Что у вас было сегодня на завтрак? Регулярно ли вы ездите на работу на велосипеде? Удавалось ли вам в последнее время уделить внимание себе и снять стресс? Когда вы в последний раз гладили своего ребенка по голове и хвалили его?

Почему я задаю такие вопросы? Они затрагивают темы, о которых пойдет речь в этой книге. Потому что почти все наши действия и то, как поступают с нами другие, отражается на наших клетках. Все это оставляет след на молекулярно-биологической основе нашего организма. Новая наука способна доказать, что подобные следы, если только они устойчивы и достаточно глубоки, влияют на самую сердцевину наших клеток — наследственный материал.

Самое важное, что я хочу сказать этой книгой: не чувствуйте себя марионеткой во власти собственных генов. Поверьте, вы можете изменить свою конституцию, обмен веществ, свою личность. Вопреки утверждениям биофаталистов, снова и снова звучавшим в течение последних десятилетий, наша жизнь не полностью предопределяется наследственностью. Да, существуют биологическая судьба, генетическая программа, управляющая телом и психикой и определяющая, какими нам быть — болезнеустойчивыми, толстыми, долгожителями, предрасположенными к раковым заболеваниям, медлительными, ласковыми, склонными к зависимости или очень умными, однако в значительной степени эта судьба — в наших собственных руках.

Измените стиль жизни — и вы положите начало цепочке биохимических изменений, которые станут незаметно, но неуклонно помогать и вам, и, возможно, всем вашим потомкам до конца их жизни на Земле. Благодаря эпигеномам внешние факторы и последствия нашего собственного образа жизни порой на несколько десятилетий вперед определяют то, что происходит с нами и нашими потомками.

До конца срока на посту президента США Уильяму Джефферсону — или просто Биллу — Клинтону остается еще несколько месяцев. Он входит в церемониальный зал Белого дома. Размеренным шагом приближается к трибуне, растягивает сжатые губы, как делает всегда, если собирается сказать о чем-то важном, и объявляет многочисленным иностранным гостям и представителям средств массовой информации, а также удивленным телезрителям: «Сегодня здесь, в Восточном зале, собрались представители всего мира, чтобы посмотреть на совершенно особую карту». Речь шла «о самой важной, самой удивительной карте, которую когда-либо создавало человечество».

26 июня 2000 года. Клинтон выступает не один. Два героя стоят рядом с ним, оба именитые молекулярные биологи: справа — Фрэнсис Коллинз из Национального института здравоохранения США, представитель международного проекта «Геном человека», финансируемого из бюджета. Слева — Крейг Вентер из частной фирмы «Селера Джинетикс». Обе команды последние десять лет вели жесткую конкурентную борьбу. Речь шла не более и не менее, как о расшифровке биологической основы человека, — так, по крайней мере, представлялось.

В тот момент команда Крейга Вентера, подгоняемая честолюбием и поддерживаемая неисчерпаемым частным капиталом, заметно лидирует, однако соперники объединяются по случаю общественно важного события. Они совместно представляют, по их выражению, «рабочую версию» карты генома человека: на их диаграммах проставлены 97 % всех букв генного кода человека. «Книга жизни» — как назвали эту карту Клинтон и ученые — теперь может быть прочитана.

По спутниковой связи результаты исследования комментируют генетики из Парижа, Лондона, Пекина, Токио и Берлина. Подключается и премьер-министр Великобритании Тони Блэр. Оба политика не скупятся на высокопарные выражения. Генетическая карта, по словам президента США, несравнимо важней географической карты Америки, которую Томас Джефферсон, предшественник Клинтона в Белом доме, представлял в этом же зале 200 лет назад. Затем президент поздравляет Блэра с тем, что ожидаемая продолжительность жизни его недавно родившегося сына увеличилась на 25 лет. Такие массовые болезни, как рак, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера или диабет, в ближайшее время станут излечимыми благодаря новым данным.

Эйфория кажется оправданной, ибо ученые наконец могут почти полностью расшифровать текст из 3,3 миллиарда букв, который образуют ступени двойной спиральной лестницы наследственного вещества человека. Эта лестница — самая известная двойная спираль в мире, дезоксирибонуклеиновая кислота, сокращенно ДНК, известная также по аббревиатуре своего англоязычного названия — DNA. Все наследственное вещество человека содержится в 46 молекулах ДНК — их называют хромосомами. Существуют 22 пары одинаковых хромосом. У женщин имеется еще две Х-хромосомы, у мужчин одна X- и одна Y-хромосома. В каждой паре одна хромосома наследуется от отца и одна — от матери.

Молекулы ДНК — невероятно длинные, но толщиной всего в десяток атомов — есть в ядре каждой клетки. Секрет их наследуемости кроется в особой форме, которая легко репродуцируется. Когда клетка делится, чтобы образовать две дочерние, ее двойная спираль раскрывается подобно замку-молнии. Затем она синтезирует недостающую цепь, так что из одной молекулы ДНК получается две идентичные дочерние молекулы. Каждая дочерняя клетка получает в наследство одну из этих молекул, а с ней — полный геном материнской клетки.

Для продолжения рода у людей сначала образуются яйцеклетки или сперматозоиды, в которых каждая хромосома определенного типа существует в единственном числе. Только случай решает, какой ген будет унаследован от дедушки или бабушки. Поэтому братья и сестры, если они не однояйцевые близнецы, генетически отличаются друг от друга. Пол ребенка также зависит от случая: если он унаследует от отца Х-хромосому, родится девочка, если Y-хромосому — мальчик.

При оплодотворении яйцеклетка и сперматозоид сливаются, и новая клетка опять приобретает полный набор из 46 хромосом. Эта невероятно малая первоначальная единица жизни содержит почти всю информацию, которая обеспечивает ее биологическое развитие и последующую жизнеспособность. Через много лет, в соответствии с очень сложной программой, записанной большей частью также в ДНК, из нее разовьется новый взрослый человек со своими совершенно особыми свойствами, сохраненными в индивидуальной книге жизни.

Передавая свой геном по наследству, человек тем самым вручает потомству сохраненные в ДНК тексты, которые определяют большую часть структуры и свойств его жизни. Это обстоятельство объясняет, почему в июне 2000 года генетики Коллинз и Винтер находились в центре внимания. Они стали первыми учеными, прочитавшими генетический код человека — текст, состоящий всего из четырех букв: А, Ц, Т и Г (А, С, Т, G, лат.).

Это первые буквы названий нуклеотидов — аденина, цитозина, тимина и гуанина, которые всегда попарно образуют ступеньки лестницы ДНК. В их последовательности и кроется в конечном счете план строения всякой жизни. Ибо она кодирует структуру бесчисленных и разнообразных белков человеческого организма.

Каждая часть клетки, каждый фермент, каждое сигнальное вещество, каждая комплементарная реципиентная молекула — это, в сущности, специализированный белок. И все эти элементы постоянно одним и тем же образом синтезируются каждой нашей клеткой с помощью соответствующего только ему участка ДНК. Именно в небольших нюансах кодов ДНК кроется причина генетически фиксированных различий между людьми — например, в том, что касается цвета глаз или волос. Эти различия и приводят к тому, что клетки одного человека синтезируют белки немного иначе, чем клетки другого. А несколько иные белки — это и есть небольшое отличие от других.

С точки зрения химии белки представляют собой длинные цепочки последовательно соединенных простых биомолекул, аминокислот. Таковых существует всего 20 (это если говорить о компонентах белков; в природе аминокислот несколько больше). Но поскольку они могут соединяться в различной последовательности и образовывать цепочки различной длины, а несколько цепочек могут еще и переплетаться, потенциальное количество белков безгранично велико.

«Жемчужное ожерелье» белка уже само по себе способствует тому, что молекула после синтеза принимает определенную форму. Таким образом она осуществляет функцию, отведенную ей в живом организме. При необходимости клетка добавляет внутрь или вокруг белков другие вещества, например минералы, укрепляющие панцирь, зубы или кости. Так что теоретически у природы в запасе бесконечное множество «кирпичиков», из которых она чудесным образом может создавать бесконечное множество красок и форм.

В процессе, называемом биосинтезом белка, каждая клетка создает именно те белки, которые ей нужны. Генетический код сообщает ей при этом, в каком порядке она должна выстроить аминокислоты. Но поскольку в нем всего четыре буквы для маркировки 20 аминокислот, природа прибегает к такому приему: лишь три буквы генного текста способны сообщить клетке, какую «жемчужину» она должна нанизать на «белковое ожерелье». Например, ACT обозначает аминокислоту номер один, GGC — аминокислоту номер два, a CTG — аминокислоту номер три. Следовательно, код ACTCTGCTGACTGGC означает: «В белке, который ты строишь, сначала идет аминокислота номер один, потом дважды номер три, потом снова номер один, а в конце — номер два».

Итак, ген — это маленький фрагмент текста ДНК, содержащий код одного-единственного белка. Обычно в нем имеется также начальная и конечная последовательности, чтобы биомолекулы, которые считывают генетический код и переводят его в «монтажную схему» белка, знали, где им начинать и заканчивать.

Биосинтез белка. В ядре клетки ферменты помогают перенести код ДНК какого-либо гена на так называемую матричную, или информационную, РНК (м РНК или и РНК), последняя еще немного перестраивается, подравнивается, затем покидает ядро клетки и присоединяется к белку, называемому рибосомой, где под ее руководством составляется новый белок (полипептид). Каждый вид аминокислоты доставляется предназначенной только для него транспортной РНК, которая лишь в том случае сможет присоединиться к матричной РНК (и присоединить свою аминокислоту к растущей аминокислотной цепочке), если обнаружит на матричной РНК подходящий код оснований. Таким образом гарантируется, что клетка всегда переводит определенный ген в идентичные белки.

Конечно, ученые и в 2000 году понимали, что настоящая работа только начинается. Код расшифрован, но теперь его надо осмыслить — не только прочитать книгу, но и понять ее. К тому моменту генетики идентифицировали лишь отдельные гены в огромном тексте наследственного материала. По словам немецкого молекулярного биолога Йенса Райха, до сих пор они лишь каталогизировали материал. Теперь нужно «придумать», какие функции выполняют отдельные гены и насколько они отличаются у разных людей, а также в здоровых и больных клетках. «Мы находимся в начале, но никак не в конце пути», — считает ученый.

«Изучение функций генов станет задачей века, — полагает Вольфганг Хартвиг, в то время руководивший фармакологическими исследованиями концерна „Байер“. — Сегодня известны пятьсот точек воздействия лекарственных препаратов. Благодаря проекту „Геном человека“ к ним могут добавиться еще пять тысяч». К тому моменту все крупные фармацевтические фирмы уже давно начали искать в доступных генетических базах данных информацию, применимую в медицинских целях, и развивать проекты по использованию этих данных на благо людей и для расширения своего ассортимента.

Разумеется, производители надеялись на появление большого количества новых эффективных препаратов — и на очень большие доходы. Промышленность находилась в «генном угаре», как выразился Хартвиг. Из 30 тысяч известных болезней излечима только треть. Генетика должна была изменить эту ситуацию. В 2004 году одна только фирма «Байер» «планировала представить двадцать новых разработок лекарственных средств».

Каждый год элита молекулярной биологии собирается на симпозиум в городке Колд-Спринг-Харбор на живописном северном побережье Лонг-Айленда, что неподалеку от Нью-Йорка. В мае 2000 года там обсуждалось — иначе и быть не могло! — секвенирование генома человека и его последствия для всей биологии. Что не давало покоя специалистам, так это парадокс показателя С.[3] В нем скрывался вопрос: почему сложность организмов не отражается на размере их генетического материала? Например, генетический код пшеницы длиннее человеческого в пять раз, а амебы — в двести раз. Наследственный материал другого одноклеточного организма — дрожжей, напротив, в двести раз короче человеческого.

До этого момента ученые не затруднялись с ответом: во-первых, говорили они, у живых организмов разное количество мусорной ДНК. Во-вторых, гены внутри наследственного материала могут повторяться несколько раз. И то и другое иногда значительно увеличивает геном организма, не повышая его сложности.

Исходя из этого, молекулярные биологи сформулировали новый тезис: сложность организма зависит прежде всего от числа различных генов, которые, подобно островкам, рассеяны в океане бесполезного генома. Редко целое научное сообщество заблуждалось настолько сильно.

В 2000 году с помощью изощренных компьютерных программ специалисты по молекулярной биологии и биоинформатике обнаружили в гигантском тексте ДНК уже несколько тысяч человеческих генов, однако приверженцы «генного угара» начали догадываться, что поддающихся счету единиц будет, пожалуй, гораздо меньше, чем они предполагали.

Всегда считалось, что у человека около ста тысяч различных генов. Это приблизительно вчетверо больше, чем, например, у резуховидки Таля, что прекрасно объясняло, почему мы намного сложнее маленького растения. Однако после интерпретации первых полностью расшифрованных хромосом ученые призадумались. Там обнаружилось так мало осмысленных отрезков, разбросанных среди кажущего бессмысленным общего текста, что многие пересмотрели оценку общего размера генома в сторону уменьшения.

Итак, в Колд-Спринг-Харбор царила растерянность. А поскольку ученые-естественники всегда немного игроки, британскому генетику Эвану Берни приходит в голову великолепная идея. Он предлагает участникам симпозиума поучаствовать в «генном тотализаторе». Каждый должен оценить, сколько различных генов будет однажды определено в наследственном материале человека. Затем игроки могут поставить до 20 долларов США и зафиксировать свои ставки в записной книжке Берни. В 2003 году все деньги достанутся тому, чья цифра окажется ближе всего к результату.

Цифры из записной книжки Эвана Берни лучше, чем что-либо иное, иллюстрируют тогдашнее неведение генетиков: оценки коллег колеблются между 27 и 160 тысячами генов. В среднем ученые рассчитывали на пятьдесят тысяч. Даже эксперты, участники этой конференции, не имели ни малейшего представления о количестве человеческих генов. И это несмотря на то, что именно они мало-помалу выявляли их в длительном процессе расшифровки генома и что на тот момент вряд ли нашелся бы человек, который смог бы угадать ответ точнее, чем сами генетики.

Как это возможно? У человека, самозваного венца творения, поразительно сложно устроенного существа, располагающего 200 видами клеток, десятками органов, состоящего из миллиардов клеток, способного жить до 120 лет и владеющего самым сложным мозгом во Вселенной, — у этого самого человека меньше генов, чем у сорняка, и немногим больше, чем у миллиметрового круглого червя Caenorhabditis elegans. Последний состоит ровно из 959 почти одинаковых клеток и живет не больше двух недель.

Где, если не в генах, кроется наша неповторимость? Из чего-то же должна проистекать разница между червем и человеком? Постепенно ученые находят первые ответы на эти вопросы и возвращают нам самоуважение. Один из самых важных ответов пришел из эпигенетики.

Итак, организмы повышают степень своей сложности не только посредством модификации генов, но и с помощью перемен в генной регуляции, не затрагивающих сам генетический код. Более того — на тех же основаниях молекулярно-биологические системы могут взаимодействовать с окружающей средой.

Обмен информацией проходит в трех временных плоскостях. Первая начинается с секунд и заканчивается днями. Главные действующие лица здесь — сигнальные белки, уже упоминавшиеся факторы транскрипции. Они прикрепляются к определенным контролирующим участкам ДНК, промоторам. Тем самым они кратковременно включают или выключают гены или группы генов. Эти механизмы позволяют отдельным клеткам живого организма реагировать быстро и гибко. Сигнальные белки обеспечивают клеткам своего рода кратковременную память, но не наделяют способностью длительного хранения информации.

Например, если какая-нибудь клетка поджелудочной железы считывает со своей поверхности информацию о том, что уровень сахара в крови повышается, она немедленно реагирует на это, выбрасывая в кровеносную систему инсулин. Этот гормон побуждает другие клетки активно снижать уровень сахара. Одновременно клетка посылает в собственное ядро сигналы, стимулирующие считывание гена инсулина. Таким образом она обеспечивает своевременное пополнение гормона.

В рамках эволюции, напротив, должны пройти тысячелетия, пока найдется ответ на внешний раздражитель. Эволюция основывается на случайных изменениях текста ДНК, которые проявляются в живом организме лишь через несколько поколений, и только в том случае, если они обеспечивают какие-либо преимущества. В долгосрочной перспективе это может привести к возникновению новых видов, особенно хорошо приспособленных к тем или иным условиям окружающей среды, но на жизни особей это практически не отражается.

Между этими двумя крайностями лежит плоскость эпигенетических переключателей, которые формируют своего рода долговременную память клетки. Для людей они столь значимы, потому что их влияние распространяется на тот временной отрезок, в котором протекает наше существование, — месяцы, годы, жизнь и, вероятно, еще несколько поколений потомков.

«Применительно к индивидууму концепция эпигенетики так важна, потому что она описывает обозримый отрезок времени», — уверен саарбрюккенский эпигенетик Йорн Вальтер. Людям трудно мыслить в масштабе многих поколений, но генетикам и эволюционистам приходится это делать. А вот эпигенетики изучают способность человека приспосабливаться к собственной окружающей среде, отслеживая при этом воздействие этой среды на детей и в лучшем случае на внуков.

В отличие от генетического второй, эпигенетический, код почти полностью исчезает со смертью живого существа и выстраивается вновь в ходе зачатия нового организма — только несколько в иной форме, чем у родителей. Реакция на сигналы извне также определяет, какую именно форму принимают новые эпигеномы и как они меняются в течение жизни.

Итак, одна из основных задач эпигенетических переключателей — посредничество между окружающей средой и геномом. Меняющиеся условия жизни вызывают модификацию второго кода. В результате этого трансформируется модель генной активации отдельных клеток. И меняется весь организм.

И что особенно важно — эти изменения продолжают действовать даже тогда, когда первоначальный сигнал уже не оказывает непосредственного влияния на клетку. Это объясняет, почему переживания раннего детства могут на всю жизнь оставить отпечаток на нашем характере или почему питание нашей матери во время беременности определяет, будем ли мы в зрелые годы болеть диабетом. Благодаря эпигеномам живые организмы могут приспосабливаться к разнообразным условиям в течение всей жизни, не меняясь принципиально, то есть не изменяя своего генетического кода. Второй код отвечает за способность живого существа приспосабливаться к среде, делая этот навык как можно более гибким и по необходимости стойким.

Ах, насколько простой и наглядной была биология в прежние времена, когда речь шла о пчелках и цветочках и о том, как упорядочить и описать многообразие живой природы! Сегодня специалистов волнуют такие сложные вещи, как изучение мозга, системная биология или молекулярная генетика.

Даже биолог с научной степенью, вроде меня, например, может сидеть в зале, с интересом слушая доклад в высшей степени компетентного и уважаемого биолога, как правило профессора, и многого не понимать. Мне пришлось пережить это, когда в июле 2008 года я присутствовал на конференции по эпигенетике в Берлине. Тогда я уже довольно хорошо ориентировался в материале. И считал себя почти экспертом. Но мне даже в голову не приходило, насколько подробным и зацикленным на деталях может быть фундаментальное исследование.

Эта конференция была, в сущности, рабочим совещанием. Ученые докладывали о своих последних отнюдь не самых сенсационных результатах, надеясь тем самым хоть немного поспособствовать развитию дисциплины в целом. С подобными докладами дело обстоит точно так же, как со специальной литературой. На одну публикацию, привлекшую внимание журналистов, приходится несколько тысяч других, не настолько интересных для публики, однако развитие науки без них немыслимо. Только повседневная кропотливая, на первый взгляд почти бессмысленная работа создает основу для драгоценных значимых результатов, которые позволяют целой научной отрасли совершить внезапный скачок вперед.

Итак, в Берлине ведущие эпигенетики Европы представляли свои новейшие достижения. Все они — очень милые люди, и в перерывах между заседаниями эти ученые прекрасно смогли объяснить мне, над чем работают. Но их доклады были посвящены лишь небольшим фрагментам этой работы. Некоторые оказались настолько специальными, что я не смог их понять.

Я чуть было не бросил работу над книгой, но потом некоторые ученые, смущенно улыбаясь, признались мне, что из докладов своих коллег сами поняли лишь отдельные места. В наше время ученые выносят из таких заседаний лишь то, что могут использовать в своей собственной работе. А уж научно-популярная книга вполне может ограничиться тем, что читатель должен знать непременно, дабы получить представление о предмете и включиться в увлекательный ход рассуждений.

Так что придется немного заняться биохимией. Но не более, чем это необходимо.

Метилирование ДНК. Слева — основания цитозин и гуанин всегда вместе образуют ступеньку в молекуле ДНК, так как атомы водорода (Н) каждого из оснований притягивают их друг к другу (водородные мостики). Фермент ДНК-метилтрансфераза (DNMT) связывается с цитозином, когда хочет прикрепить метильную группу (СНЗ). Справа — модель метилированного участка ДНК. Метилирование приводит к тому, что наследственную информацию на этом участке прочитать невозможно.

Темой нескольких берлинских докладов были вещества под названием ДНК-метилтрансферазы (сокращенно DNMT). Известно 4 типа ДНК-метилтрансфераз. Название позволительно забыть, но функция этих веществ настолько важна, что ее стоит запомнить: ДНК-метилтрансферазы встраивают в наследственное вещество крохотные, но чрезвычайно действенные задвижки и таким образом выключают гены. Следовательно, они имеют право решать, какие белки клетка синтезирует, а какие нет.

Задвижки — это метильные группы, то есть простейшие химические структуры, состоящие из одного атома углерода и трех атомов водорода. При необходимости ДНК-метилтрансферазы прочно прикрепляют эти группы к одной из букв генного текста, точнее — к основанию цитозин. Если этот цитозин, как выражаются химики, «метилирован», то считывающие генный текст белки не смогут присоединиться к двойной спирали ДНК. Соответствующий ген выключен.

В клетках млекопитающих такими задвижками снабжены больше двух третей соответствующих участков. Речь идет лишь о тех местах, где наблюдается большое количество пар цитозиновых оснований, расположенных на обеих нитях ДНК с некоторым смещением относительно друг друга. Это происходит, когда основания цитозин и гуанин, вместе образующие ступеньку ДНК, часто чередуются (CpG-острова). Тогда генный текст одной цепочки выглядит так: CGCGCG, а другой — так: GCGCGC. В этом случае ДНК метилирована по обеим цепочкам. Благодаря этому хитрому механизму клетка при делении передаст по наследству обеим своим дочкам модель метилирования собственной ДНК. То есть каждая дочка наследует, как описано выше, одну из двух материнских цепочек ДНК. Если бы метилирована была лишь одна цепочка, какая-то из дочерних клеток не получила бы эту информацию, а выключенные гены вновь были бы активированы.

Разумеется, на берлинской конференции по эпигенетике я узнал много нового. Даже из докладов. Например, мне стало известно, что у многих белков есть хвост. У некоторых даже два. Это, разумеется, не отросток позвоночника, как у мышей или кошек, а конец или начало цепочки, из которой состоит белок. Хвост торчит из конструкции, получившейся в результате синтеза молекулы.

Конечно, можно посчитать, что природа пошутила, снабдив некоторые из своих кирпичиков хвостами. Однако в природе практически все имеет смысл, вот и хвосты белков не исключение — они играют решающую роль в программировании наследственного материала. Чтобы объяснить это нагляднее, мне придется уменьшиться в миллион раз и совершить путешествие в невообразимо миниатюрный наномир соматических клеток.

Внутри клетки кипит жизнь: там есть белковые фабрики, электростанции, клеточный скелет, множество снующих туда-сюда молекул-медиаторов и молекул-транспортеров, а также многое другое. Но в центре действия — неподвижное клеточное ядро, толстое и круглое, словно пчелиная матка в улье. Размер ядра — одна сотая миллиметра, и это самая крупная часть клетки. Через одну из многочисленных пор я попадаю внутрь ядра. Обычно этим путем наружу проникает транспортная РНК. Она доставляет на белковые фабрики считанные с ДНК «монтажные схемы».

У меня перехватывает дыхание: внутри ядра тоже повсюду снуют белки, оседающие в разных местах тонюсенькой ниточки. Белки участвуют в считывании генетического кода, а ниточка — не что иное, как одна из 46 молекул ДНК — хромосом, содержащих этот код. Толщина хромосомы — всего 0,3 нанометра, то есть треть одной миллионной миллиметра, зато длина ДНК в совокупности составляет легендарные два метра.

Если бы эти нити по всей своей длине беспорядочно переплетались, воцарился бы хаос. (Попробуйте-ка уложить два метра ниток в коробочку размером с клеточное ядро.) К счастью, существуют структуры, отвечающие за порядок: я вижу округлые образования из нескольких белков, на которые ДНК наматывается, словно кабель на барабан. Одновременно множество подобных барабанов связываются в цепочку, напоминающую жемчужное ожерелье.

Издалека это ожерелье выглядит очень изящно. И неудивительно, ведь поперечник нити — всего одиннадцать миллионных миллиметра. Но в некоторых местах заметны утолщения. Я подхожу поближе и обнаруживаю, что именно там барабаны вместе с нитью ДНК делают еще один виток. На этот раз они образуют спираль. В результате нить еще раз заметно укорачивается и утолщается, образуя 30-нанометровую фибриллу.

Это спирально закрученное переплетение белков и ДНК теперь в сто раз толще изначального наследственного вещества. Биологи называют такое переплетение хроматином — независимо от того, насколько плотно оно упаковано. В сильно скрученном состоянии оно называется гетерохроматином. Когда клетка находится в процессе деления, например, если ткань, в которую она входит, должна расти, гетерохроматин скручивается особенно плотно, чтобы отдельные хромосомы могли распутаться и распределиться по дочерним клеткам. Вернемся к многочисленным барабанам, на которые нить ДНК во многих местах наматывается в два-три оборота. Эти так называемые нуклеосомы на первый взгляд одинаковы. Они состоят из восьми шаровидных белков, из которых торчат более или менее длинные хвосты. Эти белки называются гистонами. Похоже, они чрезвычайно важны, поскольку присущи всем организмам, имеющим клеточные ядра.

Существует четыре типа гистонов, причем каждый присутствует в барабане в двойном количестве. У гистонов Н3 и Н4 особенно длинные хвосты, и при сравнении я обнаруживаю, что нуклеосомы отличаются друг от друга только из-за них.

На нуклеосомах в разных местах видны отличающиеся по размеру наросты. Время от времени появляются те или иные белки, и в результате их работы такой нарост возникает или исчезает. Ферменты — метильные, ацетильные, фосфатные группы, убиквитиновые белки — совершенно целенаправленно присоединяют или удаляют химические структуры (те самые наросты). Кроме того, существует целый ряд малых белков, которые связываются с этими группами и непосредственно воздействуют на активность генов.

Активность белков, постоянно изменяющих хвосты гистонов, заставляет делать выводы, от которых ученые отказывались всего 15 лет назад. Теперь это общепризнанное мнение: благодаря изменчивости гистоновых хвостов эпигенетический код может оказывать удивительно детальное, тонко дифференцированное и многоаспектное влияние на назначение и свойства клетки.

Заклинание звучит так: модификация гистонов. В зависимости от того, какой нарост и какой малый белок присоединяются к тому или иному участку хвоста, пространственная структура гистона строго определенным образом меняется. В результате нить ДНК либо плотнее, либо свободнее прилегает к барабану, так что ряду дополнительных белков, выполняющих важные функции, легче или труднее к ней присоединиться.

