Трудно проследить, с какими именно событиями детства и юности связаны интересы и поступки взрослого человека. Но я невольно связываю свой последующий интерес к психике — к поведению людей, непредсказуемости их побуждений и формированию человеческой памяти — с моим последним годом в Вене. Одним из лейтмотивов для переживших холокост евреев было «Никогда не забывать» — призыв к будущим поколениям быть бдительными к проявлениям антисемитизма, расизма и ненависти — явлений психики, которые сделали зверства нацистов возможными. Моя научная работа состоит в исследовании биологических основ этого девиза — процессов, проходящих у нас в мозгу, которые позволяют нам помнить.

Воспоминания того года в Вене впервые нашли выражение, когда я был студентом колледжа в Соединенных Штатах, то есть еще до того, как заинтересовался естественными науками. Я проявлял ненасытный интерес к новейшей истории Австрии и Германии и собирался стать профессиональным историком. Я пытался разобраться в политическом и культурном контексте, в котором произошли те злосчастные события, хотел понять, как люди, любившие искусство и музыку, могли тут же совершать самые варварские и жестокие поступки. Я написал несколько семестровых работ по истории Австрии и Германии, в том числе исследовательскую курсовую о реакции немецких писателей на наступление нацизма.

Затем, в последний год моего обучения в колледже (1951–1952), у меня развился интерес к психоанализу — дисциплине, специализирующейся на копании в пластах личных воспоминаний и опыта, чтобы разобраться в зачастую иррациональных корнях побуждений, мыслей и поведения. В начале пятидесятых большинство практикующих психоаналитиков также были врачами. Поэтому я решил пойти в медицинскую школу. Там мне открылось, что в биологии совершается революция и что, похоже, скоро будут разгаданы фундаментальные тайны природы живых организмов.

Меньше чем через год после того, как в 1952-м я поступил в медицинскую школу, была открыта структура ДНК. Это прокладывало дорогу к научному изучению генетических и молекулярных клеточных механизмов. Со временем исследователям предстояло добраться и до клеток, из которых состоит человеческий мозг — самый сложный орган во вселенной. Именно тогда я впервые задумался о биологическом исследовании тайн обучения и памяти. Каким образом прошлое в Вене так прочно отпечаталось в нервных клетках моего мозга? Как сложное трехмерное пространство нашей квартиры, по которой я водил свою игрушечную машинку, оказалось прошито во внутренней модели окружающего трехмерного мира моего мозга? Каким образом испытанный ужас прожег в молекулярной и клеточной тканях моего мозга образ громкого стука в дверь нашей квартиры, причем так надежно, что я могу восстановить его в памяти в отчетливых визуальных и эмоциональных подробностях, хотя прошло уже более полувека? Эти вопросы, на которые предыдущее поколение еще не могло найти ответа, теперь стали поддаваться исследованию методами новой науки о психике.

Революция, поразившая мое воображение, когда я был студентом-медиком, превращала биологию из в значительной степени описательной области в последовательную естественную науку, стоящую на прочных генетических и биохимических основаниях. До прихода молекулярной биологии в этой науке царили три разнородные идеи, дарвиновская идея эволюции, согласно которой люди и другие животные постепенно развились из более примитивных предков, совсем на них непохожих, представление о генетических основах наследования особенностей строения тела и психики и теория, согласно которой клетка есть элементарная единица всего живого. Молекулярная биология объединила эти три идеи, сосредоточившись на работе генов и белков в отдельных клетках. Она признала ген единицей наследственности и движущей силой эволюционных изменений и признала продукты работы генов — белки — базовыми элементами функционирования клеток. Исследуя фундаментальные основы жизненных процессов, молекулярная биология открыла, что общего имеют между собой все формы живого. Еще в большей степени, чем квантовая механика или космология — две другие области науки, в которых в XX веке произошли великие революции, — молекулярная биология привлекает внимание своей непосредственной связью с нашей повседневной жизнью. Она исследует самые основы нашей природы — того, что мы собой представляем.

За пятьдесят лет моей научной карьеры постепенно возникла новая биологическая наука о психике. Первые шаги в этом направлении были сделаны в шестидесятые, когда философия сознания, бихевиористская психология (наука о простых формах поведения у подопытных животных) и когнитивная психология (наука о сложных явлениях человеческой психики) слились воедино, положив начало современной когнитивной психологии. Новая дисциплина стремилась найти общее в сложных психических процессах, свойственных животным — от мышей и обезьян до людей. Впоследствии такой подход распространили и на проще устроенных беспозвоночных животных — улиток, пчел и мух. Современная когнитивная психология имеет и строгую экспериментальную программу, и широкую теоретическую основу. Она охватила широкий круг поведенческих форм, от простых рефлексов беспозвоночных до высших психических процессов человека, таких как внимание, сознание и свободная воля, которыми традиционно занимался психоанализ.

В семидесятые годы когнитивная психология (наука о психике) слилась с нейробиологией (наукой о мозге). В результате возникла когнитивная нейробиология — дисциплина, которая внедрила биологические методы исследования психических процессов в современную когнитивную психологию. В восьмидесятые нейробиология получила колоссальный толчок благодаря томографии мозга — технологии, позволившей нейробиологам воплотить в жизнь свою давнюю мечту заглянуть внутрь человеческого мозга и увидеть, как активируются различные его участки, когда человек вовлечен в высшие мыслительные процессы: воспринимает зрительные образы, представляет себе тот или иной путь в пространстве или совершает произвольные движения. Томография мозга работает за счет измерения показателей нервной активности: позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) измеряет потребление мозгом энергии, а функциональная магнитно-резонансная томография (ФМРТ) — использование мозгом кислорода. В начале восьмидесятых годов когнитивная нейробиология вобрала в себя также молекулярную биологию, в результате чего возникла новая наука о психике — молекулярная биология когнитивных функций, которая позволила на молекулярном уровне исследовать такие психические явления, как мышление, чувства, обучение и память.

Школа, в которую я ходил, располагалась на улице с подходящим названием Шульгассе[3], на полпути между нашим домом и магазином моих родителей. Как и в большинстве венских начальных школ, или Volksschulen, в этой школе была традиционная, весьма обширная учебная программа. Я пошел по стопам исключительно одаренного брата, у которого были те же учителя, что и у меня. Все время, пока мы жили в Вене, я чувствовал, что мои способности не идут ни в какое сравнение с блистательным интеллектом брата. К тому времени, когда я начал читать и писать, он взялся за изучение греческого, освоил игру на фортепиано и научился собирать радиоприемники.

Людвиг как раз закончил конструировать свой первый коротковолновый приемник за несколько дней до триумфального вступления Гитлера в Вену в марте 1938 года. Вечером 13 марта мы с братом слушали через наушники, как диктор рассказывал о входе германских войск в Австрию, начавшемся утром 12 марта. Гитлер проследовал за своими войсками в тот же день и пересек границу в районе своего родного города Браунау-на-Инне, откуда направился дальше, в Линц. Из 120 000 жителей Линца почти 100 000 вышли встречать его, скандируя: «Хайль Гитлер!» На заднем плане из приемника раздавалась «Песня Хорста Весселя» — гипнотизирующий марш нацистов, который даже мне показался завораживающим. Днем 14 марта Гитлер со своей свитой достиг Вены, где на Хельденплац, большой центральной площади, двухсоттысячная толпа, исполненная дикого восторга, приветствовала его как героя, объединившего немецкий народ (рис. 2–4). Нас с братом эта всеобщая поддержка человека, раздавившего еврейство Германии, привела в ужас.

2–4. Прибытие Гитлера в Вену в марте 1938 года. Его приветствуют восторженные толпы, в том числе группы девочек, размахивающих нацистскими флагами со свастикой (вверху). Гитлер выступает перед венской публикой на Хельденплац (внизу). Послушать его речь пришли 200 000 человек — это был самый многолюдный митинг в истории Вены. (Фотографии любезно предоставлены Архивом документов австрийского сопротивления и архивами Гуверовского института).

Гитлер ожидал, что австрийцы будут выступать против германской аннексии и требовать, чтобы Австрия осталась сравнительно независимым государством под протекторатом Германии. Но оказанный ему необычайный прием, даже со стороны людей, которые за сорок восемь часов до этого были его врагами, убедил его, что Австрия с готовностью и даже охотно примет эту аннексию. Казалось, что все, от скромных лавочников до самых высокопоставленных ученых мужей, теперь открыто встали на сторону Гитлера. Влиятельный кардинал Теодор Иннитцер, архиепископ Вены, некогда добрый защитник евреев, приказал всем церквям города поднять нацистские флаги и звонить в колокола в честь прибытия Гитлера. Кардинал лично заверил его в преданности как собственной, так и всех австрийских католиков, то есть большинства населения страны. Он пообещал, что австрийские католики станут «самыми верными сынами великого Рейха, в объятия которого они вернулись в этот исторический день». Просил архиепископ только одного — признать привилегии церкви и гарантировать сохранение ее роли в обучении подрастающего поколения.

В ту ночь начался кромешный ад, продолжавшийся не один день. Вдохновляемые австрийскими нацистами толпы венцев — и взрослых, и молодежи — охватило националистическое буйство, и с криками «Бей жидов! Хайль Гитлер!» они бросились избивать евреев и громить их имущество. Евреев также унижали, заставляя их опускаться на колени и оттирать улицы, чтобы уничтожить все следы политических граффити, призывавших противостоять аннексии (рис. 2–5). Моего отца тогда заставили с помощью зубной щетки отмывать последнее напоминание о независимости Австрии — слово «да», написанное венскими патриотами, призывавшими сограждан голосовать за свободу Австрии и против аннексии. Других евреев заставляли брать ведерки с краской и помечать магазины, которыми владели евреи, звездой Давида или словом Jude (еврей). Иностранные комментаторы, давно привыкшие к тактике, применявшейся нацистами в Германии, были поражены жестокостью, проявленной австрийцами. В книге «Вена и венские евреи» Джордж Беркли цитирует германского штурмовика: «венцам удалось за одну ночь сделать то, чего нам в Германии не удалось сделать <…> до сего дня. В Австрии нет нужды организовывать бойкот евреев — народ начал его по собственному почину».

2–5. Евреев заставляют оттирать улицы Вены, счищая политические граффити, призывавшие сохранить свободу Австрии. (Фотография любезно предоставлена фотоархивом мемориала «Ядва-Шем»).

Немецкий драматург Карл Цукмайер, переехавший в Австрию в 1933 году, после прихода Гитлера к власти, писал в своей автобиографии, что Вена в первые дни после аннексии превратилась «в кошмарное полотно Иеронима Босха». Казалось, что «врата ада разверзлись и изрыгнули из себя самых низких, самых отвратительных, самых ужасных демонов. Мне не раз за свою жизнь доводилось своими глазами видеть человеческий ужас и панику. Я принимал участие в дюжине сражений Первой мировой, перенес заградительный огонь и отравляющий газ, ходил из траншей в атаку. Я был свидетелем беспорядков послевоенной эпохи, подавления восстаний, уличных боев, драк в залах собраний. Я был в рядах очевидцев гитлеровского путча 1923 года в Мюнхене. Я видел ранний период правления нацистов в Берлине. Но ничто не могло сравниться с теми днями в Вене. То, что нахлынуло тогда на Вену, не имело никакого отношения к захвату власти в Германии. <…> Это был поток зависти, ревности, озлобления, слепой и безжалостной жажды мести. Все лучшие инстинкты были подавлены, <…> лишь только пробудившиеся от спячки массы вырвались на свободу. <…> Это был настоящий шабаш толпы. Все, что напоминает о человеческом достоинстве, было похоронено».

На следующий день после того, как Гитлер вошел в Вену, от меня отвернулись все одноклассники, кроме одной девочки, тоже еврейки, — других евреев у нас в классе не было. В парке, где я играл, надо мной насмехались и издевались, меня толкали и били. В конце апреля 1938 года всех еврейских детей выгнали из моей начальной школы и перевели в спецшколу, где учителя были евреями, на Панцергассе, в 19-м районе, довольно далеко оттого места, где мы жили. Из Венского университета выгнали почти всех евреев — более 40 % студентов и 50 % преподавательского состава. Эта враждебность к евреям, далеко не худшим примером которой было обращение со мной, достигла своего апогея в ужасе Хрустальной ночи.

Мои отец и мать переехали в Вену еще до Первой мировой войны, город тогда был совсем другим, намного более терпимым. Моя мать, Шарлотта Цимельс, родилась в 1897 году в Коломые, городке в Галиции на реке Прут, в котором было около 43 000 жителей. Этот соседний с Румынией регион Австро-Венгерской империи был тогда частью Польши, а теперь часть Украины[4]. Почти половину населения Коломыи составляли евреи, и ее еврейское сообщество обладало яркой культурой. Моя мать выросла в хорошо образованной семье среднего достатка. Хотя она проучилась в Венском университете всего год, она умела говорить и читать не только по-немецки и по-польски, но и по-английски. Мой отец, Герман Кандель, который сразу привлек внимание моей матери, находившей его красивым, жизнерадостным и полным юмора, родился в 1898 году в бедной семье в городке Олеско, в котором было около 25 000 жителей, неподалеку от Львова (Лемберга) — теперь это тоже часть Украины. Его семья переехала в Вену в 1903 году, когда ему было пять лет. Прямо со школьной скамьи он был призван в австро-венгерскую армию, сражался в Первой мировой войне, был ранен в бою шрапнелью. После войны он начал зарабатывать на жизнь и так никогда и не окончил школу.

Я родился через одиннадцать лет после распада Австро-Венгерской империи, последовавшего за ее поражением в Первой мировой. До войны это была вторая по размеру страна в Европе, которую превосходила по площади лишь Россия. Империя простиралась на северо-восток до территорий, входящих сейчас в состав Украины, восточные провинции включали территорию нынешних Чехии и Словакии, а в состав южных входили Венгрия, Хорватия и Босния. После войны Австрия резко уменьшилась в размерах, потеряв все иноязычные провинции и сохранив лишь немецкоговорящее ядро. В связи с этим резко уменьшились ее население (с 54 млн до 7 млн) и политическое значение.

И все же Вена моего детства, население которой составляло почти два миллиона человек, продолжала жить бурной интеллектуальной жизнью. Мои родители и их друзья радовались, когда городская администрация, возглавляемая социал-демократами, провела весьма успешную и получившую широкое одобрение программу реформ социально-экономической сферы и здравоохранения. Вена была процветающим культурным центром. По всему городу звучала музыка Густава Малера и Арнольда Шенберга, а также Моцарта, Бетховена и Гайдна, и все это на фоне смелых экспрессионистских картин Густава Климта, Оскара Кокошки и Эгона Шиле.

Однако при всем этом культурном процветании Вена тридцатых годов была столицей жестокой, авторитарной политической системы. Я тогда был слишком мал, чтобы понимать это. Лишь позже, в пору моей более беззаботной юности в Соединенных Штатах, я понял всю жестокость условий, сформировавших мои первые впечатления о мире.

Хотя евреи жили на территории нынешней Вены более тысячи лет и сыграли важную роль в развитии венской культуры, антисемитизм был привычным явлением. В начале XX века Вена была единственным крупным европейским городом, где антисемитизм составлял основу политической платформы партии власти. Популист и антисемит Карл Люэгер, венский бургомистр с 1897 по 1910 год, в своих зажигательных выступлениях уделял особое внимание «богатым евреям» — среднему классу венского еврейства. Этот средний класс сформировался после принятия в 1867 году новой конституции, которая гарантировала равные гражданские права евреям и другим меньшинствам и давала им свободу открыто исповедовать свою религию.

Несмотря на эти положения новой конституции, дискриминация евреев, которые составляли около 10 % всего населения города и почти 20 % населения основной его части (девяти центральных районов), продолжалась повсюду: в гражданской службе, в армии, в дипломатическом корпусе и во многих аспектах общественной жизни. Уставы большинства клубов и спортивных организаций содержали пункт, не допускавший принятие евреев как неарийцев. С 1924 года до ее запрета в 1934 году в Австрии существовала нацистская партия с подчеркнуто антисемитской платформой. В частности, в 1928 году эта партия протестовала против исполнения в Венском оперном театре оперы еврея Эрнста Кшенека (рис. 2–6).

2–6. Плакат австрийской нацистской партии, напечатанный в 1928 году, за десять лет до вступления Гитлера в Вену, протестующий против исполнения в Венском оперном театре оперы еврея Эрнста Кшенека: «Наш оперный театр, ведущее художественное и образовательное учреждение мира, гордость всех венцев, стал жертвой наглого еврейско-негритянского осквернения. <…> протестуйте вместе с нами против этого неслыханного в Австрии позора». (Копия любезно предоставлена Венской библиотекой в ратуше).

Тем не менее венские евреи, в том числе мои родители, обожали свой город. Историк Беркли, изучавший жизнь евреев в Вене, очень верно подметил: «Самая злая ирония состоит в том, какую горячую привязанность испытывали многие евреи к городу, на протяжении многих лет демонстрировавшему им свою глубоко укорененную ненависть». Впоследствии я узнал от родителей, почему Вена вызывала У них такие сильные чувства. Начать с того, что она была очень красива: музеи, оперный театр, университет, Ринг-штрассе (главный венский проспект), парки и дворец Габсбургов — все это не последние произведения архитектуры. Из города нетрудно добраться до расположенного на его окраине знаменитого Венского леса, а также до Пратера — почти волшебного парка аттракционов с огромным колесом обозрения, впоследствии прославленным фильмом «Третий человек». «После вечера в театре или первомайского праздника, проведенного в Пратере, житель Вены может с чистой совестью считать свой город центром вселенной. Где еще внешний облик так притягательно подслащает реальность?» — пишет историк Уильям Джонстон. Хотя мои родители и не были высокообразованны, они чувствовали свою связь с культурными ценностями Вены, особенно с театром, оперой и с мелодичным венским наречием, на котором я говорю по сей день.

Мать и отец разделяли ценности большинства венских родителей: они хотели, чтобы их дети чего-то достигли в профессиональной сфере, в идеале — в какой-нибудь интеллектуальной области. Их устремления были типично еврейскими. Со времени разрушения Второго Храма в Иерусалиме в 70 году н. э., когда Йоханан бен Закай переехал в приморский город Явне и основал там первую академию для изучения Торы, евреи были книжным народом. Считалось, что каждый человек независимо от финансового положения или социального класса должен быть грамотным, чтобы читать молитвенник и Тору. К концу XIX века еврейские родители, стремившиеся подняться по социальной лестнице, начали заботиться о том, чтобы их дочери и сыновья получили хорошее образование. После этого жизненная задача состояла не просто в том, чтобы добиться материального благополучия, но, скорее, чтобы, используя материальное благополучие, подняться на более высокую культурную ступень. Не было ничего важнее, чем Bildung пропуск — стремление к образованию и культуре. Даже для бедной еврейской семьи в Вене было важно, чтобы хоть один сын стал успешным музыкантом, юристом, врачом или, еще лучше, университетским преподавателем.

Вена была одним из немногих европейских городов, где стремление еврейского сообщества к культуре полностью совпадало с устремлениями большинства горожан-неевреев. После неоднократных поражений австрийских войск в конфликтах с Пруссией — сначала в войне за австрийское наследство с 1740 по 1748 год, а затем в Австро-прусской войне 1866 года — Габсбурги (правящая династия Австрии) потеряли всякую надежду на военное господство среди немецкоговорящих государств. По мере убывания их политической и военной мощи стремление к территориальному превосходству сменилось у них жаждой культурного превосходства. Снятие ряда ограничений после принятия новой конституции привело к массовой миграции евреев и других меньшинств со всех краев империи в Вену в конце XIX века. Вена стала домом для людей, приехавших из Германии, Словении, Хорватии, Боснии, Венгрии, северной Италии, с Балкан и из Турции. С 1860 по 1880 год численность населения Вены увеличилась с 500 000 до 700 000 человек. Горожане среднего класса начали чувствовать себя гражданами мира и с ранних лет приучали своих детей к культуре. Воспитываемые «в музеях, театрах и концертных залах новой Ринг-штрассе, венцы среднего класса вбирали в себя культуру не как украшение жизни или знак социального статуса, но как воздух, которым они дышали», писал Карл Шорске, историк венской культуры. Карл Краус, великий сатирик, социальный и литературный критик, сказал про Вену, что «ее улицы вымощены не асфальтом, а культурой».

Не только культурная, но и чувственная жизнь Вены была бурной. Самые теплые воспоминания моего детства — типично венские: во-первых, это умеренное, но всегда ощущавшееся буржуазное довольство, связанное с тем, что я рос в дружной, сплоченной семье, регулярно совместно проводившей традиционные выходные, а во-вторых, мгновение эротического блаженства, связанное с нашей соблазнительной домработницей Митци.

Этот эротический опыт был совсем как в одном из рассказов Артура Шницлера, в котором юношу, представителя венского среднего класса, знакомит с сексуальностью ein susses Madchen (очаровательная девушка), не то служанка в его доме, не то работающая поблизости. Андреа Ли писала в журнале The New Yorker, что одним из критериев, которым пользовались буржуазные семьи в Австро-Венгрии, выбирая девушек для работы по дому, было условие, чтобы они подходили для лишения девственности подрастающих в семье юношей, отчасти для того, чтобы отвлечь их от возможного тяготения к гомосексуализму. Вспоминая прошлое, я с интересом отмечаю, что опыт, который вполне мог восприниматься другими как связанный с эксплуатацией, для меня не означал ничего подобного.

