в токсикологическом смысле имеет собирательное значение. Во-первых, взаимоотношения яда и антидота могут основываться на физическом, точнее — физико-химическом, антагонизме, который проявляется главным образом адсорбцией ядов такими веществами, как например активированный уголь. Будучи фармакологически инертными препаратами, сорбентные антидоты реализуют свое действие в основном еще до всасывания ядов в кровь за счет неспецифической фиксации их молекул. Тем самым ослабляется токсический эффект из-за уменьшения концентрации молекул яда в биофазе — среде, непосредственно окружающей биоструктуры. Подобным образом действуют окись цинка, белая глина (каолин),[60] крахмальный клейстер, а также ионообменные смолы — катиониты и аниониты, используемые, например, при отравлениях солями тяжелых металлов, алкалоидами, хлорированными углеводородами. Защитная мощность сорбентов подчас весьма значительна. Например, 1 г активированного угля, принятого внутрь, может связать несколько сотен миллиграммов сулемы или стрихнина. Однако существуют и такие адсорбенты, которые, способны связывать свободно циркулирующие в кровеносном русле атомы тяжелых металлов, микробные токсины, медикаментозные вещества. Одно из таких противоядий — поливинилпирролидон, точнее, его полимерные фракции с молекулярной массой около 12000 следующего строения:

Оказалось (и это особенно ценно), что данный препарат не только сорбирует вещества, растворенные в крови, но и освобождает белки плазмы и даже клеток от фиксированных ими частиц ядовитых соединений.[61] Практическое применение нашел водно-солевой раствор поливинилпир-ролидона под названием гемодез.

Далее, яд и антидот могут вступать в химическое взаимодействие, и тогда принято говорить о химическом антагонизме. Следствием этого типа антагонизма являются реакции образования нерастворимых и, как правило, нетоксичных (или малотоксичных) соединений, как это имеет место при упоминавшихся реакциях взаимодействия глюкозы с цианидами или двууглекислой соды с кислотами. Химический антагонизм веществ сопровождается также взаимным подавлением их диссоциации или растворимости. При этом обезвреживание ядов вследствие химической трансформации или связывания их молекул может осуществляться как до их проникновения в кровеносное русло, так и при их циркуляции в нем или даже после фиксации биологической структурой. О нескольких фармакологических агентах, нейтрализующих токсичные вещества за счет простых реакций замещения и двойного обмена, уже шла речь в связи с историей противоядий. Вот еще иллюстрация данного аптидотного механизма:

AgNO₃+NaCl→NaNO₃+AgCl↓.

Из этой реакции следует, что поваренная соль является противоядием при интоксикации (передозировке) нитратом серебра.[62] Таков же принципиальный механизм действия и комбинированных препаратов, например антидота против мышьяка (antidotum arsenici), содержащего сульфат железа и окись магния. Сюда должны быть причислены дитиоловые противоядия и комплексоны, антидотное действие которых основано также на реакциях замещения и двойного обмена и о которых речь подробно пойдет в дальнейшем. В данной подгруппе антидотов имеются вещества, химически связывающие целые молекулы или биологически активные радикалы ядов с превращением в безвредные недиссоциирующие соединения, а также необратимо трансформирующие яды с образованием нетоксичных или значительно менее токсичных соединений. Это, в частности, реализуется посредством гидролитических и окислительно-восстановительных реакций. Так, многие ФОС быстро гидролизуются в щелочной среде:

Вот почему при попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки в качестве противоядий рекомендуют использовать растворы щелочей.

Определенное значение имеет обезвреживание яда за счет реакций окисления, что можно видеть на примере взаимодействия гидразина с перекисью водорода:

N₂H₂+2Н₂O₂→N₂+4Н₂O.

Однако в присутствии уксусной кислоты перекись водорода действует как восстановитель, что используется при отравлениях перманганатом калия:[63]

2КМnO₄+5Н₂O₂+6СН₃CООН→2Мn(СН₃СОО)₂+2СН₃СООК+3Н₂О+5O.

В то же время КМnO₄ применяют при отравлении различными органическими соединениями для окисления их в менее токсичные вещества (например, морфин окисляется в малотоксичный оксиморфин). К разбираемым антидотам надо отнести и органические кислоты (лимонную, уксусную, виннокаменную и др.), которые в малых концентрациях целесообразно применять при отравлениях щелочами. В свою очередь, и щелочные реагенты — жженая магнезия, углекислые соли, в частности мел (СаСО₃), — рекомендуются как противоядия, нейтрализующие в организме кислоты. Можно назвать еще несколько практически значимых химических противоядий, превращающих яды в малорастворимые соединения: танин,[64] связывающий алкалоиды и некоторые соли (например, цинка) с образованием нетоксичных таннатов; сульфат меди, осаждающий фосфор; хлорид кальция, переводящий растворимые соли фтора в осадок. Учитывая принципиальное сходство механизма действия сорбентных и химических противоядий (непосредственное взаимодействие с ядом), целесообразно их рассматривать как одну группу, объединив названием антидотыпрямого действия.

И наконец, принципиально иной и значительно более сложный тип антагонизма яда и антидота наблюдается тогда, когда они взаимодействуют не прямо, а косвенно, через различные биоструктуры, оказывая на них стимулирующее или угнетающее действие. Такой антагонизм называется функциональным. Прежде чем раскрыть сущность данного явления, необходимо охарактеризовать те элементы клеток, с которыми взаимодействуют яды и антидоты вследствие своей структурной специфичности. В этой связи важнейшим является понятие «клеточные рецепторы» или просто «рецепторы». В молекулярной токсикологии ими принято называть компоненты белковых, мукополисахаридных или липидных молекул, которые расположены внутри или на поверхности клеток и которые способны взаимодействовать с токсичным агентом или антидотом, вызывая специфический эффект. Часто понятие «рецептор» отождествляется с активными центрами ферментов, т. е. функциональными группировками атомов, непосредственно реагирующими с молекулами биологически активных веществ.[65] Следовательно, токсикологическое (фармакологическое) значение слова «рецептор» отличается от физиологического, которое, как известно, определяет рецепторы как составной элемент нервной системы, воспринимающий раздражение.

Как подчеркнул профессор И. В. Комиссаров, для понимания молекулярного механизма фармакологического эффекта необходимо разграничивать понятия «рецептор», «рецепторная биохимическая структура» и «реактивная биохимическая система», имея в виду, что каждое предыдущее относится к последующему как часть к целому: если рецептор — это субмолекулярное образование, то структура — понятие молекулярного порядка (рецепторный белок), а реактивная биохимическая система включает ряд белковых и небелковых молекул, через которые реализуются взаимосвязанные ферментно-химические процессы. Не касаясь различных сложных, подчас противоречивых и недостаточно изученных сторон существа функционального антагонизма комбинирующихся в организме веществ, отметим зависимость конечного эффекта от соотношения доз яда и антидота, а также от числа и функционального состояния тех рецепторов (структур), которые являются объектом их воздействия.[66]

Один из видов функционального антагонизма для токсикологии имеет особое значение. Это — конкурентный антагонизм при взаимодействии яда и антидота с одними и теми же рецепторами клеток, что приводит (в зависимости от их концентрации) к определенному эффекту, свойственному одному из этих комбинирующихся в организме веществ. Отсюда следует, что сущность конкурентного антагонизма состоит именно в том, что присутствие в организме антагониста уменьшает число рецепторов, способных взаимодействовать с агонистом (в нашем примере — с токсичным фармакологическим агентом), а его итогом, как правило, является противоположное по направлению действие яда и антидота на одни и те же клеточные элементы. Иной характер взаимоотношений яда и антидота можно видеть на примере так называемого независимого антагонизма.[67] О нем принято говорить тогда, когда яд и антидот действуют на разные клеточные элементы или на функционально различные и самостоятельные рецепторные биохимические структуры одних и тех же клеток и тем самым стимулируют или тормозят те или иные физиологические функции.

Интерес токсикологов проявляется еще к одному виду функционального антагонизма, известному под названием неконкурентного антагонизма. Считается, что 2 вещества — яд и антидот — неконкурентно действуют на биохимическую рецепторную структуру, если они реагируют с достаточно удаленными друг от друга, но взаимозависимыми ее функциональными группами (рецепторами). В том случае, когда данная структура представлена ферментом, одно из комбинирующихся веществ взаимодействует с его активным центром (центрами), а другое — с участком фермента вне активного центра. Последний называют аллостерическим в отличие от изостерического, который включает активные центры фермента. Воздействуя на аллостерический участок рецепторной структуры, антидот может изменять функциональные свойства активного центра и благодаря этому влиять на прочность его связи с молекулой яда. С точки зрения возможного применения антидотов, естественно, наибольший интерес представляет такое неконкурентное взаимодействие двух веществ, которое приводит к ослаблению или подавлению эффекта одного из них. Таким образом, различные виды функционального антагонизма взаимодействующих в организме химических веществ дают основание рассматривать как особую группу такие антидоты, специфический эффект которых проявляется без непосредственного их контакта с ядом. Поэтому вполне будет оправдано их объединение под общим названием антидоты непрямого действия.

Еще в 1818 г. Орфила сформулировал четкие требования, которым должно удовлетворять противоядие. Он считал, что это название можно присвоить веществу, обладающему следующими свойствами:[68]

1) необходимо, чтобы его можно было принимать большими дозами без всякой опасности;

2) оно должно действовать на яд, будь то жидкий или твердый, при температуре человеческого тела или еще более низкой;

3) его действие должно быть быстрым;

4) оно должно связываться с ядом в среде желудочного, слизистого, содержащего желчь и других соков, которые могут содержаться в желудке;

5) наконец, действуя на яд, оно должно лишать его вредных свойств.