Модификация гистонов. Нуклеосома, на которую наматывается нить ДНК, состоит из восьми гистонов. На разных участках хвостов гистонов Н3 и Н4 ферменты могут прикреплять и снова удалять метильные группы. К метильным группам присоединяются малые белки, влияющие на генную регуляцию. Так как аналогичные процессы происходят и с другими химическими группами, у клетки множество возможностей варьировать активность того или иного участка ДНК.

Например, при помощи фермента клетка удаляет в одном месте или присоединяет в другом какое-либо химическое соединение, вследствие чего ДНК еще плотнее накручивается на свой «барабан». Это мгновенно выключает гены на данном участке. Но может случиться и так, что нить ДНК распускает кольца или вообще сматывается с катушки, что при определенных условиях сразу открывает целые группы генов для считывания, а следовательно, и для активации.

Одновременно нуклеосомы могут распадаться на составные части, чтобы снова собраться в катушку в совершенно другом участке генома. При этом они наматывают какой-либо участок ДНК особенно плотно и деактивируют его. Похоже, помимо этого структура нуклеосомы определяет, на каких именно участках хроматин уплотняется до состояния гетерохроматина. Там гены не считываются ни при каких условиях.

Белковые структуры, расположенные вокруг ДНК, «гораздо динамичнее, чем мы предполагали раньше», считает Стивен Хеникофф из Высшей медицинской школы имени Говарда (Сиэтл, США). По его словам, хвостатые белки образуют в наследственном материале настоящий гистоновый код. Пока еще точно не известно, как именно протекают все эти процессы, но совершенно очевидно: гистоновый код позволяет каждой клетке выбирать одну из множества различных программ генной регуляции, а также создавать новые программы и сохранять их на ближайшее будущее.

В клеточном ядре очень много нуклеосом. Каждая из них выполняет отдельную крохотную задачу — контролирует обвивающийся вокруг нее участок ДНК длиной примерно в 150 генных букв. Но все вместе нуклеосомы помогают работе клетки. Без потрясающей изменчивости крохотных белковых барабанов клетки не смогли бы правильно прочитать свой генетический код, не говоря уже о правильном упорядочении и осмысленном использовании информации.

«Если ДНК — единица хранения генетической информации, то нуклеосома представляет собой единицу хранения эпигенетической информации; она способна реагировать на сигналы из окружающей среды и влиять на способ функционирования генов», — уверен Томас Йенувайн из Фрайбурга.

Когда Ханс Йорнваль, секретарь стокгольмского Нобелевского комитета, 2 октября 2006 года объявил новых лауреатов этой премии по медицине, по залу прокатился ропот. Такого решения ожидали немногие зрители: лауреатами оказались двое активных ученых лет по сорок с небольшим, чьи важнейшие публикации появились за восемь лет до того. Обычно награждают более заслуженных специалистов.

Тем не менее, по мнению большинства коллег, американцы Эндрю Файер из Стэнфордского университета (Калифорния) и Крейг Мелло из Медицинской школы Массачусетского университета получили высшее признание в своей области совершенно заслуженно. Все-таки они открыли абсолютно неизвестный до этого метод контроля активности генов — так называемую РНК-интерференцию.

РНК — сокращенное название рибонуклеиновой кислоты. Так называется младшая и чрезвычайно разносторонняя сестра ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Молекулы РНК по химической структуре почти не отличаются от ДНК, но состоят из значительно более коротких цепочек нуклеотидов и менее устойчивы к изменениям. Они выполняли роль наследственного материала первых живых организмов на Земле, а простые вирусы по-прежнему используют их в этих целях.

Все виды РНК в основном имеют четко разграниченные функции и чрезвычайно важны для биохимии клетки. В отличие от ДНК они могут состоять не из двух цепочек с попарно связанными основаниями, но из одной нити с открытыми основаниями, а порой имеют форму петли. Ввиду многообразия молекул РНК биологи благоговейно говорят о целом мире РНК, который исследован еще далеко не полностью. Самые важные представители этого мира — уже упоминавшиеся матричные (информационные) и транспортные РНК. Появились и новые звезды — микро-РНК.

До открытия Файера и Мелло последних считали побочным продуктом, своего рода информационными РНК без информации, которые образуются, когда считывающие белки по ошибке переводят какой-нибудь участок мусорной ДНК в информационную РНК. Сегодня уже известно, что этот процесс происходит не случайно, а соответствующие участки ДНК — вовсе не мусор. Скорее они представляют собой третью важную систему переключателей эпигенетического кода.

Сначала клетка синтезирует две зеркальные нити микро-РНК, которые объединяются в так называемую двухцепочечную РНК. Эти молекулы, напоминающие короткую веревочную лестницу, выглядят точно так же, как наследственный материал вторгшихся в клетку вирусов, стремящихся размножиться с помощью биохимического аппарата инфицированных клеток и таким образом вызвать болезнь. Клетка борется с РНК таким же способом, как и с вирусами: появляется фермент под названием дайсер (гранулятор) и разбивает их на кусочки длиной от 21 до 27 нуклеотидов.

Большинство таких фрагментов уничтожаются клеткой. Но некоторые соединяются с мультибелковым комплексом RISC,[4] который спасает их от уничтожения. Затем эти соединения отправляются на поиски подходящей им матричной РНК. Последняя в значительной степени идентична одной из цепочек исходной микро-РНК, а потому в ней где-то обязательно найдется участок, парный одному из многих получившихся фрагментов. Как только нужная молекула обнаруживается, она приклеивается к соответствующему фрагменту РНК, как бедная муха к липучке. В заключение по-прежнему присоединенный к фрагменту RISC осуществляет быструю расправу — он превращает матричную РНК в кучку нуклеотидного мусора, который мгновенно собирают и перерабатывают пустые транспортные РНК.

Теперь клетка не может синтезировать белок, закодированный в матричной РНК. Соответствующий ген молчит, хотя на уровне ДНК постоянно происходит его считывание.

Но и это еще не все. С помощью своих микро-РНК клетка может не только запустить или остановить синтез того или иного белка, как она это делает при помощи других эпигенетических переключателей. Клетка способна также немного подавить активность гена. Чем больше липучек она выкладывает против конкретной матричной РНК, тем меньше соответствующих ей закодированных молекул достигает цели и тем меньше конкретного белка будет синтезировано.

Крейг Мелло и Эндрю Файер назвали этот механизм генной регуляции РНК-интерференцией, потому что в ходе процесса две отвечающие друг другу молекулы — матричная РНК и микро-РНК — выключают друг друга точно так же, как во время физической интерференции взаимно ослабляются встречные волны. Исследователи выявили этот принцип в результате опыта: они вводили круглым червям двухцепочечные РНК и установили, что после этого синтез определенных белков идет на убыль.

Сначала никто не догадывался о далеко идущих последствиях открытия. Все это, вероятно, «какой-то странный механизм, свойственный только червям», решили сами исследователи. Скорее всего, в нормальной жизни животных он не играет никакой роли, поскольку происходит только в рамках эксперимента. Однако ученые сильно ошибались. Многие специалисты бросились изучать этот эффект и за короткое время выявили множество новых подробностей.

Очевидно, еще в незапамятные времена своего рода праклетка выработала механизм взаимного выключения рибонуклеиновых кислот, чтобы помешать вирусным генам, спасшимся от фермента дайсера и успешно внедренным в ДНК, реализовать свои «монтажные схемы» и вызвать болезнь. Видимо, некоторое время спустя другие клетки пришли к тому, чтобы с помощью микро-РНК регулировать и собственную систему считывания генов.

Одна из основных задач РНК-интерференции заключается в отключении транспозонов. Это те самые заново собранные, чрезвычайно подвижные гены и их фрагменты, которые активируются только в случае экстремального ухудшения внешней среды, чтобы помочь эволюции выкрутиться из этой ситуации.

«На сегодняшний день точно определены около трехсот пятидесяти микро-РНК, вероятно, окончательное число окажется в диапазоне от пятисот до тысячи», — заявил в интервью журналу «Спектрум дер виссеншафт» («Спектр науки») немецкий биохимик Томас Тушль из Рокфеллеровского университета (Нью-Йорк), один из ведущих исследователей РНК-интерференции в мире. Помимо прочего Тушль обнаружил, что выключатели из рибонуклеиновой кислоты есть и в человеческих клетках.

РНК-интерференция. Геном содержит не только гены, но и коды для микро-РНК. С помощью ферментов они разрушают соответствующие им матричные РНК и таким образом блокируют перевод гена в белок.

Сегодня уже известно, что принцип РНК-интерференции работает практически во всех живых организмах. А самые последние результаты свидетельствуют, что мир РНК куда важнее и разнообразнее, чем предполагалось. Выяснилось, что малые РНК служат также следопытами, указывая белкам вокруг ДНК те места, которые следует надежно блокировать или перепрограммировать. «Есть основания полагать, что РНК могут выполнять функцию якоря для различных белков, присоединяющих к хроматину метильные или ацетильные группы или снова удаляющих их», — разъясняет швейцарский эпигенетик Ренато Паро.

Происходит следующее: некоторые фрагменты микро-РНК попадают обратно в клеточное ядро и становятся великими устроителями эпигенома. Отрезки РНК уверенно и точно присоединяются к определенным участкам ДНК, прежде всего к своим зеркальным копиям. Причем эти удальцы тянут за собой на буксире специальные белки, побуждающие наследственное вещество, например, свернуться в клубок — деактивированный, плотно упакованный гетерохроматин. Таким образом они могут на долгое время отключать целые участки ДНК.

Томас Тушль считает, что микро-РНК способны и на большее. Вероятно, они — «важный фактор возникновения различных заболеваний». «Перспективная цель» его собственного исследования — «изобразить карту микро-РНК во всем геноме, для всех здоровых и больных тканей, и определить их функции».

В системе РНК-интерференции Тушля особенно вдохновляет то, что, наряду с метилированием ДНК и гистоновым кодом, обнаружен третий путь воздействия внешних факторов на активность генов. «Возникает вопрос, нельзя ли объяснить большую часть генетических заболеваний через процесс регуляции и можно ли как-то управлять ими, — говорит ученый. Звучит сложно, но исследователь поясняет на примере: — Гипотеза такова: возможно, чтобы добиться небольшого, но действенного изменения модели активации гена против депрессии, достаточно регулярно заниматься спортом, стабилизируя уровень дофамина, ведь это вещество — важный фактор в лечении депрессии».

Этот пример возвращает нас к главному посылу науки о втором коде: тот, кто начинает жить по-новому, меняет свой обмен веществ и гормональную систему. А эти перемены оказывают долговременное воздействие на модели метилирования, модификации гистонов и микро-РНК, что, в свою очередь, может благотворно повлиять на тело и психику. Кстати, тот факт, что физическая активность часто уменьшает депрессии, уже доказан во многих научных работах. Эпигенетика позволяет объяснить подобные положительные эффекты, наступающие в результате изменения образа жизни.

Когда мне было 13 или 14 лет, я принес в детскую биологическое чудо. На соседской живой изгороди я нашел гусеницу бражника сиреневого. Она была толстой и мясистой, чуть длиннее моего среднего пальца, и отливала насыщенным светло-зеленым цветом. По бокам у нее были типичные фиолетово-белые косые полоски, а на хвостовом конце — угрожающий на вид, но безобидный на деле рог, который есть у всех гусениц бражников.

Я посадил насекомое в террариум и следил за тем, чтобы у него не было недостатка в свежих листьях бирючины. Гусеница росла, росла и приблизительно через две недели стала длинной (почти с мою ладонь) и жутко толстой. Я уже привык к ее круглой приплюснутой голове с большими глазами, но однажды осенним вечером она зарылась в землю. Там она превратилась в какую-то твердую, на вид неживую, коричневую штуку со складками на концах. Это странное создание больше походило на какой-нибудь экзотический орех, чем на ярко-зеленую личинку насекомого. Нужно было очень внимательно присматриваться, чтобы заметить на чуть более мягких, гладких боках медленную, довольно ритмичную пульсацию. Единственный признак жизни.

Гусеница бражника окуклилась. Она продолжала жить, совсем не нуждаясь в пище. Внешне она казалась совершенно безжизненной, но внутри происходили невероятные изменения: чудесное превращение гусеницы в бабочку. Весь ее организм перестраивался. Исчезли рог и ложноножки, и как будто из ничего появились крылья, волоски, ножки и усики. Нервная система сформировалась заново, связала чрезвычайно развитые органы чувств с гораздо более сложным мозгом, а его, в свою очередь, с мышцами и органами в остальном теле.

В таком виде моя гусеница перезимовала. Я следил за тем, чтобы земля была влажной, — больше я ничего не мог сделать. А затем весенним утром свершилось чудо: проснувшись, я подошел к террариуму и увидел огромную бабочку — изящное серо-коричневое создание, украшенное щегольским и одновременно скромным рисунком из черных и розовых полос, с длинными грациозно расставленными усиками в черно-белую полоску. Когда позднее, в своей второй жизни, бражник, быстро взмахивая крыльями, зависал над цветком, подобно колибри, он вытягивал свой невероятно длинный сосущий хоботок, погружал его глубоко в чашечку цветка и как будто через соломинку пил нектар. Это существо великолепно владело искусством полета, оно было безукоризненно согласованным организмом, настоящим чудом природы.

Трудно поверить, что высокоспециализированные органы движения, чувственного восприятия и питания, даже план строения нервной и двигательной систем уже были заложены в той гусенице, которая казалась все-таки довольно примитивной. Простое червеобразное создание, умевшее лишь ползать и есть, в каждой своей клетке имело тот же набор генов, что и это великолепное существо, демонстрирующее неповторимое искусство полета и столь совершенно приспособленное к своему образу жизни.

Изменились лишь эпигенетические программы. За одну зиму в миллиардах клеточных ядер свершилась стремительная перестройка — трансформировались метильные и ацетильные группы, изменилась форма гистонов, выстроились РНК. После этого почти каждая клетка получила новую функцию — стала синтезировать совершенно новый набор белков, приобрела абсолютно иной образ.

Великим чудом метаморфозы бражник обязан не столько геному, сколько способности самым радикальным образом реорганизовать этот геном практически во всем организме. Превращение гусеницы в бабочку — настоящий шедевр эпигенетической системы.

Бабочка и гусеница демонстрируют, насколько огромным может быть различие между эпигенетическими программами. И все же факторы, запускающие изменения эпигенома клетки, часто весьма незначительны. Нагляднее всего — пример развития медоносных пчел. Самки появляются из яиц не как рабочие пчелы или матки, а как совершенно одинаковые личинки. На самом деле к этому моменту еще не решено, какая особь спустя время станет плодовитой и будет царить в улье, а какая не сможет откладывать яйца и всю жизнь посвятит уходу за личинками, обороне, строительным работам и сбору пропитания. Поначалу все женские личинки обладают генетическим потенциалом пчелиной матки.

Решение принимается через три дня после вылупления. До этого момента рабочие пчелы-няньки кормят каждого белого червячка в бесчисленных сотах легендарным секретом, выделяемым их верхнечелюстными железами, — маточным молочком, называемым также «королевским желе»[5]. Но затем поведение нянек меняется, и это имеет далеко идущие последствия. Для большинства личинок часть корма заменяется пыльцой и нектаром. За незначительным исключением. Его составляют те личинки, которые — по той или иной причине — избраны, чтобы стать матками и образовать новый рой. Вплоть до окукливания пчелы-няньки дают им самое лучшее, что у них есть, — маточное молочко.

Вещество, превращающее личинку в матку, состоит в основном из сахара и воды. Помимо этого оно содержит белки, аминокислоты, ряд витаминов группы В, например тиамин (B₁), рибофлавин (В₂), никотиновую и фолиевую кислоты, а также несколько микроэлементов. Правда, до сих пор не известно, какой именно компонент маточного молочка запускает процесс развития будущей продолжательницы рода — одно пока еще не установленное вещество или же особая композиция всей смеси.

Однако начиная с 2008 года биологам известно, что в этом деле замешана эпигенетика. Группа австралийских исследователей под руководством Роберта Кухарски и Рышарда Малешка из Канберрского университета превращала личинок в пчелиных маток вообще без маточного молочка. Они манипулировали моделью метильных групп на ДНК, определяющей, какой ген включить, а какой выключить.

Для этого у некоторых личинок исследователи уменьшили количество фермента ДНК-метилтрансферазы-3 (DNMT-3), который прикрепляет метильные группы к ДНК, и таким образом — степень метилирования наследственного материала. (Кстати, они использовали технику РНК-интерференции.) Больше двух третей особей превратились в маток, хотя их кормили точно так же, как будущих рабочих пчел. Видимо, маточное молочко каким-то образом мешает метильным группам выключать гены, по причине которых личинка превращается в матку. Это предположение было подтверждено и в результате подробной расшифровки пчелиного генома: в клеточных ядрах маток к ДНК было прикреплено значительно меньше метильных групп, чем у рабочих пчел. Следовательно, больше генов было доступно для считывания.

«Наше исследование показывает, что метилирование ДНК — ключевой компонент эпигенетической сети, управляющей репродуктивным разделением функций медоносных пчел», — считают ученые. Попутно, как надеются исследователи, найден надежный способ выращивания пчелиных маток на случай вымирания целых популяций из-за пчелиных болезней — генно-инженерное отключение фермента DNMT-3.

Особенно важным представляется австралийцам теоретическое значение их исследования: эпигенетический контроль развития пчелиных маток — одно из лучших до сих пор обнаруженных свидетельств, что питание организма может перепрограммировать его геном.

Не исключено, что речь идет лишь об одном компоненте питания, способном изменить жизненную ориентацию такого высокоразвитого организма, как пчела. Усвоенный в нужный момент, этот компонент помогает определить, какая из двух принципиально различных эпигенетических программ будет реализоваться на протяжении всей жизни организма.

Вероятно для нас, людей, судьба пчел — однозначная рекомендация уделять еще больше внимания здоровому питанию. Кто знает, как пища влияет на наши эпигеномы? Не стоит, впрочем, набрасываться на маточное молочко, хотя это вещество доступно в качестве пищевой добавки. К сожалению, до сих пор не сделан биохимический анализ «королевского желе». «Но в его биологической активности нет никаких сомнений», — полагает Рышард Малешка. Между прочим, у нас тоже есть фермент DNMT-3 — предположительно именно его активность снижается в организме пчелы благодаря маточному молочку. Любопытно, что этого белка нет у большинства прочих насекомых, которые с биологической точки зрения должны быть гораздо ближе к пчелам, чем люди.

Джеймс Дьюи Уотсон и Фрэнсис Гэри Комптон Крик — эти имена известны сегодня каждому школьнику. Американцу Уотсону было всего 25, а Крику — 36 лет, когда 25 апреля 1953 года они опубликовали свою скромную статью. Она вышла в научном журнале «Нейчур» и называлась «Молекулярная структура нуклеиновых кислот». Ее содержание изменило мир.

«Мы хотим предложить модель структуры соли дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), — так начинают биохимики свою статью. А вслед за этим формулируют предмет исследований генетики на ближайшие полвека: — Эта структура обладает новыми свойствами, представляющими интерес для биологии».

Ученые разгадали великую загадку: как выглядит молекула, содержащая «монтажные схемы» всех биохимических элементов живого существа и передающая информацию его потомкам. Модель двойной спирали столь элегантна и убедительна, что ее сразу признали почти все ученые. Молекулярные биологи во всем мире начали изучать детали механизма наследования клеток. Они выясняли, как молекулы ДНК делятся и размножаются, как клетка переводит свой базовый код в белки и многое другое.

Расцвет генетики продолжался ровно пятьдесят лет. Последние тайны нашей ДНК ученые раскрывают в рамках проекта «Геном человека», завершенного в 2003 году, — проекта, который Клинтон, Вентер и Коллинз превозносили еще за три года до этого. В тот период большинство молекулярных биологов обратили свою энергию на достижение великой цели — расшифровку «книги жизни». Они не прислушивались ни к новым идеям, ни к особым мнениям, ни уж тем более — к теориям предшественников, не имевших ни малейшего понятия о ДНК.

Поэтому почти забылось имя еще одного прекрасного генетика из Великобритании — Конрада Хэла Уоддингтона, родившегося в 1905 году в Ившеме и скончавшегося в 1975 году в Эдинбурге. Последние годы жизни Уоддингтон возглавлял Институт генетики животных при Эдинбургском университете. Он был одним из ведущих онтогенетиков своего времени. Сегодня о вкладе Уоддингтона в науку напоминает носящая его имя медаль Британского общества онтогенетики.

В 1940-е годы Уоддингтон подробно изучил вопрос, как из оплодотворенной яйцеклетки постепенно развивается сложный организм, состоящий из многочисленных типов клеток. Он одним из первых высказал мысль о том, что биологическое развитие конкретного живого существа предопределено его геномом и, следовательно, — это результат эволюции. Поэтому первые этапы биологического развития протекают в соответствии с четко определенной программой. Но поскольку организм состоит из множества клеток, форма и функция каждой отдельной единицы наряду с ее генетическими факторами определяются также импульсами извне. В частности, толчок важным процессам дают сигнальные вещества других клеток. К этому добавляются различные воздействия окружающей среды.

По мнению британского ученого, в ядре каждой клетки гены, истинный облик которых ему еще не был известен, конкурируют с сигналами извне. Таким образом, окружающая среда — постоянный фактор, определяющий развитие организма в течение всей жизни.

В 1942 году Уоддингтон создал свой самый знаменитый рисунок, наглядно резюмирующий его тезисы, — «эпигенетический ландшафт». Если верить этому рисунку, на протяжении жизни мы словно шары катимся по наклонной местности со многими долинами. Рельеф — изображение нашего генома, долины — множество теоретически возможных эпигеномов. Они, как писал Уоддингтон, «направляют наше развитие в определенное русло».

Мы начинаем свой путь на самом верху и скатываемся сначала по небольшим впадинам, а потом — по глубоким долинам. В отличие от природного ландшафта, здесь с потерей высоты не происходит слияния нескольких малых долин в одну большую, но мы периодически оказываемся на развилках, от которых можно катиться направо или налево.

Поскольку нас постоянно довольно-таки сильно раскачивает, катимся мы, как в слаломе, с одного склона долины на другой. Иногда сила инерции переносит нас через какую-нибудь возвышенность, так что мы оказываемся в соседней долине. Тогда мы неожиданно переходим в другое состояние: наш эпигенетический код меняется.

Например, нам легче других удается сохранить стройность или же в старости мы больше иных рискуем здоровьем сердечно-сосудистой системы и так далее. Современные генетики говорят об изменении облика, или фенотипа, Уоддингтон говорил об эпигенотипе, который формируется в равной мере заданными генами и внешними факторами.

Чем старше мы становимся, тем больше углубляются основные долины и тем сложнее нам переходить из одного состояния в другое. Между тем в основных долинах обнаруживаются новые, менее глубокие промежуточные впадины. Это многочисленные эпигенетические нюансы, благодаря которым разные организмы одного вида по мере старения все больше отличаются друг от друга.

Особенно хорошо рисунок Уоддингтона отражает процессы, происходящие на уровне отдельных клеток (собственно, для этого он и задумывался). Первые дочерние клетки оплодотворенной яйцеклетки стартуют на самой вершине. Они еще могут оказаться в любой из бесчисленных долин, то есть стать клеткой любого типа. Чем ниже дочерние клетки скатываются по склону — то есть чем дальше продвигается их развитие, — тем уже их выбор и тем меньше у них принципиально различных возможностей для приобретения тех или иных характеристик, или фенотипов.

Внешние факторы обеспечивают извилистость пути клеток-шариков. Они как бы подталкивают их с боков, стараясь сбить с курса. Если толчки достаточно сильные, клетка действительно может перескочить в другую долину, то есть ее эпигеном изменится. От высоты горных хребтов, разделяющих долины, зависит, насколько легко в конкретный момент жизни внешние факторы сумеют запустить ощутимые изменения клетки. Высота показывает, насколько жестко эпигенетические переключатели управляют судьбой клетки.

Эпигентический ландшафт. Конрад Уоддингтон создал этот рисунок, чтобы наглядно показать влияние генов и окружающей среды на развитие живого существа. Эпигенетические программы изображены в виде долин, по которым, словно шар, скатывается стареющий организм. Внешние воздействия отклоняют шар от намеченной траектории, а если они достаточно сильны или приходятся на развилку, могут привести к перемещению в другую долину. Тогда организм меняется.

В точке разветвления часто именно внешнее воздействие оказывается решающим для выбора пути — то есть по какой долине покатится клетка, если ее в нужный момент подтолкнуть. Подобные периоды — критические моменты в развитии любой жизни. Именно тогда организм может быть чрезвычайно восприимчив к внешним сигналам. Например, если личинка пчелы в критический период развития получает чистое пчелиное молочко, оно становится необходимым внешним раздражителем, переводящим ее в особую долину и перепрограммирующим ее эпигеном на развитие пчелиной матки. В иной период жизни это изменение питания ни к чему не приведет.

То же и в жизни людей: именно в критические периоды развития множество мелких или несколько крупных событий способны привести к тому, что наш второй код изменится и мы переместимся в другую «долину жизни». Такими факторами могут стать правильное питание в нужный момент, любовь родителей и забота о малыше, а также тяжелые болезни, отравления, нездоровое питание, насилие над ребенком или другой травматический опыт. Таким способом эпигенетические программы обеспечивают связь между телом, психикой и геномом.

Эпигенетический ландшафт часто встречался мне во время работы над книгой. Многие ученые используют этот рисунок, поскольку он описывает сущность второго кода так наглядно, как никакое другое сравнение. Первым горный массив с шариком показал мне Бернхард Хорстхемке, один из ведущих немецких эпигенетиков. Во время нашей беседы в его лаборатории при Эссенской университетской клинике он неожиданно вскочил и начал искать в компьютере вступительную лекцию для студентов. Читая ее, он регулярно демонстрирует рисунок Уоддингтона, ибо «это изображение совершенно точно выражает суть эпигенетики».

Хорстхемке объясняет: сравнительно простой линейный мир, который состоит из кодов ДНК, соответствующих белков и их функций, слишком одномерен для объяснения многообразия жизни и потенциала изменчивости отдельных организмов. Если бы существовали только гены и ничего кроме генов, у живых организмов вообще не было бы шансов на развитие. «Уоддингтон понял это больше шестидесяти лет назад и всегда старался держать в уме целостную картину, — говорит ученый. — Очень важно, что его и эпигенетику сейчас открывают заново».

В ходе разъяснения эпигенетического ландшафта эссенскому генетику действительно удается всего в трех предложениях обрисовать центральное значение новой науки. «Долины обеспечивают стабильность, — подчеркивает он. — Внешние факторы способствуют изменениям. Следовательно, живые существа представляют собой до известной степени стабильные системы, однако при определенных обстоятельствах они способны быстро меняться». Без молекулярно-биологических информационных кодов вне генов высокоорганизованные живые существа были бы совершенно неспособны к адаптации. Без эпигеномов их жизнь была бы недолгой.

Конраду Уоддингтону мы обязаны не только метафорой эпигенетического ландшафта. В 1942 году он стал, как принято считать, крестным отцом понятия «эпигенетика». Слово «эпигенотип» он впервые употребил уже в 1939-м — в своем «Введении в современную генетику». Так или иначе, британский ученый не изобрел совершенно новое слово, он составил его из двух уже существовавших терминов «генетика» и «эпигенез».