Мой первый эротический опыт был связан с Митци — привлекательной, чувственной девушкой лет двадцати пяти. Это случилось однажды днем, мне было восемь лет, я выздоравливал после простуды. Она присела на край постели и прикоснулась к моему лицу. Я дал понять, что мне это приятно, и тогда она расстегнула блузку, обнажив свой большой бюст, и спросила, не хочу ли я ее потрогать. Я едва понимал, о чем она говорит, но ее попытка соблазнения подействовала на меня, и я вдруг почувствовал то, что не чувствовал никогда прежде.

Я начал, под некоторым ее руководством, исследовать ее тело, но она вдруг смутилась и сказала, что мы должны остановиться, иначе я могу забеременеть. Но как я мог забеременеть? Мне было прекрасно известно, что дети рождаются только у женщин. Откуда у мальчика может родиться ребенок?

— Из пупка, — ответила она. — Доктор посыпает его порошком, и пупок развязывается, чтобы ребенок мог выйти наружу.

Какая-то часть меня знала, что это невозможно. Но другая часть была не столь уверена, и хотя это казалось неправдоподобным, меня слегка встревожили возможные последствия. Меня беспокоило, что скажет мама, если я забеременею. Эта обеспокоенность и изменившееся настроение Митци положили конец моему первому сексуальному опыту. Но с тех пор Митци продолжала открыто говорить мне о своих сексуальных желаниях и что могла бы осуществить их со мной, будь я постарше.

Но Митци не стала хранить мне верность, дожидаясь, пока я достигну возраста, соответствующего ее требованиям. Через несколько недель после нашего краткого рандеву в моей постели она сошлась с ремонтником, приходившим чинить нашу газовую плиту. Месяц или два спустя она убежала с ним в Чехословакию. После этого я много лет считал, что убежать в Чехословакию — это то же самое, что отдаться чувствам и посвятить этим радостям жизнь.

Характерными чертами нашего буржуазного семейного счастья были еженедельная игра в карты в доме моих родителей, семейное празднование еврейских праздников и летние каникулы. По воскресеньям тетя Минна, младшая сестра моей мамы, и дядя Сруль, ее муж, приходили к нам вечером пить чай. Мой отец и Сруль проводили большую часть времени за карточной игрой в пинокль, в которую мой отец играл превосходно и делал это очень оживленно и весело.

По случаю Песаха наша семья собиралась вместе в доме дедушки и бабушки, Герша и Доры Цимельс. Мы читали Хаггаду — рассказ о бегстве евреев из египетского плена, а затем наслаждались заботливо приготовленными моей бабушкой пасхальными блюдами, венцом была ее фаршированная рыба, которую я по-прежнему считаю самым вкусным блюдом на свете. Я особенно хорошо запомнил Песах 1936 года. За несколько месяцев до праздника тетя Минна вышла замуж за дядю Сруля, и я тоже присутствовал на свадьбе — помогал нести шлейф ее прекрасного платья. Сруль был довольно богат. Он основал успешное кожевенное предприятие, и его свадьба с Минной была такой изысканной, как ничто виденное мною раньше. Поэтому я был очень доволен доверенной мне ролью.

В первый пасхальный вечер я простодушно рассказал Минне, как мне понравилась ее свадьба, где все были так красиво одеты и еда была так сервирована. Я сказал, что эта свадьба была так прекрасна, что я хочу, чтобы у нее скоро была еще одна, чтобы я мог снова испытать это особое ощущение. Чувства Минны по отношению к Срулю, как я узнал впоследствии, оказались несколько противоречивыми. Она считала, что превосходит его в интеллектуальном и социальном плане, и поэтому сразу подумала, что я говорю не о самом событии, а о выборе ее спутника жизни. Она решила, что мне хотелось бы, чтобы она вышла замуж за кого-нибудь другого — быть может, более соответствующего ее уму и происхождению. Минна страшно рассердилась и прочитала мне длинную лекцию о святости брачных уз. Как я посмел предположить, что она так скоро захочет сыграть еще одну свадьбу, выйти замуж за кого-то другого? Как я узнал впоследствии, читая книгу Фрейда «Психопатология обыденной жизни», фундаментальный принцип динамической психологии гласит, что бессознательное никогда не лжет.

Август, время летних каникул, мои родители и мы с Людвигом всегда проводили в Менихкирхене — фермерской деревушке в пятидесяти милях к югу от Вены. В июле 1934-го мы как раз готовились к отъезду туда, когда канцлер Австрии Энгельберт Дольфус был убит группой австрийских нацистов, переодетых полицейскими. Это была первая буря, отпечатавшаяся в моем зарождавшемся политическом сознании.

Подражая Муссолини, Дольфус, избранный канцлером в 1932 году, добился слияния христианских социалистов с Отечественным фронтом и установил авторитарный режим, выбрав в качестве эмблемы разновидность обычного креста, а не свастику, тем самым выражая приверженность христианским, а не нацистским идеалам. Чтобы обеспечить себе контроль над правительством, он отменил австрийскую конституцию и объявил вне закона все оппозиционные партии, включая нацистов. Хотя Дольфус и противостоял стремлению австрийского национал-социализма создать пангерманское государство, которое объединило бы весь немецкоговорящий народ, его отмена старой конституции и конкурирующих политических партий открыла двери для прихода Гитлера. После убийства Дольфуса, в течение первых лет правления его преемника, Курта фон Шушнига, австрийская нацистская партия была загнана еще глубже в подполье. Тем не менее она продолжала набирать сторонников, особенно среди учителей и других гражданских служащих.

Гитлер был австрийцем и жил в Вене. Он переехал в столицу из своего родного города Браунау-на-Инне в 1908 году в возрасте девятнадцати лет в надежде стать художником. Хотя у него и был некоторый талант живописца, после нескольких попыток ему так и не удалось поступить в Венскую академию художеств. Но в Вене он попал под влияние Карла Люэгера. Именно на примере Люэгера Гитлер впервые познакомился с властью ораторской демагогии и политической выгодой антисемитизма.

Гитлер с юных лет мечтал об объединении Австрии и Германии. В связи с этим программа немецкой нацистской партии, отчасти бравшей за образец австрийских нацистов, с самого своего возникновения в двадцатых годах включала пункт об объединении немецкоговорящего народа в Великую Германию. Осенью 1936 года Гитлер начал претворять этот пункт в жизнь. Придя в 1933 году к власти в Германии, в 1935-м он восстановил воинскую повинность, а в следующем году приказал войскам вновь занять Рейнскую область — немецкоговорящий регион, по условиям Версальского договора демилитаризованный и поставленный под надзор Франции. После этого его выступления стали агрессивнее, и теперь в них содержалась угроза нападения на Австрию. Шушниг мечтал умиротворить Гитлера, в то же время сохранив независимость своей страны, поэтому он отреагировал на угрозы, попросив Гитлера о встрече. Они встретились 12 февраля 1938 года в Берхтесгадене, вблизи австрийской границы, где Гитлер, движимый сентиментальными побуждениями, устроил себе частную резиденцию.

Демонстрируя силу, Гитлер прибыл на эту встречу в сопровождении двух генералов и угрожал вторжением в Австрию, если Шушниг не отменит ограничения, наложенные на деятельность австрийской нацистской партии, и не назначит троих нацистов на ключевые министерские должности. Шушниг отказался. Но Гитлер усилил давление, и в тот же день обессиленный канцлер в конце концов сдался, согласившись легализовать нацистскую партию, выделить ей два министерских портфеля, освободить нацистов, которых держали под стражей как политических заключенных. Но соглашение между Шушнигом и Гитлером только увеличило жажду власти у австрийских нацистов. Ставшие теперь группой немалых размеров, они вышли из подполья и бросили вызов правительству Шушнига, устроив несколько выступлений, которые полиции оказалось непросто подавить. Перед лицом угрозы гитлеровской агрессии извне и восстания австрийских нацистов изнутри Шушниг перешел в наступление и решительно объявил о референдуме, который должен был состояться 13 марта, всего через месяц после его встречи с Гитлером. Вопрос, вынесенный на этот референдум, был прост: должна ли Австрия остаться свободной и независимой, да или нет?

Этот смелый шаг Шушнига, высоко оцененный моими родителями, встревожил Гитлера, так как казалось почти несомненным, что референдум закончится победой сторонников независимости Австрии. Гитлер отреагировал, мобилизовав войска и пригрозив вторжением, если Шушниг не перенесет референдум, не подаст в отставку и не сформирует правительство, которое должен был возглавить новый канцлер — австрийский нацист Артур Зейсс-Инкварт. Шушниг обратился за помощью к Великобритании и Италии — двум странам, которые до этого поддерживали независимость Австрии. К ужасу венских либералов, таких как мои родители, ни одна из этих стран не отреагировала. Покинутый потенциальными союзниками, стремясь избежать бессмысленного кровопролития, вечером пропуск марта Шушниг подал в отставку.

Несмотря на то что президент Австрии согласился на все требования Германии, на следующий день Гитлер начал вторжение.

Дальнейшее оказалось сюрпризом. Вместо толп возмущенных австрийцев Гитлера восторженно встречало ощутимое большинство населения. Как отметил Джордж Беркли, это резкое превращение граждан, еще вчера кричавших о своей верности Австрии и поддерживавших Шушнига, в людей, приветствующих гитлеровские войска как «германских братьев», нельзя объяснить просто выходом десятков тысяч нацистов из подполья. То, что произошло, представляло собой скорее одно из «самых быстрых и полных массовых обращений в новую веру» во всей человеческой истории.

Как писал об этом впоследствии Ханс Ружичка, «это — люди, которые рукоплескали императору, а затем проклинали его, которые приветствовали демократию после свержения императора, а затем аплодировали [дольфусовскому] фашизму, когда к власти пришел новый режим. Сегодня такой человек нацист, завтра он будет кем-нибудь еще».

Австрийская пресса не стала исключением. В пятницу 11 марта Reichspost, одна из ведущих газет страны, поддерживала Шушнига. Два дня спустя та же газета на первой странице опубликовала редакторскую статью, озаглавленную «К исполнению», в которой говорилось: «Благодаря гению и решимости Адольфа Гитлера час всегерманского единства настал».

Злобные нападки на евреев, начавшиеся в середине марта 1938 года, достигли апогея восемь месяцев спустя, во время Хрустальной ночи. Когда я впоследствии читал об этом, я узнал, что отчасти ночь была вызвана событиями 28 октября 1938 года. В тот день нацисты депортировали семнадцать тысяч евреев, происходивших из Восточной Европы, бросив их на произвол судьбы возле городка Збоншинь на границе Германии и Польши. В то время нацисты по-прежнему рассматривали эмиграцию, добровольную или насильственную, как способ решения «еврейского вопроса». Утром 7 ноября семнадцатилетний еврейский юноша Гершель Гриншпан, взбешенный депортацией его родителей в Збоншинь из их дома в Германии, застрелил Эрнста фон Рата, третьего секретаря посольства Германии в Париже, по ошибке приняв его за германского посла. Два дня спустя, используя это событие как предлог, чтобы обрушиться на еврейство, организованные толпы подожгли большинство синагог в Германии и Австрии.

Из всех городов, бывших под властью нацистов, Вена пала особенно низко. Над евреями издевались и жестоко били, выгоняли с предприятий и временно выселяли из домов, после чего их предприятия и дома грабили алчные соседи. Наша прекрасная синагога на Шопенгауэр-штрассе была полностью уничтожена. Симон Визенталь, ведущий охотник за нацистами после Второй мировой войны, впоследствии говорил, что «по сравнению с Веной Хрустальная ночь в Берлине была милым рождественским праздником».

В день Хрустальной ночи моего отца задержали, а его магазин конфисковали и передали новому владельцу, нееврею. Это делалось в порядке так называемой ариезации (Ariesierung) собственности — узаконенной нацистами формы грабежа. С середины ноября 1938 года, когда моего отца выпустили из-под стражи, до августа 1939-го, когда они с мамой уехали из Вены, мои родители очень бедствовали. Как я узнал намного позже, они получали продовольствие, а отец — иногда и возможность работать, например переносить мебель, от Israelitische Kuttusgemeinde der Stadt Wien — Еврейской общины города Вены.

Мои родители знали об антиеврейских законах, введенных в Германии после прихода Гитлера к власти, и понимали, что насилие в Вене теперь едва ли утихнет. Они были уверены, что нам нужно уезжать, причем как можно скорее. Брат моей мамы, Берман Цимельс, лет десять назад переехал из Австрии в Нью-Йорк, где устроился работать бухгалтером. Мама написала ему 15 марта 1938 года, всего через три дня после вступления Гитлера в Вену, и он быстро прислал нам заверенные нотариусом письма, гарантирующие американским властям, что он обеспечит нас средствами к существованию в Соединенных Штатах. Однако в 1924 году Конгресс принял закон об иммиграции, устанавливавший квоты на число иммигрантов в Соединенные Штаты из стран Восточной и Южной Европы. Так как мои родители родились на территории, которая теперь входила в состав Польши, нам потребовалось около года дожидаться повышения квоты, несмотря на то что в нашем распоряжении были требуемые гарантийные письма. Когда размер квоты был наконец объявлен, нам пришлось эмигрировать поэтапно, тоже из-за законов об иммиграции, где оговаривался порядок, в котором члены одной семьи имели право въезжать в Соединенные Штаты. Согласно этому порядку первыми могли приехать родители моей мамы, что они и сделали в феврале 1939 года, затем, в апреле, мы с братом и, наконец, родители — в конце августа, всего за несколько дней до того, как разразилась Вторая мировая война.

Из-за того что у моих родителей отняли их единственный источник дохода, у нас не было денег на дорогу до Соединенных Штатов. Поэтому родители подали прошение в Еврейскую общину, чтобы им оплатили полтора билета на корабль компании Holland America Line: один билет для моего брата и полбилета для меня. Несколько месяцев спустя они подали прошение об оплате двух билетов для них самих. Нам повезло, что оба прошения удовлетворили. Мой отец был честным, добросовестным человеком и всегда вовремя платил по счетам. У меня сейчас находятся все документы, которые прилагались к его прошению, и они показывают, как исправно он платил свои членские взносы в Еврейскую общину. В аттестации, приложенной сотрудником общины к прошению отца, особо отмечается, что это человек достойный, с безупречной репутацией.

Последний год в Вене сыграл в моей жизни определяющую роль. Разумеется, он заронил во мне чувство глубокой, неизменной благодарности за жизнь, выпавшую мне в Соединенных Штатах. Но несомненно и то, что зрелище Вены под властью нацистов было также моим первым знакомством с темной, садистской стороной человеческого поведения. Как понять эту дикую жестокость, внезапно охватившую столь многих людей? Как могло высокообразованное общество так быстро принять политику карательных мер, в основе которой лежат ненависть и презрение к целому народу?

Ответить на эти вопросы сложно. Многие исследователи пытались предложить свои обрывочные и противоречивые ответы. Один из выводов, который будоражит мои чувства, состоит в том, что качество культуры того или иного общества не может служить надежным показателем его уважения к человеческой жизни. Культура просто не способна избавить людей от их склонностей и преобразовать их образ мышления. Стремление уничтожать людей, не принадлежащих к собственной группе, может быть врожденным и возбуждаться почти в любой сплоченной группе.

Я сильно сомневаюсь, что какие-либо из подобных псевдогенетических наклонностей могли бы работать в полном вакууме. Немцы в целом не разделяли озлобленного антисемитизма австрийцев. Почему же тогда культурные ценности венцев так кардинально разошлись с их моральными ценностями? Разумеется, поведение венцев в 1938 году во многом объясняется чистым оппортунизмом. Успехи еврейского сообщества — экономические, политические, культурные и академические — вызывали зависть и жажду мести у неевреев, особенно в университетской среде. Процент членов нацистской партии среди университетских преподавателей намного превосходил таковой среди населения в целом. В результате венцы-неевреи стремились продвинуться в своей профессии, заняв места преуспевших евреев, — и евреи, работавшие университетскими преподавателями, юристами и врачами, быстро остались без работы. Многие венцы просто присвоили себе жилье и имущество евреев. В результате, как показало подробное исследование этого периода, которое провели Тина Вальцер и Штефан Темпль, «большое число адвокатов, судей и врачей в 1938 году повысило уровень собственного благосостояния, ограбив своих ближних — евреев. Успех многих австрийцев в наши дни основан на деньгах и собственности, украденных шестьдесят лет назад».

Еще одно объяснение этого расхождения культурных и моральных ценностей связано с переходом от культурной формы антисемитизма к расовой. Культурный антисемитизм основан на представлении о «еврейскости» как религиозной или культурной традиции, передаваемой путем обучения, через особые обычаи и образование. Эта форма антисемитизма приписывает евреям определенные отталкивающие психологические и социальные особенности, приобретаемые путем усвоения культуры, например неодолимое стремление к наживе. Однако такой антисемитизм также предполагает, что, поскольку еврейскость приобретается воспитанием в еврейской семье, эти особенности можно и устранить через образование или обращение в иную веру, когда еврей или еврейка преодолевает свое еврейство. Еврей, обратившийся в католицизм, в принципе может быть ничем не хуже любого другого католика.

Считается, что расовый антисемитизм, напротив, происходит из убеждения, что евреи как раса генетически отличаются от других рас. Это представление восходит к доктрине богоубийства, которой долгое время учила Римско-католическая церковь. Как доказывал Фредерик Швейцер, католик, изучавший историю евреев, эта доктрина и положила начало представлениям о том, что евреи повинны в смерти Христа (до недавнего времени Католическая церковь не отрекалась от этих представлений). Согласно Швейцеру, эта доктрина предполагала, что евреи, виновные в богоубийстве, как раса обладают врожденным недостатком человечности и поэтому должны генетически отличаться от других людей, быть недолюдьми. Значит, их можно без сожаления исключить из числа человеческих рас. Расовый антисемитизм был обоснован испанской инквизицией в начале XIV века и воспринят в семидесятых годах XIX века некоторыми австрийскими (и немецкими) интеллектуалами, в числе которых были Георг фон Шенерер, лидер пангерманских националистов в Австрии, и Карл Люэгер, венский бургомистр. Хотя до 1938 года расовый антисемитизм и не был в Вене господствующей политической силой, после марта этого года он приобрел статус официальной государственной политики.

После того как расовый антисемитизм пришел на смену культурному, ни один еврей уже никак не мог стать «истинным» австрийцем. Обращение (религиозного свойства) стало невозможным. Единственно возможным решением еврейского вопроса оставалось изгнание или истребление евреев.

Мы с братом выехали в Брюссель на поезде в апреле 1939 года. Мне, девятилетнему, было очень тяжело покидать родителей, хотя отец не терял оптимизма, а мама невозмутимо уверяла, что все будет в порядке. Когда мы доехали до границы Германии с Бельгией, поезд ненадолго остановился, и в вагон вошли немецкие таможенники. Они потребовали, чтобы мы показали им ювелирные изделия и любые другие ценные вещи, которые могли у нас быть. Молодая женщина, ехавшая вместе с нами, предупреждала нас с Людвигом о возможности такого требования. Поэтому я спрятал в кармане небольшое золотое колечко с моими инициалами, подаренное мне на семилетие. Страх, который я всегда испытывал в присутствии нацистов, стал почти невыносимым, когда они зашли в поезд, и я очень боялся, что они найдут это колечко. К счастью, они не обратили на меня особого внимания, и я остался дрожать незамеченным.

В Брюсселе мы остановились у тети Минны и дяди Сруля. Солидные финансовые средства дали им возможность приобрести визу, позволившую въехать в Бельгию и поселиться в Брюсселе. Они собирались переехать к нам в Нью-Йорк через несколько месяцев. Из Брюсселя мы с Людвигом поехали на поезде в Антверпен, где сели на пароход «Герольдштейн» компании Holland America Line и через десять дней прибыли в город Хобокен в штате Нью-Джерси, проследовав мимо гостеприимно приветствовавшей нас статуи Свободы.

Мои родители уехали из Вены в конце августа 1939 года. Незадолго до их отъезда моего отца еще раз арестовали и привезли на Венский футбольный стадион, где допрашивали и запугивали «коричневые рубашки» из Sturm Abteilung (SA). Но после того, как выяснилось, что он получил американскую визу и собирается уехать, его освободили, и это, возможно, спасло ему жизнь.

Когда мои родители приехали в Нью-Йорк, отец, который ни слова не знал по-английски, нашел себе работу на фабрике, производившей зубные щетки. В Вене зубная щетка была символом его унижения, но в Нью-Йорке с нее начался его путь к лучшей жизни. Хотя ему и не нравилась эта работа, он взялся за нее со своим обычным рвением и вскоре получил выговор от представителя профсоюза за то, что делал очень много щеток за единицу времени, создавая впечатление, что другие работают слишком медленно. Но отца это не остановило. Он всей душой полюбил Америку. Как и многие другие иммигранты, он нередко называл ее goldene Medina — золотой страной, сулившей евреям безопасность и демократию. Еще в Вене он читал романы Карла Мая, мифологизировавшие покорение американского Запада и храбрость американских индейцев, и им тоже по-своему овладел дух Фронтира.