Эти положения в большой степени сохраняют свое значение и в настоящее время. Так, весьма современно звучит требование о необходимости быстрого действия противоядий и об устойчивости их по отношению к пищеварительным сокам. Однако не следует забывать, что во времена Орфила были известны только те антидоты, которые непосредственно реагируют с ядами. Поэтому,. естественно, тогда не учитывались такие новые их свойства, как например способность воздействовать па определенные физиологические функции или защищать биологические структуры от токсического влияния.

Надо иметь в виду, что многие современные противоядия — сильнодействующие, а подчас и весьма токсичные синтетические препараты. Следовательно, применение их возможно только в определенных допустимых дозах, и тем из антидотов, которые при прочих равных условиях обладают большой терапевтической широтой, токсикологи отдают предпочтение. К сожалению, большинство быстродействующих современных антидотов разрушается в желудочно-кишечном тракте, что диктует необходимость вводить их в организм парентерально, т. е. посредством подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций, а также в виде вдыхаемого аэрозоля. Понятно, что данное обстоятельство затрудняет применение многих антидотов во внебольничной обстановке. Однако в последнее время созданы специальные приспособления в виде шприцев-тюбиков различных типов, с помощью которых можно вводить антидоты внутримышечно и подкожно в порядке само- и взаимопомощи на производстве и в домашних условиях. Вместе с тем химики-синтетики и токсикологи стремятся создать такие антидотные препараты, которые бы сохраняли свое фармакологическое действие при приеме внутрь. Одним из них является тарен — таблетированный антидот, используемый при интоксикациях фосфорорганическими ядами.

Все большее распространение получают теперь химические соединения, избирательно воздействующие на функции нервной системы. Это связано, во-первых, с постоянно увеличивающимися возможностями контакта современного человека с большим числом нейротоксических веществ в промышленности и сельском хозяйстве (препараты группы гидразина, ФОС, карбаматы и др.) и, во-вторых, с расширением диапазона применения средств предупреждения и лечения различных нервно-психических расстройств (транквилизаторы, антидепрессанты, наркотики, аналептики и др.). Достоверные научные данные дают основание объединить названные группы веществ одним общим фармакологическим свойством — способностью влиять на передачу нервного импульса. Наиболее демонстративно это иллюстрируется рассмотрением биохимических аспектов действия ФОС и соответствующих антидотов.

Синтезированные впервые в конце прошлого века ФОС привлекли к себе особенно пристальное внимание химиков и токсикологов с середины 30-х годов, когда их свойства более тщательно были исследованы из-за неожиданно обнаруженной высокой токсичности. Именно тогда в одной из лабораторий германской фирмы «И. Г. Фарбениндустри» под руководством Шрадера были синтезированы фосфорорганические инсектициды, проявлявшие биологическую активность в очень малых дозах. В дальнейшем в связи с подготовкой фашистской Германии к химической войне эта лаборатория переключилась на работы по созданию высокотоксичных ФОС, предназначенных для военных целей. Там были синтезированы такие известные отравляющие вещества из этого класса, как табун, зарин, зоман.

Распространение ФОС обусловлено прежде всего повсеместным их использованием в качестве ядохимикатов. Достаточно назвать в связи с этим такие инсектициды, как хлорофос, фосфамид, карбофос, октаметил. Возрастает и число фосфорорганических медикаментозных средств, используемых в невропатологии, офтальмологии, хирургии (армии, фосфакол, фосарбид и др.). Множество ФОС применяется в химической промышленности, в частности, в качестве исходных и промежуточных продуктов органического синтеза.

В нашей стране большие заслуги в синтезе и разработке способов применения ФОС, имеющих народнохозяйственное значение, принадлежат казанской школе химиков-органиков, возглавляемой академиком Б. А. Арбузовым. Обширные исследования были проведены этими учеными в области превращения эфиров кислот трехвалентного фосфора в эфиры фосфоновых кислот. Советскими и зарубежными исследователями были раскрыты и многие другие химические свойства этих веществ. Однако, как справедливо отмечает Франке (ГДР), «развитие химии ФОС отнюдь не завершено. Среди этих соединений можно ожидать появления еще более токсичных веществ. Большие возможности комбинаций, заметное изменение свойств при небольших изменениях строения создают богатое поле деятельности для химиков, фармацевтов, врачей, биологов, физиологов и др.».[69]

По своему химическому строению ФОС представляют собою эфиры кислот пятивалентного фосфора (фосфорной, тнофосфорной, фосфоновой и др.). Их общий вид хорошо иллюстрируется следующей структурной формулой:

где P — атом фосфора, R₁ и R₂, как правило, органические радикалы, а X — галоген (Cl, F), или CN-гpуппa, или производное бензола (например, нитрофенол).

Будучи в основном малолетучими жидкостями, ФОС способны проникать во внутренние среды организма через неповрежденную кожу и слизистые оболочки вследствие высокой липидотропности. Источником отравлений могут быть зараженная пища и вода, а также воздух, содержащий пары и аэрозоли ФОС. Однако картина отравления мало зависит от путей поступления ФОС в организм и в основном сводится к нарушениям функции цейтральной нервной системы, а также мышечной, дыхательной, сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта и органа зрения. У тяжело отравленного быстро появляется беспокойство, чувство страха, возбуждение, судороги. Эти симптомы развиваются на фона приступов удушья и кашля из-за спазма бронхов и обильного выделения секрета бронхиальных желез. Появляются боли в области сердца, расстраивается его ритм, подъем кровяного давления сменяется падением. Возникают боли в животе, спазмируется кишечник, наблюдается понос. Очень характерны изменения со стороны глаз: резко суживается зрачок, появляется слезотечение, нарушается функция зрения, особенно аккомодация, т. е. способность настраивать глаз на ближнее или дальнее видение. При попадании в организм смертельных доз ФОС и несвоевременном или нерациональном лечении быстро развивается обморочное состояние, наступает паралич дыхательного центра, что и является чаще всего непосредственной причиной гибели отравленных.

Согласно существующим представлениям, в основе механизма действия ФОС лежит избирательное торможение ими фермента ацетилхолинэстеразы, или просто холинэстеразы, которая катализирует гидролиз ацетилхолина-химического передатчика (медиатора) нервного возбуждения. Различают 2 типа холинэстеразы: истинную, содержащуюся преимущественно в тканях нервной системы, в скелетной мускулатуре, а также в эритроцитах, и ложную, содержащуюся главным образом в плазме крови, печени и некоторых других органах. Собственно ацетилхолинэстеразой является истинная, или специфическая, холинэстераза, так как только она гидролизует названный медиатор. И именно ее в дальнейшем мы будем обозначать термином «холинэстераза». Поскольку фермент и медиатор являются необходимыми химическими компонентами передачи нервных импульсов в синапсах — контактах между двумя нейронами или окончаниями нейрона и рецепторной клеткой, следует более подробно остановиться на их биохимической роли.

Ацетилхолин синтезируется из спирта холина и ацетилкоэнзима А[70] под влиянием фермента холинацетилазы в митохондриях нервных клеток и накапливается в окончаниях их отростков в виде пузырьков диаметром около 50 нм. Предполагается, что каждый такой пузырек содержит несколько тысяч молекул ацетилхолина. При этом в настоящее время принято различать ацетилхолин, готовый к секреции и расположенный в непосредственной близости от активной зоны, и ацетилхолин вне активной зоны, находящийся в состоянии равновесия с первым и не готовый к выделению в сипаптическую щель. Кроме того, имеется еще так называемый стабильный фонд ацетилхолина (до 15%), не освобождающегося даже в условиях блокады его синтеза.[71] Под воздействием нервного возбуждения и ионов Са²⁺ молекулы ацетилхолина переходят в синаптическую щель — пространство шириною 20–50 нм, отделяющее окончание нервного волокна (пресинаптическую мембрану) от иннервируемой клетки. На поверхности последней расположена постсинаптическая мембрана с холинорецепторами — специфическими белковыми структурами, способными взаимодействовать с ацетилхолином. Воздействие медиатора на холинорецептор приводит к деполяризации (снижению заряда), временному изменению проницаемости постсинаптической мембраны для положительно заряженных ионов Na⁺ и проникновению их внутрь клетки, что в свою очередь выравнивает потенциал напряжения на ее поверхности (оболочке).[72] Это дает начало новому импульсу в нейроне следующей ступени или вызывает деятельность клеток того или иного органа: мышцы, железы и др. (рис 5). Фармакологические исследования выявили существенную разницу в свойствах холинорецепторов различных синапсов. Рецепторы одной группы, проявляющие избирательную чувствительность к мускарину (яду гриба мухомора), названы мускариночувствительными, или М-холинорецепторами; они представлены главным образом в гладких мышцах глаз, бронхов, желудочно-кишечного тракта, в клетках потовых и пищеварительных желез, в сердечной мышце. Холинорецепторы второй группы возбуждаются малыми дозами никотина и поэтому названы никотино-чувствительными, или Н-холинорецепторами. К ним относятся рецепторы вегетативных ганглиев, скелетных мышц, мозгового слоя надпочечниковых желез, центральной нервной системы.