Идея эпигенеза была известна уже в Древней Греции. По этой теории, любой организм развивается из крошечной единицы первичной материи, зачатой родителями. Немецкий натуралист Иоганн Фридрих Блуменбах (1752–1840), один из учителей Александра фон Гумбольдта, был известным приверженцем этой теории. Как мы сегодня знаем, в основе своей она верна. Однако это учение не сразу вытеснило господствовавший тогда преформизм, который, оглядываясь назад, придется признать довольно абсурдным. Преформисты верили, что организм как целое уже содержится либо в яйцеклетке матери, либо в сперматозоиде отца — только он крошечного размера. Ему остается развиться и увеличиться в размерах.

Блуменбах называл эпигенез также «эпигенетической моделью». Разумеется, Уоддингтон не случайно опирался именно на это понятие. В начале XX века ученые уже гораздо лучше представляли себе физиологические процессы, управляющие физическими и психическими функциями живого существа. Они знали о клеточных ядрах, хромосомах, генах и об основных механизмах наследования. Немецкий биолог Ханс Шпеман (1869–1941) даже выдвинул тезис о том, что в процессе биологического развития клетки дезактивируют все больше носителей информации и таким образом все больше дифференцируются. Однако еще не было известно, как выглядят гены и что у них есть специальные переключатели.

Вплоть до 1980-х годов ученые совершенно в духе Уоддингтона понимали под эпигенетикой прежде всего те процессы, которые оказывают влияние на геном и превращают оплодотворенную яйцеклетку во взрослый организм. Они изучали факторы, сообщающие клетке, откуда она вышла и к чему должна прийти. Сегодня этот термин понимается шире: эпигенетика занимается всеми изменениями функции гена, не явившимися следствием изменений в последовательности ДНК, но передающимися по наследству дочерним клеткам.

Впрочем, руководящая идея о существовании еще одного носителя информации помимо генов, некоего второго кода, — куда старше, чем теория Уоддингтона. Гамбургский биолог Эмиль Хайц в 1928 году обнаружил у мохообразных гетерохроматин — одну из важнейших эпигенетических структур, способную отключать целые отрезки ДНК. В последующие годы он размышлял над возможной целью существования уплотненных отрезков наследственного вещества, структуру которых (нить ДНК и белковый барабан) он еще не мог наблюдать из-за ограниченных технических возможностей. Уже в 1932 году он писал: «Принцип работы генов, вероятно, напрямую зависит от структуры субстрата, в который он вложен».

На эту цитату мое внимание обратил один из самых известных немецких эпигенетиков — Гюнтер Ройтер из Университета Галле. Он подчеркнул, что современные ученые вряд ли смогли бы точнее описать искусство упаковки гистонов, чем это сделал Хайц.

Муравьи-листорезы относятся к самым сильным животным на Земле. Они могут перемещать вес, в двенадцать раз превышающий их собственный. Но это не единственный их рекорд: в гнездах этого трудолюбивого племени живут от пяти до восьми миллионов рабочих особей. Подземная часть гнезда огромна, в ней больше тысячи камер, которые могут быть величиной с кулак или даже с футбольный мяч. В Бразилии для сооружения одного такого гнезда насекомые вынули сорок тонн грунта. Как пишет всемирно известный специалист по муравьям, немец Берт Хелльдоблер из Аризонского университета (США), это «приблизительно миллиард единиц муравьиного груза, каждая весом в четыре-пять раз больше, чем сам рабочий муравей. Порции земли транспортировались наверх, в пересчете на человеческий масштаб — с глубины более одного километра».

Своим именем муравьи-листорезы обязаны примечательному свойству: сильными острыми жвалами они отрезают большие куски листьев с деревьев в своей округе и стаскивают их под землю. Там они пережевывают растительный материал и выращивают на этой массе грибы, нити которых пронизывают по пережеванной листовой массе подобно плесневому грибку. Этими нитями питается вся семья. Ежедневно она съедает столько же мицелия, сколько взрослая корова — травы. Одна муравьиная семья может за ночь объесть листву с целого дерева.

Такими невероятными достижениями муравьи-листорезы не в последнюю очередь обязаны своему очень изменчивому второму коду. Именно он обеспечивает проживание в одном гнезде большого количества разных, высокоспециализированных рабочих особей. Они сгруппированы в так называемые касты, сильно отличающиеся друг от друга, — вместе же образуют единый суперорганизм. «Кастовая система муравьев-листорезов — одна из самых сложных среди общественных насекомых», — утверждает Хелльдоблер.

Самые крупные особи — солдаты. У них широкая голова, они достигают шестнадцати миллиметров в длину и охраняют гнездо. Более мелкие муравьи срезают листья и приносят их ко входам в подземное царство. Там они их бросают, а еще более мелкие собратья размельчают добычу и переносят к грибницам. Тут наступает очередь еще более мелкой касты, представители которой пережевывают кусочки листьев, формируют из массы шарики и укладывают их слоями в грибницы. А уж там хлопочут два самых мелких типа рабочих особей. Одни распределяют грибные нити на новые, еще не засеянные шарики, а самые крошечные ухаживают за грибами, подобно садовникам, и поддерживают их чистоту.

Солдаты весят в триста раз больше, чем миниатюрные садовники. Всего есть минимум шесть физически отличающихся друг от друга каст рабочих муравьев. И тем не менее все они — дети одной муравьиной матки и как минимум «единоутробные» братья и сестры. (Прежде чем основать семью, муравьиная мать спаривалась с несколькими самцами и на протяжении всей жизни она сохранит запас их сперматозоидов.) Поэтому, без сомнения, окружающая среда часто определяет, в какую особь разовьется личинка.

Правда, биологи до сих пор не знают, какой именно сигнал перепрограммирует эпигеном юных муравьев. Конечно, питание могло бы играть определенную роль, как это происходит в развитии пчелиной матки, считают некоторые специалисты, например Уильям Хьюз из Лидского университета (Великобритания). Он ставит также на пахучие вещества, которые выделяются взрослыми муравьями или маткой. Даже температура и влажность воздуха в том месте гнезда, где развивается личинка, могут стать решающими факторами. Во всяком случае, в их пользу говорит следующее: мирмекологи наблюдали, как рабочие муравьи переносили личинок внутри гнезда и укладывали в местах с разным микроклиматом.

Тот факт, что насекомые в принципе способны влиять на развитие своего потомства путем целенаправленного изменения температуры, установили биологи из группы Клаудии Гро и Вольфганга Рёсслера из Вюрцбургского университета. Они выяснили, что мозг медоносных пчел развивается по-разному в зависимости от того, при какой температуре они прожили стадию куколки. «Создавая разные температурные режимы вокруг куколок, пчелы-няньки определяют последующее поведение потомства», — утверждает Рёсслер. Между прочим, для большего или меньшего подогрева своего улья пчелы используют мускулатуру крыльев. При сильном дрожании мышцы выделяют тепло.

Как говорит Рёсслер, у медоносных пчел, в отличие от муравьев, нет выраженной кастовой системы. Но взрослые особи покидают улей с разной частотой, некоторые не делают этого никогда. «Совершенно очевидно, что эти различия играют очень большую роль в социальной системе пчел», — считает исследователь. Скорее всего, они тоже эпигенетически обусловлены, поскольку развитие мозга, в свою очередь, управляется программами активизации генов соответствующих клеток.

Муравьи и пчелы со своими восприимчивыми эпигеномами находятся в прекрасной компании: у многих рептилий, например, температура среды, окружающей яйцо в критический период развития, определяет будущий пол особи. У этих животных нет X- или Y-хромосом, так что их роль берет на себя по-разному запрограммированный эпигеном. Поэтому крокодилы, высиженные при 28–32 градусах, становятся самками, а их собратья, на которых воздействовала температура от 31 до 34 градусов, — самцами.

А вот судьба особей пустынной саранчи зависит не от температуры, а от плотности популяции: если эти травянисто-зеленые насекомые, обычно не живущие в сообществе, размножаются настолько, что постоянно натыкаются друг на друга, они приобретают черно-коричневый цвет и сбиваются в огромные колонии. «Черно-коричневые» начисто объедают целые поля и наносят такой колоссальный ущерб, что упоминаются даже в Библии как одна из казней египетских. Раньше эти две формы с абсолютно отличными эпигеномами биологи даже причисляли к разным видам.

Кастовая система. Длина разных типов рабочих особей муравьев-листорезов колеблется от 2 до 16 миллиметров. К какой касте будет принадлежать в будущем личинка, зависит от внешних факторов.

Майкл Энсти из Оксфордского университета недавно обнаружил, что эти насекомые начинают усиленно синтезировать нейромедиатор серотонин, когда не могут избежать соприкосновения с сородичами. Благодаря этому изменяется программирование их генома. Нейромедиатор меняет не только окраску с зеленой на коричневую, но и характер — одиночки становятся стадными насекомыми.

Каждый организм неизбежно подвергается воздействию тысяч различных факторов окружающей среды. И живые существа развили самые разнообразные системы обработки этих сигналов. Для реакции на внезапные события у них есть органы чувств и рефлекторная дуга. Иные факторы окружающей среды воздействуют на организм постоянно в течение лет и десятилетий. В таком случае наиболее адекватна эпигенетическая реакция. Например, если человек живет в засушливый период, идеальный механизм приспособления — перепрограммирование клеток его гормональной системы, чтобы обмен веществ мог долгое время обходиться малым притоком энергии.

Один пример из жизни водяной блохи (дафнии) показывает, как хорошо работает такая модель: как только в воде скапливается слишком много личинок определенного вида мух, основных биологических врагов дафний, у крошечных рачков формируется защитный двустворчатый панцирь (карапакс). Он помогает спастись от личинок. Однако рост панциря поглощает много энергии, и на другие функции ее не хватает.

Живут ли рачки в панцире или без него, зависит в конечном счете от того, какая из двух стратегий создает преимущества в тот или иной момент. А это клетки водяной блохи «понимают» по конкретному сигналу из окружающей среды: если в воде содержится большое количество определенного химического вещества, выделяемого их врагами, они переключаются на формирование панциря; если содержание этого вещества уменьшается, они переключаются обратно, и опять появляется больше водяных блох без карапакса. При небольшом количестве врагов формирование панциря — напрасная трата энергии, при большом — спасительная стратегия.

Людьми окружающая среда тоже управляет, и в гораздо большей мере, чем предполагается. «Через эпигенетику на наши гены влияет практически все: еда, поведение, яды, стресс, возможно, даже климатические изменения», — считает Йорн Вальтер. Через гормональную и нервную системы внешние факторы воздействуют на нашу физиологию, влияя даже на обмен веществ в отдельной клетке. Каждый из этих факторов способен управлять эпигеномом, а следовательно, может со временем изменять нас.

Эпигенетикам уже давно известно, что людей формируют многие процессы, аналогичные тем, что происходят у пчел, муравьев, рептилий или водяных блох. Нам, правда, не нужен панцирь для защиты от личинок мух, и у нас нет чересчур строгой биоморфологической кастовой системы. Но наш мозг, например, может по-разному реагировать на индивидуальный опыт, так или иначе активируя некоторые гены, что в конечном счете меняет наши характер и социальное поведение. Само собой разумеется, что обмен веществ, рост или вес также испытывают влияние эпигенома.

Поэтому бостонский специалист по стволовым клеткам Рудольф Йениш утрирует слова Вальтера. «Сегодняшний обед неизбежно повлиял на ваш геном, мы только не знаем пока, как именно», — говорит он. Обнаружить это самое «как» — иными словами, узнать главные эпигенетические операторы — одна из центральных задач ученых в ближайшем будущем. Попутно они обнаружат много новых способов, как именно мы можем воздействовать на генную активность определенных клеток в интересах собственного здоровья.

До эпигенетической революции господствовало представление, будто такие внешние факторы, как недостаток любви, культура или питание, могут лишь одномоментно влиять на наше поведение, психику или гормональную систему. Прекращаются сигналы — прекращается и их воздействие. Теперь взгляды изменились: клетки обладают памятью, которая благодаря продолжительным изменениям эпигенома хранит различные ответы на импульсы из окружающей среды.

Поначалу многим генетикам трудно было признать это. С 2002 по 2008 год Йорн Вальтер совместно с Бернхардом Хорстхемке руководили специальной программой по эпигенетике в Немецком научно-исследовательском обществе. «Оглядываясь назад, я вижу один из важнейших результатов — благодаря престижу Немецкого научно-исследовательского общества эпигенетика как исследовательская область приобрела большую значимость», — резюмирует Вальтер. За этим последовал одновременный запуск нескольких новых исследовательских программ, аналогичные проекты начали и другие страны.

Эпигенетикам пришлось нелегко. Еще десять лет назад большинство ученых посмеивались над ними. «В воздухе постоянно витал упрек, что мы занимаемся не совсем серьезной наукой, — вспоминает Вальтер. — Нас принимали за чокнутых с эзотерическим налетом». Господство генов в клеточном ядре было догмой — ложной, как стало ясно теперь.

У профессора психосоматики Иоахима Бауэра был аналогичный опыт. «Мою книгу „Память тела“ долго обвиняли в несерьезности из-за утверждения, что образ жизни оставляет отпечаток на геноме», — признается ученый.

Однако это не помешало успеху книги, впервые вышедшей в 2002 году, а ее увлекательное содержание уже тогда было абсолютно верным.

Почему от рака умирают люди, которые регулярно занимались спортом, никогда не курили и всю жизнь придерживались здорового питания? Почему одни уже в семьдесят лет страдают болезнью Альцгеймера, а другие встречают свой столетний юбилей в здравом уме и трезвой памяти? Что заставляет некоторых неуклонно толстеть и даже заболевать диабетом, хотя они едят не намного больше прочих — стройных и гибких?

Наша конституция, здоровье, обмен веществ или состояние нервной системы не могут произвольно приобретать иные свойства. Многое закреплено наследственностью. Существуют, например, так называемые раковые гены — если они патологически изменены, повышается вероятность развития злокачественной опухоли. Самый известный из них — ген рака молочной железы BRCA1. Если закодированный им белок функционирует неправильно, переродившиеся клетки сами по себе не отмирают. Это повышает риск рака груди, а также рака яичников, кишечника или простаты.

Есть также разновидности генов, из-за которых люди становятся настоящими обжорами. Кажется, они поправляются при одном взгляде на еду, в то время как их спутницы, например, остаются худыми, употребляя в пищу то же самое. Вероятно, эти люди унаследовали разные версии гена INSIG2. Он содержит «монтажную схему» белка, регулирующего жировой обмен и, таким образом, определяющего, насколько эффективно организм превращает пищу в энергию.

Некоторые люди часто перекусывают и едят много сладостей или не наедаются в нужный момент, что потом заставляет их употреблять слишком много пищи. Причиной, как выяснили в 2008 году американские исследователи из команды невролога Эрика Стайса, тоже могут быть гены. Тот, кому достался определенный вариант гена, отвечающего за специальный медиаторный рецептор мозга, съев шоколадный батончик, чувствует удовлетворение не так быстро, как другие, и берет второй. У таких людей хуже работает медиатор дофамин. С помощью именно этого вещества мозг вознаграждает человека, транслируя приятные ощущения.

Череду подобных примеров можно продолжать бесконечно. Правда, болезней или расстройств, за которые отвечает исключительно измененный ген, немного. Все это редкие заболевания. Напротив, массовые болезни — инфекционные пока исключим — возникают вследствие множества причин. Должно сойтись много факторов, чтобы человек заболел раком, болезнью Альцгеймера, ожирением, диабетом или инфарктом миокарда. Роль генов в этом сильно преувеличивается. Например, далеко не у каждой женщины с раком молочной железы обнаруживается мутация гена BRCA1; по оценке разных исследований подобные изменения встречаются у одной из двадцати или двенадцати пациенток. И даже человек, унаследовавший измененный ген, заболевает не всегда. Носителям такого гена врачи рекомендуют всего лишь более интенсивную программу ранней диагностики.

В предрасположенности к полноте гены виноваты тоже лишь отчасти. Вот что говорит венский генетик Маркус Хенгстшлэгер об упомянутом выше INSIG2: «Носители этой разновидности гена страдают от избыточного веса максимум на тридцать процентов чаще, чем другие». Остальные семьдесят процентов приходятся на другие гены и внешние факторы — качество сна, питание, употребление алкоголя, физическую активность, продолжительный прием лекарств, предшествующие болезни и так далее.

Благодаря эпигенетике внешним воздействиям снова стали придавать значение. «Известно, что такие типичные старческие недуги, как болезни Альцгеймера и Паркинсона или рак, развиваются не только благодаря генетической составляющей, но и, скорее всего, из-за влияния окружающей среды», — считает Рудольф Йениш из Бостона. Большую роль играет, например, питание. «То, что мы едим в течение жизни, может изменить эпигенетические системы, — добавляет ученый, — в этом мы убедились, в частности, на примере рака». Так, влияние питания на риск развития рака кишечника уже доказано «абсолютно достоверными данными».

Лиззи Йэгер и Кэте Бурлунд 81 год. Первые два десятилетия своей жизни датчанки большую часть времени провели вместе — как и положено однояйцевым близнецам. Но затем их пути разошлись, обе вышли замуж и с тех пор жили так далеко друг от друга, что встречались лишь от случая к случаю. Эти энергичные женщины до сих пор походят друг на друга внешностью, манерой одеваться, мимикой и жестами, но все же гораздо меньше, чем можно было бы ожидать. Однако более всего они отличаются друг от друга болезнями: Кэте страдает от диабета, а Лиззи — нет.

Точно такая же ситуация у других датчанок — Дорис Нельсен и Герды Хансен, 77-летних однояйцевых близнецов. Они все еще похожи друг на друга, как две капли воды, любят одни и те же цвета, у них одинаковые прически и почти одинаковые очки — но лишь Дорис больна сахарным диабетом. Интересна также судьба Анны Марии и Клотильды Родригес. Этим однояйцевым близнецам из Испании по 70 лет. Несмотря на возраст, дамам по-прежнему нравится дурачить людей одинаковыми прическами и макияжем. Правда, Анна Мария считает Клотильду гораздо более общительной. Но самое большое отличие, как и в случае с обеими парами близнецов из Дании, касается здоровья: у Анны Марии рак груди, а у Клотильды — нет.

Некоторые близнецы уже в раннем возрасте могут явно отличаться друг от друга в том, что касается биохимии их организмов. Например, 23-летняя испанка Патрисия Гарсия-Рама Пачеко страдает заболеванием крови под названием псевдогемофилия, а ее сестра Консепсьон — нет. И вообще они похожи не во всем: у Консепсьон длинные прямые темные волосы, она носит симпатичный розовый свитер. Ее сестра Патрисия предпочитает модную короткую стрижку, черную одежду и броские серьги. Но попытка отличаться друг от друга не удается из-за поразительно схожих лиц: большие карие глаза и одинаковые прекрасно очерченные полные губы.

«Обычные лабораторные крысы», — так подумают непосвященные, оказавшись в одной из лабораторий Майкла Мини, работающего в Университете Макгилла (Монреаль). Все очень мило: кругом снуют в своих клетках небольшие группки грызунов, обнюхивают друг друга, чистят, почесывают и вылизывают; малыши прижимаются к своим мамам. Но впечатление обманчиво: некоторые крысы не похожи на остальных; они агрессивны, боязливы, возбудимы, замкнуты и нервны. Другие, напротив, очень смелы, ласковы, дружелюбны и обучаемы.

Канадский этолог и специалист по мозгу Майкл Мини точно знает, почему так происходит. Матери трусливых особей недостаточно заботились о детенышах в первые восемь дней жизни. Это так называемые non-licking mothers — матери, которые не вылизывают детенышей.

Смелых крысят, напротив, мамаши вылизывали в эти дни особенно усердно. Причем не важно, родные ли это дети. Когда ученые меняли малышей, трусливыми становились именно те крысята, которых недостаточно вылизывали, — абсолютно независимо от кровного родства. Следовательно, не гены ответственны за огромную разницу в характере подопытных животных, а первый жизненный опыт грызунов. Время непосредственно после рождения оказалось критическим периодом развития крыс. Очевидно, клетки их мозга принимают некоторые основополагающие решения именно в этот период.

Когда в 2004 году Майкл Мини и его коллеги Иэн Уивер и Моше Шиф опубликовали результаты своих исследований, этот научный факт уже не был новостью. Их работа стала столь популярной и часто цитируемой, потому что эти ученые первыми смогли показать: диаметрально противоположное поведение грызунов отражается в изменениях эпигенетической модели клеток мозга.

Эксперименты под кодовым названием «вылизывание и уход» (licking and grooming) начались уже в конце 1990-х годов. Эти опыты называются так потому, что материнская забота у крыс измеряется очень просто: частотой, с которой мать вылизывает (licking) своих детенышей и чистит или чешет (grooming) их. В процессе этой деятельности детеныши получают то, что им так необходимо, — чувство защищенности. И чем более защищенными чувствуют себя малыши, тем увереннее они противостоят угрозам в будущем, тем уравновешенней становятся. Поскольку опыт первых дней «выжигает» в их мозгу глубокий след, этот эффект сохраняется на всю жизнь, если, конечно, не случится чего-то экстраординарного.

Мини и его коллеги в 2004 году открыли, как функционирует «выжигание» информации на эпигенетическом уровне. Первые жизненные впечатления воздействуют на модель метильных групп ДНК в одной очень важной области мозга и гистоновые модификации определенного гена. Так регулируется считываемость гена. Как раз этот ген содержит «монтажную схему» для создания места присоединения кортизола, гормона стресса.

На следующем этапе работы канадские ученые выяснили, что у детенышей «невылизывающих матерей» в гиппокампе, центральной области мозга, задача которой — запоминание и переработка впечатлений, действительно очень мало мест для присоединения стрессового гормона. Из-за этого гипофиз даже при сравнительно небольшой нагрузке вбрасывает в кровь непривычно большое количество сигналов на повышение уровня стрессового гормона.

Это объясняет, почему животные, выросшие без материнской заботы, больше подвержены стрессу, чем те, которых вылизывали часто. Для них кажутся стрессовыми события, которые не выводят из равновесия других крыс. Их характер меняется, они становятся пугливыми, агрессивными, а иногда и менее обучаемыми, поскольку от постоянных атак кортизола на мозг страдают попутно и центры обучения.

С точки зрения биологической эволюции такая реакция даже создает преимущества: если крысы-матери не могут хорошо заботиться о своем потомстве, как правило, это свидетельствует о крайне неблагоприятных условиях жизни, которые их отвлекают. А у детенышей развивается особо чувствительная система реагирования на стресс, которая, подобно некоему защитному экрану, готовит их к неблагоприятным внешним условиям. Они становятся более жестокими и недоверчивыми, чем другие; это сопровождается также асоциальным поведением, которое негативно сказывается и на нас, людях.

Еще один, гораздо более яркий пример биологически положительного влияния большого количества стрессового гормона на растущий организм нашли Юнис Чинь и ее коллеги из Трентского университета (Питерборо, Канада). Они впрыскивали в яйца скворцов кортизолоподобное вещество, таким образом создавая у эмбрионов впечатление, что их высиживают в жестоком, полном опасностей мире.

Центры памяти, страха и стресса. Человеческий мозг в поперечном сечении. В каждом полушарии есть гиппокамп, который анализирует информацию кратковременной памяти и обеспечивает промежуточное запоминание перед передачей ее в долговременную память. Миндалевидное тело оценивает впечатления и провоцирует эмоции и страх. Гипоталамус активирует стрессовую реакцию организма («ось стресса»), побуждая гипофиз вырабатывать медиаторы, которые, в частности, повышают уровень кортизола.

Через три недели ученые проводили с птенцами «летные испытания». И смотрите-ка, подвергшиеся искусственному стрессу птицы показали лучшие результаты — оказались более ловкими, чем их обычные сородичи. У подопытных скворцов мышцы крыла стали более сильными, а сами крылья — более длинными. Это вполне осмысленная адаптация к плохим внешним условиям — такое заключение сделали ученые. Теперь птицам легче улететь из неблагоприятной среды.

Майкл Мини уверен: не только кортизол влияет на второй код. «Если сравнить активность генов в гиппокампе выросших потомков тех крыс, которые очень часто или очень редко вылизывали и чистили своих детенышей, различия выявляются в нескольких сотнях генов, — говорит исследователь. — Это заставляет предположить, что интенсивность материнской заботы сильно изменяет эпигенетическую программу в мозгу детенышей». Во всяком случае, существует множество отправных точек для эпигенетического формирования нашего характера. Наряду со стрессовыми гормонами на возбудимость мозговых клеток — а следовательно, на поведение и индивидуальность животных и человека — влияет множество других сигнальных веществ.

Например, окситоцин и вазопрессин. Как показали новейшие исследования, эти гормоны в значительной мере определяют, насколько социально поведение млекопитающих. Как утверждает Элисон Фрайз, психолог из Висконсинского университета (Мэдисон, США), оба вещества «связаны с возникновением социальных связей и родительской заботы, а также с регуляцией стресса, общением и эмоциональной привязанностью».

Окситоцин и вазопрессин называют также «гормонами ласки», поскольку у млекопитающих они вырабатываются в большом количестве именно тогда, когда животные проявляют друг к другу нежность или просто дружески общаются. Психологи предполагают, что в результате возникают приятные ощущения, которые приводят к устойчивым изменениям второго кода соответствующих мозговых клеток. А это укрепляет не только способность к общению, но и саму личность.

Во всяком случае, эксперименты на животных уже доказали, что повышенная активность «гормонов ласки» в процессе формирования привязанности имеет положительные последствия, поскольку в этом случае возрастает способность выстраивать и поддерживать социальные связи. Например, раньше считалось, что вазопрессин влияет прежде всего на социальное поведение самцов. Теперь же доказано, что он регулирует также интенсивность проявления материнской заботы о детенышах.

Это новейшее открытие сделали исследователи нейрогормонов Оливер Бош и Инга Нойманн из Регенсбургского университета. Они обнаружили, что нехватка вазопрессина в мозгу крыс-матерей — причина недостаточной заботы о новорожденных детенышах. Ученые блокировали у некоторых из них секрецию вазопрессина и превратили их в «невылизывающих матерей». А увеличение уровня вазопрессина в мозгу имело обратный эффект.

Бош и Нойманн предполагают, что недостаток этого медиатора может быть причиной так называемой послеродовой депрессии у людей. После рождения ребенка матери впадают в глубокую тоску и не ощущают ни малейшей привязанности по отношению к младенцу.

Серотонин и дофамин также относятся к классу веществ, влияющих на настроение, индивидуальность и темперамент животных и людей. Поскольку оба вещества поднимают настроение, их часто называют «гормонами счастья». Они выполняют несколько различных функций.

Одна из важнейших такая. В качестве главного компонента нашей системы вознаграждения они вызывают приятное чувство, которое мы всегда испытываем, если мозг «решил»: мы сделали что-то хорошо — например, после еды, после секса или приятной беседы. Наркотики кокаин и никотин, как и большое количество сахара в шоколаде или жевательном мармеладе, тоже воздействуют на систему вознаграждения.

Французский ученый Мишель Барро из Страсбургского университета вместе с международной группой исследователей изучал, например, крыс, которые на протяжении нескольких месяцев жили в полном одиночестве. Они стали вялыми, боязливыми и проявляли меньше желания спариваться. В качестве возможной причины такого пассивного поведения ученые называют обнаруженную ими эпигенетическую модификацию в так называемых «прилежащих ядрах мозга». Это небольшие участки мозга, вырабатывающие дофамин и потому называемые «главным центром мотивации».