Со временем мои родители накопили достаточно денег, чтобы взять в аренду и обустроить скромный магазин одежды. Они работали вместе, продавая простые женские платья и фартуки, а также мужские рубашки, галстуки, нижнее белье и пижамы. Мы сняли квартиру над этим магазином, в доме номер 411 по Черч-авеню в Бруклине. Родители зарабатывали достаточно не только для жизни, но и на то, чтобы через некоторое время выкупить дом, в котором находились магазин и квартира. Кроме того, они смогли оплачивать мое обучение в колледже и медицинской школе.

Родители были так заняты своим магазином, источником финансового благополучия себя и своих детей, что совсем не приобщались к культурной жизни Нью-Йорка, которой мы с Льюисом начали увлекаться. И все же, несмотря на их вечные труды, они не теряли оптимизма и всегда поддерживали нас, никогда не пытаясь навязывать свои решения в том, что касалось работы и развлечений. Мой отец был честен и принципиален до одержимости: он считал своим долгом немедленно платить по всем счетам за товары, приходившие от поставщиков, и нередко дважды пересчитывал сдачу, перед тем как отдать ее покупателю. От нас с Льюисом он ожидал такой же щепетильности в финансовых вопросах. Но помимо ожидания того, что я буду вести себя разумно и корректно, я никогда не чувствовал с его стороны никакого давления в выборе специальности. Я, в свою очередь, никогда и не ждал от него советов по этим вопросам, учитывая его скромный опыт в социальной и образовательной сферах. За советами я обычно обращался к матери или, чаще, к брату, преподавателям и особенно часто — к своим друзьям.

Отец оставил работу в магазине лишь за неделю до смерти, в 1977 году, когда ему было семьдесят девять. Вскоре после этого мама продала и магазин, и дом, в котором он располагался, и переехала в более комфортабельную и немного более богатую квартиру неподалеку, на Оушн-Паркуэй. Она умерла в 1991 году, когда ей было девяносто четыре.

Когда в 1944 году я окончил Еврейскую школу Флэтбуша, она еще не была связана, как сегодня, с определенной средней школой, поэтому я пошел в Эразмус-холл — местную государственную среднюю школу, отличавшуюся очень высоким уровнем образования. Там я увлекся историей, литературной деятельностью и девушками. Я писал статьи для школьной газеты The Dutchman[6] и стал редактором ее спортивного раздела. Я также играл в футбол и был одним из капитанов команды по легкой атлетике (рис. 3–1). Второй капитан, Рональд Берман, один из моих самых близких школьных друзей, был превосходным бегуном и однажды выиграл состязание по бегу на полмили в городском чемпионате (я пришел пятым). Впоследствии Рон стал шекспироведом и профессором английской литературы в Калифорнийском университете в Сан-Диего. Он был председателем Национального фонда гуманитарных наук в администрации президента Никсона.

3–1. Команда-победительница на Пенсильванской эстафете 1948 года. Пенсильванская эстафета — это ежегодное общенациональное соревнование по легкой атлетике для школьников и студентов колледжа. Мы выиграли состязание по бегу на одну милю для школьников. (Фото любезно предоставил Рон Берман). Слева направо: Джон Ракер, Эрик Кандель, Джон Бартел, Рональд Берман, Питер Маннус.

Мой учитель истории, Джон Кампанья, выпускник Гарварда, убедил меня подать документы в Гарвардский колледж. Когда я впервые заговорил о поступлении в Гарвард с родителями, отец (который, как и я, плохо представлял себе, чем отличаются друг от друга разные американские университеты) отговаривал меня, потому что подавать документы в еще один колледж было дорого. Я тогда уже подал документы на поступление в Бруклинский колледж — прекрасное учебное заведение, в котором ранее учился мой брат. Узнав об опасениях отца, мистер Кампанья вызвался из собственного кармана заплатить за меня пятнадцать долларов, необходимых для подачи документов. Я был одним из двух поступивших в Гарвард студентов нашего выпуска из 1150 человек (другим был Рон Берман), причем мы оба получили стипендию. После этого мы оценили истинный смысл гарвардского гимна — Fair Harvard. Действительно, fair Harvard[7]!

Хотя я был очень взволнован своей удачей и бесконечно благодарен мистеру Кампанье, я с тревогой покидал Эразмус-холл в полной уверенности, что мне уже никогда не доведется испытать безграничную радость, которую мне давали ощущение социализации и успехи в учебе и спорте в этой школе. В еврейской школе я был просто способным учеником. В Эразмусе я стал не только способным учеником, но и спортсменом. Для меня это была огромная разница. Именно в Эразмусе я впервые почувствовал, что перестал находиться в тени брата, которая так тяготила меня в годы нашей учебы в Вене. У меня впервые были свои собственные увлечения.

В Гарварде я специализировался на истории и литературе современной Европы. Это была специализация по выбору, которая требовала подготовить на последнем курсе[8] исследовательскую курсовую. Те и только те, кто выбирал эту специальность, имели право получать консультации начиная со второго курса вначале небольшими группами, а затем в индивидуальном порядке. Моя исследовательская работа была посвящена отношению к национал-социализму трех немецких писателей: Карла Цукмайера, Ханса Кароссы и Эрнста Юнгера. Эти трое были представителями разных позиций, отражавших широкий спектр реакций немецких интеллектуалов на наступление нацизма. Цукмайер, бесстрашный либерал, всегда осуждавший нацизм, рано покинул Германию и переехал вначале в Австрию, а затем в Соединенные Штаты. Каросса, врач и поэт, занял нейтральную позицию и телом остался в Германии, хотя его душа, как он утверждал, бежала в другие края. Юнгер, лихой германский офицер в годы Первой мировой войны, воспевал духовные добродетели войны и воинов и был идейным предтечей нацистов.

Я пришел к неутешительному выводу, что многие немецкие художники и интеллектуалы, в том числе такие, казалось бы, утонченные умы, как Юнгер, или великий философ Мартин Хайдеггер, или дирижер Герберт фон Караян, с готовностью и рвением поддались националистическому пылу и расистской пропаганде национал-социализма. Последующие исследования Фрица Штерна и других историков показали, что в первый год правления Гитлера у него не было широкой народной поддержки. Если бы интеллектуалы сумели успешно мобилизоваться и повести за собой какие-то слои населения, они вполне могли бы остановить или хотя бы сильно ограничить Гитлера в его стремлении к абсолютной власти.

Я начал работать над своей курсовой на третьем курсе, в то время когда еще собирался после колледжа заниматься историей европейской культуры. Однако ближе к концу третьего курса я познакомился с Анной Крис, студенткой Рэдклифф-колледжа[9], которая тоже эмигрировала из Вены, и влюбился в нее. В то время я ходил на два курса семинаров Карла Фиетора: один был посвящен великому немецкому поэту Гете, другой — современной немецкой литературе. Фиетор был одним из самых выдающихся специалистов по немецкой культуре в Соединенных Штатах, а кроме того, талантливым и харизматичным преподавателем, и он поддерживал мое намерение продолжить заниматься немецкой историей и литературой. Он написал две книги о Гете (одну о его молодости, другую о нем как о зрелом поэте) и новаторское исследование, посвященное Георгу Бюхнеру, сравнительно малоизвестному драматургу, которого Фиетор помог заново открыть. За свою короткую жизнь Бюхнер успел написать одно из первых реалистических и экспрессионистских произведений — неоконченную пьесу «Войцек», первую драму, изображающую простого, бестолкового человека как личность героических пропорций. Пьеса была опубликована лишь после смерти Бюхнера от брюшного тифа в 1837 году (в возрасте двадцати четырех лет), и впоследствии Альбан Берг переделал ее в либретто оперы («Воццек») и положил на музыку.

Анне очень нравилось, что я так хорошо знаком с немецкой литературой, и первое время мы не раз проводили вечера вместе за чтением немецких стихов — Новалиса, Рильке и Штефана Георге. На четвертом курсе я собирался выбрать еще два курса семинаров Фиетора. Но он внезапно умер от рака. Его смерть была для меня личным горем. Кроме того, из-за нее у меня оказалось много пустого места в учебном расписании, которое я уже спланировал. За несколько месяцев до смерти Фиетора я познакомился с родителями Анны, Эрнстом и Марианной Крис, двумя известными психоаналитиками из круга Фрейда. Общение с ними подогрело мой интерес к психоанализу и изменило мои представления о том, чем можно занять освободившееся теперь место в моем расписании.

Трудно передать сегодня ту притягательную силу, которую излучал психоанализ для молодых людей пятидесятых годов. Например, была разработана теория психики, которая позволила мне впервые оценить сложность человеческого поведения и мотиваций, лежащих в его основе. В ходе занятий по курсу Фиетора о современной немецкой литературе я прочитал книгу Фрейда «Психопатология обыденной жизни», а также произведения трех других авторов, интересовавшихся внутренними механизмами человеческой психики: Артура Шницлера, Франца Кафки и Томаса Манна. Даже в сравнении с сочинениями этих титанов литературы прозу Фрейда было приятно читать. Его немецкий, за который он в 1930 году получил премию Гете, был прост, кристально ясен и полон юмора и бесконечных отсылок к его собственным трудам. Эта книга открыла мне новый мир.

«Психопатология обыденной жизни» содержит ряд историй, настолько глубоко вошедших в нашу культуру, что сегодня они могли бы послужить сценарием для фильма Вуди Аллена или материалами для выступлений эстрадного сатирика. Фрейд подробно описывает совершенно обыденные, казалось бы, непримечательные события — оговорки, странные случайности, ситуации, когда люди кладут предметы не на место, неправильно пишут слова, не могут что-то запомнить, — и на этих примерах показывает, что человеческая психика подчиняется определенному набору правил, большинство из которых имеет бессознательную природу. На первый взгляд все эти недоразумения кажутся обыкновенными ошибками, незначительными случайностями, которые происходят с каждым (со мной они определенно происходили). Но Фрейд помог мне понять, что ни одна из этих ошибок не случайна. Каждая из них последовательно и объяснимо связана с остальной психической жизнью человека. Меня особенно поразило, что Фрейд написал все это, не будучи знакомым с моей тетей Минной!

Затем Фрейд доказывал, что психологический детерминизм (представление о том, что мало что, если вообще что-то, происходит в нашей психической жизни случайно, а каждое психологическое событие определяется предшествующим) играет ключевую роль не только в нормальной психической жизни, но и в психических заболеваниях. Любой симптом нервного расстройства, каким бы странным он ни казался, не странен для нашего бессознательного начала и связан с другими предшествующими психическими явлениями. Связь между оговоркой и ее причиной, между симптомом и лежащим в его основе когнитивным процессом кроется в работе защитных механизмов (вездесущих, динамичных, бессознательных психических процессов), которые приводят к непрерывной борьбе между саморазоблачающими и самозащитными психическими событиями. Психоанализ сулил возможность самопонимания и даже успешной терапии с помощью анализа бессознательных мотиваций и защитных механизмов, лежащих в основе человеческих поступков.

Что особенно привлекало меня в психоанализе во время учебы в колледже, так это то, что он совмещал в себе работу воображения, всесторонность и эмпирическую базу (по крайней мере, так мне по наивности казалось). Никакие другие представления о психической жизни и близко не дотягивали до психоанализа по диапазону приложения или тонкости объяснений.

В самом деле, вплоть до конца XIX века у людей не было иных подходов к тайнам человеческой психики, кроме философской интроспекции (анализа собственных мыслей специально подготовленными наблюдателями) и откровений великих писателей, таких как Джейн Остин, Чарльз Диккенс, Федор Достоевский и Лев Толстой. Чтение всего этого вдохновляло меня в первые годы обучения в Гарварде. Однако, как я узнал от Эрнста Криса, ни подобный самоанализ, ни художественные откровения не могли обеспечить систематического накопления знаний, необходимых для заложения фундамента науки о психике. Ее фундамент требовал большего, чем откровения, — экспериментальных данных. Поэтому ощутимые успехи экспериментальной науки в области астрономии, физики и химии вдохновили исследователей психики на разработку экспериментальных методов изучения поведения.

Поиск таких методов начался с идеи Чарльза Дарвина, что человеческое поведение развилось в ходе эволюции из поведенческого репертуара наших животных предков. Эта идея положила начало представлению о том, что подопытных животных можно использовать в качестве моделей для изучения человеческого поведения. Российский физиолог Иван Павлов и американский психолог Эдвард Торндайк проверяли на животных выводы, следующие из философского представления о том, что мы обучаемся посредством ассоциации идей, впервые сформулированного Аристотелем и впоследствии разработанного Джоном Локком. Павлов открыл выработку классических условных рефлексов — способ научить животное ассоциировать два раздражителя. Торндайк же открыл выработку инструментальных условных рефлексов, при которой животное учат ассоциировать поведенческую реакцию с ее последствиями. Эти два механизма обучения заложили фундамент научного исследования обучения и памяти не только у простых животных, но и у человека. На смену предположению Аристотеля и Локка, что обучение включает ассоциацию идей, пришел эмпирический факт, что обучение происходит путем ассоциации двух раздражителей или раздражителя и вызываемой им реакции.

В ходе исследований выработки классических условных рефлексов Павлов открыл две неассоциативные формы обучения: привыкание и сенсибилизацию. При этих формах животное обучается только свойствам единственного раздражителя и не учится ассоциировать два раздражителя друг с другом. При привыкании животное учится игнорировать раздражитель в связи с его малозначительностью, в то время как при сенсибилизации оно обучается обращать внимание на раздражитель в связи с его важностью.

Открытия Торндайка и Павлова оказали огромное влияние на психологию, положив начало бихевиоризму — первой школе эмпирического анализа обучения. Бихевиоризм сулил надежду, что поведение можно будет изучать такими же точными методами, как те, что применяются в естественных науках. К тому времени, как я поступил в Гарвард, ведущим поборником бихевиоризма стал Беррес Фредерик Скиннер. Я познакомился с его идеями в ходе разговоров с друзьями, посещавшими его курсы. Скиннер следовал философскому пути, намеченному основателями бихевиоризма. Общими усилиями они сузили кругозор бихевиоризма, настаивая на том, что подлинно научная психология должна ограничиваться лишь доступными для всеобщего наблюдения и объективного измерения аспектами поведения. Это не оставляло места для интроспекции.

Поэтому Скиннер и другие бихевиористы сосредоточились исключительно на доступном для наблюдения поведении и исключили из своих работ любые упоминания психической жизни и попытки интроспекции, так как подобные вещи нельзя наблюдать, измерять или использовать для выработки общих правил человеческого поведения. Чувства, мысли, планы, желания, мотивы и ценности (внутренние состояния и личные ощущения, которые делают нас людьми и которые психоанализ выдвинул на первый план) считались недоступными для экспериментальной науки и ненужными науке о поведении. Бихевиористы были убеждены, что всю нашу психологическую деятельность можно удовлетворительно объяснить, не рассматривая подобных психических явлений.

Психоанализ, с которым я познакомился благодаря родителям Анны, был бесконечно далек от скиннеровского бихевиоризма. Более того, Эрнст Крис приложил немало усилий, чтобы преодолеть разногласия между ними. Он доказывая, что прелесть психоанализа во многом и состоит в том, что он, подобно бихевиоризму, стремится к объективности, к отказу от выводов, сделанных путем интроспекции. Фрейд говорил, что человек не может разобраться в своих собственных бессознательных процессах, заглянув внутрь самого себя, и только специально обученный, непредвзятый внешний наблюдатель (психоаналитик) способен выявить содержание бессознательного другого человека. Фрейд тоже ценил доступные для наблюдения экспериментальные свидетельства, но считал внешнее поведение лишь одним из многих путей исследования внутренних состояний, как сознательных, так и бессознательных. Фрейд в не меньшей степени интересовался внутренними процессами, определяющими реакции человека на определенные раздражители, чем реакциями как таковыми. Психоаналитики школы Фрейда доказывали, что, ограничивая исследование поведения анализом доступных для наблюдения измеримых действий, бихевиористы игнорируют важнейшие из вопросов, связанных с психическими явлениями.

Психоанализ был для меня тем более привлекателен из-за того, что Фрейд был венцем и евреем и вынужден был покинуть Вену. Чтение его работ на немецком пробуждало во мне тоску по той интеллектуальной жизни, о которой я слышал, но к которой так и не приобщился. Но еще важнее, чем чтение Фрейда, были для меня разговоры о психоанализе с родителями Анны — людьми необычайно интересными и увлеченными. Эрнст Крис был уже признанным историком искусства, хранителем прикладного искусства и скульптуры в венском Музее истории искусств, когда женился на Марианне и увлекся психоанализом. У него учился, в числе прочих, великий историк искусств Эрнст Гомбрих, с которым он впоследствии сотрудничал, и каждый из них внес весомый вклад в развитие современной психологии искусства. Марианна Крис была выдающимся психоаналитиком и преподавателем, а также удивительно доброжелательным человеком. Ее отцом был Оскар Рие — знаменитый педиатр, лучший друг Фрейда, лечивший его детей. Марианна была близким другом высокоодаренной дочери Фрейда Анны. Более того, именно в честь Анны Фрейд она и назвала свою дочь.

Эрнст и Марианна Крис всегда были добры ко мне, и я мог рассчитывать на их поддержку, как и все друзья их дочери. Я часто общался с ними и благодаря этому — с их коллегами, психоаналитиками Хайнцем Хартманном и Рудольфом Левенштейном. Вместе с Эрнстом Крисом они создали новое направление в психоанализе.

Когда Хартманн, Крис и Левенштейн переехали в Соединенные Штаты, они совместными усилиями подготовили ряд новаторских статей, в которых обратили внимание, что теория психоанализа придавала слишком большое значение фрустрациям и тревогам в развитии «я» — компонента психического аппарата, который, согласно теории Фрейда, находится в контакте с окружающим миром. Больше значения следует придавать нормальному когнитивному развитию. Для проверки этих идей Эрнст Крис призывал проводить эмпирические наблюдения за нормальным развитием детей. Преодолевая тем самым пропасть, разделявшую психоанализ и когнитивную психологию, которая в пятидесятые и шестидесятые еще только зарождалась, он убеждал американских психоаналитиков уделять больше внимания эмпирическим данным. Сам он, в свою очередь, стал сотрудником Центра исследования детского развития при Йельском университете и участвовал в наблюдениях, проводимых этим центром.

Наслушавшись их увлекательных дискуссий, я обратился в их веру в психоанализ как в интереснейший и, возможно, единственный подход, позволяющий разобраться в человеческой психике. Психоанализ открывал ни с чем не сравнимые возможности исследования не только рациональных и иррациональных аспектов мотивации и бессознательной и сознательной памяти, но также и упорядоченной природы когнитивного развития — развития восприятия и мышления. Эта область исследований стала казаться мне более увлекательной, чем история европейской литературы и культуры.

В пятидесятые годы считалось, что для того, чтобы стать практикующим психоаналитиком, лучше всего пойти в медицинскую школу, стать врачом и после этого выучиться на психиатра. Раньше я не рассматривал возможность выбора этого пути. Но со смертью Карла Фиетора в моем расписании освободилось место двух годовых курсов. Поэтому летом 1951 года я выбрал, почти не раздумывая, вводный курс по химии, который требовался для поступления в медицинскую школу. Мой замысел состоял в том, чтобы за четвертый год в колледже пройти курсы физики и биологии, тем временем написать курсовую и, если я не откажусь от этого замысла, пройти курс органической химии (последнее, что мне требовалось для поступления в медицинскую школу) после окончания Гарварда.

Летом 1951 года я жил в одном доме с четырьмя молодыми людьми, которые стали моими друзьями на всю жизнь. Это были Генри Нунберг (двоюродный брат Анны и сын еще одного великого психоаналитика, Германа Нунберга), Роберт Гольдбергер, Джеймс Шварц и Роберт Спитцер. Через несколько месяцев на основании того единственного курса химии и остальных показателей моей успеваемости в колледже меня приняли в Медицинскую школу Нью-Йоркского университета при условии, что я сдам недостающие курсы до дня зачисления осенью 1952 года.

Я поступил в медицинскую школу с твердым намерением стать психоаналитиком, это намерение сохранялось во мне в течение интернатуры и резидентуры по психиатрии. Однако на третьем курсе медицинской школы я сильно заинтересовался биологическими основами практической медицины. Я решил, что стоит узнать что-нибудь о биологии мозга. Одна из причин этого решения была в том, что мне очень понравился курс анатомии головного мозга, выбранный мной на втором курсе медицинской школы. Луис Хаусман, который вел курс, велел каждому из нас вылепить из цветного пластилина увеличенную в четыре раза модель человеческого мозга. Как мои однокурсники впоследствии написали в нашем ежегоднике[10], «пластилиновый образ пробудил дремлющий зародыш творчества, и даже наименее способный из нас породил свой многоцветный мозг».