Молекулы ацетилхолина, выполнившие свою медиаторную функцию, должны быть немедленно инактивированы, в противном случае будет нарушена дискретность в проведении нервного импульса и проявится избыточная функция холинорецептора. Именно это осуществляет холинэстераза, мгновенно гидролизующая ацетилхолин. Каталитическая активность холинэстеразы превышает почти все известные ферменты: по разным данным, время расщепления одной молекулы ацетилхолина составляет около одной миллисекунды, что соизмеримо со скоростью передачи нервного импульса. Осуществление столь мощного каталитического эффекта обеспечивается наличием в молекуле холинэстеразы определенных участков (активных центров), обладающих исключительно хорошо выраженной реакционной способностью по отношению к ацетилхолину.[73] Будучи простым белком (протеином), состоящим только из одних аминокислот, молекула холинэстеразы, как теперь выяснено, исходя из ее молекулярной массы, содержит от 30 до 50 таких активных центров.

Как видно из рис. 6, участок поверхности холинэстеразы, непосредственно контактирующий с каждой молекулой медиатора, включает 2 центра, расположенных на расстоянии 0,4–0,5 мм: анионный, несущий отрицательный заряд, и эстеразный. Каждый из этих центров образован определенными группами атомов аминокислот, составляющих структуру фермента (гидроксилом, карбоксилом и др.). Ацетилхолин благодаря положительно заряженному атому азота (так называемой катионной головки) ориентируется за счет электростатических сил на поверхности холинэстеразы. При этом расстояние между атомом азота и кислотной группой медиатора соответствует расстоянию между активными центрами фермента. Анионный центр притягивает к себе катионную головку ацетилхолина и тем самым способствует сближению его эфирной группировки с эстеразным центром фермента. Затем рвется эфирная связь, ацетилхолин разделяется на 2 части: холиновую и уксусную, остаток уксусной кислоты присоединяется к эстеразному центру фермента и образуется так называемая ацетилирозанная холинэстераза. Этот крайне непрочный комплекс мгновенно подвергается спонтанному гидролизу, что освобождает фермент от остатка медиатора и приводит к образованию уксусной кислоты. С данного момента холииэстераза снова способна выполнять каталитическую функцию, а холин и уксусная кислота становятся исходными продуктами синтеза новых молекул ацетилхолина.

Многие ФОС вследствие особого химического сродства к холинэстеразе ингибируют, т. е. блокируют, ее молекулы посредством взаимодействия с эстеразным центром. Как это видно из приводимой схемы, молекула фосфорор-ганического яда реагирует с гидроксильной группой фермента, причем анионный его центр участия в реакция не принимает:

Однако в начале 50-х годов в Швеции в лаборатории Таммелина были синтезированы такие ФОС, которые реагируют и с анионным центром фермента. При этом химики исходили из предположения, что если яд будет сходен по структуре с естественным субстратом холинэстеразы (ацетилхолином), то он окажет на этот фермент более сильное ингибирующее действие. И действительно, такими мощными антихолинэстеразными веществами оказались соединения, которые содержат в своем составе остаток холина, как например метилфторфосфорилхолин. Совершенно естественно, что при его взаимодействии с холинэстеразой положительно заряженный атом азота будет реагировать с анионным центром фермента. Это обеспечивает дополнительный контакт яда с активной поверхностью холинэстеразы и делает связь между ними более прочной:

Можно представить также одномоментное ингибирование одной молекулой метилфторфосфорилхолнна двух молекул фермента: одну по анионному, вторую — по эстеразному центру. Как бы то ни было, яды Таммелина оказались в десятки раз более токсичными, чем даже такое сильнодействующее ФОС, как зарин. Образовавшаяся фосфорилированная холинэстераза в отличие от ацетилированной является соединением достаточно прочным и не подвергается самопроизвольному гидролизу. Оказалось, что процесс ингибирования холинэстеразы является двухэтапным. Вначале, на первом этапе, происходит обратимое, т. е. непрочное, ее блокирование, и лишь на втором этапе наступает необратимое блокирование фермента. Оба эти этапа являются результатом сложной, до конца еще не выясненной молекулярной перестройка в комплексе «ФОС-холинэстераза». Забегая несколько вперед, отметим значимость данного явления для практики применения некоторых антидотов, действие которых заключается в разрыве химической связи между ядом и ферментом. Таким образом, под влиянием антихолинэсте — разных веществ тормозится разрушение молекул ацетилхолина и он продолжает оказывать непрерывное действие на холинорецепторы. Отсюда следует, что отравление ФОС есть не что иное, как генерализованное перевозбуждение холинорецепторов, вызванное интоксикацией эндогенным, т. е. имеющим внутреннее происхождение, ацетилхолином. Вот почему основные симптомы отравления ФОС можно трактовать как проявление избыточной, нецелесообразной для организма деятельности ряда структур и органов, которая обеспечивается ацетилхолиновой медиацией (прежде всего это — функция нервных клеток, поперечнополосатых и гладких мышц, различных желез).

В настоящее время имеются доказательства непосредственного возбуждающего влияния некоторых ФОС на холинорецепторы. Тем самым не исключается, что ФОС оказывают токсический эффект, минуя холинэстеразный механизм:

В последние 10–15 лет токсикологи все чаще обращают внимание на эту особенность механизма влияния ФОС на биоструктуры. В частности, такое их неантихолинэстеразное действие проявляется в прямом возбуждении Н-холинорецепторов, от чего, как показывают экспериментальные данные, в свою очередь зависят никоти — ноподобные эффекты ФОС. В то же время их мускарино — подобное действие с достаточным основанием теперь рассматривается как результат ингибирования холинэстеразы.

Что касается сравнительной выраженности мускариновых и никотиновых эффектов у различных антихолинэстеразных веществ, то, согласно исследованию В. Б. Прозоровского,[74] можно рассматривать 3 их группы:

1) вызывающие преимущественное возбуждение М-холинорецепторов (эзерин, нибуфин, хлорофос);

2) вызывающие возбуждение как М-, так и Н-холинорецепторов (фосфакол, армин, диизопропилфторфосфат);

3) вызывающие преимущественное воздействие на Н-холинорецепторы (прозерин, тиофос, меркаптофос).

Из изложенного следует, по крайней мере теоретически, что при отравлении антихолинэстеразными ядами, в том числе ФОС, антидотами могли бы быть:

1) вещества, вступающие в прямое химическое взаимодействие с ядами;

2) вещества, тормозящие синтез и выход ацетилхолина в синаптическую щель;

3) вещества, замещающие поврежденный ядами фермент (т. е. препараты холинэстеразы);

4) вещества, препятствующие контакту яда с ферментом и тем самым защищающие его от токсического воздействия;

5) вещества, препятствующие контакту ацетилхолина с холинорецептором;

6) вещества, восстанавливающие активность фермента посредством вытеснения яда с его поверхности (т. е. реактивирующие структуру холинэстеразы).

Многочисленные токсикологические эксперименты показали, что всем этим веществам присуща та или иная степень специфического воздействия на токсический процесс, однако наибольшее практическое значение имеют 2 последние группы противоядий. Рассмотрим подробнее механизмы их действия.

Антидотный механизм, о котором пойдет речь, состоит в блокировании молекулами противоядий холинорецепторов и в прерывании или тормошении вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина. Вещества такого типа действия получили в фармакологии название холиполитиков. Помимо уже знакомого нам атропина в настоящее время находят применение амизил, амедин, бензацин, апрофен, пентафен, тропацин, спазмолитин, мепанит и другие препараты, часть из которых значительно превосходит атропин по силе действия. К тому же атропин блокирует преимущественно М-холинорецепторы и мало влияет на никотиноподобное действие ФОС (т. е. слабо устраняет нарушения в передаче импульса с нерва на мышцу, деятельности сердца, надпочечниковых желез и некоторые другие симптомы). В то же время такие холинолитики, как пентафен, циклодол, динезин, а также ганглиоблокаторы[75] — гексоний, пентамин и др., проявляя антимускариновое действие, одновременно ослабляют никотиноподобные эффекты ФОС. Поэтому при отравлении антихолинэстеразными веществами наиболее рациональным считается комбинированное применение различных холинолитиков. Так, в одной из работ профессора Ю. С. Кагана[76] была показана высокая эффективность комбинации пентафена и мепанита при отравлении животных меркаптофосом — высокотоксичным ингибитором холинэстеразы. Автор учитывал при этом данные, полученные в лаборатории профессора М. Я. Михельсона, о неодинаковом действии на те или иные звенья нервной системы различных холинолитиков, являющихся третичными аминами (пентафен) или имеющими в своем составе четвертичный азот (мепанит). В этой связи следует иметь также в виду результаты опытов, приведенные в уже упомянутой работе В. Б. Прозоровского, который показал, что отравление антихолинэстеразными веществами, преимущественно возбуждающими М-холинорецепторы, легко предупреждается и лечится с помощью одних М-холинолитиков (например, атропином). Если же последние применять при отравлении ядами, действующими главным образом на Н-холинорецепторы, то они оказываются практически неэффективными, а антидот. ный эффект достигается только при использовании Н-холинолитиков (например, пентафена). Эти интересные данные, подтверждающие высокую специфичность холинолитических противоядий, дополняются установленной необходимостью обязательного комбинирования М-холинолитиков с Н-холинолитиками для успешного лечения отравлений веществами, возбуждающими как М-, так и Н-холинорецепторы.

В чем же состоит молекулярный механизм действия холинолитических антидотов?