Есть и другие части мозга, напрямую связанные с дофамином, серотонином и стрессовым гормоном норадреналином. К ним относятся главные центры страха и эмоций — миндалевидные тела, или мозжечковые миндалины, названные так из-за своей формы. Здесь также принимаются важные решения, касающиеся личности человека. Это удалось показать группе исследователей под руководством Торстена Кинаста из отделения психиатрии берлинской клиники Шарите.

Сначала ученые зафиксировали концентрацию дофамина в миндалевидных телах испытуемых. Затем проверили, насколько сильный страх вызывают у тестируемых жуткие изображения, например, автомобильной катастрофы. «Чем больше дофамина содержалось в мозжечковой миндалине, тем сильнее ужасались испытуемые при взгляде на эти изображения», — говорит Торстен Кинаст о результате опыта.

Итак, ученые предполагают, что они нашли важную причину столь разительных психических отличий между людьми. «Количество дофамина у всех разное», — утверждает Кинаст. Это хотя бы отчасти объясняет, почему одни люди принципиально трусливее других. Но в результате чего появляются различия в дофаминовой системе? Убедительный ответ опять-таки дает наука о втором коде: если эпигенетические переключатели блокируют всего один компонент сложного механизма самовознаграждения, человек может неожиданно стать намного храбрее или намного трусливее.

К счастью, молекулярно-биологические механизмы формирования характера вполне обратимы. Это также смогла доказать группа Майкла Мини в своих опытах над крысами. Ученые давали недостаточно вылизываемым крысятам химические вещества, меняющие гистоновую структуру и модель метилирования, а следовательно, и эпигенетический код клеток мозга. Так им удалось превратить боязливых грызунов во вполне нормальных. Это доказывает, что причина отклонений в поведении животных действительно кроется во втором коде.

Однако фармацевтические препараты — не единственный способ сделать подопытных животных более смелыми и общительными. В ходе некоторых опытов ученые на длительное время помещали трусливо-агрессивных животных в так называемую «обогащенную среду». Там у зверьков было много места и возможностей проявлять активность, не подвергаясь стрессу, — они могли играть, резвиться, исследовать свое окружение в стимулирующей разнообразной среде с большим количеством «игрушек». И там они постепенно приходили в норму. Даже если уже подросшие детеныши попадают к заботливой мамаше, которая старательно вылизывает и вычесывает их, развитие отрицательных свойств у них приостанавливается.

Следовательно, эпигеномы можно «переучить». Хотя первые восемь дней жизни крысы чрезвычайно важны, их последствия можно исправить. «Результаты наших исследований демонстрируют, что программирование со стороны внешней среды может вызвать структурные модификации ДНК и что, несмотря на общую стабильность эпигенетических структур, они изменчивы и потенциально обратимы», — заключает Майкл Мини.

Разумеется, возникает вопрос о возможности переноса результатов опытов с животными, проведенных Майклом Мини, Мишелем Барро, Оливером Бошем и Ингой Нойманн, на людей. Мы тоже часто долго переживаем психические травмы. На нас, видимо, так же сильно влияют впечатления раннего детства. И у нас эти процессы тоже обратимы.

В пользу возможности переноса на человека результатов таких опытов говорят совершенно новые данные, полученные психологом Элисон Фрайз. Она обследовала детей, которым родные мама и папа не уделяли должного внимания, и поэтому малыши подолгу жили в детских домах. Позднее у детей появлялись приемные родители, и они росли в обычных условиях. Тем не менее недостаточная забота в самом раннем детстве оставила след в системе регуляции стрессового гормона кортизола. Элисон Фрайз пишет: «Наиболее тяжелые переживания, связанные с отверженностью, совпадали с наивысшими показателями уровня кортизола». Итак, чем больше дефицит внимания в раннем детстве, тем чувствительней реагирует система стрессовой регуляции в течение многих последующих лет.

Проведенное в 2009 году исследование показало, что травматический опыт раннего детства сказывается даже на иммунной системе. Элизабет Шертклифф из Новоорлеанского университета сравнила две группы: 80 детей от 9 до 14 лет, которые выросли в стабильных условиях, и 75 их ровесников, которые в раннем детстве какое-то время провели в детском доме или неоднократно подвергались физическому насилию. Она установила, что у детей из первой группы в крови наблюдалось существенно меньшее количество антител к вирусу простого герпеса, хотя дети из второй группы тоже давно жили в условиях упорядоченной семьи. Повышенное содержание антител к этому вирусу считается индикатором общего ослабления иммунитета.

В эту картину вписываются также результаты исследований трирского психолога Дирка Хельхаммера, свидетельствующие о наличии связи между психическими нагрузками матери в последнем триместре беременности и позднейшим проявлением у детей стрессовых заболеваний, например фибромиалгии. Сегодня уже многие ученые, подобно Дирку Хельхаммеру, убеждены в том, что эпигеномы системы стрессовой регуляции ребенка выходят из равновесия, если в период до и после рождения родители подвергают его и себя слишком большим нагрузкам. «Пусковым стимулом» могут стать серьезные проблемы, смерть кого-то из близких или депрессия.

«В зависимости от того, в какой фазе развития находится мозг, сильный стресс, переживаемый матерью, может иметь разные последствия для ребенка», — считает Хельхаммер. Но в любом случае «эпигенетические модификации во время беременности и в первые месяцы после рождения ребенка представляются самым важным фактором последующего развития неустойчивости к стрессам».

Если так называемая «ось стресса» изначально неправильно запрограммирована, однажды это может привести к серьезным последствиям. Такие дети в последующей жизни плохо переносят нагрузки всех видов. «В результате они предрасположены к болезням, которые связаны с экстремальным стрессом, например к депрессиям, бессоннице, инфаркту миокарда, фибромиалгии, аллергиям или диабету», — уверен Хельхаммер.

Давно известно, что у людей, склонных к депрессиям, система стрессовых гормонов отличается гиперактивностью. Известно даже, что дети, которые в первые месяцы жизни испытывали недостаток внимания, повзрослев, чаще подвергаются депрессиям, чем остальные. С другой стороны, это также означает, что родители заранее могут позаботиться о здоровье своих детей. Они могут способствовать тому, чтобы их дети в будущем сравнительно успешно сопротивлялись стрессовым заболеваниям.

Решающими в этом отношении представляются время беременности и первые годы после рождения. Если жизненные обстоятельства родителей обеспечивают более или менее спокойное состояние ребенку, если мать и отец уделяют достаточно времени самим себе, своим взаимоотношениям и своим детям, то шансы их дочерей и сыновей на долгую и здоровую жизнь повышаются.

Когда я спросил монреальского эпигенетика Моше Шифа, не должны ли родители, учитывая последние результаты исследований, стараться быть еще более ласковыми со своими детьми, он сначала рассмеялся. Затем ответил: «Сегодня мы все-таки еще не можем этого сказать. Люди — не крысы. И мы не знаем, снабдила ли нас эволюция такими же механизмами, как у грызунов. Мы даже не знаем идеального рецепта воспитания ребенка — и существует ли он вообще».

Однако, по его словам, они с Майклом Мини не случайно выбрали крыс. «Я уверен, что экспериментальная модель до определенной степени отражает те процессы, которые происходят с людьми», — говорит Шиф. Из эпидемиологических исследований нам известно, насколько сильное негативное воздействие оказывает на последующую жизнь человека то обстоятельство, что родители отказались от него сразу после рождения или в раннем детстве. «Многократно подтверждено исследованиями, что система регуляции стрессов в этом случае дает сбои. Мы знаем, какие долговременные последствия имеют сильные психологические нагрузки, и каким образом стресс воздействует на мозг», — поясняет Шиф. Но на самом деле в мозге детей, обделенных родительской любовью, происходит гораздо больше негативных изменений.

Благодаря крысам Майкл Мини и Моше Шиф смогли изучить процессы, которые, видимо, приводят ко всем этим последствиям. «Разумеется, невозможно вскрыть мозг живого человека и проверить это», — замечает Шиф. Но почему эпигенетические изменения, которые группа наблюдала в мозгу грызунов, не могут походить на процессы в человеческом мозгу? Это допустимо, поскольку регистрируемые последствия в дальнейшей жизни вполне сравнимы.

Поэтому интерес общества к их биопсихологическим исследованиям, которые можно также назвать нейроэпигенетическими, невероятно велик. Моше Шифа это не удивляет. «Постепенно люди понимают, что социальная среда ребенка — поведение родителей, воспитателей, друзей и учителей — оказывает глубокое воздействие, и не только на последующее социальное поведение, но и на физиологию всего организма», — заключает он.

Результаты исследований, проведенных в Монреале, Трире, Мэдисоне и многих других лабораториях мира, научно подтверждают то, что чуткие родители всегда интуитивно чувствовали, а психологи часто отмечали в результате своих наблюдений — ребенок развивается лучше, если он растет в окружении, дающем одновременно защищенность и разнообразные содержательные стимулы. Эпигенетики постепенно выясняют, какие позитивные процессы развиваются в мозгу ребенка, если взрослые его любят, часто читают ему вслух, много разговаривают с ним и не жалеют времени на игры.

«Речь идет о том, чтобы обеспечить детям богатый выбор», — говорит Моше Шиф. Конечно, при этом необходимо время от времени предоставлять их самим себе, чтобы они могли приобрести собственный опыт. Правда, постоянно усаживать малышей перед телевизором или сутки напролет утихомиривать их компьютерными играми — не значит предоставлять им богатый выбор. Эти слишком односторонние занятия ограничивают творческое начало ребенка.

Но и здесь не стоит доходить до крайности. В конечном счете все родители хотят воспитать детей сильными, любящими, дружелюбными, добрыми и счастливыми людьми. Однако зачастую мамы и папы предъявляют к себе завышенные требования и подвергают себя чрезмерным нагрузкам, что может оказаться даже контрпродуктивным. Потому родителям следует помнить: главное — просто следовать своей интуиции, не пренебрегать при этом собственными интересами и как можно чаще давать детям понять, что их очень любят.

С марта 2009 года все реже слышатся голоса скептиков, утверждающих, будто монреальцы Майкл Мини и Моше Шиф не имеют права переносить на человека результаты своих экспериментов с общительными и замкнутыми крысами, поскольку канадским ученым, кажется, наконец удалось доказать, что и в этом отношении мы вполне сравнимы с животными. Для своего исследования они выбрали один из самых мрачных объектов, какой только можно себе представить, — вместе со своим коллегой Патриком Макгованом Мини и Шиф исследовали мозговые клетки самоубийц, которые в детстве подвергались сексуальному насилию или были брошены родителями. (Жертвы суицида за много лет до смерти оставили распоряжение о том, что их тела можно будет использовать в научных целях.)

Известно, что подобные события повышают риск самоубийства. Ученые хотели выяснить, не способствуют ли этому изменения второго кода, аналогичные тем, что ведут к асоциальному поведению крыс, испытавших дефицит материнской ласки. Поэтому канадцы целенаправленно изучали клетки гиппокампа, который играет важную роль в обучении и формировании памяти.

Как сказано выше, в результате эпигенетических изменений у боязливых и одновременно агрессивных крыс было обнаружено слишком мало участков для присоединения стрессового гормона кортизола. У людей с пережитой в раннем детстве травмой наблюдается точно такая же картина. Исследователи сравнили клетки их гиппокампа с клетками покойников из других категорий — самоубийц, у которых было нормальное детство, и жертв несчастных случаев. В обоих случаях ген, отвечающий за рецепторы кортизола, был гораздо активнее у людей, не подвергавшихся насилию. И точно так же, как в опытах над крысами, биохимический анализ показал, что причина такого различия — разные эпигенетические коды.

Прекрасно вписывается в картину еще одно наблюдение, сделанное Макгованом, Мини и Шифом в ходе изучения мозговых клеток самоубийц. Давно известно, что у людей, подвергшихся сексуальному насилию в детстве, наблюдается недоразвитие гиппокампа. Представляется, что причина — измененная модель метилирования ДНК и необычный гистоновый код. Эпигенетики изучали не только ген, ответственный за формирование участков для присоединения кортизола, но и фрагмент ДНК, который управляет активностью нескольких генов, играющих важную роль в синтезе белков как таковом. Пониженная активность этого участка препятствует развитию всего гиппокампа.

Анализ эпигенома и здесь показал, что исследователи попали в самую точку. В изучаемом фрагменте ДНК у самоубийц чаще, чем у жертв несчастных случаев, не переживших насилия в детстве, все 26 возможных участков были блокированы метильными группами. А на 21 участке различие было статистически значимым. В большинстве случаев среднее значение метилирования ДНК у случайно погибших было на треть ниже, чем у самоубийц. А у жертв суицида некоторые участки оказывались блокированы в два с лишним раза чаще, чем у жертв из группы сравнения.

Причем речь не шла о каком-то общем изменении — клетки гиппокампа у самоубийц реагировали таким образом именно на травматический опыт в раннем детстве. Это доказывает сравнение с клетками мозжечка: модификации второго кода их не затронули и в них не было обнаружено различий между двумя категориями погибших.

Следовательно, с большой долей вероятности можно утверждать, что события раннего детства оказывают формирующее воздействие на эпигеномы клеток мозга. А в экстремальном случае это воздействие может привести к психическим отклонениям. «Есть большой соблазн высказать предположение, что вследствие социального отторжения в детстве именно эпигенетические процессы вызывают изменения в мозгу, сохраняющиеся вплоть до взрослого состояния и повышающие риск самоубийства», — резюмирует Моше Шиф в осторожной манере, свойственной языку науки.

Говоря открытым текстом, ученый практически уверен, что основополагающие события и переживания хранятся в эпигеномах клеток мозга. Шиф считает возможным, что неблагоприятная эпигенетическая программа в самом крайнем случае может быть одним из многих факторов, приводящих человека к самоубийству.

Если выводы, к которым пришли монреальские ученые, найдут дальнейшее подтверждение, они намерены даже разработать методику ранней диагностики, в рамках которой на основе анализа крови можно будет распознавать серьезные негативные изменения второго кода. Она поможет, например, точнее оценить риск самоубийства у человека, страдающего депрессиями. Если риск действительно высок, в качестве следующего шага Моше Шиф и его коллеги планируют целенаправленно воздействовать на модель метилирования ДНК лекарственными препаратами.

Март 2009 года — шестая годовщина вступления международных сил в Ирак. В стране, расположенной на берегах рек Тигр и Евфрат, дислоцированы 150 тысяч американских солдат. Всего с начала войны в жестоких боях участвовало больше миллиона их сослуживцев. Почти четыре тысячи погибли.

Число выживших, у которых после возвращения домой возникли психические проблемы, точно не известно. Ясно одно — их пугающе много. Расследование телеканала Си-би-эс показало, что уровень самоубийств среди американских ветеранов последних войн значительно выше среднего уровня по стране. В соответствии с этими данными он составляет 20 самоубийств на 100 тысяч человек, тогда как для обычного населения на те же 100 тысяч приходится только 8,9 случаев суицида.

Предполагается, что причина высокого уровня самоубийств среди ветеранов — психический недуг, которым заболевают многие люди после очень интенсивного продолжительного и страшного опыта: посттравматическое стрессовое расстройство. Опыт войны оставил след в мозгу солдат. Они опустошены, у них отсутствует мотивация, наблюдаются нарушения сна и концентрации, приступы страха и паники, депрессивные атаки, внезапное сердцебиение и спонтанные, приходящие как бы ниоткуда навязчивые мысли о самоубийстве.

То, что военный опыт очень часто приводит к посттравматическим расстройствам, столь же известно, сколь очевидно. Однако устойчивые расстройства уже после травмы остаются также примерно у семи процентов жертв транспортных аварий и пятидесяти процентов жертв изнасилования и жестокого физического обращения. Подвержены им также врачи «скорой помощи», полицейские и машинисты локомотивов. «Почти восемь процентов обычного населения хоть раз в жизни страдает от посттравматических стрессовых расстройств», — утверждает психосоматик Иоахим Бауэр.

Но почему эти люди не могут избавиться от своего негативного опыта? Почему последствие травмы обосабливается и продолжает существовать даже тогда, когда тускнеет воспоминание о самой травме? Исследователи мозга предполагают, что у пострадавших психотравма до такой степени расстраивает тонко сбалансированную систему взаимодействия сигналов опасности, страха и эмоций, что она не может вернуться в нормальное состояние сама по себе. Эти системы устойчиво перепрограммированы.

Похоже, особенно сильно страдает главный центр эмоций и страха в мозжечковой миндалине. «В результате психотравмы мозжечковая миндалина надолго сохраняет повышенную чувствительность», — объясняет Иоахим Бауэр. Пункт управления эмоциональным контролем настроен неправильно. «Теперь носитель эмоциональной памяти реагирует на повседневные ситуации гораздо лабильней, чем прежде», — добавляет ученый.

Толчок к развитию заболевания дают, по всей вероятности, нарушения в системе гормонов стресса и слишком длительное перенасыщение мозга медиаторами, транслирующими чувство паники. Эти сигналы постоянно вмешиваются в процесс регуляции ДНК-активации в нервных клетках. И в зависимости от индивидуальных особенностей эпигеномы рано или поздно реагируют на это. Они изменяются, и с этого момента вовлеченные в процесс клетки следуют новой программе активации генов. Если этот порог пройден, начинает развиваться болезнь.

Итак, психические расстройства могут быть нежелательным последствием слишком интенсивного сообщения эпигенома мозга с внешней средой. Вместе с другими факторами эпигенетические переключатели меняют биохимический баланс нервной системы. Поэтому все большее число ученых придерживаются мнения, что душевные болезни имеют прежде всего физиологическую, иначе говоря, физическую основу. К таким специалистам относится, например, Флориан Хольсбоер, много лет возглавляющий Институт психиатрии Общества Макса Планка (Мюнхен). «Депрессия — это в основе своей нарушение обмена веществ мозга, подобно тому, как диабет — нарушение энергетического обмена», — считает он.

Хольсбоер обследовал двадцать свидетелей террористической атаки 11 сентября 2001 года, которые с близкого расстояния наблюдали, как два самолета врезались в башни нью-йоркского Всемирного торгового центра и по сей день страдают тяжелыми психическими расстройствами. Во время сравнения с одинаковой по численности группой свидетелей, у которых не наблюдалось психических последствий, выяснилось, что у больных большое число сверхактивных генов стресса, тогда как у других обследуемых подобная повышенная активность не наблюдалась. «Одиннадцатое сентября оставило след в геноме людей, которые до того были психически здоровы, а теперь страдают хроническими заболеваниями», — комментирует Хольсбоер.

В свете таких результатов он надеется, что когда-нибудь эпигенетика откроет новую страницу в лечении посттравматических расстройств. «Все сейчас находится в развитии», — добавляет он. Хольсбоер видит в новых открытиях большой потенциал: если мозг способен меняться даже во взрослом состоянии, значит, можно на биохимическом уровне направить его развитие в положительную сторону.

К таким же выводам пришли специалисты по психиатрии Надя Цанкова и Эрик Нестлер из Техасского университета (Даллас, США) в результате разнообразных экспериментов, которые проводит их группа, изучающая возникновение у животных самых разных психических заболеваний. Например, они провоцируют у мышей своего рода депрессию или посттравматические стрессовые расстройства, помещая их на долгое время в тесные клетки вместе с более сильными сородичами. Этот длительный стресс делает их пассивными, вялыми и боязливыми. «У мышей, подвергшихся многократной агрессии, развивается устойчивое отвращение к социальным контактам», — сообщает Нестлер.

Отыскивая причины подавленного состояния подопытных животных, ученые обнаружили эпигенетические переключатели. Было выявлено, что в нервных клетках гиппокампа эпигенетические изменения гистонов могут снизить максимум на две трети возможную активацию контрольного участка определенного гена. Эта часть наследственного материала кодирует белок, который, как сообщается, влияет на настроение животных.

Разумеется, ученые из Техаса предполагают, что и у людей эпигенетические процессы могут вызывать депрессии. Поэтому на следующем этапе они намерены лечить депрессии «в опытной модели мышь» лекарственными препаратами, которые модифицируют эпигеном.

Нестлер считает, что огромные преимущества нового подхода очевидны: медикамент, перепрограммирующий эпигеномы, будет действовать быстрее и иметь более долговременный эффект, чем традиционные психотропные средства. Как только генная регуляция соответствующих нервных клеток придет в норму, пациенты смогут прекратить прием препарата. Они перестанут быть хроническими больными и зависимыми от лекарств. Флориан Хольсбоер придерживается такого же мнения. «Благодаря новым эпигенетическим исследованиям клеток мозга я все более убеждаюсь, что Зигмунду Фрейду самое место в химической лаборатории», — резюмирует он.

Итак, уже сегодня эксперты твердо убеждены в необходимости новых психотропных препаратов, которые будут модифицировать второй код. Конечно, признает Нестлер, пройдет еще немало времени, прежде чем такие лекарства станут использовать для лечения людей. Сначала необходимо более тщательно изучить сложные взаимосвязи, ведущие к развитию психических заболеваний. Но он не сомневается в том, что однажды в психиатрии наступит эпигенетическая эра.

Хольсбоер надеется, что наряду с новыми антидепрессантами появятся также лекарства, с помощью которых можно будет предупредить развитие посттравматических расстройств. Непосредственно после травматического переживания врачи смогут назначать людям, ставшим жертвами катастроф или изнасилований, а также спасателям такие лекарства, которые предотвратят прикрепление метильных групп к ДНК или модификацию гистонов. Страшное воспоминание не сотрется из памяти, но перестанет постоянно влиять на психику пострадавшего.

Научных фантастов уже давно занимает идея целенаправленного стирания человеческих воспоминаний. Эту идею блестяще пародирует фильм «Люди в черном». Супергерой агент Джей в исполнении Уилла Смита мужественно сражается со всевозможными инопланетными чудищами, которые живут среди нас, хитроумно скрываясь либо безупречно маскируясь.

Чтобы не возникло паники, обычное население по возможности не должно ничего знать о деятельности Джея. На тот случай, если по недосмотру кто-то все-таки окажется свидетелем ареста восьминогого, семнадцатиголового или еще какого-нибудь жуткого чудища, Бюро по борьбе с инопланетянами предусмотрительно снабдило Джея спецсредствами. Агент хватает черную палочку и направляет ее кончик в глаза свидетелю, а сам надевает черные очки. Черная штучка при этом испускает яркую молнию, которая вызывает мгновенную амнезию, — и свидетель более не в состоянии вспомнить о каких-либо чудовищах.

История эта не столь утопична, как кажется. В Алабамском университете (Бирмингем, США) существует лаборатория, в которой химическим способом вызывают амнезию у крыс. Нейробиологи Кортни Миллер и Дэвид Суитт сначала приучают подопытных животных к страху, время от времени помещая их в маленькую тренировочную клетку, по полу которой периодически пропускают слабые и неопасные, но болезненные разряды тока. Крысы быстро понимают, насколько неприятно находиться в этой клетке, и всякий раз замирают от страха, когда вновь попадают туда, если непосредственно после первого негативного опыта исследователи не вводят им в так называемую СА1-область гиппокампа вещество под названием «зебулярин». Тогда у большинства животных стирается память о тренировочной клетке, и на следующий день они обследуют ее добровольно и с любопытством, как будто попали туда впервые.

Очевидно, вещество вызывает частичную потерю памяти. Причем способность животных к обучаемости нисколько не страдает. Повторно испытав неприятные ощущения от электроразрядов и не получив после этого инъекции зебулярина, большинство крыс на следующий день демонстрируют типичную реакцию замирания от страха, которая показывает: они прекрасно знают, что их ждет.

До этого момента результаты нейроисследований Миллер и Суитта не производят особого впечатления, поскольку в последнее время уже появились публикации, в которых исследователи мозга доказывают, что могут влиять на обучаемость подопытных животных посредством манипуляции генами мозга. Но при этом они напрямую отключали те части генома, которые отвечают за усиление и создание новых связей между нервными клетками. Давно известно, что эти процессы составляют основу всякого обучения.

А зебулярин действует на более глубоком уровне: он подавляет упоминавшийся в первой главе фермент ДНК-метилтрансферазу (DNMT), с помощью которого метильные группы прикрепляются к ДНК, тем самым эпигенетически отключая участки генома. Кроме того, Кортни Миллер и Дэвид Суитт смогли продемонстрировать, что в клетках гиппокампа подопытных животных после отрицательных переживаний наблюдается особенно много DNMT. Эксперимент доказывает, что химическая блокада этого фермента надежно стирает воспоминание. Итак, их новое открытие можно сформулировать предельно кратко: без второго кода и его потенциала изменчивости не существовало бы долговременной памяти.

Представляется, что метилирующий фермент способствует формированию воспоминаний, модифицируя эпигенетические переключатели. Миллер и Суитт резюмируют: вероятно, таким образом он — наряду с модификациями структуры гистонов — способствует перенесению информации из кратковременной памяти в долговременную.

Как отмечает швейцарский эпигенетик Изабель Мансуи из Цюрихского университета, ученые из Алабамы первыми доказали, что метилирование ДНК представляет собой активный, важный для формирования памяти процесс. И тем самым наконец подтвердилась идея, которую уже в 1984 году сформулировал лауреат Нобелевской премии Фрэнсис Крик, один из авторов открытия спиральной модели ДНК: «Вероятно, память кодируется в особых участках хромосомных ДНК». Похоже, этими участками как раз оказались включенные или отключенные эпигеномом части наследственного материала.

Когда Кортни Миллер и Дэвид Суитт более пристально исследовали гиппокампы подопытных животных, они даже обнаружили, какие именно участки генома изменяет второй код в процессе формирования памяти: метильными группами блокируется ген, кодирующий специальную фосфатазу — фермент, удаляющий с белков фосфатные группы. Уже известно, что в активном состоянии этот ген помогает стирать лишние воспоминания. Если же он блокирован, воспоминание остается, — очевидно, в этом случае оно не расценивается как лишнее.

С другой стороны, когда нервные клетки переучиваются, они отсоединяют метильные группы, например, на гене так называемого рилина. Как это происходит, пока не известно. Но установлено, что и это изменение помогает работе памяти: рилин способствует образованию и укреплению новых нервных связей. Большое количество рилина в клетке непосредственно увеличивает объем памяти.

Дэвид Суитт убежден, что этот результат — чрезвычайно важный шаг на пути постижения процесса обучения как такового. «Осмелюсь предположить, что выявленная нами регуляция метилирования ДНК — универсальный молекулярный способ, присущий любой форме формирования памяти, — говорит он. — Этот основополагающий механизм нейроны могут использовать везде».

Метилирование ДНК в процессе формирования памяти. Так американский исследователь мозга Дэвид Суитт назвал свою абстрактную акриловую картину. Вдохновили его собственные познания, касающиеся эпигенетики обучения.

Известный генетик Рудольф Йениш из Уайтхэдского института высказывает аналогичное мнение: «Все клетки взаимодействуют со средой через свой эпигеном, почему подобное невозможно внутри мозга?» К сожалению, клетки мозга крайне трудно поддаются изучению и почти не обнаруживают систематических закономерностей, поскольку, по словам исследователя, «ни одна нервная клетка не похожа на остальные». Потому такие взаимосвязи изучены не очень хорошо.

По крайней мере еще одно исследование, в котором, кстати, принимал участие и Йениш, подтверждает тезисы Миллер и Суитта. Кимберли Зигмунд и ее коллеги из Южно-Калифорнийского университета (Лос-Анджелес) сравнили модель метильных групп на ДНК человеческих нервных клеток большого мозга. Там располагаются наша долговременная память и наше сознание. Ученые исследовали образцы, взятые у 125 человек; самым молодым на момент смерти был эмбрион в возрасте 17 недель, самым старым — человек 104 лет.