При работе над моделью я впервые получил трехмерное представление о том, как соединены друг с другом головной и спинной мозг, вместе образующие центральную нервную систему (рис. 3–2). Я увидел, что она представляет собой в целом двусторонне-симметричную структуру, состоящую из определенных частей, каждая из которых имеет собственное интригующее название, например гипоталамус, таламус, мозжечок или миндалевидное тело. Спинной мозг оснащен механизмами, обеспечивающими работу простых безусловных рефлексов. Хаусман отмечал, что, исследуя спинной мозг, можно в миниатюре увидеть общий принцип работы нервной системы. Этот принцип состоит в том, чтобы получать сенсорную информацию, поступающую от кожи по пучкам длинных нервных волокон, называемых аксонами, и преобразовывать ее в скоординированные моторные сигналы, передаваемые мышцам и приводящие их в действие.

3–2. Центральная и периферическая нервная система. Центральная нервная система, состоящая из головного и спинного мозга, двусторонне-симметрична. Спинной мозг получает сенсорную информацию от кожи по пучкам длинных аксонов, иннервирующих кожу. Пучки называют периферическими нервами. Кроме того, спинной мозг посылает моторные сигналы к мышцам по аксонам двигательных нейронов. Сенсорные рецепторы и моторные аксоны входят в состав периферической нервной системы.

Продолжаясь вверх, в сторону головного мозга, спинной мозг переходит в мозговой ствол (рис. 3–3) — структуру, которая передает сенсорную информацию в расположенные выше участки головного мозга и моторные сигналы от этих участков вниз, к спинному мозгу. Мозговой ствол также регулирует внимание. Над мозговым стволом расположены гипоталамус, таламус и полушария головного мозга, поверхность которых покрыта крайне морщинистым наружным слоем — корой больших полушарий, связанной с высшими психическими функциями — восприятием, действиями, языком и планированием. В глубине коры расположены три структуры: базальные ядра, гиппокамп и миндалевидное тело (рис. 3–3). Базальные ядра помогают регулировать двигательную активность, гиппокамп задействован в некоторых аспектах работы памяти, а миндалевидное тело обеспечивает координацию автономных и эндокринных реакций в зависимости от эмоционального состояния.

3–3. Центральная нервная система.

Глядя на мозг, даже на его пластилиновую модель, трудно было не задаться вопросом, где размещаются в нем Фрейдовы «я», «оно» и «сверх-я». Фрейд живо интересовался анатомией мозга и неоднократно писал о важности биологии мозга для психоанализа. Например, в 1914 году он писал в своей работе «К введению в нарциссизм»: «Необходимо помнить, что все наши предварительные психологические положения придется когда-нибудь перенести на почву органических носителей». В 1920 году Фрейд вновь отметил, на этот раз в работе «По ту сторону принципа удовольствия»: «Недостатки нашего описания, вероятно, исчезли бы, если бы мы могли заменить психологические термины физиологическими или химическими».

Хотя большинство психоаналитиков в пятидесятые годы рассуждало о психике в небиологических терминах, немногие из них уже заговорили о биологии мозга и ее потенциальном значении для психоанализа. Благодаря Эрнсту и Марианне Крис я познакомился с тремя такими психоаналитиками: это были Лоуренс Кьюби, Сидней Марголин и Мортимер Остоу. Переговорив с каждым из них, осенью 1955 года я решил пройти в Колумбийском университете курс по выбору, который вел нейрофизиолог Гарри Грундфест. В то время нейробиология во многих медицинских школах Соединенных Штатов не считалась важной дисциплиной, и в Нью-Йоркском университете никто из преподавателей не вел курса по ее основам.

Это решение от всей души поддержала Дениз Бистрен — необычайно привлекательная и высокоинтеллектуальная француженка, с которой я за некоторое время до этого начал встречаться. Когда я занимался на курсе анатомии Хаусмана, мы с Анной стали отдаляться. Наши отношения очень много значили для нас обоих, пока мы оба были в Кембридже[11], но все стало иначе после того, как я переехал в Нью-Йорк, а она осталась. Наши интересы тоже начали расходиться. Поэтому в сентябре 1953 года, вскоре после того, как Анна окончила Рэдклифф, мы расстались. Теперь Анна в высшей степени успешно работает практикующим психоаналитиком в Кембридже.

После расставания с Анной у меня были серьезные, но непродолжительные отношения еще с двумя девушками, с каждой из которых мы расстались всего через год после того, как сошлись. Когда мои отношения со второй из них уже почти разладились, я познакомился с Дениз. Я узнал о ней от нашего общего друга и позвонил ей, чтобы куда-нибудь пригласить. По ходу нашего разговора она недвусмысленно дала понять, что занята и не особенно стремится знакомиться. И все же я продолжал изо всех сил уговаривать ее. Но все было бесполезно. Наконец я обронил, что родом из Вены. Тон ее голоса внезапно изменился. Когда она узнала, что я европеец, она, должно быть, подумала, что знакомство со мной может оказаться не совсем пустой тратой времени, и согласилась.

Заехав за ней на ее квартиру на Вест-Энд-авеню, я спросил, хочет ли она пойти в кино или в лучший бар во всей округе. Она сказала, что хотела бы пойти в лучший бар, и я привез ее в свою квартиру на Тридцать первой улице, неподалеку от медицинской школы. Мы снимали эту квартиру вдвоем с моим другом Робертом Гольдбергером. После переезда мы с Бобом сделали ремонт и соорудили прекрасно работающий бар — определенно лучше, чем у кого-либо из наших знакомых. Боб, настоящий ценитель шотландского виски, держал превосходную коллекцию, включавшую даже несколько односолодовых сортов.

Наши (в основном Боба) способности в обработке древесины произвели на Дениз впечатление, но виски она не пила. Поэтому я открыл бутылку шардоне, и мы прекрасно провели вечер, в ходе которого я рассказал ей о жизни в медицинской школе, а она мне — о своей работе по социологии в аспирантуре Колумбийского университета. Предметом особого интереса для Дениз было использование количественных методов для изучения изменений человеческого поведения. Через много лет она применила эту методологию для изучения возникновения подростковой наркомании. Ее эпидемиологические исследования стали вехой в развитии социологии: на их основе была разработана «шлюз-гипотеза», согласно которой переход к употреблению более сильных наркотиков связан с определенными элементами естественного хода человеческого развития.

Пора ухаживания прошла у нас удивительно гладко. Интеллект и любознательность сочетались в Дениз с удивительной способностью украшать повседневную жизнь. Она превосходно готовила, одевалась с большим вкусом (иногда она сама шила одежду) и любила окружать себя вазами, лампами и художественными произведениями, оживлявшими пространство, в котором она жила. Примерно так же, как Анна изменила мои представления о психоанализе, Дениз повлияла на мои представления и об эмпирической науке, и о качестве жизни.

Кроме того, благодаря Дениз я стал отчетливее ощущать себя евреем и человеком, пережившим холокост. Отец Дениз, талантливый инженер-механик, происходил из старинного рода раввинов и ученых людей, учился в Польше на раввина. На двадцать втором году жизни он поселился во Франции, в нормандском городе Кан, где учился математике и машиностроению. Он стал агностиком и перестал посещать синагогу, но в своей обширной библиотеке хранил коллекцию религиозных книг на иврите, в том числе Мишну и выпущенное в Вильне издание Талмуда.

Семья Бистренов оставалась во Франции в течение всей войны. Мать Дениз помогла ее отцу бежать из французского концентрационного лагеря, и они оба сумели пережить войну, скрываясь от нацистов в городке Сен-Сере на юго-западе Франции. Значительную часть этого времени Дениз жила отдельно от родителей: ее спрятали в католическом монастыре в городе Каор, милях в пятидесяти от Сен-Сере. Между моими воспоминаниями и воспоминаниями Дениз о жизни в Европе под властью нацистов было немало общего, хотя ей пришлось намного хуже, чем мне. Эти воспоминания не ослабевали с годами и еще больше сблизили нас.

Один случай из жизни Дениз произвел на меня неизгладимое впечатление. В течение тех нескольких лет, что она провела в монастыре, никто кроме матери-настоятельницы не знал, что она еврейка, и на нее не оказывали ни малейшего давления, чтобы она обратилась в католицизм. Но Дениз испытывала неловкость в своих отношениях с одноклассницами, понимая, что отличается от них. Она не ходила на исповедь, а по воскресеньям во время мессы не принимала святое причастие. Мать Дениз, Сару, стало смущать, что ее дочь тем самым выделяется, и тревожить, что люди могут узнать, кто она на самом деле, а это было опасно. Она поговорила об этом с Исером, отцом Дениз, и они решили крестить Дениз.

Сара пешком и на автобусе преодолела почти пятьдесят миль, разделявших их убежище и монастырь в Каоре. Оказавшись у стен монастыря, она встала перед тяжелой темной деревянной дверью и собралась постучать, но в последний момент не смогла заставить себя это сделать. Она повернулась, так и не войдя в монастырь, и пошла домой, уверенная, что ее муж будет в ярости, ведь она не сделала того, что уменьшило бы опасность, которой подвергалась их дочь. Но когда она вошла в дом в Сен-Сере, Исер вздохнул с глубоким облегчением. Все время, пока Сары не было дома, он неотвязно думал, что совершил ошибку, согласившись обратить Дениз в христианство. Хотя Исер и не верил в Бога, они с Сарой очень гордились своим еврейством.

В 1949 году Дениз вместе с братом и родителями переехала в Соединенные Штаты. В течение года она ходила в Нью-Йоркский французский лицей, а затем, когда ей было семнадцать, ее приняли на третий курс колледжа Брин-Мар. Окончив Брин-Мар в девятнадцать, она поступила в магистратуру по курсу социологии в Колумбийский университет. Когда мы познакомились в 1955 году, она уже работала над диссертацией по медицинской социологии на соискание степени доктора философии[12] под руководством Роберта Мертона, который внес огромный вклад в развитие современной социологии и был одним из основателей социологии как науки.

Диссертация Дениз была посвящена изучению выбора карьеры студентами-медиками и основывалась на данных длительных повторных исследований.

Наша с Дениз свадьба состоялась через несколько дней после того, как я окончил медицинскую школу, в июне 1956 года (рис. 3–4). После непродолжительного медового месяца в Тэнглвуде (штат Массачусетс), где я посвятил часть времени подготовке к экзамену национального совета по медицине (о чем Дениз с тех пор регулярно мне напоминает), я начал учиться в интернатуре при больнице Монтефиоре в Нью-Йорке, а Дениз продолжила свою работу над диссертацией в Колумбийском университете.

3–4. Дениз в день нашей свадьбы в 1956 году. Ей было в ту пору двадцать три, и она была аспиранткой-социологом в Колумбийском университете. (Фото из архива Эрика Канделя).

Дениз понимала, возможно, лучше меня, что моя идея исследовать биологические основы психики смела и оригинальна, и убеждала работать в этом направлении. Но я сомневался. Ни у меня, ни у нее не было денежных ресурсов, и я считал, что мне необходимо завести частную практику, чтобы содержать семью. Но Дениз и слышать не желала о деньгах. Деньги не имеют значения, твердо говорила она. Ее отец, а он умер за год до нашего знакомства, советовал ей выйти замуж за бедного интеллектуала, потому что такой человек больше всего на свете будет ценить образование, а в науке будет ставить себе интересные цели. Дениз считала, что последовала этому совету (она определенно вышла замуж за бедного), и всегда поддерживала меня, когда мне нужно было принимать смелые решения, чтобы делать по-настоящему новые и оригинальные вещи.

Принципиальное отличие новой модели Фрейда состояло как раз из этих трех взаимодействующих психических структур. Фрейд не определял «я», «оно» и «сверх-я» как сознательное либо бессознательное, а различия между ними видел в когнитивном стиле, целях и функциях.

Согласно структурной теории Фрейда, «я» (автобиографическая составляющая личности) есть исполнительный орган, включающий как сознательный, так и бессознательный компонент. Сознательный напрямую контактирует с внешним миром через сенсорный аппарат зрения, слуха и осязания и отвечает за восприятие, мышление, планирование действий и ощущение удовольствия и боли. Хартманн, Крис и Левенштейн подчеркивали в своих работах, что бесконфликтный компонент «я» функционирует по законам логики и руководствуется принципом реальности. Бессознательный компонент «я» отвечает за защитные психологические механизмы (подавление, отрицание, сублимацию), посредством которых «я» подавляет, направляет и перенаправляет как сексуальные, так и агрессивные инстинктивные влечения, которые порождает «оно» — второй психический орган.

«Оно» (id — термин, заимствованный Фрейдом у Фридриха Ницше) совершенно бессознательно. «Оно» управляется не логикой или реальностью, но гедонистическим принципом поиска удовольствий и избегания боли. По Фрейду, «Оно» представляет примитивную младенческую психику и является единственной психической структурой новорожденного. пропуск «Сверх-я», третья управляющая структура, есть бессознательный орган морали — воплощение наших устремлений.

Хотя эта схема была предложена Фрейдом не в качестве нейроанатомической карты человеческой психики, она заставила меня задуматься о том, где именно в замысловатых складках нашего мозга могут обитать эти психические органы, подобно тому как ранее она помогла задуматься Кьюби и Остоу. Как я уже упоминал, эти два психоаналитика, живо интересовавшиеся биологией, советовали мне пойти поучиться у Грундфеста.

Грундфест терпеливо слушал, пока я излагал ему свои грандиозные планы. Иной биолог мог бы отправить меня восвояси, не зная, что делать с таким наивным и заблудшим студентом-медиком. Но только не Грундфест. Он объяснил, что моя надежда разобраться в биологических основах Фрейдовой структурной теории психики находится далеко за пределами досягаемости для современной нейробиологии. Вместо этого, сказал он, чтобы разобраться в мозге, нужно изучать его по одной клетке.

По одной клетке! Вначале эти слова меня обескуражили. Как можно исследовать психоаналитические вопросы, связанные с бессознательной мотивацией поведения или с действиями нашей сознательной жизни, изучая мозг на уровне отдельных нервных клеток? Но по ходу нашего разговора я вдруг вспомнил, что в 1887 году, когда карьера самого Фрейда еще только начиналась, он тоже пытался решать загадки психической жизни, изучая мозг по одной нервной клетке. Фрейд начинал как анатом, исследуя нервные клетки, и предвосхитил грядущий прорыв, связанный с концепцией, которую впоследствии назвали нейронной доктриной. Согласно ей, нервные клетки представляют собой элементарные структурные и функциональные единицы мозга. Лишь позже, когда Фрейд начал лечить психически больных пациентов в Вене, он совершил свои грандиозные открытия в области бессознательных психических процессов.

Мне показалось примечательным, что, по иронии судьбы, меня убеждали пойти как раз по обратному пути: перейти от интереса к дедуктивной структурной теории психики к индуктивному исследованию сигнальных элементов нервной системы — сложнейшего внутреннего мира нервных клеток. Гарри Грундфест предлагал провести меня в этот новый мир.

Я стремился работать именно с Грундфестом, потому что он был самым продвинутым и самым интересным в интеллектуальном плане нейрофизиологом в Нью-Йорке — более того, одним из лучших в стране. В пятьдесят один он был на пике своих солидных умственных способностей (рис. 4–2).

4–2. Гарри Грундфест (1904–1983), профессор неврологии в Колумбийском университете, познакомил меня с нейробиологией, разрешив шесть месяцев работать в его лаборатории в 1955–1956 учебном году, в начале моего последнего курса в медицинской школе. (Фото из архива Эрика Канделя).

Грундфест получил степень доктора философии по зоологии и физиологии в Колумбийском университете в 1930 году и остался работать там постдоком[13]. В 1935-м он перешел в Рокфеллеровский институт (теперь это Рокфеллеровский университет) в лабораторию Герберта Гассера, одного из первых исследователей передачи электрических сигналов в нервных клетках — процесса, лежащего в самой основе работы нервной системы. В то время когда Грундфест пришел в его лабораторию, Гассер достиг наивысшей точки своей карьеры: он был только что назначен президентом Рокфеллеровского института. В 1944 году, когда Грундфест еще продолжал работать в его лаборатории, Гассер получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

К тому времени как Грундфест закончил обучение у Гассера, он совмещал в себе широту биологического кругозора с достойной подготовкой по электротехнике. Кроме того, он неплохо освоил сравнительную биологию нервной системы животных от простых беспозвоночных (раков, омаров, кальмаров и прочих) до млекопитающих. В то время мало кто мог похвастаться подобной подготовкой. В результате в 1945 году Грундфеста снова взяли на работу в его альма-матер на должность заведующего новой лабораторией нейрофизиологии в Неврологическом институте при Колледже терапевтов и хирургов. Вскоре после этого началось его плодотворное сотрудничество с известным биохимиком Давидом Нахмансоном. Они вместе исследовали биохимические изменения, связанные с передачей сигналов по нервным клеткам. Казалось бы, будущее Грундфеста было определено, но вскоре у него начались серьезные неприятности.

В 1953 году Грундфеста вызвали для дачи показаний перед сенатской постоянной подкомиссией по расследованиям, возглавляемой сенатором Джозефом Маккарти. Во время Второй мировой войны Грундфест, не скрывавший своих радикальных взглядов, изучал заживление ран и регенерацию нервов в подразделении климатических исследований лабораторий войск связи в Форт-Монмуте (штат Нью-Джерси). Маккарти полагал, что Грундфест был сторонником коммунистов и что он или его друзья во время войны передавали Советскому Союзу секретные данные. В ходе слушаний подкомиссии Маккарти Грундфест свидетельствовал, что он не коммунист. Ссылаясь на свои права, гарантированные Пятой поправкой[14], он отказался от дальнейшего обсуждения своих политических взглядов и взглядов своих коллег.

Маккарти так и не предъявил никаких улик в пользу обвинения. Тем не менее Грундфест на несколько лет лишился финансирования национальных институтов здоровья. Нахмансон, опасаясь за собственное государственное финансирование, перестал пускать Грундфеста в лабораторию и прекратил с ним всякое сотрудничество. Грундфест был вынужден сократить исследовательскую группу до двух человек, и его карьера пострадала бы еще больше, если бы не активная поддержка, оказанная ему научным руководством Колумбийского университета.

Для Грундфеста это уменьшение возможности заниматься исследованиями, пришедшееся на период, оказавшийся высшей точкой его научной карьеры, было настоящей трагедией. Но мне оно парадоксальным образом сыграло на руку. У Грундфеста стало больше свободного времени, и он посвятил ощутимую его часть тому, чтобы научить меня принципам нейробиологии и открыть мне, что этой науке вот-вот предстоит превращение из описательной и бесструктурной в упорядоченную дисциплину, основанную на клеточной биологии. Я почти ничего не знал о современной клеточной биологии, но новое направление в исследовании мозга, намеченное Грундфестом, увлекло меня и пробудило мое воображение. Тайны работы мозга начинали открываться благодаря изучению его по одной клетке.

После того как я изготовил пластилиновую модель мозга на курсе нейроанатомии, я воспринимал мозг как некий особый орган, работающий принципиально иначе, нежели другие части тела. Это, конечно, так и есть: почки или печень не могут получать и обрабатывать информацию о раздражителях, с которыми сталкиваются наши органы чувств, а их клетки не могут хранить и вызывать воспоминания или обеспечивать работу сознательной мысли. Однако Грундфест напомнил мне, что у всех клеток есть ряд общих свойств. В 1839 году анатомы Маттиас Якоб Шлейден и Теодор Шванн сформулировали клеточную теорию, согласно которой все живые существа, от простейших микроорганизмов и растений до сложно устроенных людей, состоят из одних и тех же элементарных единиц, называемых клетками. Хотя клетки разных животных и растений отличаются друг от друга важными деталями, все они обладают рядом общих свойств.

Как объяснял Грундфест, каждая клетка в многоклеточном организме окружена жироподобной мембраной, отделяющей ее от других и от внеклеточной жидкости, в которой плавают все клетки. Наружная клеточная мембрана проницаема для определенных веществ, благодаря чему между внутренней средой клетки и окружающей жидкостью может происходить обмен питательными веществами и газами. Внутри клетки расположено ядро, имеющее собственную мембрану и окруженное внутриклеточной жидкостью, которую называют цитоплазмой. Ядро содержит хромосомы — длинные тонкие структуры, состоящие из ДНК, в которых по порядку, как бусины, расположены гены. Они не только управляют способностью клетки самовоспроизводиться, но и говорят ей, какие белки синтезировать, чтобы клетка могла функционировать. Сам же аппарат синтеза белков находится в цитоплазме. В свете этих общих свойств клетка и является элементарной единицей всего живого, структурной и функциональной основой всех тканей и органов у всех растений и животных.

Помимо общих биологических свойств клетки имеют свои специальные функции. Например, клетки печени участвуют в переваривании пищи, а клетки мозга могут определенными способами обрабатывать информацию и обмениваться ею друг с другом. Эти взаимодействия позволяют нервным клеткам мозга образовывать замкнутые цепи, которые передают и преобразуют информацию. Грундфест подчеркивал, что такие специальные функции делают клетку печени подходящей именно для участия в обмене веществ, а клетки мозга — для обработки информации.