Прежде всего надо отметить структурное сходство холинолитиков, в том числе атропина, с ацетилхолином и некоторыми ФОС (рис. 7). Данное обстоятельство, по-видимому, в немалой степени определяет химическое сродство этих противоядий и ряда ФОС к холинорецептору, а также существование конкурентного антагонизма между ними и медиатором за связь с рецептором. При этом в определенных дозах холинолитик проявляет большую способность взаимодействовать с холинорецептором, чем медиатор, и даже может вытеснять последний с холинорецептора. Разумеется, такой антидот будет блокировать и нормально функционирующие холинорецепторы, свободные от избытка ацетилхолина. Вот почему антидоты типа атропина могут применяться не только с лечебной, но и с профилактической целью: предварительное введение животным 1 мл 0,1%-ного водного раствора сульфата атропина (1 мг) внутримышечно или подкожно предотвращает или резко ослабляет отравление антихолинэстеразными веществами.

Молекулярная сущность холинолитического антидотного эффекта иллюстрируется рис. 8, где в качестве холинолитика взят один из синтетических атропиноподобных препаратов и приведена вероятная схема его взаимодействия с холинорецептором. В результате такого взаимодейетвия обе белковые цепи холинорецептора как бы сшиваются и проведение нервного импульса становится невозможным.[77] Таким образом, холинолитические антидоты, образуя с холинорецептором комплекс, недоступный для ацетилхолина, на более или менее длительный срок выключают рецептор из механизма нервной передачи, что и определяет в конечном счете их действенность при отравлениях антихолинэстеразными ядами.

Важно иметь в виду, что успешное лечение развившейся интоксикации ФОС достигается лишь высокими дозами атропина и других холинолитиков, причем в тяжелых случаях их эффективная разовая доза может превысить в несколько раз установленную суточную терапевтическзую дозу. Это связано с тем, что на фоне избыточной функции холинорецепторов чувствительность их к холинолитикам резко снижается. Известны случаи тяжелых отравлений ФОС, для лечения которых было израсходовано несколько сотен миллиграммов атропиноподобных веществ. Кроме того, ограниченная продолжительность действия этих препаратов диктует необходимость многократного введения их в организм при острых отравлениях. Но здесь тяжело отравленного поджидает опасность переатропинизации, признаки которой (сухость и покраснение кожи и слизистых оболочек, сердцебиение, шум в ушах, галлюцинации, расширение зрачков) указывают па необходимость немедленного прекращения антидотной терапии. Американский центр по лечению отравлений рекомендует отменять введение холинолитиков, как только у отравленного сужение зрачка сменится его расширением. Понятно, что препараты, снижающие силу и продолжительность действия холинолитиков при их длительном применении в массивных дозах, будут предотвращать избыточное угнетение холинорецепторов. Одним из ниx оказался поливинол — синтетический коллоидный заменитель плазмы, который удобно комбинировать с атропиноподобными веществами.[78]

В связи с явлениями переатропинизации мы сделаем небольшое отступление. Прежде всего надо отметить, что употребление в больших дозах (количествах) настоев из растений семейства пасленовых или случайное попадание в пищу атропиноподобных веществ может привести к отравлениям, которые протекают с характерными нарушениями высшей нервной деятельности. О таких отравленных в народе говорят: «Белены объелся».[79] У них нарушается ориентировка во времени и пространстве, речь становится невнятной, возникают яркие зрительные галлюцинации, бред, расстраивается координация движений, появляется двигательное возбуждение. Вот как развиваются у людей симптомы отравления в зависимости от дозы атропина (мг):[80]

• Сухость кожи, замедление пульса — 0,5

• Сухость во рту, жажда — 0,5–1

• Расширение зрачков, учащение пульса — 1–2

• Беспокойство, мышечная слабость, затруднение глотания, головная боль — 3–5

• Максимальное расширение зрачков, нарушение мышечной координации — 7

• Апатия, галлюцинация, бред, потеря сознания — 10

Нечто подобное наблюдается при попадании в организм синтетических психотомиметиков — производных гликолевой кислоты, например дитрана и бенактизина. Эти яды оказались веществами, блокирующими преимущественно М-холинорецепторы головного мозга и тем самым затрудняющими или извращающими передачу нервных импульсов в центральных холинергических структурах.[81] Совершенно очевидно, что их функциональными антагонистами могли бы оказаться вещества, способствующие стабилизации ацетилхолина в синапсах. И действительно, выраженный антидотный эффект при отравлениях холинолитическими соединениями можно наблюдать, например, при применении некоторых обратимых ингибиторов холинэстеразы, т. е. веществ, временно, нестойко угнетающих фермент. В их числе — прозерин, который взаимодействует с холинэстеразой по следующей схеме:

При этом молекула прозерина благодаря положительно заряженному атому азота ориентируется за счет электростатических сил на поверхности холинэстеразы. В отличие от комплекса «яд-фермент» соединение прозерина с холинэстеразой сравнительно непрочно и в течение 2–4 ч подвергается спонтанному гидролизу, что приводит к восстановлению активности фермента. Однако, вероятно из-за наличия в молекуле прозерина положительно заряженного четвертичного атома азота, он слабо проникает через гематоэнцефалический барьер и потому недостаточно взаимодействует с холинэстеразой головного мозга. Данного недостатка лишен другой антихолинэстеразный препарат — физостигмин (эзерин), растительный аналог прозерина. Этот алкалоид является действующим началом ядовитых калабарских бобов — африканского тропического растения Physostigma venenosum Balf., которое употреблялось жителями Западной Африки для производства «божьего суда» над провинившимися. Практически используется салицилат физостигмина, который при приеме внутрь в дозе около 3–4 мг оказывает антидотное действие. Закономерно предположить, что и ФОС как антихолинэстеразные вещества будут проявлять подобное действие. Поэтому нет ничего удивительного в том, что такие лекарственные препараты из группы ФОС, как фосфакол и армин, уже в малых дозах снимают симптомы интоксикации холпнолитическими ядами.

И еще об одной группе антагонистов холинолитиков следует здесь упомянуть. Это вещества, возбуждающие холинорецепторы, т. е. действующие подобно ацетилхолину. К ним относятся такие синтетические препараты, как ацетилхолин-хлорид, карбахолин, а также растительный алкалоид пилокарпин. При этом в отличие от ацетилхолина антидотные эффекты карбахолина и пилокарпина проявляются в течение более длительного времени, так как данные препараты не гидролизуются под влиянием холинэстеразы. Надо иметь в виду, что в основе защитного действия веществ типа ацетилхолина лежит их конкурентный антагонизм с атропиноподобными соединениями за связь с одной и той же биохимической структурой — холинорецептором. Тем самым реализуется разнонаправленное действие двух групп веществ на одни и те же физиологические функции.

Как это на первый взгляд ни парадоксально, обратимые ингибиторы холинэстеразы могут проявлять себя и как антидоты ФОС. Такое их действие основано на защите холинэстеразы от стойкого угнетения ядом. Например, предварительное введение прозерина животным снижает процент их гибели при отравлении смертельными дозами ФОС. Но введение прозерина на фоне выраженного действия яда, напротив, усиливает его токсичность. По-видимому, здесь уже сказывается потенцирование действия обратимого и необратимого ингибиторов холинэстеразы.

Второй практически значимый антидотный механизм при отравлениях антихолинэстеразными ядами, как уже отмечалось, состоит в восстановлении (реактивировании) каталитической функции ацетилхолинэстеразы. Принцип реактивации заключается в том, что достаточно сильный реагент, каким является антидот, разрушает химическую связь между ядом и ферментом. Следовательно, антидотный эффект проявляется уже после того, как токсичное вещество инактивировало биохимическую рецептивную структуру. Наиболее ценными антидотами такого рода являются химические вещества, которых объединяет наличие в молекуле оксимной (=N-ОН) группировки и которые поэтому получили название оксимов. Из большого их числа следует прежде всего назвать те, которые находят практическое применение: дипироксим (ТМБ-4), пралидоксим (2-ПАМ), изонитрозин, токсогонин. Механизм их реактивирующего действия можно видеть на примере взаимодействия дипироксима с комплексом «ди-изопропилфторфосфат-холинэстераза»:

Как видно из приведенной схемы, наличие положительно заряженного азота в молекуле дипироксима помогает ее сближению с ингибированным ферментом.[82] При этом рвется связь яда с холинэстеразой и восстанавливается ее структура и функция. Затем реактиватор взаимодействует с ядом, образуя нетоксичный комплекс «дипироксим-ФОС», который в дальнейшем превращается в безвредные для организма продукты. Из структуры дипироксима следует, что одна его молекула может одномоментно участвовать в процессе реактивирования 2 молекул фермента. Это, по-видимому, лежит в основе высокой антидотной активности данного препарата. Но реактиваторы холинэстераз весьма эффективны также при профилактическом введении в организм, что связывается с их способностью обратимо тормозить холинэстеразу (вероятно, подобно прозерину) и тем защищать ее от последующего угнетения ФОС.

Очень важно стремиться ввести отравленному реактиватор в максимально короткие сроки от момента проникновения яда в организм, так как оторвать яд от фермента практически можно лишь на этапе обратимого его ингибирования. Ясно также, что чем длиннее этот этап, тем больше шансов на успех применения реактиваторов. Для ряда сильнодействующих ФОС данное время составляет примерно 30–100 мин.