Результат потрясающий: оказывается, второй код большого мозга меняется в течение всей жизни. Главная тенденция — усиление метилирования ДНК, то есть мозг отключает все больше генов. Но существуют исключения, когда гены, отключенные в раннем детстве, благодаря удалению метильной группы неожиданно получают возможность активироваться в более поздние периоды жизни.

И здесь ученые приходят к тому же выводу: «Метилирование ДНК в большом мозге — динамичный процесс, регулируемый в течение всей жизни». Интересно, что перестройка эпигенома представляется наиболее активной в первые месяцы и годы жизни, когда мозг быстрее всего развивается и больше всего учится.

Оказывается, учеба тоже представляет собой эпигенетический процесс. Что, собственно, не удивляет. Ибо где, как не в мозге, клеткам необходимо перестраиваться в ответ на внешние раздражители. Чтобы вообще функционировать, формировать память и успешно приспосабливаться к непредсказуемым изменениям окружающей среды, мозгу необходимо в течение всей жизни сохранять способность изменяться и развиваться.

Мозг — самое сложное из всего, что известно человеку. Одна из его основных задач — хранение информации. Память, которой мы обязаны своей человеческой сущностью, обеспечивают многие миллиарды крохотных клеток мозга, способные запоминать и принимать различные состояния.

В конце Второй мировой войны, в сентябре 1944 года, в Нидерландах наступили очень тяжелые времена. Немецкие оккупационные власти перекрыли все пути снабжения, которые вели на запад страны, и обрекли миллионы людей на страшный голод.

Блокада длилась «всего» шесть недель, но, поскольку зима была исключительно холодной и долгой и ситуация со снабжением никак не налаживалась, большинство людей начали нормально питаться только поздней весной. Между февралем и маем 1945 года средний дневной рацион голландцев составлял меньше тысячи калорий. Временами не было никакой другой еды, кроме супа из картофельных очисток, которые выдавали по продовольственным талонам.

Этот эпизод вошел в историю под названием «голодная зима 1944–1945 годов». Ее страшный итог: более 20 тысяч человек умерли непосредственно от недоедания или от его последствий. Особенно трудно пришлось жителям больших городов. Так называемые «дочери голода» до крови сбивали себе ноги, так как семьи посылали их в деревни на поиски еды. Их матери на велосипедах ездили за продуктами в северные или восточные части Голландии, которые голод затронул меньше. Множество бездомных людей скиталось по стране в надежде на милосердие крестьян.

Но именно это трудное время помогает сегодня науке продвинуться в своих исследованиях. В рамках большого эпидемиологического исследования ученые вот уже полтора десятилетия наблюдают, какие долговременные физические и психические последствия имел голод для испытавших его людей. Так что эта страшная голодная зима еще не раз будет упомянута на страницах книги.

Исследователи мозга предполагают: что справедливо для наркомании, может иметь решающее значение и для других комплексных психических заболеваний. Эпигенетически зафиксированные нарушения роста и раннего развития нервной системы — третий фактор, определяющий предрасположенность к заболеваниям. Два других — гены и внешние факторы.

Поэтому будущие матери должны проявлять особую осторожность именно в первое время после зачатия, когда у эмбриона формируются спинной и головной мозг. Чрезмерные физические и психические нагрузки, алкоголь, большое количество кофеина, никотин, запрещенные наркотики всех видов и курсы похудения должны быть в это время абсолютным табу, как, впрочем, и в остальные месяцы беременности. В дальнейшем это наверняка будет способствовать снижению риска психических заболеваний у ребенка.

Но пожалуйста, не впадайте в панику — обратное верно лишь в исключительных случаях. Если матери — не важно, по какой причине, — пренебрегают указанными правилами, автоматически это не означает, что у них родится больной малыш или ребенок, который заболеет позднее. Для этого большинство возможных заболеваний слишком многосторонни.

Только для таких наркотиков, как алкоголь и никотин, которые регулярно отравляют организм ребенка, не может быть никаких извинений. Немногие знают, что алкоголь поступает в кровь плода в той же концентрации и с той же скоростью, что и в кровь матери. Но выводится в 25 раз медленнее и может нанести развивающемуся детскому мозгу сильный и неизгладимый вред. Сам собой напрашивается вывод, что ошибочные эпигенетические переключения также по большей части вызваны этими отравлениями.

Давно известной рекомендации воздерживаться от алкоголя во время беременности следуют все еще слишком редко. Об этом свидетельствуют последние данные по Германии: в 2008 году в рамках опроса, проведенного в берлинской клинике Шарите, 58 % беременных женщин показали, что время от времени пьют алкогольные напитки. Слишком большое число женщин, если иметь в виду последствия. Каждый год в стране рождаются десять тысяч явно отравленных алкоголем детей, из них четыре тысячи — с тяжелым психическим и соматическим заболеванием, фетальным алкогольным синдромом (сокращенно ФАС).

«Не существует однозначного предельно допустимого количества алкоголя для безопасного употребления во время беременности», — говорит Сабине Бетцинг, уполномоченная правительства ФРГ по делам наркотиков. Абсолютный отказ от алкоголя во время беременности «обязателен». Если у ребенка очень серьезные нарушения, врачи обнаруживают их сразу после рождения. В этом случае ребенку с 80-процентной вероятностью потребуется пожизненный уход.

Может случиться и так, что у кого-то обусловленные алкогольным отравлением аномалии развития вообще незаметны или проявятся позднее. Принимая во внимание все это, невозможно даже предположить, сколько детей были бы немного сообразительнее, спокойнее, общительнее или просто здоровее, если бы их матери во время беременности серьезнее относились к рекомендации воздерживаться от алкоголя.

Кто бы мог подумать — по статистике, когда супружеская пара разводится, это стоит женщине 9,8 лет жизни, а мужчине — 9,3. У гипертоников развод отнимает соответственно 12,4 или 7,4 года жизни. А жизнь заядлых курильщиков сокращается на 22 или 18,2 года соответственно. Довольно убедительный аргумент отказаться наконец от никотиновой палочки!

Это лишь небольшая часть неожиданных результатов модельных расчетов, опубликованных в 2008 году Эленой Мут, Анной Крузе и Габриелей Добльхаммер из Института демографических исследований Общества Макса Планка (Росток). Чтобы выяснить, как сказываются различные события на продолжительности жизни среднего немца, они проанализировали большое количество баз данных.

Затем исследовательницы смоделировали воображаемых женщину и мужчину 50 лет, соединяющих в себе все свойства, которые, в соответствии с этим анализом, способствуют продлению жизни. К упомянутым свойствам относятся отказ от курения и отсутствие таких хронических болезней, как диабет или гипертония. Затем они просчитали, на сколько лет статистически сократится оставшаяся 50-летнему человеку жизнь, если исключить лишь один из позитивных факторов.

Разумеется, эти результаты невозможно применить к реальной жизни, поскольку таких идеальных людей не существует, а отдельные жизненные факторы невозможно изолировать друг от друга. Так что ни в коем случае нельзя просто суммировать полученные цифры. И если в 50 лет бросить курить, не изменив свою жизнь ни в каком другом отношении, не стоит ожидать, что проживешь в результате на 20 лет дольше. Тем не менее из этих расчетов можно сделать конкретные выводы о том, как сильно влияют на здоровье образ жизни, а также наши социальные и жизненные обстоятельства.

Обычные желтые мыши агути вызывают жалость. Они толстые, вялые, а в старости легко заболевают диабетом или раком. Разве что светло-желтый, почти золотистый окрас их шерстки можно счесть более красивым, чем бурый мех совершенно нормальных мышей.

Цвет меха многих грызунов зависит от так называемого «гена агути». В нем содержится код фермента, который заставляет волосяные фолликулы вырабатывать вместо положенного черного пигмента более светлый вариант. В результате смешения пигментов возникает бурый цвет. Если ген агути неактивен, зверьки будут черными. А если гены агути в разных частях тела работают с разной степенью активности (что, кстати, тоже регулируется эпигенетически), зверьки будут полосатые, тигрового окраса или пятнистые.

У желтых агути фрагмент ДНК, регулирующий окрас, модифицирован в такой степени, что кодируемый им фермент практически полностью подавляет выработку черного пигмента. А поскольку этот медиатор нарушает также несколько других важных систем регулирования обмена веществ, то животные очень быстро набирают вес, у них возникают проблемы с выработкой инсулина и их сопротивляемость образованию злокачественных опухолей значительно ниже, чем у обычных агути.

Именно в этой сфере был проведен эксперимент, ставший большим достижением эпигенетики. В 2007 году ученый Рэнди Джертл, ответственный за его проведение, был даже номинирован на звание «Человек года», присуждаемое журналом «Тайм». Несколько лет назад этот токсиколог и исследователь рака из Дюкского университета (Дарем, США) и его сотрудник Роберт Уотерленд решили давать беременным желтым агути большое количество определенной пищевой добавки. Они хотели выяснить, не повлияет ли это на окрас потомства.

«Мы знали, что на промоторе гена агути есть участок, к которому могут особенно легко присоединяться метильные группы и таким образом выключать этот ген, — вспоминает Рэнди Джертл. — Итак, мы подумали: если повлиять на метилирование в клетках детенышей через корм матери, то с большой вероятностью это скажется на окрасе меха, с которым они родятся». Ученые подмешали в корм для беременных самок вещества, способствующие механизму метилирования (так сказать, хорошо смазывающие его), — фолиевую кислоту, витамин В₁₂, холин и бетаин. Эти вещества нужны для функционирования всем ферментам, «приклеивающим» метильные группы к ДНК. Другие беременные агути получали обычный корм.

И действительно, оказалось, что детеныши в обеих группах родились с мехом разного окраса. Грызуны, посаженные на «метилирующую диету», родились преимущественно нормальными, бурыми, поджарыми, они и в дальнейшей жизни становились толстяками не чаще, чем обычные мыши агути. А самки, которые не получали специального корма, произвели на свет желтых малышей. Несмотря на эти различия, все детеныши унаследовали дефектный ген агути.

И наконец — главное открытие Уотерленда и Джертла: у зверьков с бурой шерсткой к гену агути прикреплялось значительно больше метильных групп, чем у толстых желтых зверьков. Очевидно, что вызывающий болезнь участок ДНК был отключен в период эмбрионального развития. И, судя по всему, причиной тому была «метилирующая диета».

«Нам давно было известно, что рацион матери сильно влияет на степень болезненности потомства, но мы никак не могли объяснить эту причинно-следственную связь, — поясняет исследователь рака Рэнди Джертл. — А потом мы первыми показали, как целенаправленное изменение рациона питания матери может на всю жизнь изменить экспрессию генов у ее потомства, не производя модификаций самих генов».

Человек — то, что он ест, это очевидно. Но теперь стало ясно: мы — еще и то, что ела наша мама. Ибо разумеется, ген агути — не единственный участок ДНК, который можно метилировать. И грызуны — не единственные существа, у которых в период эмбрионального развития эпигенетически отключаются гены. У желтых агути ученые из Дарема обнаружили принципиальную закономерность, которая наверняка так или иначе действует и в человеческом организме.

Новейшие опыты на животных доказывают даже, что недостаток определенных компонентов питания влияет на второй код уже в период, близкий к зачатию. Кевин Синклер и его коллеги из Ноттингемского университета (Великобритания) давали овцам в течение восьми недель до и шести дней после оплодотворения специальный корм с несколько пониженным содержанием эпигенетически значимых витаминов и микроэлементов. Затем подсаживали эмбрионы овцам, получавшим обычный корм, чтобы остановить воздействие неполноценного питания.

Все зависит от питания матери. Толстый желтый или поджарый коричневый? У желтых агути в лаборатории Рэнди Джертла это определяется прежде всего кормом матери в период беременности.

Ягнята рождались с обычным весом и в остальном выглядели совершенно нормально. Долговременное сравнение с такими же подсаженными ягнятами, матери которых постоянно хорошо питались, принесло удивительные результаты. «Умеренное, в рамках физиологических норм раннее изменение рациона привело к тому, что взрослые особи были тяжелее и толще, чем другие животные», — пишут исследователи. Кроме того, преимущественно у особей мужского пола наблюдались изменения иммунной системы, нарушения регуляции уровня сахара в крови и повышенные показатели кровяного давления. Ранее ученым никогда не удавалось столь однозначно доказать, что существенные для состояния здоровья факторы у млекопитающих начинают действовать в самые первые дни после оплодотворения.

Чтобы отбросить последние сомнения, Кевин Синклер проанализировал эпигеномы в клетках печени овец. Модели метилирования ДНК в обеих группах оказались абсолютно разными: на каждом 25-м возможном участке гены у одних животных были выключены, а у других — нет. Стало ясно, что с высокой долей вероятности причина различного состояния здоровья взрослых особей — измененный эпигенетический код.

Предполагается, что у человека ферменты тоже могут прикреплять первые метильные группы к ДНК уже тогда, когда эмбрион начинает формировать органы и конечности. Следовательно, каждому из нас уже в первые дни после слияния яйцеклетки и сперматозоида были даны важные направления развития на всю оставшуюся жизнь. Но так рано матери, как правило, еще не знают, что они беременны, и могут помочь ребенку, лишь придерживаясь здорового питания. Так что женщины должны думать о богатой витаминами пище, когда еще только планируют беременность.

Эти наблюдения хорошо иллюстрирует пока недостаточно подробно изученный феномен так называемого расщепленного позвоночника, Spina bifida. В Центральной Европе с этим пороком рождается приблизительно каждый тысячный ребенок. Теперь уже известно, что этот серьезный, а в худшем случае смертельный порок развития позвоночника можно предотвратить, если беременные женщины станут принимать достаточное количество фолиевой кислоты. Это же касается расщепления нёба (волчьей паста). Поэтому сегодня в продаже есть поваренная соль, обогащенная фолиевой кислотой. Кроме того, женщинам, которые хотят забеременеть, часто дополнительно, в качестве пищевой добавки, прописывают препараты с этим витамином. А в Канаде и США законом предписано добавлять фолиевую кислоту в муку.

Эпигенетики выяснили, что фолиевая кислота способствует более эффективной работе эпигенетического фермента, прикрепляющего метильные группы к ДНК. Поэтому они предполагают, что Spina bifida в конечном счете — следствие искаженного второго кода.

Можно также предположить, что с помощью фолиевой кислоты эпигенетические переключатели способны подавлять предрасположенность к этой болезни. Ученые располагают аналогичными данными о ряде других заболеваний: если дети унаследовали генетическую предрасположенность к одной из таких болезней, фолиевая кислота может предотвратить ее развитие. В этом случае витамин способствует эпигенетическому выключению измененного участка генома — точно так же, как это удалось Рэнди Джертлу с желтым геном агути.

Одни называют его смертельным квартетом. Другие — синдромом X, но самое известное название — метаболический синдром. На протяжении последних десяти лет врачи, психологи, диетологи и политики, работающие в области здравоохранения, вынужденно занимаются этим недугом. В США им страдает почти четверть населения. В Германии, по последним данным, — 24 % населения. Это 19 миллионов человек! Даже среди детей и молодежи это заболевание встречается все чаще, хотя обычно оно считается старческим недугом.

При метаболическом синдроме из строя выходят сразу несколько важных обменных процессов. Больные страдают ожирением, у них довольно рано развивается старческий диабет, они склонны к сердечно-сосудистым заболеваниям и болезненному храпу с остановками дыхания, апноэ. Их ожидает смерть от инфаркта миокарда или апоплексии.

В соответствии с распространенным определением, для постановки диагноза метаболического синдрома картина болезни должна отвечать, как минимум, трем из четырех следующих критериев (отсюда смертельный квартет): повышенное кровяное давление, повышение уровня холестерина ЛПНП иили понижение уровня холестерина ЛПВП в крови, высокий уровень сахара в крови натощак и значительная степень ожирения, особенно в области живота (тип «яблоко», но не «груша»). Об этом свидетельствует объем талии больше 102 см у мужчин и 88 см у женщин. Страшно подумать, но приблизительно у трети немцев обхват талии превышает эти достаточно толерантные нормы.

В большинстве случаев невозможно или недостаточно лечить каждый симптом в отдельности, кроме того, участники смертельного квартета взаимно усиливают друг друга. Поэтому врачи ввели понятие метаболического синдрома. И с тех пор лихорадочно ищут в процессе обмена веществ — метаболизме — более глубокую общую причину этого комплекса болезней. Одной из причин почти всегда оказывается нарушение регуляции центров аппетита в мозгу. В гипоталамусе центр регуляции обмена веществ регистрирует такие сигналы, как уровень сахара в крови. Затем посредством медиаторов он определяет, насколько сытыми или голодными мы себя чувствуем и должна ли поджелудочная железа выбросить в кровь инсулин.

Вдобавок жировые клетки живота часто запускают порочный круг, поскольку у страдающих ожирением людей они вырабатывают слишком много подавляющего аппетит медиатора лептина, что постепенно делает мозг невосприимчивым к этому веществу. В результате аппетит растет, а следовательно, увеличивается число жировых клеток.

В качестве самой лучшей профилактики этого массового заболевания эксперты настоятельно рекомендуют больше движения, достаточный и приносящий отдых сон и здоровое питание. Главное здесь — сочетать все эти рекомендации: минимум три-четыре раза в неделю заниматься аэробными видами спорта, например бегать трусцой, ходить пешком или ездить на велосипеде, а также использовать лестницу вместо лифта и пешком ходить на работу. Кроме того, необходимо следить за уровнем употребленных калорий и вредных для здоровья жиров с высоким содержанием насыщенных жирных кислот, а также принять меры по борьбе с бессонницей, если она есть. Все вместе в большинстве случаев удивительно эффективно помогает справиться с излишками жира в области живота, а также — напрямую или опосредованно — с другими участниками смертельного квартета.

При рождении кожа всех людей содержит одинаковое число потовых желез. Но они не активны и начинают работать лишь спустя приблизительно три года, выделяя тот насыщенный солями секрет, который способствует охлаждению тела. Сколько потовых желез будет функционировать впоследствии, зависит от того, какую температуру кожа воспринимала в первые три месяца жизни.

Так что те, кто вырос в жарком климате, потеют в течение жизни больше, чем люди из холодных регионов мира, — вообще говоря, это очень осмысленный, эпигенетически управляемый механизм адаптации. Однако если чрезмерно заботливые родители в Германии всегда дополнительно отапливают детскую и даже летом одевают своих малышей в свитер и теплые носки, чтобы они никогда не мерзли, то не стоит удивляться, что потом у детей всегда будут ноги «с запашком».

За этим курьезным примером скрывается интереснейшая концепция, а именно — концепция программирования в раннем детстве. Если верить ей, на стадии раннего развития организм проходит несколько критических периодов, когда формируются эпигенетические модели регулирования. Они готовят ребенка к жизни.

Если, например, в утробе матери ребенок получает экстремально мало питания, то обмен веществ эпигенетически настраивается на голодное существование. А когда младенцы и дети уже не голодают и, предположительно даже тогда, когда питаются относительно нормально, они сразу набирают лишний вес. Вследствие этого эпигеном клеток, участвующих в обмене веществ малышей, снова перепрограммируется, и таким образом закладывается основа метаболического синдрома. Точно такая же картина наблюдается у детей, которые сначала не испытывали недостатка в пище, но затем — в утробе матери или в раннем детстве — перекармливались. Их обмен веществ также настраивается на чрезмерное количество еды. Соответствующие клетки программируются таким образом, что постоянно испытывают потребность в добавке. Ребенок, скорее всего, будет и останется толстым.

Британский эпидемиолог Дэвид Баркер в 1990-е годы высказал вызвавшую большой интерес идею о возникновении метаболического синдрома, которую он назвал теорией внутриутробного программирования (developmental origins theory). В ней утверждалось, что основы для развития заболевания формируются в период внутриутробного развития плода. Эта идея получила распространение под названием «гипотеза Баркера». Риск того, что человек будет страдать от ожирения, диабета 2-го типа, гипертонии, а также инфаркта миокарда или инсульта тем больше, чем меньше его вес при рождении. По Баркеру, недостаточное питание в утробе матери ведет к «перманентным изменениям структуры организма, психологии и обмена веществ, которые уже у взрослых вызывают сердечные заболевания и инсульты».

Более двадцати лет назад британский ученый проанализировал огромное количество данных из Англии и Уэльса. При этом он обнаружил, что очень много людей умирало от инфаркта миокарда в тех областях, где за 60 лет до этого регистрировалась повышенная смертность грудных детей. Это происходило обычно вследствие голода. Может быть, инфаркт миокарда был болезнью бедняков? Неужели у детей тех родителей, которым пришлось голодать, мало шансов на здоровую жизнь? Получает ли ребенок той матери, которая во время беременности не голодала, пожизненные преимущества?

Баркер пытался найти ответы на эти вопросы. Он первым обнаружил связь между весом новорожденного и риском развития инфаркта миокарда. В эту концепцию хорошо вписывается картина состояния здоровья людей, родившихся во время или сразу после голодной зимы в Нидерландах. Они отличаются низким ростом, и среди них гораздо выше среднего процент страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и ожирением. Аналогичные результаты были получены в ходе исследований в США, Финляндии и Индии.

О том, что причиной всех этих явлений можно считать раннюю адаптацию второго кода, свидетельствует работа, опубликованная в 2008 году. Бастиан Хейманс, молекулярный эпидемиолог из Лейдена, провел генетический анализ переживших голодную зиму. Даже через шесть десятилетий он обнаружил характерные особенности в модели метилирования ДНК. У 60 испытуемых, матери которых были беременны во время голодной зимы, ген так называемого инсулиноподобного фактора роста 2 (ИФР-2) имел значительно меньше прикрепленных метильных групп, чем у их сестер и братьев того же пола, родившихся раньше или позже. Уже давно известно, что ИФР-2 строго контролируется эпигеномом и в качестве медиатора управляет главными этапами раннего развития организма.

Кроме того, ученые смогли доказать, что недостаточное питание в первые месяцы жизни также повышает риск развития метаболического синдрома или одного из его компонентов. Поэтому они говорят теперь не о фетальном программировании, которое происходит только в утробе матери, а о перинатальном программировании, происходящем в период до, во время и сразу после рождения.

Уже получены первые доказательства, что у людей, которым пришлось голодать в утробе матери или в раннем детстве, возрастает риск развития и других заболеваний, например остеопороза или хронических легочных болезней. Даже начало пубертатного периода и репродуктивная способность человека в дальнейшем, возможно, зависят от импульсов, полученных в перинатальный период.

Разумеется, изменение эпигеномов в критические периоды развития оказывает косвенное воздействие. Разовьется ли болезнь, зависит также от образа жизни в дальнейшем — и наоборот. У того, кто во взрослом состоянии слишком мало двигается, ест слишком много и не заботится о здоровом рационе, всегда существует повышенный риск заполучить одну из болезней цивилизации. С одной стороны, эти факторы напрямую повышают указанный риск, а с другой — нездоровый образ жизни постоянно оказывает негативное влияние на эпигеномы. Если же к измененной программе зародыша и младенца добавляется нездоровый образ жизни, метаболический синдром практически неизбежен.

«Перинатальному программированию выпала роль третьего основополагающего столпа общей патологии», — считает Андреас Плагеманн, руководитель рабочей группы по экспериментальному акушерству в берлинской клинике Шарите. С 2008 года он работает также в лондонском Королевском колледже, где занимает первую в мире должность профессора перинатального программирования.

Если он прав, то в области профилактики болезней намечаются разительные перемены. «Перинатальная медицина, выходящая за рамки акушерства, могла бы стать фактором, определяющим состояние здоровья человека на всю последующую жизнь», — считает Плагеманн и выражает радость, что эпигенетика обеспечивает наконец солидную теоретическую базу для идей его предшественника в Шарите Гюнтера Дёрнера. Уже в начале 1970-х годов Дёрнер создал концепцию, в соответствии с которой в клетках программируется предрасположенность к болезням в ходе биологического развития.

Есть основания полагать, что причину прогрессирующего «ожирения» европейцев и североамериканцев следует искать в условиях жизни до и после рождения. «Набор избыточного веса начинается сегодня уже в утробе матери, — утверждает Плагеманн. — Давно известно, что толстые младенцы становятся также толстыми взрослыми». То, что у полных матерей чаще всего рождаются толстые младенцы, тоже не новость. Это доказано учеными, например, в опытах на животных, где такая закономерность прослеживается вплоть до четвертого поколения. Сравнительно новое открытие состоит в том, что эти закономерности связаны не столько с генетикой, как можно было бы предположить на первый взгляд, сколько с эпигенетикой.

Сегодня очевидно: в нашем обществе становится все больше людей с эпигенетически неверно настроенным обменом веществ, а через свои привычки в еде до, во время и после беременности они передают его детям. Общество движется по порочному кругу, набирая все больше избыточного веса. Часть вины лежит, конечно, и на отцах. Своим питанием и отношением к физической активности они в значительной степени определяют поведение остальных членов семьи.

Представляется, что питание в утробе матери перепрограммирует не только обмен веществ. Оно оказывает эпигенетическое влияние на степень риска развития рака. И, наряду с другими факторами, определяет, сможет ли организм самостоятельно противостоять развитию раковых заболеваний.

Новейшая из многочисленных работ, доказывающих это, вышла в декабре 2008 года. Весела Ковачева и ее коллеги из Бостонского университета (США) скармливали беременным крысам разное количество холина. Это вещество содержит очень много метильных групп и поэтому поддерживает ферменты, участвующие в метилировании ДНК. Затем ученые с помощью определенного токсина вызывали у детенышей рак груди. Возбудитель рака был таким сильным, что независимо от режима питания матери заболели 70 % детенышей.

Тем не менее у зверьков, родившихся от матерей с усиленной холиновой диетой, было больше шансов, чем у других. Опухоль у них росла медленнее и была менее агрессивной, так что время их жизни значительно увеличилось. В результате сравнения групп оказалось, что различную активность демонстрировали около 70 генов.

Хуже всего для детенышей с дефицитом холина оказалось следующее: недостаточный запас в материнской крови поставщика метильных групп, который, очевидно, так необходим второму коду, перенастроил их геном на усиление злокачественности. У них была выключена та группа генов, активность которой типична для сравнительно безобидных опухолей. Напротив, другая группа, которая обычно включается при наличии агрессивных раковых клеток, очень активно транслировалась в белки. Между прочим, степень активности обеих групп генов служит для врачей-онкологов фактором, помогающим сделать прогноз о степени агрессивности злокачественной опухоли у человека.

Абсолютными фаворитами эпигенетического меню считаются сегодня зеленый чай, куркума и все соевые продукты. Доказано, что они воздействуют на систему ферментов эпигенома и вследствие этого, по крайней мере теоретически, обладают потенциалом модифицировать второй код в наших клетках.

Например, о зеленом чае давно известно, что у экспериментальных животных он может замедлить рост некоторых видов рака, прежде всего рака желудка и пищевода. Считается, что одна из причин — наличие в его составе вещества под названием «галлат эпигаллокатехина» (EGCG). Например, Минчжу Фан вместе с коллегами из Рутгерского университета в Нью-Джерси (США) обнаружили, что это вещество блокирует ДНК-метилтрансферазы в раковых клетках, то есть тот самый фермент, который прикрепляет метильные группы к ДНК.