Со всеми этими сведениями я уже сталкивался на курсах основ естественных наук в Нью-Йоркском университете и читая заданные разделы учебников, но ничто из этого не возбудило моего любопытства и вообще не имело для меня большого смысла до тех пор, пока Грундфест не изложил все это в определенном контексте. Нервная клетка — не просто изумительный биологический объект. Это ключ к пониманию механизма работы мозга. По мере того как я начал усваивать уроки Грундфеста, я стал понимать и его взгляд на психоанализ. Я осознал: чтобы разобраться в биологической природе работы «я», нужно вначале понять принцип работы нервной клетки.

Идея Грундфеста, что прежде всего нужно разобраться в механизме работы нервных клеток, легла в основу моих последующих исследований обучения и памяти, а его представление о необходимости клеточного подхода в изучении работы мозга сыграло ключевую роль в возникновении новой науки о психике. Оглядываясь назад и принимая во внимание, что человеческий мозг состоит примерно из ста миллиардов нервных клеток, нельзя не удивляться, как много удалось узнать за последние полвека о психической деятельности, изучая отдельные клетки мозга. Клеточные исследования позволили впервые что-то понять о биологических основах восприятия, произвольных движений, внимания, обучения и работы памяти.

В основании биологии нервных клеток лежат три принципа, возникших преимущественно в первой половине XX века и до сих пор составляющих основу наших представлений о функциональной организации мозга. Нейронная доктрина (клеточная теория в ее приложении к мозгу) гласит, что нервная клетка (нейрон) является основным структурным элементом и сигнальной единицей мозга. Ионная гипотеза касается передачи информации внутри нервной клетки. Она описывает механизмы, с помощью которых отдельная нервная клетка генерирует электрические сигналы, называемые потенциалами действия, которые могут распространяться на немалое расстояние в пределах данной клетки. Химическая теория синаптической передачи касается передачи информации между нервными клетками. Она описывает, как одна нервная клетка воздействует на другую, выделяя химическое сигнальное вещество, называемое нейромедиатором, а вторая клетка узнает это вещество и реагирует на него благодаря особым молекулам на своей наружной мембране, называемым рецепторами. Эти три концепции касаются отдельных нервных клеток.

Человека, который сделал возможным изучение психической жизни на клеточном уровне, звали Сантьяго Рамон-и-Кахаль, он был нейроанатомом и современником Фрейда (рис. 4–3) — Кахаль заложил основу современной науки о нервной системе и был, возможно, величайшим нейробиологом всех времен. Поначалу он хотел стать живописцем. Чтобы познакомиться со строением человеческого тела, он изучал анатомию под руководством своего отца, который был хирургом и учил его, используя кости, выкопанные на древнем кладбище. Эти останки так заинтересовали Кахаля, что он отошел от живописи и занялся анатомией, а затем начал заниматься анатомией мозга. К изучению мозга его направил тот же интерес, что привел в эту область Фрейда и, много лет спустя, меня. Кахаль хотел разработать «рациональную психологию». Он считал, что первым шагом должно стать получение подробных сведений о клеточной анатомии мозга.

4–3. Сантьяго Рамон-и-Кахаль (1852–1934), великий испанский анатом, сформулировал нейронную доктрину — основу всех современных представлений о нервной системе. (Фото любезно предоставил Институт Кахаля).

Работая над этим, он проявил свою поразительную способность разбираться в свойствах живых нервных клеток, изучая неподвижные изображения мертвых. Эта сила воображения, возможно, происходившая из его художественных наклонностей, позволяла ему улавливать и описывать яркими словами и прекрасными рисунками суть каждого наблюдения. Известный британский физиолог Чарльз Шеррингтон впоследствии утверждал, что, «описывая видимое под микроскопом, он привычно говорил об этом так, будто это была живая картина. Наверное, это было тем поразительнее оттого, что <…> все его препараты были мертвы и зафиксированы». Далее Шеррингтон отмечал: «Насыщенные антропоморфные описания того, что Кахаль видел в окрашенных зафиксированных срезах мозга, поначалу были слишком удивительны, чтобы их принять. Он обсуждал микроскопическую картину так, будто она была живой и населенной существами, способными чувствовать, и делать, и надеяться, и пытаться как мы. <…> Нервная клетка своим растущим волокном „шарила в поисках другой“! <…> Слушая его, я задавался вопросом, в какой степени эта способность видеть предметы антропоморфно могла способствовать его успеху как исследователя. Я никогда не встречал другого человека, у которого она была бы так заметна».

До того как в этой области начал работать Кахаль, форма нервных клеток приводила биологов в полное замешательство. В отличие от большинства других клеток нашего тела, имеющих незамысловатую форму, нервные клетки обладают формой весьма разнообразной и неправильной и окружены множеством чрезвычайно тонких выростов, называвшихся в то время отростками. Биологи не знали, входят ли эти отростки в состав нервных клеток, потому что не было возможности проследить их путь до основания на теле одной клетки или до окончания на теле другой и поэтому нельзя было понять, откуда они растут и куда ведут. А из-за того что эти отростки необычайно тонкие (примерно в сто раз тоньше человеческого волоса), никто не мог увидеть и исследовать их наружную мембрану. Так что многие биологи, в том числе великий итальянский анатом Камилло Гольджи, делали вывод, что у этих отростков нет наружной мембраны. Кроме того, поскольку отростки, окружающие одну нервную клетку, близко подходят к отросткам, окружающим другие, Гольджи казалось, что цитоплазма внутри этих отростков свободно перетекает из одного в другой, создавая непрерывную нервную сеть, во многом похожую на паутину, по которой сигналы могут передаваться сразу во всех направлениях. В связи с этим, как доказывал Гольджи, элементарной единицей нервной системы должна быть свободно передающая информацию нервная сеть, а не отдельная нервная клетка.

В девяностых годах XIX века Кахаль попытался найти лучший способ сделать нервную клетку видимой во всей ее полноте. У него получилось, когда он совместил две разные стратегии исследования. Первая состояла в том, чтобы исследовать мозг новорожденных, а не взрослых животных. У новорожденных сравнительно мало нервных клеток, упакованы они не столь плотно, а их отростки короче. Это позволило Кахалю увидеть отдельные деревья в клеточном лесу мозга. Вторая стратегия состояла в том, чтобы использовать специальный метод серебряного окрашивания, разработанный Гольджи. Этот метод весьма капризен и позволяет маркировать довольно случайным образом какие-нибудь отдельные нейроны — меньше 1 % от их общего числа. Но при этом каждый помеченный нейрон помечается целиком, позволяя исследователю увидеть его тело и все отростки. Случайным образом помеченная клетка в мозгу новорожденного выделялась на фоне леса других, не помеченных, клеток, как горящая новогодняя елка. В связи с этим Кахаль писал: «Поскольку вполне зрелый лес оказывается непроницаемым и неописуемым, почему бы не обратиться к изучению молодого леса, так сказать, в колыбели его развития? <…> Если правильно подобрать стадию развития <…> нервные клетки, которые остаются сравнительно маленькими, целиком выделяются на каждом срезе, и их концевые ответвления <…> отображаются предельно отчетливо».

Эти две стратегии позволили выяснить, что, несмотря на свою сложную форму, нервные клетки представляют собой отдельные упорядоченные единицы (рис. 4–4). Окружающие нервную клетку отростки не отдельны от нее, а растут непосредственно из ее тела. Кроме того, вся нервная клетка, включая отростки, полностью окружена наружной мембраной, как это и должно быть согласно клеточной теории. Далее Кахаль выделил два типа отростков — аксоны и дендриты. Он назвал нервные клетки, состоящие из этих трех компонентов, нейронами. Все нервные клетки мозга, за редким исключением, состоят из тела клетки с ядром внутри, единственного аксона и многих тонких дендритов.

4–4. Один из нейронов гиппокампа, как его изобразил Кахаль. Кахаль понял, что и дендриты (вверху), и аксон (внизу) одной клетки растут от ее тела и что информация поступает от дендритов к аксону. Рисунок Кахаля, с изменениями. (По рис. 23 из книги: Cajal on the Cerebral Cortex, eds. Javier De Felipe, Edward Jones, transl. Javier De Felipe, Edward Jones, © 1988 Oxford University Press, Inc. Воспроизводится с разрешения издательства Oxford University Press, Inc).

Аксон типичного нейрона растет от одного из концов тела клетки и может достигать нескольких футов в длину. При этом аксон нередко разделяется на две или больше ветвей, и каждая из них завершается многими окончаниями. На противоположном конце тела клетки обычно растет несколько дендритов (рис. 4–5А). Они обильно ветвятся, образуя древовидную структуру, отходящую от тела клетки и занимающую обширную область. Некоторые нейроны человеческого мозга имеют по сорок ветвей дендритов.

4–5. Четыре принципа организации нервной системы, открытые Кахалем.

В девяностых годах XIX века Кахаль свел воедино все эти наблюдения и сформулировал четыре принципа, составляющих нейронную доктрину — теорию организации нервной системы, которая с тех пор составляет основу всех наших представлений о мозге.

Первый принцип состоит в том, что нейрон является основным структурным и функциональным элементом мозга, то есть мозг состоит из нейронов, которые служат его элементарными сигнальными единицами. Кроме того, Кахаль предположил, что аксоны и дендриты играют разные роли в процессе передачи сигналов. Дендриты служат для получения сигналов от других нейронов, а аксон — для передачи сигналов другим нейронам.

Во-вторых, Кахаль предположил, что окончания аксонов одного нейрона передают информацию дендритам другого нейрона только в специальных участках, которые Шеррингтон впоследствии назвал синапсами (от греческого synaptein, что означает «соединять»). Также Кахаль предположил, что в каждом синапсе, соединяющем два нейрона, имеется небольшой промежуток (теперь называемый синаптической щелью), где окончание аксона одного нейрона (называемое пресинаптическим окончанием) подходит вплотную к дендриту другого, но немного не достигает его (рис. 4–5Б). В итоге информация передается через синапс подобно словам, сказанным на ухо, и ее передача включает три основных компонента: передающее сигнал пресинаптическое окончание аксона (соответствующее в нашей аналогии губам), синаптическая щель (промежуток между губами и ухом) и получающий сигнал постсинаптический участок дендрита (ухо).

В-третьих, Кахаль сформулировал принцип специфичности связей, согласно которому нейроны не связываются с другими нейронами без разбора, но каждый формирует синапсы и взаимодействует лишь с определенными нейронами и ни с какими другими (рис. 4–5В). Он использовал этот принцип, чтобы показать, что связи нейронов друг с другом образуют определенные последовательности, которые он назвал нейронными цепями. Сигналы распространяются по этим цепям определенным предсказуемым образом.

Отдельный нейрон посредством многих пресинаптических окончаний обычно связан с дендритами многих клеток-мишеней. Тем самым единственный нейрон может широко распространять получаемую им информацию по различным нейронам-мишеням, иногда находящимся в разных участках мозга. Напротив, дендриты нейрона-мишени могут получать информацию от пресинаптических окончаний нескольких других нейронов. Тем самым в нейроне может суммироваться информация, поступающая от нескольких нейронов, даже расположенных в разных частях мозга.

Исходя из своего анализа связей, наблюдаемых в мозгу, Кахаль представил мозг как орган, состоящий из специфических предсказуемых нейронных цепей, в то время как преобладавшая точка зрения предполагала, что мозг есть рассеянная нервная сеть, в которой повсюду происходят взаимодействия всех мыслимых типов.

Проявив поразительную проницательность, Кахаль пришел к своему четвертому принципу — динамической поляризации. Согласно этому принципу, сигналы движутся по нейронным цепям лишь в одном направлении (рис. 4–5Г). Информация передается от дендритов каждой клетки к ее телу, оттуда по аксону к пресинаптическому окончанию, а затем через синаптическую щель к дендритам следующей клетки, и так далее. Этот принцип однонаправленной передачи сигналов был необычайно важен, потому что позволял связать все компоненты нервной клетки с единственной ее функцией — сигнальной.

Принципы специфичности связей и однонаправленной передачи сигналов положили начало последовательному своду правил, который с тех пор всегда используется для картирования путей передачи сигналов между нейронами. Попытки намечать контуры нейронных цепей стали еще успешнее, когда Кахаль показал, что такие цепи в головном и спинном мозге содержат три основных класса нейронов, каждый из которых выполняет свою особую функцию. Чувствительные (сенсорные) нейроны, расположенные в коже и в различных органах чувств, реагируют на специфические внешние раздражители — давление (осязание), свет (зрение), звуковые волны (слух) или определенные химические вещества (обоняние и вкус) — и посылают получаемую информацию в мозг. Двигательные нейроны (мотонейроны) посылают свои аксоны из мозгового ствола и спинного мозга к клеткам-эффекторам, таким как клетки мышц и желез, и управляют работой этих клеток. Промежуточные нейроны (интернейроны), самый многочисленный класс нейронов в мозгу, служат ретрансляторами, соединяющими сенсорные нейроны с мотонейронами. Это открытие позволило Кахалю отслеживать пути передачи информации от сенсорных нейронов кожи в спинной мозг и оттуда к интернейронам и мотонейронам, по которым сигнал доходит до мышечных клеток, вызывая их сокращение (рис. 4–6). Кахаль сделал эти открытия, изучая нервную систему крыс, обезьян и людей.

4–6. Три основных класса нейронов, выделенных Кахалем. Каждый класс нейронов головного и спинного мозга выполняет особую функцию. Сенсорные нейроны реагируют на внешние раздражители. Мотонейроны управляют работой клеток мышц или желез. Интернейроны служат ретрансляторами, соединяя сенсорные нейроны с мотонейронами.

Со временем стало ясно, что эти классы нейронов отличаются друг от друга на биохимическом уровне и каждый из них поражается при определенных болезнях. К примеру, сенсорные нейроны кожи и суставов могут портиться на одной из поздних стадий развития сифилиса, болезнь Паркинсона сказывается на определенном типе интернейронов, а мотонейроны избирательно разрушаются при боковом амиотрофическом склерозе и полиомиелите. Более того, некоторые болезни столь избирательны, что поражают лишь определенные части нейрона: рассеянный склероз — некоторые классы аксонов, болезнь Гоше — тело клеток, синдром ломкой Х-хромосомы — дендриты, а ботулотоксин — синапсы.

За эти революционные открытия в 1906 году Кахаль получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине вместе с Гольджи, чей метод серебряного окрашивания сделал достижения Кахаля возможными.

Один из странных поворотов истории науки состоит в том, что Гольджи, чьи технические разработки подготовили почву для блистательных открытий Кахаля, продолжал ожесточенно спорить с трактовками Кахаля и не согласился ни с одним из положений нейронной доктрины. Более того, читая нобелевскую лекцию, Гольджи воспользовался случаем, чтобы возобновить свои нападки на нейронную доктрину. Он еще раз заявил, что всегда был противником нейронной доктрины и что «эта доктрина, по общему мнению, выходит из моды». Затем он сказал: «На мой взгляд, мы не можем сделать никакого определенного вывода из всего сказанного <…> за или против нейронной доктрины». После этого он стал доказывать, что принцип динамической поляризации ошибочен и что ошибкой было бы думать, что элементы нейронных цепей, соединенные определенным образом, или разные нейронные цепи имеют разные поведенческие функции.

До самой смерти в 1926 году Гольджи продолжал думать, и совершенно напрасно, что нервные клетки не являются самодостаточными единицами. Кахаль, в свою очередь, писал о разделенной с Гольджи Нобелевской премии: «Что за злая ирония судьбы — сдвоить, как сиамских близнецов, сросшихся плечами, научных противников, столь различных характерами».

Этот спор отражает ряд интересных фактов из области социологии науки, с которыми мне не раз доводилось сталкиваться в ходе моей собственной научной карьеры. Начать с того, что есть такие ученые, как Гольджи, очень сильные в техническом плане, но не всегда проявляющие глубокую проницательность в тех биологических вопросах, которыми они занимаются. Во-вторых, даже лучшие ученые могут не соглашаться друг с другом, особенно на ранних этапах совершаемого открытия.

Иногда бывает, что споры, которые начинаются как научные диспуты, принимают личный, почти мстительный характер, как это случилось с Гольджи. Такие споры показывают, что качества, свойственные конкуренции, — амбициозность, гордыня и мстительность — проявляются среди ученых, очевидно, не реже, чем великодушие и щедрость. Причины этого понятны. Цель науки состоит в открытии новых истин, а открытие предполагает приоритет, первенство в его свершении. Как писал в автобиографии Алан Ходжкин, сформулировавший ионную гипотезу, «если бы единственным мотивом тех, кто занимается фундаментальной наукой, было любопытство, они бы радовались, когда кто-то другой решает проблему, над которой они работают. Но обычно они реагируют совсем иначе!». Признание коллег и почет достаются только тем, кто сумел внести оригинальный вклад в общую копилку знаний. Именно поэтому Дарвин отмечал, что его любви к естествознанию «немало помогало и честолюбивое стремление снискать уважение других естествоисптыталей».

И наконец, серьезные споры нередко возникают тогда, когда доступные методы не позволяют дать однозначный ответ на ключевой вопрос. Интуитивные выводы Кахаля были окончательно подтверждены только в 1955 году, когда Сэнфорд Пейли и Джордж Паладе, работавшие в Рокфеллеровском институте, продемонстрировали с помощью электронной микроскопии, что в подавляющем большинстве случаев пресинаптическое окончание одной клетки отделено от дендрита другой небольшим промежутком — синаптической щелью. Полученные ими изображения, кроме того, показали, что синапс асимметричен и система, выделяющая химические медиаторы, открытые много позже, имеется лишь в пресинаптической клетке. Этим объясняется, почему информация передается по нейронным цепям лишь в одну сторону.

Физиологи быстро поняли важность открытий Кахаля. Чарльз Шеррингтон (рис. 4–7) стал одним из главных сторонников Кахаля и в 1894 году пригласил его в Англию, чтобы тот прочитал Крунианскую лекцию в Лондонском королевском обществе, а это один из самых высоких знаков признания, которых биолог может удостоиться в Великобритании.

4–7. Чарльз Шеррингтон (1857–1952) изучал нейробиологические основы рефлекторного поведения. Он открыл, что сигналы, поступающие от других нейронов, могут как тормозить, так и возбуждать другие нейроны и что суммарное действие этих сигналов определяет характер процессов, происходящих в нервной системе. (Фотография из книги: The Integrative Action of the Nervous System, Cambridge University Press, 1947).

В 1949 году Шеррингтон писал в своих воспоминаниях о Кахале: «Будет ли преувеличением сказать о нем, что он величайший в истории анатом нервной системы? Этот предмет долго был в числе излюбленных у ряда лучших ученых, и до Кахаля были открытия — открытия, которые нередко ставили врачей в еще больший тупик, заводя в новые и не указывая выхода. Кахаль же даже новичку дал возможность с ходу увидеть направление, которое принимает нервный ток в живой клетке и даже в целой цепочке нервных клеток. Он одним махом разрешил великий вопрос о направлении нервных токов в их движении по головному и спинному мозгу. Он показал, к примеру, что каждый нервный путь всегда представляет собой дорогу с односторонним движением и что направление этого движения остается неизменным во всякое время».

В собственной, весьма влиятельной, книге «Интегративная деятельность нервной системы» Шеррингтон отталкивался от открытий Кахаля, касающихся строения нервных клеток, и сумел успешно связать строение с физиологией и поведением.

Он добился этого, исследуя спинной мозг кошек. Спинной мозг получает и обрабатывает сенсорную информацию, поступающую от кожи, суставов и мышц конечностей и туловища. В нем находится значительная часть базового нейронного аппарата, управляющего движениями конечностей и туловища, в том числе теми, что задействованы в ходьбе и беге. Стремясь разобраться в простых нейронных цепях, Шеррингтон изучал две формы рефлекторного поведения — кошачий аналог человеческого коленного рефлекса и сгибательный рефлекс при отдергивании лапы в ответ на неприятный раздражитель. Такие врожденные рефлексы не требуют обучения. Кроме того, они локализованы в спинном мозге и не предполагают сигналов, посылаемых в головной мозг. Поэтому соответствующий раздражитель — например, постукивание по колену или электрический удар либо прикосновение горячей поверхности к лапе — вызывает их незамедлительно.

В ходе исследований рефлексов Шеррингтон открыл кое-что, чего не мог предполагать Кахаль, изучавший лишь анатомию, а именно: нервная деятельность не ограничивается возбуждением, то есть не всем нейронам пресинаптические окончания служат для того, чтобы возбуждать следующий нейрон в цепочке, передавая информацию дальше. Бывают еще и тормозные нейроны, пресинаптические окончания которых необходимы, чтобы помешать следующей клетке получить информацию. Шеррингтон сделал это открытие, изучая координацию различных рефлексов, которая позволяет им вызывать соответствующие поведенческие реакции. Он обнаружил, что, когда некий участок тела раздражают, чтобы вызвать определенную рефлекторную реакцию, вызывается только эта реакция, а другие, противоположные, рефлексы тормозятся. Поэтому, если ударить по сухожилию коленной чашечки, это вызовет только один рефлекс — выпрямление ноги, как при пинке. Одновременно этот удар тормозит противоположный рефлекс — сгибание ноги, отведение ее назад.