При отравлении антихолинэстеразными ядами наиболее выраженным антидотным действием реактиваторы обладают тогда, когда они применяются совместно с холино-литиками. Именно такая комбинация считается самой рациональной, тем более что реактиваторы значительно усиливают антидотное действие холинолитиков. Это, например, было показано в работах зарубежного исследователя Келле[83] и у нас Г. К. Шеиным.[84] Так, Г. К. Шеин установил, что дипироксим совместно с атропином и арпеналом дает выраженный антидотный эффект при воздействии смертельных доз ФОС, в то время как сами эти холинолитики в тех же дозах не спасали животных от гибели.

В последнее время появились экспериментальные доказательства свойства реактиваторов холинэстераз непосредственно реагировать с ФОС с образованием нетоксичных комплексов или необратимо трансформировать их молекулы, или же ускорять их гидролиз в организме. Это, например, можно проиллюстрировать реакцией пралидоксима с зарином:

Такое действие оксимов неизмеримо возрастает в случае их профилактического применения, что дает возможность защищать подопытных животных от смертельных доз некоторых ФОС.[85] Можно допустить, что в данном случае антидот как бы поджидает яд в организме.

Ряд авторов допускают наличие у реактиваторов и других антидотных свойств. Так, не исключается, что оксимы способны взаимодействовать с холинорецепторами и даже выполнять функцию холинэстеразы, т. е. инактивировать ацетилхолин. В частности, существует мнение, что реактиватор, с одной стороны, способен защищать холинорецептор от воздействия избытка медиатора, а с другой — взаимодействовать с комплексом «ФОС-хелинорецептор», освобождая последний от яда. Все это дает основание считать реактиваторы холинэстераз антидотами многостороннего действия.

В связи с изложенным небезынтересно исследование,[86] которое доказывает высокую специфичность реактиваторов холинэстераз как антидотов. Оно посвящено веществу под названием севин, представителю новой группы антихолинэстеразных ядохимикатов, производных карбаминовой кислоты () карбаматов. Оказалось, что реактиваторы из класса оксимов почти не оказывают влиякая на течение интоксикации севином, и это связывается с тем, что данный яд блокирует холинэстеразу не посредством фосфорилирования, а за счет взаимодействия с эстеразным пунктом фермента его карбаминовой группировки (так называемое карбаминирование). В то же время холинолитические препараты (атропин, тропацин и др.) проявляют при отравлении карбаматами выраженное антидотное действие, что подчеркивает ведущее значение избыточной функции холинорецепторов при интоксикациях антихолинэстеразньми веществами разного химического строения.

Заканчивая описание основных антидотных механизмов при отравлениях антихолинэстеразными веществами, обратим внимание на любопытные результаты одной научной работы. Совершенно неожиданно защитное действие по отношению к ФОС выявилось у самих ФОС. Некоторое время назад академик Б. А. Арбузов с сотрудниками[87] сообщили о новых свойствах ряда ФОС с низкой токсичностью. Оказалось, что ФОС — производные кетоалкилфосфиновых кислот типа

не оказывали антихолинэстеразного действия. В то же время они проявляли выраженные антидотные свойства но отношению к токсичным ФОС, угнетающим холинэстеразу. Ученые установили, в частности, что с помощью препаратов, у которых R=OCH₃, a R'=CH₃, можно спасти от гибели 80–100% подопытных животных, отравленных абсолютно смертельными дозами таких сильнодействующих ФОС, как октаметил и фосфакол. Что касается молекулярного механизма описанного эффекта «ФОС против ФОС», то каких-либо убедительных данных на этот счет пока не имеется. Известно только, что по отношению к холинэстеразе кетоалкилфосфонаты не проявляют заметного реактивирующего и защитного действия, но несколько повышают ее активность в организме.

Представления о взаимосвязи нервного импульса, токсичных веществ и противоядий были бы неполными, если бы мы не рассмотрели структуру и функцию адренореактивных систем и токсикологические особенности соответствующих ядов и антидотов.

Ряд ядов избирательно влияет на медиаторную функцию катехоламинов, серотонина и ГАМК. Один из них — сероуглерод (CS₂) — высокотоксичное производное дитиокарбаминовой кислоты (), широко применяющееся в производстве вискозных волокон, целлофана, ядохимикатов, четыреххлористого углерода, а также в качестве растворителя.

При попадании сероуглерода в организм через органы дыхания, кожу, зараженную пищу и воду возникают характерные явления нейроинтоксикации. Вначале отмечается возбуждение, нарушение координации движений, рвота, бред, а затем апатия, заторможенность, потеря памяти. В особо тяжелых случаях утрачивается сознание, угнетаются или даже исчезают зрачковые и сухожильные рефлексы, расстраивается дыхание и работа сердца.

Работами ряда исследователей прежде всего советских (З. X. Черный, Ж. И. Абрамова и др.), с достоверностью установлено, что сероуглерод является специфическим ингибитором моноаминоксидазы. Это в свою очередь приводит к нарушению обмена биогенных аминов, в особенности окисления серотонина, накоплению его и других медиаторов в синапсах и к избыточной функции адрено-рецепторных структур. В свете такого механизма становится понятным найденный упомянутыми авторами при сероуглеродной интоксикации дефицит в организме витамина В₆ и меди.[92] Надо иметь также в виду, что в организме CS₂ связывается с другими биоструктурами, содержащими свободные сульфгидрильные и аминные группы. Образующимся при этом тиокарбаматным соединениям приписывается способность связывать биоэлементы, в том числе медь, и тем вторично нарушать функцию металлсодержащих ферментов (моноаминоксидазы и др.).

Рассмотрим далее токсикологические особенности гидразина (N₂H₄) и его соединений, которые широко используются в промышленности (производство пластических масс, синтетических смол, каучука, красителей, взрывчатых веществ и др.), как ядохимикаты и химические реактивы, а также в клинической медицине при лечении туберкулеза, опухолевых заболеваний и в качестве психофармакологических средств. Кроме того, соединения гидразина как сильные восстановители применяются для стабилизации жиров, фруктовых соков и других продуктов, о некоторые из них используются как регуляторы роста растений. Несмотря на различия в химическом строении отдельных представителей этого класса соединений, их объединяют важнейшие признаки резорбтивного действия, которые мало зависят от путей поступления веществ в организм. При воздействии на организм больших доз гидразина и высокотоксичных веществ, синтезированных на его основе, на первый план выступают расстройства со стороны нервной системы: головная боль, возбуждение, судороги, потеря сознания, параличи, а также симптомы поражения печени.

Теперь не вызывает сомнения, что основным первичным объектом их токсического воздействия на молекулярном уровне является уже знакомый нам фермент глутаматдекарбоксилаза, а во взаимодействие с ядами вступает ее кофермент — пиридоксальфосфат. Один из возможных механизмов такой реакции представлен в виде следующей схемы:

Таким образом, гидразин и его соединения блокируют реакцию превращения глутаминовой кислоты в ГАМК. Имеются данные, согласно которым ряд гидразинов связывает также ГАМК-трансаминазу и, кроме того, тормозит синтез пиридоксальфосфата. Тем самым еще больше усложняется цепь нарушений передачи импульсов в центральной нервной системе, главным образом — тормозных. Этим, однако, не ограничивается механизм влияния рассматриваемых ядов на организм. Считается доказанным, что многие из них, подобно сероуглероду, ингибируют и моноаминоксидазу, а следовательно, тормозят окислительное дезаминирование катехоламинов и серотонина и приводят к их накоплению в адренергических структурах. Это в свою очередь вызывает избыточную функцию адренорецепторов центральной нервной системы и, по-видимому, лежит в основе возникновения таких симптомов, как психомоторное возбуждение, эйфория и т. п.

Итак, изложенное показывает, что многие ядовитые вещества вмешиваются в обмен биогенных аминов посредством блокирования пиридоксалевых ферментов. Основываясь на приведенных молекулярных механизмах и по аналогии с антихолинэстеразными ядами (см. с. 65), можно наметить несколько рациональных направлений антидотного воздействия на течение интоксикаций этими веществами. Однако существующие знания о структуре и биохимических свойствах адренореактивных систем и механизмах ингибирования пиридоксалевых ферментов позволяют реализовать (или предсказать реализацию в скором будущем) только те из них, при которых осуществляется:

а) заместительное действие противоядия и

б) влияние па функцию адренорецептивных структур

Витамины B₆, или пиридоксин , согласно экспериментальным и клиническим данным, проявляет выраженные антидотные свойства при отравлениях сероуглеродом, другими дитиокарбаматами и трихлорэтиленом. Например, при сероуглеродной интоксикации под воздействием пиридоксина наблюдается снижение циркуляции яда в крови и повышение его выделения с мочой, что, по-видимому, говорит об образовании нетоксичного комплекса сероуглерода с антидотом.[93] Не менее ценен пиридоксин и как антидот при гидразиновых интоксикациях. Биохимическая роль его здесь закономерна с учетом ферментного механизма действия данных ядов. А поскольку антидотный эффект пиридоксина проявляется на фоне уже развившейся интоксикации, то нельзя исключить способность этого вещества отрывать молекулы яда от блокированных пиридоксалевых ферментов с последующей их детоксикацией, т. е. действовать подобно реактиваторам холинэстераз. Надо учитывать также, что введение в организм пиридоксина как необходимого компонента названных ферментов облегчает и ускоряет синтез новых их молекул, а это, естественно, способствует нормализации нарушенного обмена медиаторов и торможению токсического процесса. Перед нами, таким образом, пример удачного использования заместительного противоядия — аналога одного из биохимических объект в воздействия токсичного вещества. Тем самым для борьбы с отравлениями используется способ, практическую значимость которого еще более 35 лет назад предсказал профессор Н. В. Лазарев. Он писал: «…вполне естественно надеяться, что в целом ряде случаев, вводя извне „сырые материалы“, нужные для синтеза фермента, деятельность которого угнетается ядом, мы сможем увеличить количество этого фермента, а тем частично вознаградить клетки за потерю молекул последнего в результате отравления».[94] Справедливость этих слов можно будет видеть и на примерах использования других антидотов.