Возможно, зеленый чай активизирует так называемые гены-супрессоры опухоли, или антионкогены. Это могло бы помочь в профилактике онкологических заболеваний, поскольку продукты антионкогенов защищают здоровые клетки от перерождения, а в злокачественных клетках антионкогены обычно отключены в результате ДНК-метилирования.

Однако те раковые больные, которые уже проходят лечение, должны проявлять осторожность. Ученые из группы под руководством Анкус Голден из Лос-Анджелеса опубликовали в январе 2009 года работу, свидетельствующую, что вещества, входящие в состав зеленого чая, могут нейтрализовать действие противоопухолевого средства бортезомиб и родственных ему препаратов. Они применяются в лечении множественной миеломы. Однако на другие медикаменты этот эффект не распространяется. Поэтому онкологи рекомендуют пациентам обязательно согласовывать самолечение зеленым чаем со своими врачами. Общий принцип таков: природные соединения, которые оказывают на организм терапевтическое воздействие, аналогичное медикаментозному, обладают, естественно, аналогичным потенциалом побочных действий. Именно тяжелобольные никогда не должны принимать такие препараты, не поставив в известность врача.

В свете представленных выше работ Рэнди Джертла вряд ли кто-то усомнится в том, что он умный человек с тонким чутьем на научные тенденции. Когда Нора Волков, одна из ведущих исследователей наркомании, выдвигала его кандидатуру на звание «Человек года 2007» в журнале «Тайм», она обосновала свое предложение в восторженных выражениях: «Его новаторские работы раскрыли перед нами необъятный мир новых возможностей, в котором ген больше не воспринимается как неумолимый приговор, а скорее оказывается точкой взаимодействия с окружающей средой, при помощи которой геном может изменяться».

Однако эти открытия не принесли ученому из Дарема быстрого обогащения. Не существует «пилюль Рэнди Джертла», содержащих все пищевые добавки, которые оказались так полезны лабораторным мышам, да и «эпигенетический чудо-порошок для будущих матерей», который следует подмешивать в пищу ради блага своих будущих детей, тоже еще не создан.

Я интересуюсь, почему он не рекламирует свои открытия. Может, надеется, что способствовал более сознательному отношению людей к своему питанию и в ближайшем будущем будут созданы дотированные государством эпигенетические программы питания для беременных? «Вы мечтатель, — отвечает он задумчиво, — я же, напротив, пессимист».

Большинство людей не очень любят, когда им диктуют, что они должны есть, — и это, вероятно, к лучшему.

Пока что не известно: а вдруг усиленная «метилирующая диета» принесет какой-нибудь вред? Никто до сих пор не смог доказать, что излишек фолиевой кислоты или генистеина не приведет к отключению полезных генов, активность которых защищает нас, например, от рака. «Это может иметь значение именно для пожилых людей», — добавляет ученый.

Тогда пилюли с ударной дозой этих веществ могут добиться прямо противоположного эффекта: они сделают нас в долгосрочной перспективе куда болезненней, чем мы были до этого. В ходе своих опытов Рэнди Джертл не обнаружил признаков такого воздействия, однако теоретически их исключать нельзя. Исследователь с самого начала обращал внимание на то, что результаты его опытов можно интерпретировать, например, и как аргумент против чрезмерного употребления беременными фолиевой кислоты.

И действительно, аллерголог Джон Холлингсуорт, который, как и Рэнди Джертл, работает в Дюкском университете, установил, что пищевые добавки, идущие на пользу агути, другим животным могут навредить. Ученый проверил это на беременных мышах, которые вследствие генетической предрасположенности особенно часто болели аллергической астмой. У их детенышей, унаследовавших эту склонность, усиленное потребление фолиевой кислоты перепрограммировало второй код таким образом, что они страдали от астмы больше, чем мыши, получавшие обычный корм.

Краткий вывод Рэнди Джертла: не стоит перебарщивать, «главное — правильная доза». Слишком мало фолиевой кислоты, генистеина или холина — определенно плохо, слишком много — вероятно, тоже. Поэтому витаминные препараты в высоких дозах принимать как раз не рекомендуется. Ученый так же критически относится к обязательному обогащению американской и канадской муки фолиевой кислотой. Люди, у которых метаболические процессы недостаточно эффективно расщепляют этот витамин, возможно, накапливают слишком большое его количество. «Оптимальная доза индивидуальна», — добавляет Джертл. Его коллега Джон Холлингсуорт высказывает предположение, что употребление беременными женщинами фолиевой кислоты в больших количествах — возможно, причина нынешнего роста заболеваемости астмой среди детей.

Тем не менее ученые не собираются отказываться от фолиевой кислоты как необходимой пищевой добавки для беременных. В соответствии с нынешним уровнем знаний, считает Рэнди Джертл, польза от нее перевешивает.

Жанна-Луиза Кальман умерла 4 августа 1997 года в Арле, на юге Франции. Ей было 122 года, пять месяцев и 14 дней, и она до сих пор считается старейшим долгожителем — во всяком случае, если верить подтвержденным данным. Подростком Жанна-Луиза Кальман продавала краски и кисти художнику Винсенту Ван Гогу, в сто лет она еще ездила на велосипеде, и лишь в 119 бросила курить. И вовсе не для здоровья, а лишь потому, что уже не могла самостоятельно закурить сигарету. Под конец жизни она ослепла и почти оглохла, но сохранила ясный ум. Дом престарелых, в котором она жила, сегодня носит ее имя.

Разумеется, журналистам, ученым и врачам хотелось узнать тайну этой женщины. Но их ждало разочарование: старая дама ответила, что никогда не думала о своем здоровье. Каждый вечер она выпивала стакан портвейна и ела много овощей, чеснока и оливкового масла. И все. То, что она сравнительно рано получила финансовую независимость и могла вести достаточно спокойную жизнь, тоже ей отнюдь не повредило. В 1896 году она вышла замуж за состоятельного человека, так что у нее, вероятно, было много свободного времени, чтобы принимать участие в спортивной и культурной жизни своей страны.

По-настоящему сенсационным в жизни Жанны-Луизы Кальман был только ее преклонный возраст. Она избегала крайностей. И именно это сделало симпатичную француженку чем-то вроде прототипа всех долгожителей. Сравнивая жизненные пути разных людей преклонного возраста, сразу замечаешь несколько общих моментов: лишь немногие из них фанатики здоровья, однако никто не вел особенно нездоровый образ жизни. За всю жизнь у них не было никаких серьезных хронических заболеваний.

115-летняя португалка Мария де Жезуш душ Сантуш, самая старая из ныне живущих [11], похоже, также вела здоровый, но не аскетический образ жизни. Она якобы не курила и не употребляла алкоголь, почти не дотрагивалась до мяса, но ела много рыбы и овощей. Она лишь раз в жизни побывала в больнице и всю жизнь прожила в собственном доме.

Практически ни один человек, проживший дольше ста лет, не умер от какого-нибудь типичного старческого недуга — болезни Альцгеймера или Паркинсона, хронических сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2-го типа или рака. Умирают такие люди только от старческой слабости. Просто отказывает какой-нибудь орган их невероятно крепкого организма.

Например, когда умерла 115-летняя голландка Хендрикье ван Андель-Схиппер, ее мозг исследовал нейроанатом Герт Хольстеге из Гронингенского университета. Еще до смерти долгожительница завещала его науке. Неожиданным образом ученый не обнаружил ни малейших признаков деменции: мозг старой женщины был абсолютно здоров. Объяснение этому необычному явлению Хольстеге увидел в артериях Хендрикье ван Андель-Схиппер — они были совсем как у молодой женщины. И до самой смерти прекрасно снабжали кровью мозг женщины. Сама она шутливо объясняла свой возраст своеобразной диетой: «Я каждый день съедаю одну сельдь матиас и выпиваю стакан апельсинового сока».

Очевидно, что здоровый образ жизни самым решительным образом способствует достижению преклонного возраста. Даже курение Жанны Кальман ничего в этом не меняет. Напротив, то, что эта нездоровая привычка не смогла ей повредить, подчеркивает необычайную сопротивляемость ее организма.

Поэтому неудивительно, что в тех регионах Земли, где живет особенно много стариков, естественным образом соединяются наиважнейшие позитивные факторы. Это регионы с приятным, обычно мягким климатом. Жители в основном крестьяне, — следовательно, они много двигаются, и большую часть времени — на свежем, относительно не загрязненном воздухе. Их питание сбалансировано, они едят здоровую пищу с большим количеством фруктов, овощей, а иногда и рыбы. Поскольку земли здесь плодородные, голод и длительный стресс — редкость.

Показательный пример положительного влияния здорового образа жизни — жители японского архипелага Рюкю, в том числе острова Окинава. Братья-близнецы Брэдли и Крейг Уиллкокс из тихоокеанского Института исследований здоровья (Гонолулу, США) и возглавляемая ими группа по изучению столетних на Окинаве уже больше четверти века изучают тамошние обычаи.

Их данные показывают, что острова Рюкю — настоящий рай для здоровья. Уровень кровяного давления, инсулина и холестерина у большинства старожилов — как у подростков, а частота сердечных заболеваний, как сообщают братья Уиллкокс, «минимальна, рак груди встречается так редко, что маммография не нужна, и большинство стареющих мужчин понятия не имеют о раке простаты». «Рак груди и простаты у местных жителей наблюдается на восемьдесят процентов реже, а рак яичников и кишечника — вдвое реже, чем у жителей Северной Америки», — поражаются исследователи.

На вопрос о возможной причине Кацухико Таира, геронтолог из университета Окинавы, отвечает ожидаемым образом: «Это сочетание множества факторов: питания, климата, образа жизни, движения, сна. Но решающий фактор — питание». Еда здесь считается образцовой даже на фоне и без того очень здоровой японской кухни.

На островах столетних едят, например, очень много соевого продукта тофу. Зеленый чай здесь тоже пьют в больших количествах, как и повсюду в Японии. Алкоголь употребляют очень умеренно, по крайней мере пожилые люди, и почти никто из них не курит. Пища нежирная и несоленая, с большим количеством желтых и зеленых овощей, едят даже два вида водорослей. Рыба в меню стариков появляется часто, а мясо сравнительно редко.

Братья Уиллкокс выделяют еще два фактора, имеющих решающее значение для высоких показателей продолжительности жизни: обитатели острова Окинава едят небольшими порциями, и скорее слишком мало, чем слишком много. Кроме того, они отличаются большой физической активностью. В совокупности все эти особенности образа жизни приводят к тому, что у столетних не наблюдается даже намека на «животик». В период проведения наблюдений индекс массы тела (ИМТ = масса тела, деленная на рост в квадрате; измеряется в кгм²) колебался у них между 18 и 22. Люди с индексом ниже 23 считаются стройными, начиная с 25 у молодых людей фиксируется небольшая избыточная масса тела, от 30 — ожирение. При показателе ниже 17,5 следует предполагать истощение.

Похоже, что совокупность внешних факторов эпигенетически перенастроила геномы в клетках долгожителей на здоровье и долголетие. Взаимодействие этих факторов предотвращает слишком частое неправильное программирование, которое ведет к болезни, а в конечном счете укорачивает жизнь. Здесь опять уместно вспомнить мысль эссенского эпигенетика Бернхарда Хорстхемке, который рассматривает старение как своего рода эпигенетическое заболевание. Чем дольше мы живем, тем больше эпимутаций накапливается в наших клетках. То есть с возрастом ферменты все чаще прикрепляют, например, метильные, ацетильные группы или убиквитиновые белки к неправильным участкам ДНК или гистонов. Это и делает нас слабыми и уязвимыми к болезням.

Следовательно, тот, кто разумным образом жизни удерживает процент погрешностей второго кода на возможно низком уровне, повышает свои шансы достичь преклонного возраста, сохраняя при этом здоровье. Жанна Кальман являет собой также наилучшее свидетельство, что эту стратегию не следует превращать в религию: здоровый образ жизни не означает, что надо придерживаться железной дисциплины, отказываясь от всех удовольствий. Тот, кто слишком себя мучает, возможно, ощущает это как нескончаемое самоотречение, испытывает постоянный стресс и, как известно, тоже нездоров.

Летом 2008 года я собирал материал на XX Международном конгрессе генетиков в Берлине. В поисках новых открытий для этой книги я на несколько дней смешался с почти двухтысячной толпой генетиков из разных стран. Разумеется, я не мог пропустить самое главное: каждое утро рабочий день конгресса открывал один из всемирно известных ученых, докладывая о своей работе в большом зале.

То, что происходит здесь в присутствии более тысячи слушателей, радикально отличается от выступлений на более скромных конференциях, куда журналисты забредают лишь в редких случаях, — искусно составленной смеси из актуальной сложной науки и несколько эгоцентричного мультимедийного шоу. Особенно большой наплыв публики наблюдался во время выступления Элизабет Блэкберн. Австралийка держалась с приятной скромностью. Но ее четкие краткие фразы и различимый даже из последних рядов блеск в глазах скоро покорили всех.

Никто тогда не подозревал, что эта дама и ее бывшая докторантка Кэрол Грейдер получат премию Пауля Эрлиха и Людвига Дармштедтера за 2009 год. Она составляет 100 тысяч евро и считается одной из самых престижных премий, которые присуждаются микробиологам. Но ни один из присутствовавших на этом впечатляющем докладе тем пасмурным утром не удивился, узнав об этом решении несколько месяцев спустя. Во всяком случае, премией были отмечены именно те работы, о которых ученая докладывала в Берлине.

Элизабет Блэкберн, уже много лет работающая в Калифорнийском университете (Сан-Франциско), докладывала по своей главной теме: клеточные механизмы старения. Речь шла о проблеме, которой столько же лет, сколько самому человечеству. Что позволяет одним людям дольше сохранять молодость, чем другим? Молекулярная биология может предложить несколько убедительных ответов. И не в последнюю очередь — благодаря работам Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер.

Нашему наследственному веществу постоянно что-то угрожает: УФ-излучение, асбест, свободные радикалы кислорода или никотин. Они, как известно, вызывают мутации, а в конечном счете рак. Но даже собственная колонна белков — восстановителей ДНК развивает порой мощный разрушительный потенциал, хотя эти вещества вообще-то должны защищать генетическую спираль от серьезных повреждений.

Такая деятельная группа белков есть в каждой клетке. Они постоянно обследуют нить ДНК на предмет ошибок, в сомнительных случаях разрезают ее, заменяют дефектные или ошибочные «подвески» и заново склеивают отремонтированную спираль. Без этих веществ клетка очень быстро погибает, то есть приносит себя в жертву, потому что в ней накопилось слишком много ошибок. В противном случае она становится злокачественной и пожирает организм изнутри, превращаясь в раковый очаг.

Ферменты-восстановители отнюдь не безобидны, хотя имеют решающее значение для сохранения молодости клетки. Они постоянно соединяют части ДНК в неправильном порядке. Особенно часто это происходит на концах всех 46 хромосом, по которым распределена наша «книга жизни». Как только свободный доступ к этим концам открывается, ферменты-восстановители, воспринимая их как разорванную ДНК, приклеивают их к другому свободному концу ДНК. Генетический вред, конечно, огромен.

Для того чтобы спонтанные химические реакции происходили не слишком часто, на концах хромосом находятся настоящие защитные колпачки, называемые теломерами. Они состоят из множества различных белков и охватывают нить ДНК еще плотнее, чем обычные гистоны. Таким образом, подобно пластмассовым наконечникам на шнурках, они защищают ее от атак ферментов-восстановителей и других разрушительных воздействий.

Теломеры — своего рода песочные часы жизни. Ибо концы хромосом — во всяком случае, теоретически — в каждом процессе деления клетки теряют маленький фрагмент ДНК (в среднем длиной в 20 ступеней двойной спирали) вместе с белковым колпачком. Однажды запасы теломер исчерпываются, и клетки должны умереть. Однако определить возраст клетки по длине защитных колпачков можно лишь приблизительно, поскольку в разных типах клеток они изнашиваются с разной скоростью. К тому же весь процесс подчиняется, по-видимому, сложному, лишь частично изученному регуляционному механизму.

Но Элизабет Блэкберн считает, что нельзя представлять теломеры примитивными бусами, которые с каждым делением клетки теряют по нескольку бусинок. «Там ДНК покрывает очень динамичная, высокоорганизованная структура из множества различных белков», — настаивает ученая. Каждый белок выполняет определенную функцию. Например, помогает работе другого белка, укрепляет или разрыхляет «каркас» теломеры, стабилизирует ДНК, присоединяет химические группы к другим белкам или удаляет их.

Конечно, это сильно напоминает эпигенетику — в общем, так оно и есть. Наиболее верно это утверждение в отношении фермента, встроенного во многие теломеры, который Элизабет Блэкберн и Кэрол Грейдер открыли в 1980-е годы, — теломеразы. Она способствует тому, чтобы укороченная ДНК вместе с защитным колпачком после каждого деления клетки снова удлинялась. Таким образом теломераза омолаживает клетку. «Если теломераза присутствует в достаточном количестве, длина теломеры остается постоянной», — отмечает Элизабет Блэкберн.

Теломераза — «источник вечной молодости», например, для зародышевых клеток (то есть яйцеклеток и клеток — предшественников сперматозоидов) и стволовых клеток человека. Но и клетки костного мозга, непрерывно обновляющие иммунную систему, и некоторые другие соматические клетки остаются молодыми благодаря теломеразе. Существует даже одноклеточные (тетрахимены), которые благодаря очень активной теломеразе практически не стареют. Но когда в ходе эксперимента у них выключают ген, кодирующий этот фермент, их теломеры стремительно укорачиваются, и после 20–25 делений одноклеточные умирают.

Элизабет Блэкберн предполагает, что с помощью фермента вечной молодости второй код управляет различными программами клеточного старения. От того, насколько активно считывается ген теломеразы, зависит количество омолаживающего фермента в клеточном ядре, что может иметь решающее значение для эффективного функционирования клетки. «Чуть больше обычного количества теломеразы — и старение клетки значительно откладывается», — поясняет Элизабет Блэкберн. Для организма в целом это означает, что уже с дополнительной крупицей теломеразы в клеточных ядрах он сохранит молодость дольше других.

В пробирке микробиологам уже удалось создать бессмертные клетки в результате искусственного добавления теломеразы. А исследовательская группа под руководством генетика Синичи Накагавы из Шеффилдского университета (Великобритания) в результате сравнения нескольких видов птиц обнаружила, что дольше живут именно те виды, которые обладают более активным геном теломеразы. Тогда как у представителей видов со сравнительно небольшим количеством теломеразы защитные колпачки в ДНК заметно короче, и они умирают раньше.

Теломеры защищают ДНК. Все наследственное вещество человека сосредоточено в 46 хромосомах, на концах которых находится большое скопление белков, очень плотно охватывающих нить ДНК и защищающих ее от нежелательных химических реакций. Здесь эти защитные колпачки окрашены флуоресцирующей краской и выглядят, как светящиеся точки. Хромосомы окрашены слабо и выглядят серыми.

У человека во многих важных клетках теломераза вообще отсутствует. Второй код большей частью выключает ген теломеразы почти повсюду. Поэтому соответствующие клетки практически не получают омолаживающий фермент — и мы неизбежно стареем. Но в конце концов ученые обнаружили, что в небольшом количестве некоторые ткани все-таки вырабатывают его. «Представляется, что теломеразу можно активировать в большем числе клеток, чем мы предполагали сначала», — выражает надежду Элизабет Блэкберн.

Действительно важно в теломерах и теломеразе то, что они чувствительны к сигналам извне. Положительное воздействие окружающей среды и других клеток может как стабилизировать защитные колпачки на концах хромосом, так и увеличить количество продлевающего жизнь фермента. Соответственно негативные воздействия имеют противоположный эффект. Это дает совершенно новое понимание, как и почему нездоровый образ жизни может сказаться на подверженности заболеваниям и продолжительности жизни человека.

Элизабет Блэкберн и ее коллега Шивани Наутиял уже в 2001 году обнаружили у дрожжевых клеток такую закономерность: сильный внешний стресс — например, экстремальная жара или отравление — приводит к отключению теломеразы. В результате жизнь одноклеточных значительно сокращается. У людей также обнаружены первые доказательства взаимосвязи между активностью теломеразы и продолжительностью жизни — для некой редкой наследственной болезни характерно повреждение одного из генов теломеразы. Больные умирают молодыми.

Другое исследование показало даже, что предполагаемую продолжительность жизни пожилых людей можно с большим допущением предсказать на основании длины их теломеров. По данным Элизабет Блэкберн, люди старше 60, в иммунных клетках которых необычно короткие теломеры, умирают раньше: «для них риск сердечно-сосудистых заболеваний имеет повышающий коэффициент 3,2, а для инфекций — даже 8,5».

Обильную пищу для размышлений дают результаты новейших исследований влияния долговременных, почти непосильных нагрузок. Элиса Эпель, одна из сотрудниц Элизабет Блэкберн, обследовала людей, которым на протяжении долгого времени пришлось в одиночку ухаживать, например, за страдающим деменцией родственником или хронически больным ребенком.

По сравнению с ровесниками, имевшими обычную нагрузку, в крови у этих людей наблюдался резко повышенный уровень гормонов стресса. И в их клетках оказались пониженное количество омолаживающего фермента теломеразы, а также укороченные концы хромосом. «Теломеры у женщин, переживших наиболее сильный психологический стресс, настолько укорочены по сравнению с представительницами группы минимального стресса, что это соответствует приблизительно десятилетнему ускорению старения», — сообщает Элиса Эпель. Гены теломеразы у людей с минимальным стрессом были вдвое активнее, чем у людей с сильной нагрузкой.

Как выяснила Элиса Эпель в ходе дальнейших исследований, решающий фактор при этом — не столько ощущаемая нагрузка, сколько реальный уровень гормонов стресса в крови. Независимо от того, как сами испытуемые оценивали в анкете силу своего стресса, содержание фермента вечной молодости в клеточных ядрах всегда было пониженным, если анализ крови показывал стабильно повышенный уровень гормонов стресса. Более убедительного доказательства тезиса «продолжительный стресс старит» на физиологическом уровне, пожалуй, не найти.

Вывод Элизабет Блэкберн: ввиду таких научных данных сегодня вряд ли кто-то усомнится, «что модифицировать теломеры, значительно сокращая или увеличивая продолжительность жизни, могут как генетика, так и внешние факторы».

Раньше геронтологи основное внимание уделяли различным явлениям износа и следам болезненных процессов, а также продуктам биохимического распада, которые скапливаются в клетках. Накопление дефектов в геноме тоже считалось важным. Разумеется, все эти процессы способствуют старению живых существ. Но сами по себе не объясняют, почему, например, различные виды животных имеют разную продолжительность жизни, несмотря на существенно сходную окружающую среду. Киты порой живут по два столетия, гигантские черепахи иногда дотягивают до 170 лет, некоторые моллюски — до 400, а мухи и, например, мыши умирают сравнительно быстро.

Линда Партридж, геронтолог из Университетского колледжа Лондона, считает даже, что нашла живое существо, «которое вообще не стареет», — морской георгин. Теперь, подобно большинству коллег, она уверена, что старение обратимо. Его нельзя рассматривать как пассивный процесс, который надо просто принять. «Он контролируется генами», — считает ученая. А гены, в свою очередь, подчиняются механизмам генной регуляции, то есть эпигеномам.

Такие открытия меняют направление развития геронтологии. Сегодня большинство ученых рассматривают старение как активную биологическую программу, аналогичную развитию оплодотворенной яйцеклетки во взрослый организм. Программа эта сформировалась, вероятно, в ходе эволюции, поскольку все живые существа должны уступать место новым и — хочется надеяться — еще лучше приспособленным к окружающей среде поколениям. Кроме того, похоже, с определенного момента энергетические затраты клеток на поддержание молодости непропорционально возрастают.

Этот тезис подтверждается многими революционными открытиями последних лет. Так, почти все живые существа — начиная с дрожжей и червей и заканчивая человеком — обладают несколькими сходными медиаторными системами, влияющими на продолжительность жизни. Тут почти никогда не обходится без участия гормона инсулина, регулирующего уровень сахара в крови, и вещества практически идентичной структуры под названием инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1).

На сегодняшний день практически доказано: чем ниже уровень инсулина или ИФР-1 в течение жизни, тем большего возраста сможет достичь живое существо. Всякий раз, когда исследователи вмешиваются в так называемый «инсулиновый путь», они переставляют жизненные часы. Очевидно, через множество взаимосвязанных медиаторов, транскрипционных факторов и ферментов оба гормона воздействуют на гены, активность которых сохраняет нам молодость.

К ним относятся и ген теломеразы, и те знаменитые «гены Мафусаила», которые ученые обнаружили в последние годы. Они могут сильно продлить жизнь дрожжей, червяков, мух или мышей. Например, вариант гена, продлевающий жизнь круглых червей в два раза, способствует тому, что рецептор инсулина функционирует неправильно. На организм это действует так, будто уровень инсулина стабильно понижен.

То, что подобная взаимосвязь актуальна и для человека, показывает статья, опубликованная в сентябре 2008 года. Исследовательская группа из Гонолулу, возглавляемая братьями Уиллкокс, обнаружила у значительного числа мужчин японского происхождения определенный вариант гена под названием FOXO3A. Ген кодирует белок, регулирующий реакцию человеческого организма на инсулин. Таким образом, можно считать, что выделен первый человеческий «ген Мафусаила». Например, этот вариант гена был обнаружен у 338 столетних немцев, которых обследовала Фридерика Флахсбарт из Кильского университета.

Совершенно очевидно, что и в механизме старения второй код — главная шестеренка. Поскольку, реагируя на импульсы медиаторов и ферментов системы обмена веществ, эпигенетические переключатели могут более или менее надежно включать или выключать гены долголетия. Тем самым они запускают множество других процессов, имеющих влияние на продолжительность нашей жизни.

Похоже, причины старения следует искать не столько в самих генах, сколько в невероятно разнообразных возможностях генной регуляции. Это подтверждают самые последние результаты исследовательской группы под руководством Елены Будовской из Стэнфордского университета (США). Онтогенетики сравнивали активность генов в старых и молодых клетках круглых червей и обнаружили поразительные различия. Активность сотен генов в старых клетках сильно отличается от их активности в молодых клетках: одни переводятся в белки интенсивно более, другие — менее. Геномы постаревших клеток следуют, очевидно, какой-то особой программе.

Отвечает за это определенный транскрипционный фактор — вещество, которое прикрепляется к ДНК на контрольных участках генов, тем самым непосредственно включая или отключая последние. По мере старения это вещество почти полностью исчезает из клеток животных.

А поскольку белок транскрипционного фактора регулирует деятельность многих других генов, меняется модель генной регуляции клетки в целом. Она стареет биохимически.

Когда исследователи искусственно активировали этот транскрипционный фактор у некоторых червей, они получили особей, которые жили значительно дольше, чем их сородичи. Следовательно, результат этого опыта можно рассматривать как еще один импульс к актуальным переменам в науке о старении. Будовская справедливо считает, что ее результаты служат прекрасным доказательством тезиса о биологической обоснованности и активности процесса старения: взросление круглого червя «следует некоей линии развития, это не просто результат накопившихся повреждений».

Это произошло в 1915 году в Йельском университете (Нью-Хейвен, США) — несколько лабораторных крыс дожили до необычайно преклонных лет. Томас Осборн и Лафайет Мендель хотели доказать выдвинутый незадолго до того тезис: живые существа, которые едят мало, тратят меньше энергии, а потому медленнее стареют. Ученые-диетологи периодически сажали некоторых крыс на продолжительную диету — и достигли успеха. Последующие опыты с червями, дрожжевыми грибками, мухами и мышами дали тот же результат.