Затем Шеррингтон исследовал, что происходит во время этого координированного рефлекторного ответа с мотонейронами. Он обнаружил, что, когда он ударял по сухожилию коленной чашечки, мотонейроны, разгибающие конечность (разгибатели), активно возбуждались, а мотонейроны, сгибающие конечность (сгибатели), активно тормозились. Шеррингтон назвал клетки, которые тормозят сгибатели, тормозными нейронами. Последующие исследования показали, что почти все тормозные нейроны представляют собой интернейроны.

Шеррингтон сразу оценил важность торможения не только для координации рефлекторных реакций, но и для обеспечения их постоянства. Животные нередко сталкиваются с раздражителями, которые могут вызвать несовместимые рефлексы. Тормозные нейроны обеспечивают постоянную, предсказуемую, скоординированную реакцию на каждый конкретный раздражитель, при этом тормозя все несовместимые рефлексы, кроме одного. Этот механизм называют сопряженным контролем. Например, разгибание ноги неизменно сопровождается торможением сгибания, а сгибание — торможением разгибания. Путем сопряженного контроля тормозные нейроны осуществляют отбор среди конкурирующих друг с другом рефлексов и гарантируют, что только одна из двух или даже нескольких возможных рефлекторных реакций найдет выражение в поведении.

Итоговые рефлекторные реакции и способность спинного и головного мозга принимать решения определяются интегративной деятельностью отдельных мотонейронов. Каждый мотонейрон суммирует все возбуждающие и тормозные сигналы, поступающие по ведущим к нему аксонам других нейронов, а затем реагирует соответствующим образом в зависимости от рассчитанной суммы. Нейрон посылает мышце-мишени вызывающий ее сокращение сигнал только в том случае, если суммарное возбуждение этого нейрона превышает суммарное торможение на величину, которая оказывается больше некоторого порогового значения.

Шеррингтон видел в сопряженном контроле общий способ координации приоритетов, позволяющий добиться единства цели и действия, без которого невозможно поведение. Исследуя спинной мозг, он открыл принципы нейронной интеграции, которые, судя по всему, лежат в основе принятия решений и в ряде высших когнитивных функций головного мозга. Каждое наше впечатление, каждая мысль, каждое движение есть результат великого множества принципиально сходных нейронных расчетов.

В середине восьмидесятых годов XIX века, когда Фрейд прекратил свои фундаментальные исследования нервных клеток и их связей, некоторые детали нейронной доктрины и некоторые ее следствия для физиологии еще требовали выяснения. Однако он оставался в курсе последних достижений нейробиологии и попытался использовать некоторые из новых идей Кахаля о нейронах в своей неопубликованной рукописи «Проект научной психологии», написанной в конце 1895 года — уже после того, как он стал применять психоанализ для лечения пациентов и раскрыл бессознательное значение снов. Несмотря на то что Фрейд с головой ушел в психоанализ, его предшествующие экспериментальные исследования надолго повлияли на образ его мыслей, а значит, и на развитие психоаналитической мысли в целом. Роберт Холт, психолог, интересующийся психоанализом, сказал об этом так: «Похоже, во многих отношениях Фрейд совершенно переориентировался, превратившись из исследователя-нейроанатома во врача-невролога, экспериментировавшего с психотерапией и наконец ставшего первым психоаналитиком. Однако мы были бы плохими психологами, если бы вообразили, что в этом развитии содержалось больше перемены, чем преемственности. Фрейд не мог просто так выбросить из головы двадцать лет самоотверженного изучения нервной системы, когда принял решение вместо этого заняться психологией и работать с чисто абстрактной, гипотетической моделью».

Фрейд называл время, проведенное за изучением нервных клеток простых организмов, таких как раки, угри и миноги, «счастливейшими часами моего ученичества». Он оставил эти фундаментальные исследования после того, как познакомился со своей будущей женой Мартой Бернейз и влюбился в нее. В XIX веке, чтобы выбрать себе карьеру исследователя, нужно было иметь независимый источник дохода. Учитывая свое неважное финансовое положение, Фрейд решил вместо этого открыть собственную медицинскую практику, которая давала бы ему достаточно для содержания семьи. Возможно, если бы в те времена научная работа позволяла, как сегодня, зарабатывать на жизнь, Фрейд был бы известен теперь как нейроанатом и один из создателей нейронной доктрины, а не как отец психоанализа.

Грундфест был одним из ведущих специалистов по биологии передачи сигналов. Я узнал от него, что исследования сигнальной функции нервных клеток прошли четыре отчетливые фазы, начавшись в XVIII веке и достигнув достаточно высокого разрешения двести лет спустя — в работах Алана Ходжкина и Эндрю Хаксли. И всегда вопрос о том, как взаимодействуют нервные клетки, привлекал внимание лучших умов в естественных науках.

Начало первой фазы датируется 1791 годом, когда Луиджи Гальвани, итальянский биолог из Болоньи, открыл электрическую активность в организмах животных. Гальвани подвесил лягушачью лапку на медный крючок на своем железном балконе и обнаружил, что взаимодействие двух различных металлов, меди и железа, иногда вызывало подергивание этой лапки, будто она оживала. Гальвани также смог вызвать подергивание лягушачьей лапки, действуя на нее электрическими разрядами. Дальнейшие исследования привели его к предположению, что нервные и мышечные клетки сами способны генерировать электрические токи и что сокращение мышц вызывается электричеством, вырабатываемым мышечными клетками, а не духом или «жизненной силой», как считали в то время.

Открытие Гальвани, которое позволило вывести нервную деятельность из области жизненных сил и сделать ее предметом естественнонаучных исследований, получило развитие в XIX веке в трудах Германа фон Гельмгольца — одного из первых ученых, успешно применивших строгие физические методы для изучения широкого круга нейробиологических проблем. Гельмгольц открыл, что аксоны нервных клеток генерируют электричество не как побочный продукт своей активности, а как средство для получения импульсов, которые позволяют передавать сенсорную информацию об окружающем мире в спинной и головной мозг и посылать сигналы к действию от головного и спинного мозга мышцам.

В ходе своих исследований Гельмгольц провел замечательные экспериментальные измерения, которые в корне изменили существующие представления об электрической активности в организмах животных. В 1859 году ему удалось померить скорость, с которой передаются эти электрические сигналы, и он с удивлением обнаружил, что электричество, передаваемое по живому аксону, принципиально отличается от электрического тока в медном проводе. По металлическому проводу электрический сигнал передается со скоростью, близкой к скорости света (300 000 километров в секунду). Однако, несмотря на эту скорость, сигнал ощутимо ослабевает, преодолевая большие расстояния, потому что передается пассивно. Если бы по аксонам сигналы тоже передавались пассивно, то сигнал, идущий от нервного окончания в коже большого пальца вашей ноги, полностью затухал бы, не достигая вашего мозга. Гельмгольц открыл, что электричество передается по аксонам намного медленнее, чем по проводам, и что в основе этой передачи лежит неизвестный ранее волнообразный механизм, распространяющийся активно со скоростью порядка 30 метров в секунду! Последующие исследования показали, что электрические сигналы, идущие по нервам, в отличие от сигналов, идущих по проводам, не ослабевают по ходу своего движения. Таким образом, в нервах скорость проведения принесена в жертву активной передаче сигнала, которая гарантирует, что сигнал, возникший в большом пальце вашей ноги, достигнет спинного мозга, нисколько не ослабев.

Открытия Гельмгольца поднимали ряд новых вопросов, которые задали работу физиологам на следующие сто лет. На что похожи эти нервные сигналы, впоследствии названные потенциалами действия, и как в них закодирована информация? Как биологические ткани генерируют электрические сигналы? В частности, где идет электрический ток при этих сигналах?

К форме нервных сигналов и их роли в кодировке информации ученые обратились во вторую фазу исследований, которая началась в двадцатых годах XX века с работ Эдгара Дугласа Эдриана (рис. 5–1). Он разработал методы, позволяющие регистрировать и усиливать потенциалы действия, передаваемые по аксонам отдельных сенсорных нейронов кожи, и тем самым впервые сделал элементарные компоненты речи нейронов доступными Для понимания. В процессе этих исследований он совершил ряд замечательных открытий, касающихся потенциала действия и того, как он обеспечивает возникновение наших ощущений.

5–1. Эдгар Эдриан (1889–1977) разработал методы регистрации потенциалов действия — электрических сигналов, используемых нервными клетками для передачи информации. (Фотография из книги: Kandel, Schwartz, Jessell, Essentials of Neural Science and Behavior, McGraw-Hill, 1995).

Для регистрации потенциалов действия Эдриан использовал отрезок тонкой металлической проволоки. Он помещал один конец отрезка на наружную поверхность аксона сенсорного нейрона кожи, а другой выводил одновременно на чернильный самописец (чтобы видеть форму и последовательность потенциалов действия) и репродуктор (чтобы слышать эти потенциалы). Каждый раз, когда Эдриан прикасался к коже, он отмечал один или несколько потенциалов действия. При возникновении каждого потенциала действия он слышал краткое «бах-бах-бах» в репродукторе и видел краткий электрический импульс на самописце. Потенциал действия сенсорного нейрона длился всего лишь около 0,001 секунды и включал две фазы: быстрого нарастания, достигающего пика, а затем почти столь же быстрой реполяризации, приводившей к исходному положению (рис. 5–2).

5–2. Регистрируя потенциалы действия, Эдгар Эдриан установил их характер. Регистрируя электрическую активность отдельных нейронов, Эдриан показал, что потенциал действия подчиняется принципу «все или ничего»: сигнал, возникающий после достижения порогового значения, всегда одинаковый — как по амплитуде, так и по форме.

И самописец, и репродуктор сообщали Эдриану один и тот же примечательный факт: все потенциалы действия, возникающие в одной и той же нервной клетке, примерно одинаковы. Они имеют приблизительно одинаковую форму и амплитуду независимо от силы, продолжительности и местоположения раздражителя, который их вызывает. Таким образом, потенциал действия представляет собой постоянный сигнал, подчиняющийся принципу «все или ничего»: после достижения порогового значения возникает всегда примерно одинаковый сигнал, не больше и не меньше обычного. Электрического тока, возникающего при потенциале действия, оказывается достаточно для возбуждения соседних участков аксона, благодаря чему потенциал действия распространяется, не пропадая и не слабея, по всей длине аксона со скоростью до 35 метров в секунду — значение, очень близкое к тому, которое получил Гельмгольц!

Открытие принципа «все или ничего» в возникновении потенциала действия заставило Эдриана задаться новыми вопросами. Как сенсорный нейрон сообщает о силе раздражителя — сильное или слабое давление, яркий или тусклый свет? Как он сообщает о продолжительности действия раздражителя? Наконец, как нейроны отличают один тип сенсорной информации от другого — например, как они отличают прикосновение от боли, света, запаха или звука? И как они отличают сенсорную информацию для восприятия от моторной информации для действия?

Вначале Эдриан занялся вопросом силы раздражителя. Здесь его ожидало важнейшее открытие: он установил, что эта сила определяется частотой, с которой испускаются потенциалы действия. Слабый раздражитель, например легкое прикосновение к руке, приводит к испусканию всего двух-трех потенциалов действия в секунду, в то время как сильное давление, как при щипке или ударе по локтю, может вызвать очередь из сотни потенциалов действия в секунду. При этом продолжительность ощущения определяется продолжительностью возникновения потенциалов действия.

Затем он исследовал, каким образом нейроны передают информацию. Используют ли они разные электрические коды, сообщая мозгу, что несут информацию о разных раздражителях, таких как боль, свет или звук? Оказалось, что нет. Между потенциалами действия, генерируемыми нейронами из различных сенсорных систем, было очень мало разницы. Таким образом, характер и природа ощущения (например, зрительная или тактильная) не зависят от различий в потенциалах действия.

В чем же тогда состоит разница в информации, передаваемой нейронами? Коротко говоря, в анатомии. Открытие Эдриана ясно подтверждало принцип специфичности связей Кахаля: оказалось, что природа передаваемой информации зависит от типа возбуждаемых нервных волокон и специфических систем мозга, с которыми эти волокна связаны. Ощущения каждого типа передаются по специфическим проводящим путям, и разновидность ретранслируемой нейроном информации зависит от пути, в состав которого входит этот нейрон. В сенсорном проводящем пути информация передается от первого сенсорного нейрона (рецептора, реагирующего на внешний раздражитель, например прикосновение, боль или свет) к специфическим и специализированным нейронам в спинном или головном мозге. Таким образом, зрительная информация отличается от слуховой тем, что передается по другим проводящим путям.

В 1928 году Эдриан подвел итог своей работы характерной для него четкой формулировкой: «Все импульсы очень похожи независимо от того, вызывает ли сигнал ощущение света, или прикосновения, или боли; если они идут тесной чередой, ощущение сильное; если они разделены какими-то промежутками, ощущение, соответственно, слабое».

Наконец, Эдриан установил, что сигналы, посылаемые от моторных нейронов мозга к мышцам, почти идентичны передаваемым по сенсорным нейронам от кожи в мозг: «Моторные волокна передают разряды, почти в точности копирующие те, что идут по сенсорным волокнам. Эти импульсы <…> подчиняются тому же принципу — „все или ничего“». Таким образом, быстрая череда потенциалов действия, идущая по определенному проводящему пути, вызывает движение наших пальцев, а не восприятие разноцветных огней потому, что данный путь связан с мышцами рук, а не с сетчаткой глаз.

Эдриан, как и Шеррингтон, распространил нейронную доктрину Кахаля, которая была основана на анатомических наблюдениях, на функциональную сферу. Но, в отличие от Гольджи и Кахаля, сцепившихся в жестоком противоборстве, Шеррингтон и Эдриан дружили и поддерживали друг друга. За их открытия, связанные с функциями нейронов, они разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1932 года. Узнав о том, что они разделят эту премию, Эдриан, который был на поколение младше, написал Шеррингтону: «Не стану повторять того, что Вы наверняка уже устали слушать (как высоко мы ценим Вашу работу и Вас самого), но должен сообщить Вам, как несказанно я рад удостоиться этой чести вместе с Вами. Я и мечтать не мог об этом и никогда бы по здравом размышлении не пожелал этого, потому что не стоило бы делить оказанную Вам честь, но, раз уж это случилось, я невольно радуюсь своему везению».

Эдриан прислушался к «бах-бах-бах» нейронных сигналов и открыл, что частота этих электрических импульсов отражает силу сенсорного раздражителя, но некоторые вопросы по-прежнему оставались без ответа. Что стоит за замечательной способностью нервной системы передавать электричество по принципу «все или ничего»? Как включаются и выключаются эти электрические сигналы и какой механизм отвечает за их быстрое распространение по аксону?

Третья фаза в истории изучения нейронных сигналов касалась механизмов, лежащих в основе потенциала действия, и началась с мембранной гипотезы, которую впервые выдвинул в 1902 году Юлиус Бернштейн — ученик Гельмгольца и один из самых талантливых и выдающихся электрофизиологов XIX века. Он стремился узнать, какие механизмы приводят к возникновению импульсов по принципу «все или ничего» и что служит переносчиком электрических зарядов при потенциале действия.

Бернштейн понимал, что аксон окружен наружной мембраной клетки и даже в состоянии покоя, в отсутствие какого-либо возбуждения, на всей мембране сохраняется определенная постоянная разница потенциалов, то есть электрическое напряжение. Он знал, что эта разница, которую теперь называют мембранным потенциалом покоя, очень важна для работы нейрона, потому что передача сигналов по нейронам целиком основана на изменениях этой разницы (потенциала покоя). Он установил, что потенциал покоя на всей мембране составляет около 70 милливольт, причем суммарный заряд внутри клетки отрицательный, а снаружи — положительный.

Чем определяется эта разница потенциалов? Бернштейн рассудил: что-то должно переносить электрические заряды через клеточную мембрану. Он знал, что все клетки организма плавают во внеклеточной жидкости. Эта жидкость не содержит свободных электронов, которые могли бы переносить электрический ток, как в металлических проводниках, но богата ионами — электрически заряженными атомами[15], например, натрия, калия и хлора. Цитоплазма внутри каждой клетки тоже содержит ионы в высокой концентрации. Возможно, именно эти ионы переносят ток, рассудил Бернштейн. Кроме того, он догадался, что различие в концентрациях ионов внутри и снаружи клетки может быть причиной возникновения тока через мембрану.

Из предшествующих исследований Бернштейну было известно, что внеклеточная жидкость соленая: в ней в большой концентрации содержатся положительно заряженные ионы натрия, уравновешенные столь же высокой концентрацией отрицательно заряженных ионов хлора. В цитоплазме клетки, в свою очередь, в большой концентрации находятся отрицательно заряженные белки, уравновешенные положительно заряженными ионами калия. Таким образом, положительные и отрицательные заряды ионов по обе стороны клеточной мембраны уравновешивают друг друга, но ионы при этом задействованы разные.

Чтобы электрические заряды могли проходить сквозь мембрану нервной клетки, мембрана должна быть проницаема для некоторых ионов внеклеточной жидкости или цитоплазмы. Но каких именно? Проверив ряд предположений экспериментально, Бернштейн пришел к смелому выводу, что в состоянии покоя клеточная мембрана непроницаема для всех ионов, кроме одного — калия. Он доказывал, что в клеточной мембране должны быть специальные отверстия, которые теперь называют ионными каналами. Эти каналы позволяют ионам калия, и только им, спокойно вытекать по градиенту концентрации из клетки, где их концентрация высока, наружу, где их концентрация ниже. Ионы калия заряжены положительно, поэтому, когда они выходят из клетки, внутри клеточной мембраны образуется небольшой избыток отрицательных зарядов, связанных с находящимися в цитоплазме белками.

Однако по мере того, как ионы калия выходят из клетки, их все больше притягивает обратно суммарный отрицательный заряд, возникающий в связи с их выходом. Поэтому наружная поверхность клеточной мембраны покрывается положительными зарядами ионов калия, вышедших из клетки, а внутренняя — отрицательными зарядами белков, которые пытаются затянуть ионы калия обратно. Возникающее равновесное состояние обеспечивает постоянный мембранный потенциал на уровне -70 милливольт (рис. 5–3).

5–3. Открытый Бернштейном мембранный потенциал покоя. Юлиус Бернштейн пришел к заключению, что между внутренней средой нервной клетки и внеклеточной жидкостью должна быть разница потенциалов даже в состоянии покоя. Он предположил, что в клеточной мембране имеются специальные каналы, по которым положительно заряженные ионы калия (K⁺) могут выходить из клетки, и что теряемый при этом положительный заряд оставляет внутреннюю среду клетки отрицательно заряженной, создавая мембранный потенциал покоя.

Эти принципиальные открытия, касающиеся механизма поддержания потенциала покоя нервными клетками, подвели Бернштейна к следующему вопросу. Что происходит, когда нейрон стимулируют достаточно сильно, чтобы вызвать возникновение потенциала действия? Бернштейн воздействовал на аксон нервной клетки электрическим током работающего на батарейках стимулятора и заключил, что избирательная проницаемость клеточной мембраны во время потенциала действия очень ненадолго перестает работать, позволяя всем ионам свободно входить в клетку и выходить из нее и доводя мембранный потенциал до нуля. Исходя из этих соображений, потенциал действия, который изменяет мембранный потенциал от -70 до 0 милливольт, должен иметь амплитуду 70 милливольт.

Мембранная гипотеза, сформулированная Бернштейном, была весьма убедительна — отчасти благодаря тому, что в ее основе лежали давно установленные принципы движения ионов в растворах, а отчасти благодаря своей красоте. Потенциалы покоя и действия не требовали сложных биохимических реакций, а просто использовали энергию, накопленную градиентами концентраций ионов. В целом же сформулированная Бернштейном гипотеза наряду с выводами Гальвани и Гельмгольца убедительно свидетельствовала, что физические и химические законы позволяют объяснять даже некоторые аспекты работы психики — передачу сигналов по нервной системе, а значит, и Управление поведением. Отпадала нужда в «жизненной силе» и других явлениях, не поддающихся объяснению в физических и химических терминах, для таких явлений не оставалось места.

Четвертая фаза была временем ионной гипотезы и трудов Алана Ходжкина, самого выдающегося из учеников Эдриана, и Эндрю Хаксли, талантливого ученика и коллеги самого Ходжкина (рис. 5–4). Сотрудничество Ходжкина и Хаксли было тесным и плодотворным. Ходжкину было свойственно глубокое понимание природы и истории изучения работы нервных клеток. Прекрасный экспериментатор и превосходный теоретик, он всегда искал общий смысл, стоящий за непосредственными результатами. Хаксли был одарен технически и блистал в математике. Он изобрел новые способы регистрации и визуализации работы сдельных клеток и разработал математические модели я описания данных, которые они с Ходжкином получили, их сотрудничество было тем, чем должно быть: вместе они значили больше, чем по отдельности.