Витамин В₆ (в виде хлорида пиридоксина) при острых отравлениях рекомендуется назначать в больших дозах.[95] В то же время при хронических формах отравлений, а также с профилактической целью применяются сравнительно небольшие его количества. Так, специально разработанная сотрудниками Ленинградского НИИ гигиены труда и профессиональных заболеваний инструкция[96] рекомендует для нормализации функциональных сдвигов в организме при хронической интоксикации сероуглеродом ежедневную дозу пиридоксина, равную 50 мг (1 мл 5%-ного раствора). С этой же целью инструкция предписывает комбинировать пиридоксин с глутаминовой кислотой. Механизм ее действия, как считают,[97] состоит прежде всего в химическом связывании яда и ускорении его выведения из организма. С другой стороны, в качестве антидота глутаминовая кислота должна рассматриваться и как биохимический предшественник ГАМК. Это ее свойство может оказаться полезным для специфического воздействия на течение и других интоксикаций, при которых нарушается обмен данного медиатора.[98]

В последнее время для лечения различных нарушений функционирования центральной нервной системы все больше используется гаммалон — препарат гамма-амино-масляной кислоты. Его назначают внутрь в таблетках по 0,25 г и для введения в вену в виде 5%-ного раствора. Можно предположить, что этот препарат найдет практическое применение и как заместительное антидотное средство в первую очередь при гидразиновых отравлениях.

Тот факт, что яды-ингибиторы моноаминоксидазы имеют химическое сродство к меди, входящей в состав данного фермента, давно наводил исследователей на мысль о применении этого микроэлемента при соответствующих отравлениях. И действительно, оказалось, что соединения меди, в частности уксусномедная соль, препятствуют развитию нарушений обмена веществ при сероуглеродной и гидразиновых интоксикациях, резко понижают накопление этих ядов и продуктов их превращений в организме, а также нормализуют метаболизм биогенных аминов. Все это, несомненно, свидетельствует о том, что препараты меди проявляют свойства антидотов. Вполне оправданы поэтому рекомендации по их практическому применению. Так, в настоящее время предписывается дополнительно вводить ацетат меди (совместно с пиридоксином) в рацион лечебно-профилактического питания лиц, контактирующих на производстве с сероуглеродом и другими дитиокарбаматами, а также обязательно включать его в комплекс антидотных средств при соответствующих интоксикациях.

Теоретически антидотньм эффектом при интоксикации ядами-ингибиторами пиридоксалевых ферментов должны обладать (по аналогии с холинолитиками) препараты, которые обратимо, но быстро и на достаточно длительный срок выключают адренорецепторы из механизма нервной передачи. Такими свойствами обладает большое число веществ, известных в фармакологии под названием адреноблокаторов. В зависимости от того, какой тип рецепторов преимущественно блокируется, их подразделяют на α- и β-адреноблокаторы. К первым относятся производные спорыньи (эрготамин, редергам), фентоламин, дибенамин, фенитрон. В числе вторых — пронеталол, индерал, дихлоризопротеренол, аптин, а также отечественный аналог индерала — анаприлин. Эти вещества, в особенности β-адреноблокаторы, все более широко используются в клинике внутренних болезнен при различных патологических состояниях (например, при болезнях сердечно-сосудистой системы). Можно с уверенностью предсказать их использование в качестве антидотов для снятия явлений перевозбуждения адренорецепторов.[99] Не исключено, что адреноблокаторы окажутся полезными и для профилактики отравлений ингибиторами моноаминоксидазы, а также веществами, непосредственно стимулирующими функцию адренорецепторов. В предполагаемом механизме действия адреноблокирующих антидотов можно усмотреть и структурный компонент. Это, например, иллюстрируется сопоставлением строения молекулы адреналина и β-адреноблокатора дихлоризопротеренола:

Естественно поэтому предположить, что конкурентный антагонизм этих веществ основывается на присоединении их молекул к одним и тем же звеньям адренорецепторной структуры.

Таким образом, в перспективном плане адреноблокирующие соединения можно рассматривать как противоядия. Расширяющийся диапазон их терапевтического применения несомненно будет способствовать внедрению этих веществ в токсикологическую практику.

В связи с разбирающимися токсическими нарушениями функционирования адренергических систем заслуживают отдельного рассмотрения некоторые психотомиметические вещества. Прежде всего это достаточно хорошо известный диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК):

ДЛК — полусинтетическое вещество, полученное из ржаной спорыньи, которое завоевало за последние десятилетия в семействе психоядов главенствующее положение. Прошло уже более 35 лет с тех пор, как швейцарский фармаколог Гоффманн стал объектом случайного токсического воздействия ДЛК, несколько миллиграммов которого ему до этого удалось получить в виде кристаллического вещества. Поставив на себе опыт, Гоффман обнаружил, что в дозе 0,25 мг ДЛК вызывает многообразные остро протекающие расстройства психики: нарушается восприятие окружающей среды и своего тела, появляются различные галлюцинации, искажается эмоциональная деятельность и ориентация во времени и месте. В дальнейшем было выяснено, что ДЛК может привести также к развитию маниакального состояния, психомоторному возбуждению, бреду. В настоящее время считается, что действующая доза ДЛК для человека равна 0,07–0,15 мг, при этом психотоксический эффект отмечается в течение 4–6 ч.[100]

На механизм действия психотомиметических ядов типа ДЛК на центральную нервную систему не существует однозначного взгляда. Считается, что в минимальных дозах эти вещества прекращают действие серотонина, вытесняя его с поверхности рецептора и вступая с ним, таким образом, в конкурентные отношения. С другой стороны, имеются данные за то, что большие дозы препаратов типа ДЛК, блокируя моноаминоксидазу, препятствуют нормальному окислению серотонина и катехоламинов и способствуют их накоплению в синапсах. Высказывается также мнение, что ДЛК повышает чувствительность центральных адренергических рецепторов к действию свободных медиаторов. Поэтому предполагается, что в зависимости от дозы ДЛК либо тормозится, либо усиливается действие медиаторов на адренорецепторы. Все это ведет к па рушению нормального проведения импульсов в адренергических структурах центральной нервной системы, что и рассматривается как биохимическая основа тех или иных психических расстройств.[101] В последние годы все чаще подчеркивается значение нарушений при интоксикации ДЛК нормального процесса биотрансформации адреналина и норадреналина. Это приводит к превращению их в адренохром и адренолютин — вещества, одновременно близкие по структуре к серотонину и к некоторым психотомиметическим агентам (псилоцину, буфотенину и другим производным аминокислоты триптамина):

В эксперименте на людях было доказано, что адренохром и адренолютин вызывают психические расстройства. В этой связи интересно предположение о механизме действия другого психотомиметика — мескалина, алкалоида мексиканского кактуса лофофора. Оказалось, что в процессе превращений в организме норадреналина, в частности при его метилировании, могут образовываться вещества, весьма сходные по строению с мескалином. Вполне логично предположить, что и реакции метаболизма мескалина (тот же процесс метилирования) имеют связь со структурными превращениями данного медиатора и должны рассматриваться как звенья единого биохимического механизма нарушений психической деятельности.

Изысканию антигаллюциногенных средств посвящено большое число как отечественных, так и зарубежных исследований. Так, весьма результативными оказались испытания различных фармакологических препаратов на крысах, у которых вызывался лизергиновый психоз.[102] В частности, было установлено, что предварительное (за 2 ч до отравления ДЛК) введение животным α- и β-адреноблокаторов заметно снижало у них выраженность нарушений поведения и двигательных расстройств, причем α-адреноблокатор феноксибензамин оказался наиболее эффективным антагонистом ДЛК. β-Адреноблокаторы пронеталол и индерал также нормализовали извращенное поведение животных, но в отличие от феноксибензамина почти не уменьшали двигательного возбуждения. В этой связи представляет интерес работа, выполненная О. Н. Давыдовой[103] в лаборатории профессора А. Н. Кудрина. В опытах на кошках была показана высокая противолизергиновая активность α-адреноблокатора фенитрона. Действие этого препарата особенно было выражено при предварительном или одновременном его введении животным с токсичными дозами ДЛК. Автором было также установлено, что фенитрон является активным антагонистом другого весьма распространенного психотоксического вещества — гашиша.

Из веществ, испытанных в качестве антагонистов ДЛК, следует назвать α-метилпаратирозин, который оказался сильным ангибитором синтеза катехоламинов в головном мозге. Этот препарат отчетливо препятствовал развитию лизергиновой интоксикации при введении животным за несколько часов до отравления, а также нормализовал расстройства поведения, если его вводили животным через 20–30 мин после ДЛК.