Уже в наше время Стивен Спиндлер и Джозеф Даби из Калифорнийского университета (Риверсайд, США) сократили питание мышей и в течение нескольких месяцев наблюдали за моделью активизации генов в клетках их печени. Диета начала сказываться приблизительно через шестьдесят дней. Многие гены были включены или выключены, особенно те, что влияют на обмен веществ, выполняют функции фактора роста, иммунных и воспалительных медиаторов. Эта перенастройка объясняет то, что ученые не устают повторять: умеренное питание омолаживает клетки, подавляя воспалительные процессы и злокачественное перерождение. Мыши Стивена Спиндлера, например, жили в среднем на пять месяцев дольше, чем их сородичи, получавшие обычный корм.

Такие эксперименты с людьми, разумеется, невозможны по этическим соображениям. Однако некоторые, вдохновленные подобными результатами, уже многие годы добровольно ограничивают количество потребляемой пищи. Они хотят прожить как можно дольше, не страдая от рака и инфаркта. В США они основали «Общество оптимального малокалорийного питания». Члены этой организации потребляют ежедневно приблизительно половину среднестатистического количества калорий (2000–3500), но при этом, конечно, придерживаются очень сбалансированного и здорового питания, чтобы не допустить дефицита энергии.

Американо-итальянская группа диетологов под руководством Луиджи Фонтана и Джона Оллоси внимательно обследовала некоторых членов «общества ограничения калорийности». Специалисты обнаружили, что факторы риска развития старческих недугов у них выражены необычайно слабо: уровень холестерина и количество внутреннего жира, индикаторы воспалений и кровяное давление, а также многое другое соответствует гораздо более молодому возрасту.

К сожалению, группа обследуемых была довольно небольшой. Кроме того, положительный эффект может объясняться просто здоровым питанием. Вопрос о том, действительно ли «малоежки» проживут долгую жизнь, остается открытым. Однако этот результат хорошо согласуется с множеством других данных: например, братья Уиллкокс наблюдали практически те же явления у долгожителей острова Окинава, которые всю жизнь отличались худощавостью и ели немного. Широкомасштабное американское исследование «Сравнительная оценка долгосрочных эффектов от пониженного употребления энергии» (CALERIE), в свою очередь, подтверждает этот результат. Михаэль Дерваль, специалист по гормонам из Берлинской клиники святой Ядвиги обнаружил у 102 человек в возрасте от 100 до 105 лет индекс массы тела 21, столь редко встречающийся в среднем. Одновременно у обследуемых выявился низкий уровень опасного липопротеина низкой плотности (ЛНП). Их очень редко настигал инфаркт миокарда или инсульт.

В начале 2009 года фурор произвело еще одно исследование, в ходе которого Вероника Витте и ее коллеги из Мюнстерского университета доказали, что продолжительная низкокалорийная диета значительно улучшает память пожилых людей. Вывод, который из этого следует, сегодня уже невозможно игнорировать: если пища содержит все витамины и микроэлементы, которые требуются организму, и при этом мало — но не слишком мало — калорий, по всей вероятности, это тормозит процесс старения.

Ламбер Люмэ одним из первых начал искать возможные последствия у жертв нидерландской голодной зимы. Эпидемиолог из Колумбийского университета (Нью-Йорк) рано распознал, какой большой шанс для науки представляет тот факт, что клиники в крупных городах Нидерландов уже в конце Второй мировой войны педантично вели метрические книги, делая записи о состоянии здоровья. Никогда ранее и никогда позднее не было возможности на основании столь обширных и достоверных данных сделать заключение о том, что происходит с людьми, которые в течение долгого времени подвергались разрушительному влиянию голода.

Результат исследования, упоминавшийся выше и говоривший о том, что вес новорожденных, которых вынашивали в голодное время, был заметно ниже нормы, Ламбер Люмэ опубликовал уже в 1992 году. Это не произвело сильного впечатления на научное сообщество, поскольку легко объяснялось дефицитом питания. Гораздо большей сенсацией стало наблюдение, что дети в дальнейшей жизни чаще и раньше, чем в среднем, начинали страдать от старческих недугов, отличались относительно низким ростом и меньшей продолжительностью жизни. На этом я уже подробно останавливался.

Настоящее изумление — частично даже неприятие — вызвало следующее утверждение эпидемиолога, опубликованное в 1997 году. Дети голодной зимы, слишком мало весившие после рождения, в свою очередь, тоже производили на свет очень мелких детей, хотя давно уже жили в условиях изобилия, а о настоящем голоде знали разве что по рассказам своих родителей.

Неужели люди передают по наследству также и реакцию своего организма на неблагоприятные условия жизни? Можно ли допустить, что следующим поколениям передается не только базовая последовательность ДНК, но и части второго, эпигенетического кода? Разве могли миниатюрные матери передать память своих клеток о дефиците питания эпигеномам собственных детей? «Абсурд!» — решительно отвергли такое представление большинство биологов. Это противоречит всем прежним знаниям в области эволюционной биологии. Ибо одна из главных ее догм утверждает, что мы наследуем исключительно геном.

Действительно, наблюдение Люмэ можно было бы объяснить и без механизма эпигенетического наследования. Например, предположить, что дети голодной зимы попали в порочный круг, аналогичный тому, который приводит к росту ожирения в современном обществе, ведь женщины с неблагоприятной эпигенетической программой начинают болеть гораздо раньше других. Поэтому условия внутриутробного развития их собственных детей часто далеки от оптимальных. И таким образом возрастает риск, что второй код детей изменится и станет похожим на материнский.

По сей день остается открытым вопрос, какое обоснование описанного Ламбером Люмэ феномена считать верным. Впрочем, в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что эпигенетическая клеточная память действительно иногда преодолевает границу между поколениями. Появляются все новые результаты опытов на животных, одноклеточных и растениях — равно как и результаты эпидемиологических исследований человека, — которые прекрасно иллюстрируют этот тезис. Не в последнюю очередь новые убедительные объяснения приносит детальное изучение эпигенетических механизмов как таковых. С ними казавшаяся поначалу столь абсурдной идея наследования механизмов приспособления к окружающей среде, в том числе и у млекопитающих, представляется весьма вероятной.

Своим образом жизни, выбранным большей частью сознательно, люди влияют не только на состояние собственного здоровья. Это утверждение кажется сегодня вполне справедливым. Через метилирование ДНК, гистоновый код и микро-РНК в яйцеклетках или сперматозоидах они в некоторой степени предрешают благополучие или страдания своих детей и внуков.

Однако я хочу вернуться к началу этой истории, к простой на первый взгляд форме жизни — растениям. «Растения — мастера эпигенетического регулирования», — утверждает генетик Марджори Мацке из Института молекулярной биологии растений имени Грегора Менделя (Вена). У представителей флоры мы находим не только все основные системы переключателей эпигенетического механизма — метилирование ДНК, модификацию гистонов и интерференцию РНК. По словам Мацке, часто они обнаруживают даже «удивительно высокий уровень развития». Благодаря очень большому числу специализированных ферментов и вспомогательных молекул цветы и деревья могут приспосабливать свой второй код к меняющимся условиям среды с совершенством, не свойственным никакой другой форме жизни.

Нам, людям, не стоит обижаться. Поскольку для растений обмен информацией между наследственным материалом и окружающей средой, естественно, намного важнее, чем для нас. «Растения не могут убежать, когда условия их жизни ухудшаются», — говорит пионер эпигенетики Гюнтер Ройтер из Университета Галле. Поэтому система регуляции их генов должна уметь реагировать очень быстро и гибко. Так что в процессе эволюции у растений сформировались сложные эпигеномы.

В зависимости от того, насколько серьезно внешнее воздействие, растения включают один или несколько рычагов своего эпигенетического механизма. При вирусной инфекции, продолжительной засухе, участившихся морозах или наводнениях они могут, например, внезапно изменить модель активации целых групп генов, а могут запустить точно настроенный процесс адаптации отдельных частей генома.

Второй код важен для растений еще и по другой причине: они способны совершенствоваться на протяжении всей жизни. В отличие от животных представители флоры не проходят фазу эмбрионального развития, в конце которой все органы уже сформированы. Они и в преклонном возрасте должны формировать новые корни, ростки, цветы или листья.

Поэтому в специальных зонах роста, называемых меристемами или образовательными тканями, содержится большое количество эмбриональных стволовых клеток. Так же как у человека, который в процессе развития, к сожалению, быстро теряет клетки этого типа, они эпигенетически не дифференцированы по типу ткани, поэтому посредством целенаправленного перепрограммирования потенциально могут превратиться в любую часть растения.

В последнее время эпигенетика привлекает также сельское хозяйство. Подобно тому как современная медицина хочет использовать эпигенетические открытия для создания нового поколения лекарственных препаратов, селекционеры и создатели средств защиты растений пытаются целенаправленно влиять на второй код зерновых, риса или других культур. Например, через РНК-интерференцию они стремятся отключить определенные гены, чтобы ускорить рост, повысить урожайность или стойкость растений. С той же целью они пытаются отключать или активировать отдельные гены путем прикрепления метильных групп и манипуляций гистонами.

Если попытки окажутся удачными, селекционеры могут рассчитывать даже на то, что эти изменения будут наследоваться, поскольку эпигенетики смогли убедительно доказать: растения, так же как одноклеточные, по меньшей мере частично передают клеточную память потомству. По отношению к человеку это пока еще спорно, но в способностях представителей флоры никто из ученых уже давно не сомневается.

Так, Пилар Кубас и ее коллеги из Центра Джона Иннеса (Норвич, Великобритания) уже в 1999 году доказали, что льнянка обыкновенная эпигенетически контролирует форму своих цветков и передает эту информацию по наследству. Великий систематик Карл Линней еще в XVIII веке обратил внимание на то, что это растение встречается в двух формах с совершенно разными цветками. Пилар Кубас и ее коллегам удалось наконец доказать, что за этим стоит эпимутация: у одной из форм льнянки несколько метильных групп блокируют один конкретный ген, у другой формы этот ген активирован.

В большинстве случаев представители разновидности с подавленной информацией передают следующему поколению соответствующее метилирование ДНК. И уже в процессе формирования пыльцы и пестика метильные группы прикрепляются на том же самом участке ДНК, что и в клетках родительского поколения. Ген не активируется, и цветки формируются характерной формы, которая была свойственна предкам. Однако иногда в процессе размножения метилирование исчезает. В этом случае у льнянки с эпимутацией неожиданно появляются потомки с обычной для этого вида формой цветка.

Наследственная эпимутация. Так как у некоторых представителей льнянки обыкновенной (Linaria vulgaris) один ген отключен прикрепленными метильными группами, цветки теряют форму, характерную для губоцветных. Эта эпигенетическая мутация передается по наследству. Слева — цветок с эпимутацией, справа — обычный цветок.

Но почему растения так легко наследуют клеточную память? Как считает Гунтер Ройтер из Галле, для них эта способность намного важнее, чем для подвижных организмов, таких, как животные и человек. Новые семена обычно прорастают недалеко от родительского растения. «Условия окружающей среды там, как правило, идентичные. В этом случае вполне оправданно, если потомки будут располагать теми же эпигенетическими механизмами приспособления, что родители», — поясняет ученый.

То, что однозначно идет на пользу растениям, в принципе должно помочь и людям. Но представителям флоры, одноклеточным и грибам приходится намного легче, чем животным и людям, поскольку развитие половых клеток (гамет) и соматических клеток у них не разделено. Половые клетки растений, которые при оплодотворении сливаются, давая начало новой жизни, образуются из обычных тканевых клеток, а следовательно, получают их эпигенетическую информацию.

Напротив, у животных яйцеклетки и сперматозоиды образуются совершенно независимо от остальных тканей организма. Уже на ранней стадии биологического развития несколько клеток эмбриона обособляются и становятся предшественниками яйцеклеток и сперматозоидов. Начиная с этого времени они в значительной степени отгорожены от воздействия окружающей среды, а потому, как принято считать, не получают никакой информации об эпигенетических приспособлениях в организме.

Как утверждает теория, разделение путей формирования соматических и половых клеток возникло в ходе эволюции именно для того, чтобы приобретенные свойства, которые могут навредить потомству, ни в коем случае не наследовались. Этот феномен называется барьером Вейсмана, то есть носит имя немецкого биолога Августа Вейсмана [12], который высказал эту идею еще в 1883 году. Почти 120 лет спустя — и не только благодаря работе о голодной зиме в Нидерландах — выяснилось, что этот барьер непроницаем не во все периоды жизни. В том, что эпигенетическое наследование возможно и осмысленно, биологов убеждают прежде всего опыты на животных.

Около десяти лет назад эпигенетику Ренато Паро удался захватывающий эксперимент. Он вывел мух с красными, а не белыми глазами, и все из-за воздействия теплового удара в эмбриональной фазе развития. В общем-то, ничего необычного в этом не было — всего-навсего элементарная эпигенетика. У мух имелся молекулярный переключатель, который реагировал на жару и активировал ген, отвечающий за цвет глаз. Однако Ренато Паро и его коллега Джакомо Кавалли изолировали красноглазых мух, позволив им размножаться. «Удивительно, что у некоторых потомков также оказались красные глаза, хотя они никогда не подвергались тепловому удару, а генетически все были идентичны», — поясняют ученые.

Но на этом исследователи не остановились и продолжили эксперимент. Раз за разом изолируя красноглазое потомство и допуская спаривание только внутри группы, они смогли проследить эпигенетическое наследование необычного цвета глаз как минимум до шестого поколения. «Тем самым мы впервые на молекулярном уровне показали, что эпигенетические признаки в зародышевой линии животных могут передаваться по наследству следующим поколениям», — вспоминает Ренато Паро, который сегодня возглавляет базельское отделение по биосистемам в Швейцарской высшей технической школе Цюриха.

Вопреки давно сложившемуся представлению оказалось, что внешние воздействия, которые модифицируют эпигенетические переключатели в зародышевой линии, не полностью стираются при формировании сперматозоидов и яйцеклеток. Видимо, в определенных условиях они могут сохраняться и таким образом воздействовать на активность отдельных генов у потомков.

Приблизительно в это же время австралийские эпигенетики Хью Морган и Эмма Уайтлоу из Сиднейского университета проводили опыты с желтыми агути, которыми несколько лет спустя занялся также Рэнди Джертл из Дарема (США). Но их не интересовало действие питания. Скорее, они стремились доказать, что бурые грызуны, у которых по какой бы то ни было причине метилирование ДНК отключало ген желтизны, чаще других давали бурое потомство. Напротив, желтые грызуны, у которых второй код не закрывал ДНК от считывания гена агути, производили на свет преимущественно желтое потомство. Генетические данные у всех зверьков были одинаковы. Ученые сделали вывод, что при переносе на следующее поколение эпигенетическая информация, очевидно, «стирается не полностью».

Между тем Эмма Уайтлоу, работающая теперь в Брисбене (Австралия), твердо убеждена, что люди тоже получают в наследство эпигенетическую информацию. Она уверена: «наследуется нечто большее чем ДНК». И это, между прочим, вполне логично, «поскольку мы целиком наследуем от родителей их хромосомы, а они лишь на пятьдесят процентов состоят из ДНК». Другую половину составляют белки, которые окружают наследственный материал и содержат в своей структуре большую часть второго кода.

Правда, именно в момент слияния яйцеклетки и сперматозоида происходит первая генеральная уборка в клеточном ядре нового организма. Многие гены и группы генов, которые до сих пор были блокированы, в результате этих еще не до конца изученных процессов снова могут открываться для считывания. Другие участки ДНК, напротив, эпигеномом отключаются.

«Сразу после оплодотворения клетка полностью перепрограммируется», — утверждает генетик из Саарбрюккена Йорн Вальтер, детально изучающий этот процесс. В результате оплодотворенная яйцеклетка возвращается в некое первоначальное состояние, из которого новая жизнь может развиваться, не отягощаясь эпигенетическим влиянием родителей. «Перепрограммирование важно, чтобы клетка правильно прошла первые шаги своего развития», — говорит Йорн Вальтер. Например, у млекопитающих лишь идеально перепрограммированная яйцеклетка формирует как эмбрион, так и плаценту, которая питает новую жизнь. И только такая яйцеклетка в ходе эмбрионального развития может превращаться в любую клетку будущего организма и таким образом участвовать в формировании разнообразных органов.

До сих пор ученые полагали, что эпигенетическая генеральная уборка дает стопроцентный результат и не оставляет следов клеточной памяти родителей. Но уверенности в этом становится все меньше.

Наоборот, с недавних пор все отчетливее формируется представление, что животные, по крайней мере теоретически, могут передавать по наследству механизмы приспособления к окружающей среде. Сначала речь шла о модификациях гистонов и метилировании ДНК, а в 2006 году это было доказано также и для микро-РНК. Мину Рассулзадеган из Университета Ниццы вместе со своими коллегами открыла, что у некоторых мышей лапки и кончик хвоста только потому бывают белыми, что отцы через сперматозоиды передали им большее количество малых РНК. В некоторых клетках эти биомолекулы с помощью РНК-интерференции отключают тот ген, который отвечает за нормальную окраску.

«В конце концов, гены — всего лишь марионетки в руках ферментов, которые могут включать и отключать их», — сказал еще в 2002 году в интервью «Шпигелю» Гуннар Коти, шведский специалист в области социальной медицины. Через ферменты факторы окружающей среды изменяют наследственный материал. «Эти изменения также могут передаваться затем по наследству», — добавил Коти. Причем он однозначно относил это к человеку, что в то время было еще очень смело.

Однако Гуннар Коти мог предъявить две работы, привлекшие внимание мировой общественности, которые он незадолго до этого опубликовал в соавторстве со своим коллегой Ларсом Олафом Бюгреном. В основу исследования были положены данные о 239 жителях небольшого городка Эверкаликс на севере Швеции. Эти люди родились в 1890, 1905 или 1920 годах, и о них сохранилась подробная медицинская документация. В дополнение к этому ученые установили даты рождения родителей, бабушек и дедушек испытуемых.

Поскольку имелись также документы о размерах урожая в этой местности в XVIII и XIX веках, после кропотливой розыскной работы Коти и Бюгрен весьма точно установили, насколько хорошо или плохо питались жители Эверкаликса в определенные периоды своей жизни. И получили потрясающий результат: если отцы и дедушки мужского населения в период, предшествующий наступлению половой зрелости (то есть когда им было около десяти лет), питались особенно хорошо, их дети и внуки жили меньше и страдали диабетом или инфарктом миокарда чаще, чем обычные жители городка.

Если же, напротив, отцам и дедушкам в возрасте около десяти лет приходилось довольствоваться скудной едой из-за бедного урожая, их потомки мужского пола достигали преклонного возраста, а также реже и позже заболевали старческими недугами. Само собой возникает подозрение, что мы можем передавать по наследству своим детям и внукам эпигенетические программы продления жизни, о которых шла речь в пятой главе. Вероятно, при определенных обстоятельствах потомкам могут передаваться также и негативные последствия «переедания».

Особое значение препубертатного периода и решающая роль предков мужского пола прекрасно вписываются в общую картину. Именно в этот период созревают мужские половые клетки. Очевидно, их второй код в этой фазе особенно восприимчив к информации, поступающей из окружающей среды. Эти данные он затем передает потомкам через переключатели на геноме.

Попутно эта теория объясняет, почему влияние матерей и бабушек из Эверкаликса было значительно слабее. Женские половые клетки созревают большей частью уже в стадии плода и в период сразу после рождения. Это согласуется также с результатами Ламбера Люмэ по нидерландской голодной зиме. Там с недостаточным весом рождались как раз дети, голодавшие в стадии плода. В их случае эпигенетическая программа передавалась, вероятно, по материнской линии, то есть через яйцеклетки. Похоже, отрицательное влияние голода из-за его экстремального характера сказалось на них иначе, чем на жителях Эверкаликса. Убедительно также и то, что младенцы, родившиеся с недостаточным весом, когда голод уже закончился, слишком быстро поправлялись, что приводило к ожирению.

Очень четко резюмировал эти данные британский эпидемиолог и генетик Маркус Пембри из Университетского колледжа (Лондон). Решающий фактор передачи эпигенетической информации следующим поколениям — фаза жизни, в которую она была запрограммирована. «Если голод или время избыточного питания случаются в фазе формирования половых клеток, условия внешней среды влияют также на детей и внуков», — говорит он. Поскольку в то время, когда образуются яйцеклетки или клетки, вырабатывающие сперму, эпигеном может собирать информацию из окружающей среды и транслировать следующему поколению.

Если теория подтвердится, родителям придется особенно тщательно следить за тем, чтобы их дети мужского пола в препубертатный период активно двигались, ели много фруктов и овощей и не набирали лишний вес. Эта фаза характерна тем, что мальчики, перед тем как вступить в период полового созревания, год-два почти не растут. У детей женского пола, напротив, именно внутриутробный период и время сразу после рождения представляются самыми значимыми для наследования компонентов второго кода.

Несмотря на пока еще скудные данные, Маркус Пембри абсолютно уверен, что механизм эпигенетического наследования существует также у человека. По его мнению, это совершенная стратегия адаптации к окружающей среде, которую в ходе эволюции должны были выработать практически все организмы. «Когда новорожденный появляется на свет, его обмен веществ уже приспособлен к условиям жизни предков», — поясняет ученый. Благодаря эпигенетическому наследованию — если оно все-таки существует — второй код хранит информацию, не только усвоенную в период собственного эмбрионального и фетального развития, но и восходящую к прародительскому поколению.

«Пришло время серьезно отнестись к эпигенетическому наследованию», — так прокомментировал британский ученый Маркус Пембри работу своих шведских коллег сразу после публикаций 2002 года, а четыре года спустя сам предоставил еще одно доказательство. Он проанализировал данные большого опроса, в котором принимали участие отцы почти 14 тысяч детей, появившихся на свет в трех районах Великобритании в течение 20 месяцев. Одновременно было зафиксировано состояние здоровья детей после рождения и в возрасте девяти лет.

Вот один из вопросов: «Вы когда-нибудь курили?» Почти половина ответила утвердительно; большинство отцов начали курить в 16 лет. Небольшая группа из 116 мужчин пристрастились к курению уже в десятилетнем возрасте. Маркус Пембри и его коллеги пытались выяснить, не оказало ли раннее курение влияние на детей, хотя они были зачаты много позже — спустя несколько лет или даже десятилетий.

Эффект действительно обнаружился. Во всяком случае, у сыновей он выдержал испытание точной статистической проверкой, которая учитывала другие возможные факторы воздействия: если отцы курили уже в возрасте десяти лет или ранее, их девятилетние дети были в среднем толще, чем дети отцов, начавших курить лишь в одиннадцать или двенадцать лет. И даже дети последних были, в свою очередь, несколько толще мальчиков, отцы которых попали в никотиновую зависимость еще позже.

Эти данные согласуются с результатами из Эверкаликса и еще раз подтверждают, что мы с высокой степенью вероятности наследуем эпигенетические программы. Маркус Пембри считает, что условия жизни, в которых находились мужчины в возрасте десяти лет, определенно повлияли на обмен веществ их детей через эпигеномы половых клеток.

Так что в качестве предупреждения на сигаретных пачках следовало бы печатать следующее: «Курение может навредить здоровью детей, которых вы когда-нибудь произведете на свет!» Конечно, курильщики вредят прежде всего самим себе. Никотин и смолы вызывают тяжелые соматические и генетические нарушения. Последствия для следующего поколения, фиксируемые чисто статистическими методами, по сравнению с этим скорее второстепенны. Тем не менее ответственность курильщиков растет.

Тезис о транспоколенческой — то есть преодолевающей границы поколений — эпигенетике поражает самую сердцевину биологии. Поскольку пробуждает подозрение, что идеи Жана Батиста Ламарка, единственного противника великого Чарльза Дарвина, в какой-то мере верны. Ламарк утверждал, что живые существа могут целенаправленно приспосабливаться к окружающей среде и затем передавать приобретенные навыки по наследству. Самое известное, часто цитируемое и еще чаще высмеиваемое утверждение Ламарка касалось жирафов — мол, у них потому такая длинная шея, что они постоянно тянулись к самым верхним листьям на деревьях.

Возможная реабилитация французского ученого подоспела в самый неподходящий момент, ибо 2009 год объявлен годом Дарвина. Патриарху биологии и гениальному создателю эволюционной теории в этом году исполнилось 200 лет, а с момента первой публикации его революционной работы «Происхождение видов» прошло ровно 150 лет.

Эпигенетика покушается на один из центральных тезисов дарвиновской теории — целенаправленной эволюции а-ля Ламарк не существует. И это не очень вписывается в праздничную атмосферу. Непрерывное развитие видов есть не что иное, как результат многочисленных мельчайших и случайных изменений, благодаря которым некоторые особи получают преимущество в борьбе за ограниченные ресурсы окружающей среды или в защите от опасностей. Благодаря своему преимуществу эти особи в дальнейшем дают более многочисленное потомство, чем другие представители того же вида, так что признак в течение долгого времени закрепляется, а в предельном случае ведет к образованию новых видов.

Это верное основное положение Дарвина и по сей день находит все больше подтверждений и позволяет объяснить развитие жизни на Земле — от бактерии и червя до обезьяны и человека. Обоснование происхождения видов было незаурядным достижением британского ученого. И все современные псевдотеории — например, креационизм или разумный замысел, ставящие под сомнение это основополагающее биологическое открытие, не приводят сколько-нибудь веских научно подтвержденных данных. Они совершенно ненадежны и не выдерживают рациональной критики.

Гораздо больше внимания заслуживают аргументы группы исследователей, провокационно называющих себя неоламаркистами. Они утверждают, что Дарвин, как минимум, немного ошибался, а Ламарк был немного прав.

Разумеется, они не верят в теорию Ламарка о сознательном вытягивании шеи у жирафа. Но полагают, что эпигенетические коды иногда могут передаваться по наследству, а вместе с ними и целенаправленные, неслучайно приобретенные механизмы приспособления к окружающей среде.

Одна из самых горячих поборниц этих идей — израильский генетик и философ Ева Яблонка. Многие годы она собирает доказательства эпигенетического наследования и защищает тезис о том, что второй код оказывает непосредственное влияние на эволюцию. Разумеется, это выходит далеко за рамки того простого факта, что родители передают по наследству в том числе и эпигенетически закрепленные модели активации генов. Если Ева Яблонка права, придется допустить, что эпигенетическая информация может в долгосрочной перспективе изменять гены, а следовательно, и генетические «монтажные схемы» целого вида. Она сама так описывает эту дилемму: «Ученые готовы поверить в некое наследование по Ламарку, но противятся идее о существовании Ламарковой эволюции».

Эпигенетические модификации до сих пор считаются причиной сравнительно кратковременных, но резких изменений внутри одного вида, для которых не находится генетического объяснения ввиду невероятной скорости приспособления. Так, предположительно вследствие значительного улучшения питания голландцы в течение 150 лет превратились из самого низкорослого в самый высокий народ Европы. Но представляется невероятным, чтобы это изменение повлияло также на их ДНК — что, выражаясь словами Яблонки, и было бы «Ламарковой эволюцией». Скорее, модификации второго кода помогли им максимально эффективно использовать генетический потенциал наследственного материала.

В то время как эволюционная биология по-прежнему отстаивает свою любимую догму, генетика еще с 1984 года наблюдает, как разрушается одна из ее основ — законы Менделя. Ровно 25 лет назад выяснилось, что они действуют не всегда. И виной тому снова эпигенетика.