5–4. Алан Ходжкин (1914–1998) и Эндрю Хаксли (р. 1917) провели ряд классических экспериментов на гигантских аксонах нервных клеток кальмара. Они не только подтвердили представление Бернштейна о том, что мембранный потенциал покоя обеспечивается выходом из клетки ионов калия, но и открыли, что потенциал действия вызывается входом в клетку ионов натрия. (Фотографии любезно предоставили Джонатан Хопкинс и Э. Хаксли).

Огромные дарования Ходжкина стали очевидны уже в начале его карьеры, и когда в 1939 году началось его сотрудничество с Хаксли, он уже внес значительный вклад в изучение передачи нервных сигналов. Он получил степень доктора философии в 1936 году в Кембриджском университете, защитив диссертацию на тему «Природа проводимости нервов». В ней он, приведя красноречивые количественные подробности, показал, что электрический ток, возникающий при потенциале действия, оказывается достаточно сильным, чтобы перескакивать через анестезированный участок аксона и вызывать потенциал действия на следующем неанестезированном участке. Эти эксперименты позволили окончательно разобраться в том, как единожды вызванный потенциал действия может распространяться по аксону, не пропадая и не слабея. Ходжкин продемонстрировал, что это происходит благодаря тому, что ток, возникающий при потенциале действия, значительно сильнее тока, которого было бы достаточно для возбуждения соседнего участка.

Исследования, описанные в диссертации Ходжкина, были так важны и так красиво выполнены, что сразу привлекли к нему внимание международного научного сообщества, хотя ученому было тогда всего двадцать два года. Арчибальд Хилл, нобелевский лауреат и один из ведущих английских физиологов, присутствовал при защите диссертации Ходжкина, и она произвела на него такое впечатление, что он отправил ее Герберту Гассеру, президенту Рокфеллеровского института. В сопроводительном письме Хилл называл Ходжкина «весьма выдающимся» и писал: «Добиться должности научного сотрудника в кембриджском Тринити-колледже на четвертом году обучения — почти неслыханная честь для ученого экспериментатора, но этот юноша ее удостоился».

Гассер нашел диссертацию Ходжкина «прекрасно исполненной экспериментальной работой» и пригласил его провести 1937 год в качестве внештатного сотрудника в Рокфеллеровском институте. В течение этого года Ходжкин подружился с Грундфестом, который работал в соседней лаборатории. Кроме того, Ходжкин посетил ряд других американских лабораторий и в ходе этих визитов узнал о гигантском аксоне кальмара, который он впоследствии с немалым успехом использовал в своих экспериментах. И наконец, он познакомился с женщиной, которая впоследствии стала его женой, — дочерью профессора Рокфеллеровского института. Неплохой набор достижений за один год!

Первое замечательное открытие Ходжкина и Хаксли было сделано в 1939 году, когда они приехали на морскую; биологическую станцию в Плимуте, чтобы исследовать, как возникает потенциал действия в гигантском аксоне кальмара. Незадолго до этого британский нейроанатом Джон Зэкари Янг выяснил, что у кальмара, одного из самых быстрых морских пловцов, имеется огромный аксон диаметром в целый миллиметр, то есть почти в тысячу раз толще, чем большинство аксонов человеческого тела. Он примерно такой же толщины, как тонкие спагетти, и видим невооруженным глазом. Янг как сравнительный анатом знал, что возникающие у животных в ходе эволюции специализированные структуры помогают им выживать в своей среде обитания, и понял, что специализированный аксон кальмара, позволяющий ему на большой скорости спасаться от хищников, может оказаться для биологов ценным подарком судьбы.

Ходжкин и Хаксли сразу почувствовали, что гигантский аксон кальмара может оказаться именно тем, что им нужно, чтобы воплотить в жизнь мечту всякого нейробиолога — научиться регистрировать потенциал действия не только снаружи клетки, но и внутри и через это выяснить, как он возникает. Благодаря размеру этого аксона они могли ввести один электрод в цитоплазму клетки, оставив другой снаружи. Полученные данные подтвердили вывод Бернштейна, что потенциал покоя составляет около -70 милливольт и что он зависит от движения ионов калия по ионным каналам. Но когда они стимулировали аксон электрическим током, чтобы вызвать потенциал действия, как это делал Бернштейн, они, к своему удивлению, обнаружили, что амплитуда потенциала действия составляла 110 милливольт, а не 70, как предсказывал Бернштейн. Потенциал действия повышал электрический потенциал на мембране от -70 милливольт в покое до +40 милливольт на пике. Из этого поразительного несоответствия следовал важный вывод: гипотеза Бернштейна о том, что потенциал действия соответствует промежутку, когда клеточная мембрана становится проницаемой для всех ионов, была ошибочной. Судя по всему, во время потенциала действия мембрана по-прежнему работала избирательно, пропуская сквозь себя одни ионы и не пропуская другие.

Это было замечательное открытие. Поскольку потенциалы действия служат ключевыми сигналами, передающими информацию об ощущениях, мыслях, эмоциях и воспоминаниях из одного участка мозга в другой, вопрос о том, как возникает потенциал действия, к 1939 году стал главным вопросом всей нейробиологии. Ходжкин и Хаксли всерьез задумались над ним, но, прежде чем они успели проверить хотя бы одну из своих идей, в дело вмешалась Вторая мировая война, и их обоих призвали на военную службу.

Они смогли вернуться к исследованиям только в 1945 году. Поработав некоторое время с Бернардом Кацем в Университетском колледже Лондона (пока Хаксли готовился к свадьбе), Ходжкин выяснил, что фаза нарастания (в ходе которой мембранный потенциал растет и достигает пика) зависит от количества натрия во внеклеточной жидкости, а на фазу реполяризации (повторного снижения мембранного потенциала) влияет концентрация калия. Это открытие заставило Ходжкина и Хаксли предположить, что некоторые из ионных каналов клетки избирательно проницаемы для натрия и открываются только на время фазы нарастания, в то время как другие каналы открываются только на время фазы реполяризации.

Чтобы непосредственно проверить эту идею, Ходжкин, Хаксли и Кац применили к гигантскому аксону кальмара метод фиксации потенциала — недавно разработанную технологию, позволяющую измерять ток ионов через клеточную мембрану. Они вновь подтвердили вывод Бернштейна, что потенциал покоя создается неравномерным распределением ионов калия по разные стороны клеточной мембраны. Кроме того, они подтвердили и свое собственное наблюдение, что после достаточно сильной электрической стимуляции мембраны ионы натрия поступают в клетку в течение приблизительно 0,001 секунды, меняя напряжение на мембране с -70 до +40 милливольт и тем самым обеспечивая фазу нарастания потенциала действия. За усиленным притоком натрия почти сразу следует резкое усиление оттока калия, которое обеспечивает реполяризацию мембраны и возвращает мембранный потенциал к его исходному значению.

Но как клеточная мембрана регулирует эти изменения проводимости для ионов натрия и калия? Ходжкин и Хаксли предположили, что существуют ионные каналы особого, ранее не предвиденного класса, у которых имеются «дверцы» или «ворота», способные открываться и закрываться. Согласно их гипотезе, по мере распространения потенциала действия по аксону ворота натриевых, а сразу вслед За ними и калиевых каналов открываются и вскоре закрываются. Ходжкин и Хаксли также поняли, что, поскольку эти ворота открываются и закрываются очень быстро, воротный механизм должен регулироваться разностью потенциалов на клеточной мембране. Поэтому они назвали такие натриевые и калиевые каналы потенциал-зависимыми каналами (voltage-gated channels[16]). В свою очередь, каналы, открытые Бернштейном и ответственные за поддержание потенциала покоя, получили название проточных калиевых каналов, так как они не имеют ворот и на них не действует разность потенциалов на клеточной мембране.

Когда нейрон пребывает в состоянии покоя, потенциалзависимые каналы закрыты. Когда стимулятор повышает мембранный потенциал до порогового уровня, например с -70 до -55 милливольт, потенциал-зависимые натриевые каналы открываются, и ионы натрия устремляются внутрь клетки, вызывая краткое, но резкое увеличение количества положительных зарядов и поднимая мембранный потенциал до +40 милливольт. В ответ на это изменение мембранного потенциала натриевые каналы, открывшись на некоторое время, закрываются, а потенциал-зависимые калиевые каналы ненадолго открываются, увеличивая отток положительно заряженных ионов калия из клетки и быстро возвращая мембранный потенциал к состоянию покоя, — 70 милливольт (рис. 5–5).

5–5. Модель потенциала действия Ходжкина — Хаксли, полученная благодаря использованию внутриклеточного электрода. Приток положительно заряженных ионов натрия (Na⁺) меняет суммарный заряд внутри клетки и вызывает нарастание потенциала действия. Почти сразу открываются и калиевые каналы, и ионы калия (K⁺) вытекают из клетки, обеспечивая реполяризацию мембраны и возвращая мембранный потенциал на исходный уровень.

Каждый потенциал действия оставляет клетку с большим, чем должно быть, количеством натрия внутри и с большим количеством калия снаружи. Ходжкин выяснил, что этот дисбаланс исправляется особым белком, который транспортирует избыточные ионы натрия из клетки, а ионы калия — в клетку. В конечном итоге исходные градиенты концентраций натрия и калия восстанавливаются.

После того как потенциал действия возникает на одном участке аксона, создаваемый при этом ток возбуждает соседние участки, вызывая потенциал действия и на них. Происходящая в результате цепная реакция обеспечивает передачу потенциала действия по всей длине аксона от места, где он был вызван первоначально, до окончаний аксона, подходящих к другому нейрону (или мышечной клетке). Этим способом от одного конца нейрона к другому передаются сигналы, обеспечивающие зрительные ощущения, движения, мысли и воспоминания.

За свою концепцию, теперь известную как ионная гипотеза, в 1963 году Ходжкин и Хаксли вместе получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Впоследствии Ходжкин говорил, что премия должна была достаться кальмару, гигантский аксон которого сделал их эксперименты возможными. Но это проявление скромности не отдает должного сделанным этими двумя исследователями замечательным открытиям — открытиям, которые дали научному сообществу, в том числе новообращенным вроде меня, уверенность в том, что мы сможем разобраться в передаче сигналов в мозгу и на более глубоком уровне.

Когда в нейробиологии стали применять молекулярно-биологические методы, выяснилось, что потенциал-зависимые натриевые и калиевые каналы представляют собой белки. Молекулы этих белков пронизывают клеточную мембрану насквозь и содержат заполненный жидкостью проход — ионную пору, по которой канал и пропускает ионы. Ионные каналы имеются в каждой клетке тела, не только в нейронах, и все они поддерживают мембранный потенциал покоя По тому же принципу, который некогда сформулировал Бернштейн.

Ионная гипотеза примерно так же, как до нее нейронная доктрина, упрочила связь между клеточной биологией мозга и другими областями клеточной биологии. Она окончательно доказала, что в работе нервных клеток можно разобраться, используя физические принципы, общие для всех клеток. Что особенно важно, ионная гипотеза подготовила почву для изучения механизмов передачи нейронных сигналов на молекулярном уровне. Универсальность и предсказательная сила ионной гипотезы объединили в единую дисциплину клеточные исследования нервной системы: эта гипотеза сделала для клеточной биологии нейронов то же, что открытие структуры ДНК — для всей биологии.

В 2003 году, через пятьдесят один год после того, как была сформулирована ионная гипотеза, Родерик Маккиннон из Рокфеллеровского университета удостоился Нобелевской премии по химии за получение первых трехмерных изображений расположения атомов в молекулах двух ионных каналов — проточного калиевого и потенциалзависимого калиевого. Некоторые свойства, выявленные Маккинноном путем весьма новаторского структурного анализа этих двух белков, уже были предсказаны с поразительной проницательностью Ходжкином и Хаксли.

Поскольку движение ионов по каналам через клеточную мембрану имеет принципиальное значение для работы нейронов, а работа нейронов — принципиальное значение для психической деятельности, неудивительно, что мутации в генах, кодирующих белки ионных каналов, вызывают болезни. В 1990 году стало возможным сравнительно несложное и точное определение молекулярных дефектов, ответственных за генетические болезни человека. Вскоре после этого один за другим были выявлены дефекты ионных каналов, лежащие в основе ряда неврологических нарушений работы мышц и мозга.

Такие нарушения теперь называют каналопатиями, или нарушениями функции ионных каналов. К примеру, наследственная идиопатическая эпилепсия (наследственная эпилепсия новорожденных) оказалась связана с мутациями в генах, кодирующих белок калиевого канала. Последними достижениями в исследовании каналопатий и разработкой специфических методов лечения этих нарушений мы непосредственно обязаны обширному запасу знаний о работе ионных каналов, накопленному благодаря Ходжкину и Хаксли.

Химическая теория синаптической передачи возникла благодаря исследованиям Генри Дейла и Отто Леви. В двадцатых годах и начале тридцатых они изучали сигналы, посылаемые вегетативной нервной системой в сердце и некоторые железы. Работая независимо друг от друга, они открыли, что, когда потенциал действия, распространяющийся по нейрону вегетативной нервной системы, достигает окончаний его аксона, он вызывает выделение определенного химического вещества в синаптическую щель. Это вещество, которое мы теперь называем нейромедиатором, преодолевает синаптическую щель и достигает клетки-мишени, где его узнают и связывают особые рецепторы, расположенные на наружной поверхности мембраны этой клетки.

Леви, родившийся в Германии и работавший в Австрии физиолог, исследовал те два нерва, то есть пучка аксонов, которые управляют сердцебиением: блуждающий нерв, снижающий частоту сердцебиения, и ускоряющий нерв сердца, повышающий эту частоту. В ходе ключевого эксперимента на лягушках он стимулировал блуждающий нерв, вызывая в нем потенциалы действия, приводившие к снижению частоты сердцебиения. При этом во время и сразу после стимуляции блуждающего нерва он быстро собирал жидкость, окружающую сердце лягушки, и вводил эту жидкость в сердце другой лягушки. Как ни удивительно, у второй лягушки тоже замедлялось сердцебиение! Это не было вызвано никакими потенциалами действия, вместо них вещество, выделяемое блуждающим нервом первой лягушки, передавало замедляющий сердце сигнал.

Впоследствии Леви и британский фармаколог Дейл показали, что вещество, выделяемое блуждающим нервом, представляет собой несложное химическое соединение ацетилхолин. Ацетилхолин играет роль нейромедиатора и замедляет сердцебиение, связываясь с особым рецептором. Вещество, выделяемое ускоряющим нервом сердца, родственно адреналину, еще одному несложному соединению. За открытие первых свидетельств того, что сигналы, передаваемые от одного нейрона вегетативной нервной системы к другому через синапсы, переносятся специфическими химическими медиаторами, Леви и Дейл в 1936 году разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Через два года после получения Нобелевской премии Леви на собственном опыте убедился в том, с каким презрением австрийские нацисты относились к науке. Через день после того, как Гитлер въехал в Австрию под приветственные крики миллионов моих сограждан, Леви, ученый, двадцать девять лет работавший профессором фармакологии в Грацском университете, оказался за решеткой, потому что был евреем. Через два месяца его отпустили при условии, что он переведет свою долю Нобелевской премии, по-прежнему хранившуюся в шведском банке, в контролируемый нацистами австрийский банк и немедленно покинет страну. Так он и сделал и вскоре стал профессором в медицинской школе Нью-Йоркского университета, где несколько лет спустя мне довелось присутствовать на его лекции о сделанном им открытии химической передачи сигналов в сердце.

Новаторские работы Леви и Дейла по исследованию вегетативной нервной системы убедили многих нейробиологов, имевших уклон в фармакологию, что клетки центральной нервной системы, по-видимому, тоже используют нейромедиаторы для передачи сигналов через синаптическую щель. Однако некоторые электрофизиологи, в том числе Джон Экклс и Гарри Грундфест, продолжали в этом сомневаться. Они признавали значение химической передачи для вегетативной нервной системы, но были убеждены, что в головном и спинном мозге сигналы передаются просто слишком быстро, чтобы иметь химическую природу. Поэтому они по-прежнему придерживались теории электрической передачи применительно к центральной нервной системе. Экклс выдвинул гипотезу, что ток, производимый потенциалом действия в пресинаптическом нейроне, пересекает синаптическую щель и входит в постсинаптическую клетку, где усиливается, запуская в этой клетке потенциал действия.

Когда методы регистрации электрических сигналов усовершенствовались, в синапсах между мотонейронами и скелетными мышцами был обнаружен слабый электрический сигнал — доказательство того, что потенциал действия пресинаптического нейрона не сразу вызывает в мышечной клетке потенциал действия, а вначале порождает в ней намного более слабый сигнал особого рода, названный синаптическим потенциалом. Оказалось, что синаптические потенциалы отличаются от потенциалов действия по двум параметрам: они намного медленнее, а их амплитуда может варьировать. Поэтому на репродукторе вроде того, который использовал Эдриан, синаптический потенциал звучал бы как тихое, медленное продолжительное шипение, а не как резкое «бах-бах-бах» потенциала действия, причем громкость этого шипения могла бы варьировать. Открытие синаптического потенциала доказывало, что нервные клетки используют два типа электрических сигналов: потенциал действия для передачи сигналов на большие расстояния и синаптический потенциал для локальной передачи, чтобы переправить информацию через синапс.

Экклс сразу осознал, что именно синаптические потенциалы ответственны за открытую Шеррингтоном «интегративную деятельность нервной системы». В любой момент времени на всякую клетку любого проводящего пути сыплется множество синаптических сигналов, как возбуждающих, так и тормозящих, но у клетки есть только две альтернативы: запускать или не запускать потенциал действия. Более того, базовая задача нервной клетки состоит именно в интеграции сигналов: клетка суммирует получаемые ею от пресинаптических клеток возбуждающие и тормозящие синаптические потенциалы и запускает потенциал действия лишь тогда, когда сумма возбуждающих сигналов превышает сумму тормозящих на величину, большую, чем некоторое пороговое значение. Экклс понял, что именно способность нейронов суммировать все возбуждающие и тормозящие синаптические потенциалы, поступающие по ведущим к данному нейрону аксонам других нейронов, и обеспечивает описанное Шеррингтоном постоянство поведенческих реакций.

К середине сороковых годов сторонники обеих теорий признали, что синаптический потенциал возникает во всех постсинаптических клетках и составляет ключевое связующее звено между потенциалом действия в пресинаптическом и постсинаптическом нейронах. Но это открытие лишь уточняло предмет разногласий: электрическим или химическим путем вызываются синаптические потенциалы в центральной нервной системе?

Дейл и его коллега Уильям Фельдберг, еще один эмигрант из Германии, совершили прорыв в этой области, установив, что ацетилхолин, который используется в автономной нервной системе для замедления сердца, выделяется также мотонейронами спинного мозга, возбуждающими скелетные мышцы. Это открытие подвигло Бернарда Каца разобраться, вызывается ли синаптический потенциал в скелетных мышцах ацетилхолином.

Кац, учившийся медицине в Лейпцигском университете и еще студентом получивший за свои исследования престижную премию, покинул гитлеровскую Германию в 1935 году — потому что был евреем. Он переехал в Англию, где его взяли в лабораторию Арчибальда Хилла в Университетском колледже Лондона. В феврале этого года Кац прибыл в английский порт Харвич, не имея при себе паспорта, и это был, как он впоследствии вспоминал, «жуткий опыт». Через три месяца после этого Кац присутствовал на конференции в Кембридже, где сидел в первых рядах во время перебранки на тему «суп или искра». «К моему огромному изумлению, — писал он впоследствии, — я был свидетелем чуть ли не рукопашного боя между Дж. Экклсом и Г. Дейлом, в котором председательствующий Эдриан очень смущенно и неохотно пытался играть роль судьи». Джон Экклс, лидер «искровиков», представил работу, решительно оспаривавшую ключевой тезис лидера «суповиков» Генри Дейла и его коллег — что ацетилхолин играет в нервной системе роль медиатора, передавая сигналы по синапсам. «Мне было довольно сложно уловить нить этого спора, так как я был не вполне знаком с терминологией, — вспоминал Кац. Слово „медиатор“ напоминало мне что-то из области радио-связи, и поскольку в итоге получалась бессмыслица, предмет спора приводил меня в некоторое замешательство».

На самом деле, не считая того, что приводило Каца в замешательство, одна из проблем с химическими медиаторами состояла в том, что никто не знал, как электрический сигнал в пресинаптическом окончании может вызывать выделение медиатора и как затем этот химический сигнал в постсинаптическом нейроне преобразовывается в электрический. В течение следующих двух десятилетий Кац принимал участие в попытках ответить на эти вопросы и прояснить для центральной нервной системы то, что Дейл и Леви прояснили для вегетативной.

Однако, как и в случае с Ходжкином и Хаксли, угроза войны на время прервала работу Каца. В августе 1939 года, за месяц до того, как разразилась Вторая мировая, Кац, чувствовавший себя в Лондоне неуютно как чужестранец из Германии, принял предложение Джона Экклса, который приглашал его в Австралию на работу в своей лаборатории в Сиднее.