Пока еще нет опыта, позволяющего оценить практическую значимость представленных подходов к специфическому лекарственному воздействию на лизергиновые интоксикации. Однако определенные положительные сдвиги в этом направлении уже намечаются. Так, один из испытанных Диксоном (США) препаратов — дезерил, вмешивающийся в функцию центральных серотониновых структур, был с успехом использован для нормализации психической деятельности у больных.[104] Другой препарат подобного типа действия — мексамин (5-метокситриптамин):

Будучи структурным аналогом серотонина, мексамин в отличие от него преодолевает гематоэнцефалический барьер и проникает в головной мозг. В опытах на собаках профессор Г. И. Мильштейн[105] установил, что мексамин является эффективным антагонистом ДЛК. Это, по мнению автора, косвенно доказывает, что лизергиновый психоз является результатом нарушений в обмене серотонина. В этой связи практическую ценность имели данные Р. Б. Стрелкова и В. А. Хасабовой,[106] которые доказали (авторы ставили опыты на себе и на добровольцах) переносимость больших доз мексамина (до 6,5 мг/кг при приеме внутрь), что дало основания для дальнейшего испытания этого препарата как возможного антидота ДЛК.

Пример с мексамином еще раз подтверждает научное значение известного положения, выдвинутого академиком АМН СССР В. М. Карасином: «Несомненно, что любая фармакологическая реакция имеет биохимический прототип: чуждый организму химический агент лишь в том случае может вступить в реакцию с той или иной биохимической структурой, если по своему химическому строению или поведению он сходен с каким-либо веществом, свойственным организму».[107]

На производстве и в быту современный человек довольно часто сталкивается с так называемыми тиоловыми ядами — ртутью, свинцом, мышьяком, кадмием, сурьмой и др. Некоторые из этих веществ входят в состав лекарственных препаратов. Всех их объединяет избирательная способность вступать в химическое взаимодействие с сульфгидрильными (-SH), или тиоловыми, группами различных макромолекул организма, в первую очередь — ферментных и других белковых структур, а также некоторых аминокислот. Сульфгидрильным соединениям[108] приписывается исключительная роль в осуществлении биохимических процессов и поддержании жизнедеятельности. Теперь известно более 100 ферментов, активность которых может тормозиться при блокировании в их молекулах SH-групп.[109] С веществами, содержащими сульфгидрильные группы, связано проведение нервного импульса, тканевое дыхание, мышечное сокращение, проницаемость клеточных мембран и другие важнейшие функции. Вот почему избирательное сродство ядовитых соединений к SH-группам приводит к блокированию (нарушению) течения ряда биохимических процессов, что и лежит в основе развития соответствующих отравлений.

Большое число веществ, используемых в промышленности, в медицинской практике и встречающихся в быту, обладает преимущественным действием на гемоглобин — кровяной пигмент, заключенный в эритроцитах и являющийся основным переносчиком кислорода от легких к тканям. Как известно, гемоглобин — сложный протеид, молекула которого построена из 2 частей: простого белка — глобина и простетической части — гема. Гем представляет собою производное протопорфирина и состоит из 4 пиррольных колец, соединенных между собою метановыми (=СН-) группами, с центрально расположенным атомом двухвалентного железа:

Одна молекула гемоглобина включает 4 подобных гема и, следовательно, 4 атома железа. А так как кислород в гемоглобине непосредственно фиксируется железом, то такая молекула может, постепенно насыщаясь, присоединить 4 атома кислорода. Поэтому в кровеносном русле одновременно присутствуют восстановленный гемоглобин (Нb₄) и в разной степени окисленный гемоглобин — оксигемоглобин: Hb₄О₂, Hb₄(О₂)₂, Нb₄(О₂)₃, Нb₄(О₂)₄.[140]

Содержание гемоглобина в эритроцитах взрослого человека составляет около 750 г, из них 2,6 г приходятся на железо. На протяжении всей жизни в организме идут распад и синтез гемоглобина. Оба процесса связаны с продолжительностью нормального функционирования эритроцитов в кровеносных сосудах, равной 100–120 дням. Гемоглобин, выделяющийся из отслуживших свой срок эритроцитов, затем распадается. Нормальный процесс распада гемоглобина протекает главным образом в печени, при этом за сутки разрушается около 8 г гемоглобина и освобождается 25–26 мг железа, которое, как и другие продукты распада гемоглобина, выделяется из организма в основном через кишечник. Следовательно, для сохранения баланса гемоглобина суточное поступление железа в организм не должно быть меньше 25 мг.

Существует много веществ, которые выключают гемоглобин из процесса переноса кислорода посредством окисления входящего в состав его молекулы атома железа. Превращение Fe²⁺ в Fe³⁺ лишает гемоглобин способности обратимо связываться с кислородом. Такое изменение химической структуры гемоглобина лежит в основе перехода его в новую форму — метгемоглобин (MtHb). Доказано, что в нормальных условиях жизнедеятельности кровь человека и животных содержит от 1 до 2% MtHb. В отличие от НbО₂, в котором к атомам Fe²⁺ лабильно присоединен кислород, MtHb, (точнее, атомы Fe³⁺ его молекулы), как полагают большинство исследователей, прочно связывает отрицательно заряженные гидроксильные группы. Естественно, что яды-метгемоглобинообразователи тормозят кислородную функцию гемоглобина и, подобно окиси углерода, вызывают гемическую (кровяную) гипоксию.

В настоящее время известно большое число химических соединений, вызывающих токсические метгемоглобинемии.

Так, профессор М. С. Кушаковский[150] рассматривает следующие 5 групп веществ-метгемоглобинообразователей:

1) нитросоединения, в том числе органические (окислы азота, нитриты и нитраты, тринитротолуол);

2) аминосоединения (анилин, гидроксиламин, фенилгидразин, аминофенолы и их многочисленные производные, среди которых компоненты красителей, ваксы для обуви);

3) окислители (хлораты, перманганаты, хиноны, нафталин);

4) окислительно-восстановительные краски (метиленовый синий, крезиловый голубой);

5) лекарственные препараты (нитроглицерин, амилнитрит, новокаин, сульфаниламиды, аспирин, барбитураты и др.).

Этот перечень показывает, сколь велика в производственных и бытовых условиях вероятность блокирования кислородпередающей функции крови вследствие образования метгемоглобина. Например, исследования Ф. Н. Субботина[151] показали, что соли азотной кислоты, содержащиеся в питьевой воде, могут вызвать у людей синдром метгемоглобинемии. Серьезную опасность они представляют для детей, как наиболее ранимых. Выяснилось, что такого рода заболевание связано чаще всего с потреблением колодезной воды, богатой нитратами. Источником последних являются аммиачно-селитровые удобрения, попадающие в грунтовые воды и воды открытых водоемов. Поступая в организм, нитраты под влиянием микрофлоры кишечника переходят в нитриты (соли азотистой кислоты), которые всасываются в кровь и превращают большее или меньшее количество гемоглобина в метгемоглобин.[152] Кроме того, известно, что нитраты и нитриты довольно широко используются при обработке мяса в консервном и колбасном производстве. Это также может наносить вред здоровью, прежде всего лицам с сердечнососудистой патологией, заболеваниями органов дыхания и страдающим малокровием, т. е. живущим и без того на пределе кислородного обеспечения. Вот почему вопрос о необходимости исключения солей азотной и азотистой кислот из состава пищевых продуктов приобретает все большую актуальность.[153] Ряд летучих веществ пищевого происхождения, образующихся, например, при кулинарной обработке лука, чеснока, хрена и редьки, также является метгемоглобинообразователями. Так, обследование работников столовых выявило у 33% из них повышение уровня метгемоглобина до 6,5%.[154]

При остро протекающих тяжелых метгемоглобиновых отравлениях возникает резкая головная боль, головокружение, тошнота, рвота, оглушенность, затемнение или даже потеря сознания. Отмечается серо-синяя окраска слизистых оболочек и кожи, увеличиваются размеры печени. Кровь отравленных приобретает шоколадно-бурый цвет, в ней определяется метгемоглобин, количество которого прямо пропорционально тяжести интоксикации. При такой степени отравления оно достигает 60–70% по отношению ко всей массе гемоглобина. При этом из-за дефицита насыщения крови кислородом показатель ее аргериовенозной разницы по кислороду уменьшается. В то же время надо учитывать впервые установленный в нашей стране факт снижения скорости диссоциации НbО₂ в кровеносных капиллярах при наличии в крови большого количества MtHb (подобно тому, что наблюдается в присутствии НbСО).[155] Это снижение может быть при тяжелых отравлениях значительным (почти в 2 раза) и существенно отягчать состояние отравленных.

Каковы же современные взгляды на возможности специфического воздействия на интоксикации метгемоглобинообразователями? Теоретически можно предположить, что если образование метгемоглобина является в основном результатом воздействия на кровь окислителей, то их химические антагонисты-восстановители — должны реактивировать видоизмененный ядом кровяной пигмент.

И действительно, реальное значение в качестве противоядий здесь приобрели вещества с противоокислительными свойствами, получившие общее название антиоксидантов.