Эта история началась в XIX веке. Тогда монах-августинец Грегор Мендель скрещивал сорта гороха с цветками разного цвета. На основании полученных результатов он сформулировал закономерности, в соответствии с которыми высшие организмы передают наследственную информацию своим потомкам. Это принесло ему звание «отца генетики» и заставило несколько поколений школьников, изучающих биологию, зубрить понятия «рецессивный» и «доминантный». В среднем от обоих родителей растения и животные наследуют по одному гену с одинаковой функцией. Если гены не идентичны, один из них, доминантный, подавляет другой, который называют рецессивным. Например, многочисленные «монтажные схемы» белков, которые обеспечивают темный цвет волос или кожи, в большинстве случаев доминируют над генами, отвечающими за более слабую пигментацию. При этом, по Менделю, совершенно безразлично, какой ген унаследован от матери, а какой — от отца.

Но вот наступил 1984 год, и генетики Дейвор Солтер и Азим Сурани в результате одинаковых опытов обнаружили, что отцовский и материнский геномы не могут просто так заменить друг друга. Они попытались создать эмбрионы мыши, у которых оба набора хромосом были взяты либо из двух яйцеклеток матери, либо из двух сперматозоидов отца. В обоих случаях эмбрионы оказались нежизнеспособны.

Если у зародышей были только материнские гены, то поначалу они развивались нормально, но плацента была слишком маленькой и не приносила им достаточного питания. Если гены были позаимствованы только у отцов, плацента чрезмерно разрасталась и у эмбрионов быстро развивались фатальные нарушения роста. Следовательно, чтобы быть жизнеспособным, млекопитающему нужен комплекс материнских и отцовских генов. Но, по Менделю, вообще безразлично, от кого унаследован геном — от матери или от отца.

Собственно говоря, генетики могли предвидеть такой результат, ведь при скрещивании близкородственных видов млекопитающих очень важно, кто отец, а кто — мать. Не случайно мул и лошак так отличаются друг от друга. В первом случае мать — лошадь, а отец — осел, во втором — наоборот. Еще более впечатляющий пример, который невозможно объяснить законами Менделя, — скрещивание льва и тигра. Если лев выступает в роли отца, детеныш достигает непомерных размеров — его вес может быть вдвое больше родительского, а длина превышать три метра. Если же, наоборот, львица выступает в роли матери, то потомство намного мельче.

«Даже если последовательности родительских ДНК полностью совпадают, у млекопитающих они не могут быть произвольно заменены друг на друга», — считает Рэнди Джертл. Активность некоторых генов, очевидно, зависит от того, чьи они — отцовские или материнские, а не от их доминантности или рецессивности.

За этим феноменом скрывается процесс, называемый геномным импринтингом. При этом даже в наших человеческих половых клетках эпигенетически отключаются некоторые специальные гены. Информация передается затем через яйцеклетки и сперматозоиды хромосомам наших детей. Поскольку мужчины и женщины отключают все же разные гены, то в норме дети наследуют активную и неактивную формы любого импринтированного гена.

Для того чтобы этот процесс мог столь же безупречно повториться и в следующем поколении, дети, формируя собственные половые клетки, стирают второй код своих родителей. Затем они устанавливают собственные эпигенетические переключатели, зависящие от пола. Это гарантирует, что мужчина, например, в своих сперматозоидах не установит на хромосомы, унаследованные от матери, дополнительно к материнским выключателям еще и отцовские. Таким образом мужчины превращают унаследованные от матери гены в активируемый по мужскому типу геном. По тому же образцу женщины преобразуют полученные от отцов эпигеномы в женскую форму.

Если где-то в этот процесс вкрадывается ошибка, что в природе происходит в одном случае из тысячи, в клетках нового поколения считываются дважды или не считываются совсем те гены, которые в норме должны считываться лишь однократно. Последствия могут быть более или менее тяжелыми в зависимости от количества затронутых генов. У мышей с чисто материнским или чисто отцовским геномом были затронуты все импринтированные гены. Они-то и привели к открытию импринтинга. Неудивительно, что животные оказались нежизнеспособными.

Предполагается, что решающее значение для развития у людей синдромов Прадера — Вилли, Ангельмана или Беквита — Видеманна тоже может иметь дефект импринтинга. Карин Бёйтинг из группы эссенского эпигенетика Бернхарда Хорстхемке обнаружила даже, где может скрываться причина болезни у пациентов с синдромом Прадера — Вилли и дефектом импринтинга. В зародышевой линии отца, перед тем как он начинает программирование своей собственной мужской модели активации генов, не полностью стирается эпигенетический код его матери.

В результате на определенном участке генома ребенок наследует женский код импринтинга в двойном размере — от матери и от бабушки по отцовской линии. А некоторые гены, важные для здорового развития, вообще не активируются. «Насколько мне известно, это одно из первых явных доказательств, что эпигенетическая информация может наследоваться также и человеком», — комментирует Хорстхемке.

Фундаментальные исследования в эпигенетике прежде всего преследовали цель изучить те комплексные изменения, которые происходят в клетках в момент оплодотворения на самом раннем этапе развития любой жизни. Результаты создают повод для беспокойства. Обнаружены свидетельства, что искусственные факторы сильно искажают естественные процессы. Например, это можно сказать об экспериментах по клонированию живых существ и — что имеет непосредственное отношение к человеку — искусственных и экстракорпоральных оплодотворениях (ЭКО).

Результаты исследований и опытов на животных постоянно показывали, что риск возникновения пороков развития у детей, зачатых в результате ЭКО, несколько повышен, говорит Бернхард Хорстхемке из университета Эссена. Паника тут неуместна, «поскольку абсолютные цифры очень низкие. Но необходимо более подробное исследование, поскольку не известно, что именно происходит с эпигеномом яйцеклетки при ЭКО».

Однако и без того у данного феномена предполагают много причин. Возможно, гормональная терапия матери провоцирует формирование яйцеклеток с неправильной эпигенетической программой, чего не произошло бы при естественном оплодотворении. Вероятно, риск пороков развития повышает сравнительно зрелый возраст большинства родителей. А может быть, к нежелательным последствиям приводят эпигенетические модификации сперматозоидов фактически бесплодного мужчины.

Представляется, однако, что гормональная терапия и первоначальное пребывание оплодотворенной яйцеклетки в искусственной биохимической среде пробирки приводят к тому, что первые клетки зарождающейся жизни некорректно воспроизводят программирование своего импринтинга, предупреждает Бернхард Хорстхемке. Дополнительные ошибки могут возникнуть, когда сразу после оплодотворения перепрограммируется множество других эпигенетических структур.

Михаэль Людвиг, гормонолог из Гамбургского эндокринологического центра, который совместно с Бернхардом Хорстхемке в течение многих лет изучает возможные последствия ЭКО, рассматривает сегодняшние наблюдения только как «вершину айсберга». В результате искусственного оплодотворения, вероятно, все эпигенетические сигналы «образуются не так, как должны». Хотя это лишь в самых редких случаях приводит к выраженным последствиям, заметным сразу после рождения или в первые годы жизни. Но вполне можно допустить, что повышенный риск заболевания проявится у этих людей лишь несколько десятилетий спустя, как и в случае со многими другими эпигенетически запрограммированными болезнями. Сегодня мы, естественно, пока еще не можем это зафиксировать.

Он не обижается, когда его принимают за студента или докторанта. А это происходит с 32-летним генетиком постоянно. Александр Майсснер — серо-голубые глаза, темно-русые небрежно причесанные волосы, трехдневная щетина — не только молод, но и безупречно сдержан. Во время интервью молекулярный биолог, слегка склонив голову, смотрит на меня снизу вверх почти застенчиво. Ученый сосредоточен — для него важно ответить на вопросы как можно конкретнее и понятнее. Кажется, что Майсснер не перестает удивляться растущему интересу к его персоне.

А между тем у Александра Майсснера есть все шансы стать звездой в своей области. С 2008 года он занимает должность доцента всемирно известного Гарвардского университета (Кембридж, США), а также стал членом Института Бродов. То есть он сотрудник научно-исследовательской структуры, которая была основана очень богатыми спонсорами, супругами Эли и Эдит Брод, в 2003 году и с самого начала своего существования считалась в высшей степени респектабельной. Институт предоставляет щедрое финансирование и первоклассное техническое оборудование. И тем самым обеспечивает ведущим исследователям в биологических науках из двух лучших бостонских высших учебных заведений — Гарвардского университета и Массачусетского технологического института (МТИ) — возможность участвовать сразу в нескольких совместных программах по развитию биомедицины.

Группа Майсснера состоит из семи человек и специализируется на подготовке клеток к последующему секвенированию; другая группа проводит затем собственно расшифровку генома. Майсснер раскрывает один из секретов успеха этих программ: в Институте Бродов каждый делает только то, для чего имеет оптимальное оборудование и в чем лучше всего разбирается.

Директор института — не кто иной, как Эрик Ландер, один из основных участников работы по расшифровке генома человека. Научный руководитель докторанта Майсснера тоже один из столпов генетики — Рудольф Йениш из Уайтхэдского института биомедицинских исследований при МТИ, который со своей группой уже многие годы развивает генную инженерию и исследование стволовых клеток.

Алекс, как все называют Майсснера после семи лет жизни в США всегда знал, чего хочет. И ради этого он готов ходить в институт по семь дней в неделю. До 25 лет он жил и учился в Берлине. Потом его потянуло в США, и в лаборатории Йениша он подключился к изучению стволовых клеток. «К Йенишу я пошел, потому что хотел работать в одной из ведущих лабораторий и освоить новейшие технологии», — признается Майсснер.

Там как раз пытались усовершенствовать клонирование — в надежде однажды вырастить генетически тождественные стволовые клетки пациентов, чтобы иметь возможность лучше изучить ход развития болезней. Очевидно, в процессе клонирования, как и в процессе выращивания определенных соматических клеток из стволовых, речь идет в значительной мере о программировании и перепрограммировании генома, то есть об эпигенетике.

Итак, Майсснер быстро научился ориентироваться в мире ацетильных и метильных групп, гистонов и микро-РНК. В итоге он внес заметный вклад в успешные эксперименты Рудольфа Йениша с так называемыми индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (и ПСК), которые получаются не клонированием, а в результате генно-инженерного перепрограммирования. «В последние годы я занимался исследованием стволовых клеток и эпигенетикой, — говорит Майсснер, — и благодаря своим новым должностям могу сочетать то и другое в более серьезном масштабе — исследование стволовых клеток в Гарварде и эпигенетику в Институте Бродов».

Сейчас Алекс взялся за гигантскую задачу — изучение человеческих эпигеномов. «Можно с полным правом утверждать, что такое исследование — ближайшая и важнейшая цель геномики», — заявляет молодой ученый.

Похоже, Майсснер снова абсолютно прав и очень вовремя поступил на работу в один из важнейших мировых центров эпигенетики. Ибо здесь эта наука вступает в совершенно новую фазу, которая вскоре может произвести настоящую революцию в молекулярной биологии и медицине.

Такой прогноз — никак не преувеличение, поскольку уже бесспорно доказано: механизмы второго кода принимают участие в развитии раковых и аутоиммунных заболеваний (астмы, аллергии), психических недугов и метаболического синдрома. Уже установлены важнейшие факторы, способствующие изменению эпигеномов: развитие в утробе матери и в раннем детстве, экологически вредные вещества, наркотики и медикаменты, старение, физическая активность и питание.

Однако эти взаимосвязи пока лишь обозначены. Весьма вероятно, что тот, кому удастся их прояснить, поможет человечеству сделать большой шаг вперед на пути к новой жизни, где будет немного меньше страданий и значительно больше здоровья.

«Наша цель — расшифровать эпигеном ста или более различных типов человеческих клеток», — так Майсснер определяет свой нынешний проект. Он специализируется на метилировании ДНК, его коллега Брэдли Бернстейн занимается модификациями гистонов, и еще одна группа исследует различные РНК, действующие в эпигеноме.

Ученый осознает громадный объем этой задачи. «Над проектом „Геном человека“ на протяжении многих лет работало множество групп, — говорит Майсснер. — Но в нашем случае речь идет не об одном отдельном геноме, а о сотнях эпигеномов — и они устроены, конечно, гораздо сложнее».

Предстоит исследовать как минимум сто типов тканей, взятых у многочисленной группы людей. Для каждого из них сначала необходимо изолировать как можно больше клеток, однозначно идентифицируемых по типам. Эту стандартную сложную процедуру исследователи проводят на клетках кожи, поджелудочной железы, мозга и так далее. Затем последует трудоемкая фаза биохимического препарирования, а потом из-за индивидуальных различий второго кода тысячи клеток каждого типа будут автоматически анализироваться. Только таким образом при помощи сложных математических формул можно статистически определить, какие эпигенетические переключатели действительно типичны для той или иной ткани.

Причем автоматические анализаторы не просто производят многоступенчатый поиск генного текста, как раньше, они должны также распознать, где прикреплены метильные группы, какие химические довески несут гистоновые хвосты на самых разных участках генома и какие рибонуклеиновые кислоты клетка синтезирует именно для эпигенетической работы.

Однако Алекс Майсснер и его коллеги прекрасно подготовлены для выполнения этой задачи, что они доказали совсем недавно. В ведущем научном журнале «Нейчур» они опубликовали успешно выполненное ими картирование эпигенома 17 разных клеток мыши, которое содержало несколько любопытнейших — по крайней мере для специалистов — сюрпризов. Например, ученые показали, что стволовые клетки, долгое время находившиеся на искусственном вскармливании, эпигенетически поразительно похожи на раковые. Это важное указание на то, какие эпигенетические решения реализуются в хроматине при перерождении здоровой ткани. Ученые Института Бродов открыли также, что метилирование ДНК отключает многие гены не на их контрольных участках, как предполагалось ранее, а совсем в других местах, и многое другое.

Было время — меньше десяти лет назад, — когда даже некоторые дипломированные биологи не знали понятия «эпигенетика». Мне тоже как-то пришлось задать наивный вопрос во время одного интервью в японском Институте раковых исследований, когда руководитель лаборатории с заметной гордостью рассказывал мне о последнем высочайшем достижении — некоем эпигенетическом средстве, которое уже успешно проходит вторую фазу клинических испытаний на различных видах опухолей человека.

«А что такое эпигенетическое средство?» — спросил я и порадовался вежливости японцев, которые никогда не покажут, насколько малосведущим считают своего собеседника. Ответ прозвучал так: будущее лекарство блокирует гистондеацетилазы. То была одна из моих первых встреч с модификацией гистонов. Эти ферменты изменяют белки, которые всегда октетом образуют нуклеосомы — те самые «барабаны», на которые более или менее плотно наматываются нити ДНК.

Тогда это объяснение мне мало что открыло. А последовавшая за ним лекция стала, без сомнения, ключевым моментом, окончательно пробудившим во мне интерес ко второму коду. Я записал: гистондеацетилазы (HDAC) — ферменты, которые удаляют ацетильные группы с хвостов гистонов, в результате чего внезапно усиливается взаимное притяжение нуклеосомы и ДНК (гистоны упаковывают ДНК плотнее, чем прежде). Следствие: деактивируется контролируемый на этом участке ген. С помощью гистондеацетилаз, к которым относятся также продлевающие жизнь сиртуины, клетка участвует в принятии решения о том, какие участки ДНК она может считывать, а какие нет. И в зависимости от затронутого процессом гена это может даже привести к перерождению клетки.

До того момента я полагал: рак развивается потому, что одна из клеток обладает модифицированными генами, которые не способны функционировать или начинают выполнять неправильную функцию. Что, конечно, верно. Но это — не единственное возможное объяснение. Итак, я узнал, что рак вполне может иметь иную, эпигенетическую причину, когда сами гены не претерпевают изменений. Клетки становятся злокачественными, потому что биохимические переключатели постоянно включают «злые» или отключают «добрые» гены.

Для онкологии это открытие стало неожиданной удачей. Ибо, в отличие от генетических мутаций, изменения второго кода принципиально обратимы. К тому же они сравнительно легко поддаются фармакологическому лечению — нужно только найти правильные точки приложения и правильные лекарственные препараты.

Разумеется, эпигеномы клеток меняются с возрастом. По этой причине, например, однояйцевые близнецы со временем все меньше походят друг на друга. Это также одна из причин — наряду с накоплением генетических дефектов, — почему мы в старости больше предрасположены к таким заболеваниям, как рак. Каждая неконтролируемая эпигенетическая модификация повышает риск, что будет отключен хороший, защищающий от рака ген. Когда мы стареем, клетки, видимо, все чаще ошибочно отключают свои так называемые гены-супрессоры опухолей. Таким образом они лишают себя самого эффективного оружия против рака.

Ведь именно кодируемые этими генами белки распознают канцерогенные изменения, ежедневно появляющиеся во множестве здоровых клеток. Белки — супрессоры опухолей в этом случае исправляют изменения или, когда это невозможно, запускают апоптоз, программу самоуничтожения клетки. В этом случае клетка жертвует собой в интересах всего организма.

Но даже участвующие в этом «гены самоубийства» предварительно могут эпигенетически блокироваться, что оказывает такое же действие, как отключение генов — супрессоров опухолей. В обоих случаях клетки очень легко перерождаются, и если уж опухоль образовалась, то из-за неправильного второго кода она часто бывает особенно агрессивной и тяжело поддается лечению. Большинство обычных противораковых препаратов более или менее целенаправленно подталкивают раковые клетки к самоубийству. Но если система апоптоза или генной супрессии уже отключена эпигеномами, химиотерапевтические средства не смогут повредить раковым клеткам. Болезнь принимает неизлечимую форму.

Теперь я понимаю, почему японский онколог так радовался по поводу нового лекарства: блокируя гистондеацетилазы, это вещество частично настраивает программирование раковых клеток на доброкачественность. Оно активирует прежде отключенные гены и в конце концов дает понять равнодушным раковым клеткам, насколько они вредны. В ответ на это опухолевые клетки в идеальном случае самоуничтожаются, либо же до «самоубийства» их доведут традиционные противораковые медикаменты, которые снова начнут действовать.

Итак, новое средство обладает способностью непосредственно уничтожать некоторые злокачественные новообразования, а также помогает онкологам традиционными средствами подавить неизлечимые ранее опухоли. Но прежде всего это лекарство позволяет рассчитывать на необычайно широкий спектр действия. Поскольку оно поддерживает целительные процессы на многих уровнях, вероятно, со временем им можно будет лечить многие виды рака.

Генетики уже давно заняты сравнением геномов здоровых и злокачественных клеток. Они обнаружили ряд генов, патологическое изменение которых резко повышает риск заболеть раком. Сегодня с помощью генетического анализа можно распознать, унаследовал ли человек соответствующий вариант гена от своих родителей и должен ли он достаточно рано начинать профилактические мероприятия. Но от наследственной предрасположенности зависит лишь малая часть раковых заболеваний. Большая часть опухолей возникает в результате злокачественных изменений, происходящих в клетках в течение жизни. И это не только генетические изменения. Представляется, что по большей части они, как уже упоминалось, эпигенетические.

«Эпигеном типичной раковой клетки выглядит иначе, чем эпигеном здоровой клетки», — говорит Алекс Майсснер. В рамках нового проекта по расшифровке эпигенома он хотел бы попытаться систематизировать эти различия. И не только чтобы доказать, что эпигенетические лекарственные средства имеют ряд потенциальных точек приложения в борьбе против рака. Он стремится найти дополнительные, пока абсолютно неизвестные цели воздействия для более качественного, щадящего и эффективного лечения рака в будущем.

Майсснер надеется, что второй код опухолевых клеток — когда он действительно будет расшифрован до последней детали — многое расскажет об их сущности и структуре. «Когда мы определим участки метилирования для конкретной разновидности рака, то наверняка обнаружим под ними несколько хороших биомаркеров для ранней диагностики и сможем лучше разделить опухоли на подгруппы», — надеется ученый.

Возможно, благодаря изучению второго кода в недалеком будущем некоторые виды рака лаборанты смогут диагностировать на самой ранней стадии с помощью сравнительно простого анализа крови. А поскольку при этом — во всяком случае, теоретически — будут выявляться многие другие эпигенетические данные о том, насколько агрессивна опухоль, на какие медикаменты она реагирует и по отношению к каким резистентна, то в идеале ее можно будет уничтожить очень прицельно и с минимальными побочными эффектами. Или с чистой совестью оставить в покое, ибо, только получив надежный метод оценки того, как зародившаяся опухоль будет развиваться, агрессивна ли она или сравнительно безобидна, мы значительно выиграем по сравнению с сегодняшней ситуацией.

Таким образом, эпигенетика перевернет не только онкологию. В будущем она повысит результативность лечения, помогая индивидуализировать терапию в зависимости от особенностей пациента и его раковой опухоли. Она обеспечит раннюю диагностику совершенно новыми инструментами, которые смогут сделать распознавание опухолей более специфическим. Ввиду стремительного развития эпигенетики в последние годы такой сценарий представляется вполне реалистичным.

Однако эйфория была бы преждевременной: пока что не существует препаратов, которые целенаправленно боролись бы с отдельными типами рака. Более того, для многих карцином врачи не знают вообще никаких действенных средств. В таких случаях ранний диагноз часто не помогает, а лишь продлевает страдания пациентов, считает Кристиан Ваймайр, специалист по ранней диагностике рака и автор нескольких книг на эту тему. Ранняя диагностика объявляет некоторых людей онкологическими больными в тот момент, когда они еще чувствуют себя совершенно здоровыми. И при отсутствии обнадеживающего варианта лечения сокращается время беззаботной, здоровой жизни.

Эпигенетики могли бы помочь разрешить эту проблему, ибо они вносят принципиально новый вклад в понимание рака и укрепляют одновременно все три столпа онкологии: диагностику, терапию и индивидуализацию лечения.

Универсальные, всемогущие, вселяющие надежду — такие определения всплывают постоянно, когда речь заходит о стволовых клетках. Средства массовой информации и ученые не устают снова и снова, словно молитвенное правило, повторять длинный список болезней, которые ученые собираются когда-нибудь вылечить с помощью невидимых, микроскопических клеток: диабет, болезнь Паркинсона, сердечная недостаточность, боковой амиотрофический склероз (БАС), бесплодие, параплегия и так далее.

Одновременно с этим спектаклем и почти с такой же шумихой проходит дискуссия о том, этично ли использовать так называемые эмбриональные стволовые клетки для исследовательских целей, жертвуя при этом потенциальной жизнью. И почти не замеченными остаются гигантские, но не столь сенсационные успехи в изучении стволовых клеток. Биологи узнают все больше нового и неожиданного о том, как могут изменяться и развиваться эти клетки. При этом ученым становится ясно, что каждый организм обладает куда большим естественным потенциалом регенерации, излечения и преобразования, чем предполагалось ранее.

Специалист по стволовым клеткам Герд Кемперманн из Дрезденского технического университета именно к этому привлекает наше внимание в своей интереснейшей книге «Человеку нужны новые клетки». Стволовые клетки, пишет он, стали настоящим символом современного развития биомедицины. Ученые поражаются тому, насколько изменчивы уже взрослые живые существа, в какой степени они еще поддаются формированию: «В биологии мы привыкли исходить из данности, из того, „что есть“, и, выясняя связи, двигаться по этой цепочке к первопричине», — добавляет он. А биология стволовых клеток перевернула перспективу. Сегодня, рассматривая клетки, ученый и его коллеги обдумывают, что они могут из них сделать. Стволовые клетки — «проявление возможности». Они «определяются через то возможное, что в них заключено».

Стволовыми эти клетки называются потому, что от них, как ветки от стволов, происходят другие клетки, очень просто объясняет Кемперманн. С точки зрения эпигенетиков, это означает, что на геноме стволовых клеток, которые определяют свое развитие, а следовательно, и сущность, например, в качестве составных частей нервной ткани или слизистой оболочки кишечника, некоторые переключатели установлены не окончательно. Клетки еще ждут сигналов, которые дадут им команду надежно и в большинстве случаев необратимо включить или выключить конкретные гены. Как только это произойдет, клетка станет немного более зрелой, менее гибкой и приблизится к окончательной дифференциации.

Стволовые клетки с наибольшим потенциалом — действительно эмбриональные, так как они находятся в самом начале своего развития, то есть на самой высокой точке эпигенетического ландшафта, каким изобразил его Уоддингтон. Так называемые взрослые стволовые клетки, или клетки-предшественники, напротив, находятся в разных органах организма, например в коже, в кроветворном костном или в головном мозге. Из них в большинстве случаев могут развиться уже только те типы клеток, которые нужны организму для регенерации конкретного органа.

Многие судьбоносные биохимические решения на долгом пути от первой эмбриональной стадии — бластоцисты — до одной из приблизительно 200 возможных полностью дифференцированных соматических клеток прослеживаются до того, как произойдут модификации гистонового кода, метилирование ДНК или РНК-интерференции. Часто эпигенетические переключатели даже дополняют друг друга и обеспечивают двойную гарантию, что конкретный ген никогда не будет активирован, а клетка уже не сможет изменить своему назначению.

Неудивительно, что эпигенетики заинтересованы в развитии исследований стволовых клеток, но надеются извлечь из этой дисциплины пользу для себя. «Мы стремимся лучше понимать клетки, — говорит Александр Майсснер, работающий в обеих областях. — Речь идет о том, чтобы придумать, как лучше распознавать потенциал развития клеток». Он надеется, что уже через несколько лет на основании характерных мест эпигенома клетки можно будет определить, «способна ли она еще свернуть влево или вправо либо уже приняла окончательное решение».

Когда это произойдет, молекулярные биологи наверняка гораздо точнее, чем сегодня, будут знать, какие переключатели они еще могут задействовать, чтобы изменить тип клетки или подтолкнуть ее развитие в определенном направлении. Лишь тогда мечты исследователей стволовых клеток можно будет считать осуществимыми.

Ведущий научный журнал США «Сайенс» ежегодно в конце декабря называет «Открытия года». Это список десяти важнейших научных достижений, которые, по мнению очень квалифицированной редакции, определили прошедший год и дают самые многообещающие импульсы для будущего развития.

В 2007 году на втором месте оказалось создание человеческих iPS-клеток. В 2008 году на вершину списка выдвинулась вся область, занимающаяся перепрограммированием клеток. Редакция так обосновала свой выбор: поскольку биологи открыли, как можно перевести назад биологические часы клетки, они сильно продвинулись в понимании болезней, а также способов, какими клетки определяют свою биологическую судьбу. И действительно, целенаправленная модификация второго кода может в будущем радикально изменить медицину.

При этом наблюдаются два параллельных направления развития. С одной стороны, ученые исследуют, каким образом эпигеномы клеток можно расшифровывать, интерпретировать и модифицировать с помощью фармакологического воздействия. Это может способствовать развитию диагностики и лечению многих болезней. С другой стороны, они всё лучше понимают, каким образом, в какие периоды и с какими долговременными последствиями окружающая среда вступает во взаимодействие с геномом. Это создает совершенно новые отправные точки для эффективных профилактических программ, а каждому человеку дает шанс самостоятельно определять свою биологическую судьбу или судьбу своих детей.

Итак, развитие эпигенетики позволит в будущем лучше диагностировать и лечить многие опасные заболевания, так что они перестанут вызывать ужас. Возможно, благодаря изучению второго кода уже через несколько десятилетий гораздо большее число людей будет доживать до преклонного возраста, сохраняя при этом хорошую психическую и физическую форму.