Глюкоза. Одним из наиболее изученных средств такого рода считается глюкоза. Рядом отечественных и зарубежных исследователей показано ее благотворное влияние на процесс восстановления гемоглобина (деметгемоглобинизацию). Так, в опытах на собаках установлено, что при одновременном введении в организм глюкозы и большой дозы анилина в крови почти не определяется MtHb, в то время как у контрольных животных наблюдалась выраженная метгемоглобинемия. Весьма интересными были опыты с птицами, у которых в норме определяется очень высокий уровень сахара в крови. Оказалось, что у них кровяной пигмент почти не окисляется при воздействии таких сильных метгемоглобинообразователей, как амидо- и нитросоединения бензола. Однако если концентрацию сахара в крови у птиц снизить введением инсулина, то при тех же условиях опыта наблюдается ускорение образования метгемоглобина.[156]

Механизм восстановления метгемоглобина глюкозой объясняют по-разному. Со времени классических работ Варбурга, А. И. Баха и других ученых, установивших биохимические закономерности окислительно-восстановительных процессов, известно, что глюкоза, окисляясь в организме, становится сильным восстановителем, в том числе и по отношению к гемоглобину. Такому действию глюкозы способствуют, в частности, ферментативные реакции дегидрирования при ее распаде в организме. Следовательно, и само восстановление метгемоглобина в гемоглобин в конечном счете — ферментативный процесс. С другой стороны, антидотное действие глюкозы усиливается защитными свойствами ее метаболита — глюкуроновой кислоты. Увеличение последней в организме усиливает нейтрализацию метгемоглобинообразующих ядов и токсичных продуктов их превращений (например, путем образования парных фенолглюкуроновых кислот). Хотя деметгемоглобинизирующее действие глюкозы само по себе не оспаривается, ряд исследователей обращают внимание на то, что для восстановления метгемоглобина со скоростью, на которую способны соответствующие ферменты эритроцитов, достаточно глюкозы, постоянно растворенной в крови. Поэтому, согласно данной точке зрения, повышение концентрации глюкозы в крови не может существенно изменить течение естественного процесса деметгемоглобинизации. Тем не менее в практическом плане следует учитывать, что в современных токсикологических руководствах глюкоза продолжает официально значиться в числе средств, — активно восстанавливающих метгемоглобин.

Метиленовый синий. Вторым веществом, которое принято рассматривать как антидот при токсических метгемоглобинемиях, является метиленовый синий:

Оказалось, что это соединение обладает высоким окислительно-восстановительным потенциалом. Присоединяя 2 атома водорода, метиленовый синий восстанавливается, а восстановленная его форма в присутствии кислорода окисляется метгемоглобином. При этом последний в свою очередь восстанавливается в гемоглобин. Тем самым в крови создается равновесие между восстановленной и окисленной формами метиленового синего, с одной стороны, и гемоглобином и метгемоглобином — с другой. Равновесие это возникает при появлении в крови уже небольших количеств метгемоглобина. Вот почему на фоне метгемоглобиновой интоксикации (как показывает клинический опыт) малые дозы метиленового синего (50 мг) будут способствовать восстановлению метгемоглобина, в то время как в больших дозах (250–300 мг) это вещество, наоборот, становится метгемоглобинообразователем (рис. 14).

Механизм восстанавливающего действия метиленового синего на MtHb многие исследователи связывают также с обменом в организме сахаров, в частности с усилением окисления их метаболита — молочной кислоты — и превращением ее в пировиноградную кислоту. Эта реакция сопровождается гидрированием метиленового синего, который в свою очередь окисляется метгемоглобином. Надо, однако, — отметить, что у метиленового синего как антидота есть и отрицательные свойства. Самое опасное из них (и, к счастью, редко наблюдаемое) — внутрисосудистый гемолиз, т. е. разрушающее действие на эритроциты, — что приводит к выходу из них гемоглобина и растворению его в плазме крови. Возможны также у отдельных людей и нарушения со стороны центральной нервной системы, сердца, легких. Все это, конечно, снижает значение метиленового синего как лечебного препарата и не позволяет применять его в течение длительного времени.

Сульфгидрильные соединения. Поскольку ни глюкоза, ни метиленовый синий не могут считаться достаточно приемлемыми восстановителями гемоглобина, вполне оправданными стали поиски антидотов такого типа действия среди других противоокислительных веществ. И здесь определенный успех был достигнут при изучении ряда органических соединений, содержащих SH-группы. Так, в лаборатории профессора М. С. Кушаковского было показано, что β-меркаптоэтиламин, или цистеамин (HS-CH₂-СH₂-NH₂·HCl), и ряд других меркаптосоединений (например, вещество строения HS-СН₂-СН₂-ОН) обладают способностью активно вмешиваться в ферментативные реакции восстановления метгемоглобина. Это же можно сказать и о многих аминодисульфидах, а также о метилированных производных цистеамина (N-диметил-цистеамин) и цистамина (N-N'-тетрадиметилцистамин). Важным свойством некоторых из названных веществ является их способность предупреждать образование метгемоглобина. Практически наиболее ценным сульфгидрильным антидотом оказался гидрохлорид цистамина [157], который к тому же заметно препятствует гемолизу.

Так как при метгемоглобиновых интоксикациях, как и при отравлении окисью углерода, блокируется кислородная функция крови, то логично предположить, что увеличение содержания кислорода в плазме даже при высокой концентрации метгемоглобина дает основание надеяться на благоприятный исход отравления. Очень убедительно в экспериментах на морских свинках это показали Б. Р. Гланц и В. Д. Тонкопий.[158] Помещая животных, отравленных смертельными дозами нитрита натрия, в барокамеру с чистым кислородом под давлением 2 избыточные атмосферы на 2 ч, исследователи добивались 100%-ного их выживания. При этом они обнаружили, что, хотя кислород под давлением не оказывает прямого влияния на процесс нормализации гемоглобина, время кислородной компрессии достаточно для сохранения жизнедеятельности организма до момента начала спонтанного восстановления метгемоглобина. Эти и другие подобные эксперименты свидетельствуют о важности экстренного введения в организм больших количеств кислорода при отравлении метгемоглобинообразующими ядами.

Остановимся еще на одной группе веществ, блокирующих кислородпередающую функцию крови. Это гемолитические яды, действие которых, как уже отмечалось, приводит к выходу гемоглобина из эритроцитов в плазму крови.

В настоящее время процесс гемолиза рассматривается, с одной стороны, как следствие разрушения ядами оболочки эритроцитов, в частности посредством ингибирования сульфгидрильных групп белков эритроцитарных мембран, а с другой — изменений в сложной цепочке ферментных процессов, лежащих в основе поддержания целостности структуры красных кровяных телец.[159] Внеэритроцитарный гемоглобин теряет способность связываться с кислородом; при этом он частично превращается в желчные пигменты и другие, близкие к ним по строению, продукты, а частично выводится из организма через почки. Чем интенсивнее гемолиз, тем меньше гемоглобина задерживается в организме и тем больше его переходит в мочу. Это последнее явление, именуемое гемоглобинурией, — один из характерных и грозных признаков внутрисосудистого гемолиза.

Существует немало веществ, вызывающих гемолиз. Это и некоторые гидразинопроизводные, например фенил-гидразин (), и бертолетова соль(КСlO₃), и отдельные медикаментозные средства (сульфаниламиды, хинин, фенацетин и др.). Однако наиболее типичным гемолитическим ядом считается мышьяковистый водород (AsH₃), который образуется в производственных условиях как побочный продукт воздействия технических кислот на различные материалы, содержащие мышьяк. Будучи бесцветным тяжелым газом AsH₃ проникает в организм главным образом через легкие, при этом значительная часть яда подвергается окислению и переходит в элементарный мышьяк и его окислы, которые можно обнаружить в крови и внутренних органах. Как сильный восстановитель AsH₃ взаимодействует с кислородсодержащими макромолекулами организма, прежде всего с оксигемоглобином. После скрытого периода продолжительностью 3–5 ч в крови отравленного уменьшается количество эритроцитов, возникают такие опасные симптомы, как торможение мочеотделения из-за поражения почек, расстройство функции печени, падение кровяного давления.

Многие годы поиски антидота при отравлении AsH₃ были безуспешны. Около 15 лет назад совместный труд киевских токсикологов и химиков увенчался созданием отечественного препарата антарсина (2,3-димеркаптопропил-п-толилсульфида)[160] — эффективного антидота мышьяковистого водорода:

В последующем он получил новое название — мекаптид.[161] В основе молекулярного механизма действия мекаптида лежит сложный, до конца еще не изученный биохимический процесс. Уже при первом взгляде на химическую структуру мекаптида (сульфгидрильное соединение) возникает вопрос, каким образом проявится его антидотный эффект, если он не будет вступать в прямую реакцию с восcтановителем, каким является AsH₃. Здесь предполагается 2 возможности. Во-первых, это прямая реакция мекаптида с мышьяком или его окислами, образовавшимися из AsH₃ в организме. В результате такой реакции возникает нетоксичный комплекс «мекаптид-арсин» по той же схеме, по какой взаимодействуют другие дитиолы с мышьяком. Во-вторых, допускается, что в результате окислительных превращений молекула антидота может видоизменять свое строение с образованием соединений, содержащих дисульфидные группы. Последние, как подчеркивают И. Г. Мизюкова и В. Е. Петрунькин,[162] выступают в роли окислителей мышьяковистого водорода. В результате образуются продукты его окисления с последующим превращением их в малотоксичные вещества — циклические тиоарсениты, быстро выводящиеся из организма через почки. Названные авторы отмечают интересный факт: применение унитиола не только не тормозит развития интоксикации мышьяковистым водородом, но и может (особенно в начальном периоде отравления) усиливать его действие. Это связывается с тем, что как восстановитель унитиол препятствует окислению AsH₃ и, кроме того, он не может проникнуть в эритроциты. В то же время унитиол рекомендуется применять в более поздние сроки отравления мышьяковистым водородом (на 5–7-е сутки). Тогда окисление яда естественным путем или под влиянием мекаптида в основном заканчивается, и унитиол ускоряет выведение мышьяка из организма посредством описанных ранее химических реакций.