Случилось так, что еще один ученый, уехавший из Европы, спасаясь от нацистов, Стивен Куффлер, который тоже оказал на меня большое влияние, также в итоге оказался в Сиднее и стал работать в лаборатории Экклса (рис. 6–1). Куффлер начинал как врач, затем стал физиологом. Он родился в Венгрии, а учился в Вене, откуда в 1938 году уехал, потому Я что в придачу к тому, что его дедушка был еврей, сам он был социалистом. В Австрии Куффлер был чемпионом по теннису среди юношей и впоследствии шутил, что Экклс пригласил его в свою лабораторию потому, что ему требовался достойный партнер по теннису. Хотя Экклс и Кац как ученые были намного опытнее, Куффлер поразил их своим хирургическим искусством. Препарируя мышцы, он умел выделять отдельные волокна, чтобы исследовать синаптический вход одного мотонейрона к одному мышечному волокну, а для этого требовалось редкое мастерство.

6–1. Трое первопроходцев в области исследований синаптической передачи вместе работали в Австралии во время Второй мировой войны, а впоследствии внесли весомый вклад в эту область независимо друг от друга. Стивен Куффлер (слева, 1918–1980) описал свойства дендритов раков, Джон Экклс (в центре, 1903–1997) открыл синаптическое торможение в спинном мозгу, а Бернард Кац (справа, 1911–2002) прояснил механизмы синаптического возбуждения и химической передачи сигналов. (Фото любезно предоставил Дэмьен Куффлер).

Всю войну Кац, Куффлер и Экклс работали вместе, споря о том, химическим или электрическим путем передаются сигналы от нейронов к мышцам. Экклс пытался разобраться, почему эти сигналы передаются быстро, несмотря на данные, свидетельствующие в пользу химической передачи, которая, по его убеждению, должна была идти медленно.

Он предположил, что синаптический потенциал включает два компонента: незамедлительный быстрый процесс связанный с электрическим сигналом, и длительное последействие, связанное с химическим медиатором, таким как ацетилхолин. Кац и Куффнер стали новоиспеченными «суповиками», когда им удалось получить данные, говорящие о том, что даже первый компонент синаптического потенциала в мышцах вызывает химическое соединение ацетилхолин. В 1944 году, когда Вторая мировая война уже приближалась к концу, Кац вернулся в Англию, а Куффлер уехал в Соединенные Штаты. В 1945 году Экклс принял предложение занять должность профессора в университете города Данидин в Новой Зеландии и основал там новую лабораторию.

Экспериментальные данные давали новые и новые основания для сомнений в электрической теории синаптической передачи, и Экклс, человек крупный, спортивный и обычно энергичный и увлеченный, пришел в уныние. В конце шестидесятых, после того как мы с ним подружились, он вспоминал, как в этом подавленном состоянии испытал глубокое интеллектуальное преображение, навсегда оставившее в нем чувство благодарности. Это произошло в университетском профессорском клубе, куда Экклс регулярно приходил отдохнуть после работы. Придя однажды в этот клуб, он встретил там Карла Поппера, философа науки из Вены, который в 1937 году, предвидя, что Гитлер может аннексировать Австрию, уехал в Новую Зеландию. Разговорившись с Поппером, Экклс рассказал ему о споре сторонников химической и электрической передачи и о том, что он, похоже, оказался на проигравшей стороне в этой долгой и принципиальной для него дискуссии.

Рассказ вызвал у Поппера живейший интерес. Он стал уверять Экклса, что у того не было никаких причин для отчаяния, напротив, были причины радоваться. Результаты его исследований никто не оспаривал, оспаривали лишь его теорию, его интерпретацию собственных результатов. Он занимался самой что ни на есть настоящей наукой. Столкновение противоположных гипотез происходит лишь тогда, когда факты проясняются и позволяют детально разобраться в их альтернативных трактовках. И лишь тогда, когда происходит столкновение таких детально проработанных идей, может выясниться ложность одной из них. Не имеет значения, доказывал Поппер, на чьей стороне окажется истина. Сила научного метода и состоит прежде всего в его способности опровергать гипотезы. Наука движется вперед за счет нескончаемых и постоянно совершенствуемых циклов предположений и опровержений. Один ученый выдвигает новую идею об устройстве природы, а затем другие занимаются поиском опытных данных, которые подтвердят или опровергнут эту идею.

У Экклса были все основания радоваться, доказывал Поппер. Он убеждал Экклса вернуться в лабораторию и далее усовершенствовать свои идеи и экспериментальные свидетельства против электрической передачи, чтобы он мог, если понадобится, на деле опровергнуть эту гипотезу. Впоследствии Экклс писал: «Я научился у Поппера тому, в чем вижу теперь самую суть научного исследования: давать волю воображению при умозрительном построении гипотез, а затем как можно усерднее пытаться их оспорить, используя все имеющиеся и проводя одну за другой самые тщательные экспериментальные проверки. Более того, я научился у него даже радоваться опровержению своих излюбленных гипотез, потому что это тоже научные Достижения и потому что такие опровержения позволили нам многому научиться. Общение с Поппером принесло мне счастливое освобождение от косных общепринятых представлений о природе научных исследований. <…> Освобождение от этих сдерживающих догм превращает научное исследование в увлекательное приключение, открывающее новые горизонты, и я думаю, что эта установка сказалась на всей моей последующей жизни в науке».

Экклсу не пришлось долго ждать опровержения своей гипотезы. Вернувшись в Университетский колледж Лондона, Кац получил прямые доказательства того, что именно ацетилхолин, выделяемый мотонейронами, является причиной, причем единственной, развития всех фаз синаптического потенциала. При этом ацетилхолин очень быстро диффундирует в синаптической щели и сразу связывается с рецепторами на поверхности мышечной клетки. Впоследствии было установлено, что ацетилхолиновый рецептор представляет собой белок, состоящий из двух основных компонентов: структуры, связывающей ацетилхолин, и ионного канала. Когда рецептор узнает и связывает ацетилхолин, это вызывает открывание ионного канала.

Затем Кац показал, что ионные каналы, зависимые от химического медиатора, отличаются от потенциал-зависимых натриевых и калиевых каналов двумя свойствами: они реагируют только на специфический химический медиатор и пропускают и натрий, и калий. Одновременное прохождение ионов натрия и калия по этим каналам меняет мембранный потенциал мышечной клетки от -70 милливольт почти до нуля. Кроме того, хотя синаптический потенциал и вызывается химическим путем, это происходит очень быстро, как и предсказывал Дейл. Если синаптический потенциал оказывается достаточно сильным, он вызывает потенциал действия, который приводит к сокращению мышечного волокна (рис. 6–2).

6–2. Распространения потенциала действия.

Результаты, полученные общими усилиями Ходжкина, Хаксли и Каца, доказали, что есть два принципиально разных типа ионных каналов. Потенциал-зависимые вызывают потенциалы действия, передающие информацию в пределах нейрона, в то время как медиатор-зависимые передают информацию между нейронами (или между нейронами и мышечными клетками), вызывая потенциалы действия в постсинаптических клетках. Таким образом, Кац выяснил, что медиатор-зависимые каналы, вызывая синаптический потенциал, как бы преобразуют химические сигналы, идущие от мотонейронов, в электрические, принимаемые мышечными клетками.

Наряду с болезнями, связанными с дефектами потенциал зависимых каналов, существуют и болезни, связанные с дефектами медиатор-зависимых каналов. В частности при миастении — серьезном аутоиммунном заболевании, встречающемся преимущественно у мужчин, — организм производит антитела, разрушающие ацетилхолиновые рецепторы мышечных клеток и тем самым ослабляя мышцы. Иногда мышцы ослабевают настолько, что пациент не может даже держать глаза открытыми.

Синаптическая передача в спинном и головном мозгу определенно сложнее, чем передача сигналов между мотонейронами и мышцами. Годы с 1925-го по 1935-й Экклс провел за исследованиями спинного мозга под непосредственным руководством Шеррингтона. В 1945 году он вернулся к этой работе и стал заниматься преимущественно ею и к 1951 году получил данные внутриклеточной регистрации мембранного потенциала мотонейронов. Экклс подтвердил вывод Шеррингтона, что мотонейроны получают как возбуждающие, так и тормозные сигналы и что эти сигналы передаются специфическими нейромедиаторами, воздействующими на специфические же рецепторы. Возбуждающие нейромедиаторы, выделяемые ведущими к мотонейрону пресинаптическими нейронами, повышают мембранный потенциал постсинаптической клетки с -70 до -55 милливольт — пороговой величины для запускания потенциала действия, в то время как тормозящие нейромедиаторы снижают мембранный потенциал от -70 до -75 милливольт, в результате чего запустить потенциал действия оказывается намного сложнее.

Как нам теперь известно, основным возбуждающим медиатором в головном мозгу служит глутаминовая аминокислота, а основным тормозящим — аминокислота ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Многие транквилизаторы (например, бензодиазепины, барбитураты, алкоголь и средства для наркоза) связываются с рецепторами ГАМК и оказывают успокаивающее действие на организм, усиливая торможение, обеспечиваемое этими рецепторами.

Тем самым Экклс подтвердил вывод Каца, что возбуждающая синаптическая передача имеет химическую природу, и доказал, что тормозная синаптическая передача тоже имеет химическую природу. Описывая впоследствии эти открытия, Экклс писал: «Карл Поппер убедил меня сформулировать свою гипотезу как можно конкретнее, чтобы она располагала к экспериментальной проверке на ложность. Случилось так, что ложность этой гипотезы мне удалось доказать самому». Экклс отметил свои открытия тем, что отказался от электрической гипотезы, которую он так активно отстаивал, и стал искренним сторонником химической, столь же активно и увлеченно доказывая ее универсальность.

В это самое время, в октябре 1954 года, Пол Фэтт, один из талантливых соавторов Каца, подготовил превосходную обзорную работу о синаптической передаче. В этой работе Фэтт прозорливо отметил, что было преждевременно делать вывод, что синаптическая передача всегда имеет химическую природу. В заключение он написал: «Хотя все и указывает на то, что химическая передача происходит во всех соединениях <…> лучше всего знакомых физиологу, вполне возможно, что в некоторых других соединениях происходит электрическая передача» (курсив мой. — Э. К)..

Через три года справедливость предсказания Фэтта убедительно продемонстрировали Эдвин Фершпан и Дэвид Поттер, два постдока из лаборатории Каца, обнаружившие конкретный пример электрической передачи между двумя клетками в нервной системе рака. Таким образом, как это иногда и бывает с научными спорами, обе стороны оказались в чем-то правы. Теперь мы знаем, что большинство синапсов, в том числе те, что исследовались во времена этого спора, имеют химическую природу. Но некоторые нейроны образуют с другими электрические синапсы. В таких синапсах между двумя клетками появляются небольшие мостики, позволяющие электрическому току проходить из одной клетки в другую — примерно так, как некогда предсказывал Гольджи.

Открытие двух форм синаптической передачи заставило меня задаться вопросами, к которым мне еще предстояло вернуться. Почему в мозгу преобладают химические синапсы? Не разные ли роли играют в поведении химическая и электрическая передачи?

На последнем этапе своей выдающейся научной карьеры Кац оставил исследования синаптического потенциала клеток-мишеней и обратился к изучению выделения нейромедиатора передающей сигнал клеткой. Он стремился узнать, как электрическое явление в пресинаптическом окончании (потенциал действия) вызывает выделение химического медиатора. Он сделал в этой области два замечательных открытия. Во-первых, когда распространяющийся по аксону потенциал действия достигает пресинаптического окончания, это приводит к открыванию потенциал-зависимых каналов, впускающих в клетку ионы кальция. Приток ионов кальция внутрь пресинаптического окончания запускает серию молекулярных реакций, приводящих к выделению нейромедиатора. Таким образом, открываемые потенциалом действия потенциал-зависимые кальциевые каналы пресинаптической клетки запускают процесс преобразования электрического сигнала в химический, точно так же, как в принимающей сигнал клетке медиатор-зависимые каналы преобразуют химические сигналы обратно в электрические.

Во-вторых, Кац открыл, что медиаторы, такие как ацетилхолин, выделяются из окончания аксона не по одной молекуле, а отдельными небольшими порциями, примерно по пять тысяч. Кац назвал эти порции квантами и предположил, что каждая заключена в окруженный мембраной мешочек, который он обозначил как синаптический пузырек. Микрофотографии синапса, полученные в 1955 году Сэнфордом Пейли и Джорджем Пал аде с помощью электронного микроскопа, подтвердили предположение Каца, показав, что пресинаптическое окончание набито пузырьками, в которых, как было доказано впоследствии, содержатся молекулы нейромедиатора (рис. 6–3).

6–3. Как сигнал переходит из клетки в клетку. Первые микрофотографии синапсов показали, что в пресинаптическом окончании имеются синаптические пузырьки, в каждом из которых, как впоследствии выяснилось, содержится около 5000 молекул нейромедиатора. Эти пузырьки скапливаются возле мембраны синаптического окончания, готовые выделить медиатор в промежуток между двумя клетками — синаптическую щель. После пересечения синаптической щели нейромедиаторы связываются с рецепторами на мембране дендрита постсинаптической клетки. (Перепечатано из журнала Cell, vol. 10, 1993, р. 2, Jessel, Kandel. Воспроизводится с разрешения издательства Elsevier. Фото в центре любезно предоставили Крейг Бейли и Мэри Чэнь).

Кац нашел блестящее стратегическое решение для дальнейшей проверки этой идеи. Он переключился с исследования нервно-мышечного синапса лягушки на исследование гигантского синапса кальмара. Работа с этим более удобным объектом позволила Кацу сделать вывод о том, как поступают ионы кальция, когда входят в пресинаптическое окончание: они вызывают слияние синаптических пузырьков с наружной мембраной пресинаптического окончания, при этом выворачиваясь наружу и выделяя медиатор в синаптическую щель (рис. 6–4).

6–4. Из электрического сигнала в химический и обратно. Бернард Кац выяснил, что, когда потенциал действия достигает пресинаптического окончания, это приводит к открыванию кальциевых каналов, и начинается приток ионов кальция внутрь клетки, который вызывает выделение молекул нейромедиатора в синаптическую щель. Нейромедиатор связывается с рецепторами на поверхности постсинаптической клетки, и химические сигналы снова преобразуются в электрические.

Осознание того, что работа мозга — способность не только воспринимать окружающее, но и думать, обучаться и хранить информацию — может осуществляться посредством как электрических, так и химических сигналов, привело в нейробиологию, где уже работали анатомы и электрофизиологи, и биохимиков. Кроме того, поскольку биохимия есть универсальный язык биологии, синаптическая передача привлекла интерес и биологического сообщества в целом, не говоря об исследователях поведения и психики вроде меня.

Как повезло мировой нейробиологии, что Англия, Австралия, Новая Зеландия и Соединенные Штаты открыли двери для замечательных исследователей синапса, изгнанных из Австрии и Германии, в том числе для Леви, Фельдберга, Куффлера и Каца. В связи с этим мне вспоминается история, которую рассказывают о Зигмунде Фрейде. Когда он приехал в Англию и ему показали прекрасный дом на окраине Лондона, где он собирался поселиться, и он увидел, в какую мирную и доброжелательную среду привела его вынужденная эмиграция, это побудило его прошептать с характерной венской иронией: «Хайль Гитлер!».

ЛСД открыли в сороковых годах. К середине пятидесятых он стал общеизвестен в связи с тем, что его широко использовали в рекреационных целях. Олдос Хаксли разрекламировал его психотропные свойства в своей книге «Двери восприятия», в которой описал, как препарат усиливал его собственное восприятие визуальных ощущений, создавая эффектные, ярко раскрашенные образы и увеличивая ясность видимого. Способность ЛСД и близких ему психоделиков изменять восприятие, мысли и чувства, как это бывает во сне и в состоянии религиозного экстаза, но не в обычной жизни, качественно отличает их от других групп препаратов. Люди, принимающие ЛСД, нередко испытывают чувство, что их сознание расширилось и разделилось надвое: одна его часть активно ощущает усиленные эффекты восприятия, а другая пассивно наблюдает за событиями, как безучастный посторонний. Внимание при этом обычно обращено внутрь, а четкая граница между собственным «я» и окружающим миром стирается, давая принявшему ЛСД человеку мистическое чувство единства с мирозданием. V многих людей нарушения восприятия принимают форму зрительных галлюцинаций, а у некоторых ЛСД даже может вызывать состояние психоза, напоминающего шизофрению. В связи с этими необычными свойствами Дом и хотел узнать, как работает ЛСД.

Годом раньше Вулли и Шоу, два фармаколога, работавшие в Рокфеллеровском институте, установили, что ЛСД связывается с тем же рецептором, что и серотонин — вещество, которое недавно было обнаружено в мозгу и считалось нейромедиатором. Свои исследования они проводили на излюбленном препарате фармакологов — гладкой мышце матки крысы, которая, как они обнаружили, спонтанно сокращается в ответ на воздействие серотонина. Оказалось, что ЛСД подавляет этот эффект серотонина за счет его замещения на рецепторе. Это заставило Вулли и Шоу предположить, что ЛСД может подавлять работу серотонина и в мозгу. Кроме того, они предположили, что и состояние психоза, которое способен вызывать ЛСД, может быть связано с нарушением нормальной работы серотонина в мозгу. Они доказывали, что если это так, то серотонин вполне может оказаться необходимым для нашего душевного здоровья, для нормальной работы нашей психики.

Хотя Дома нисколько не смущала идея использовать гладкую мышцу матки для проверки гипотез о работе химических веществ в головном мозге, он подумал, что уместнее будет исследовать влияние функций мозга на психическое здоровье и заболевания, непосредственно рассматривая мозг и наблюдая действие психоделических средств. Конкретно он хотел узнать, влияет ли ЛСД на синаптическую активность в зрительной коре — области, связанной со зрением, где предположительно возникают существенные искажения зрительного восприятия и галлюцинации. Он попросил меня помочь ему изучить действие серотонина на нейронные проводящие пути, ведущие в зрительную кору, у кошек.

Мы анестезировали животных, снимали у них крышку черепа, обнажая мозг, и устанавливали на поверхности зрительной коры электроды. Нам удалось выяснить, что на зрительную кору ЛСД и серотонин не оказывали противоположного действия, как это происходило с гладкой мышцей матки.

Они не только производили одинаковый эффект, подавляя передачу сигналов через синапсы, но и усиливали подавляющее действие друг друга. Тем самым наше исследование, как и последующие, проведенные в других лабораториях, судя по всему, опровергали представление Вулли и Шоу, что искажающее воздействие ЛСД на зрение связано с тем, что это вещество блокирует работу серотонина в зрительной системе мозга. (Теперь мы знаем, что серотонин действует на восемнадцать разных типов рецепторов в разных частях мозга и что ЛСД, судя по всему, вызывает галлюцинации за счет стимуляции одного из этих рецепторов, работающего в лобных долях мозга).

Это был совсем неплохой результат. В ходе исследований я научился у Дома проводить эксперименты на кошках и работать с электрооборудованием для регистрации и стимуляции нервной деятельности. К своему удивлению, я отметил, что мой первый лабораторный опыт оказался весьма увлекательным, в отличие от той довольно сухой науки, которой меня учили на занятиях в колледже и медицинской школе. В лаборатории наука становится средством, позволяющим формулировать интересные вопросы о природе, обсуждать, важны ли эти вопросы и хорошо ли они сформулированы, а затем планировать эксперименты для поиска возможных ответов на конкретный вопрос.

Вопросы, которыми задавались Грундфест и Пурпура, не имели непосредственного отношения к «я», «сверх-я» и «оно», но благодаря им я осознал, что нейробиология начинает нащупывать пути проверки идей, касающихся некоторых аспектов важнейших психических заболеваний, таких как искажения восприятия и галлюцинации при шизофрении.

Еще важнее были увлекательные разговоры с Грундфестом и Пурпурой: они отличались остроумием и иногда переходили на чудесные сплетни о других ученых, их работе карьере, сексуальной жизни. Дом был необычайно умен силен в технических вопросах, и общаться с ним было всегда интересно и весело (впоследствии я назвал его Вуди Алленом нейробиологии). Я начал понимать, что науку как род занятий, особенно в американской лаборатории, отличают не только сами эксперименты, но и их социальный контекст: чувство равенства между учителем и учеником и открытый, постоянный и дико откровенный обмен идеями и критическими замечаниями. Грундфест и Пурпура высоко ценили друг друга и вместе планировали эксперименты, но Грундфест критиковал данные Дома так, будто тот был конкурентом из другой лаборатории. К экспериментам, проводившимся в их с Домом лаборатории, Грундфест относился по крайней мере так же требовательно, как к экспериментам других.

Я не только узнавал от Грундфеста и Пурпуры, а впоследствии также от Стэнли Крейна, молодого коллеги Грундфеста, о важных новых идеях, возникавших в ходе биологических исследований мозга, но и учился у них методологии и стратегии. В целом, подобно тому как горькие воспоминания моего детства о Вене в 1938-м преследовали меня последующие годы, позитивный опыт ранних этапов научной работы и идеи, с которыми я познакомился, когда мне было двадцать пять, оказали огромное влияние на мои мысли и работу всей моей жизни.

Полученные результаты, касающиеся серотонина и ЛСД, вдохновили Дома на то, чтобы довести свое исследование до технически осуществимого предела того времени в опытах на коре головного мозга млекопитающих. С помощью вспышек света мы вызывали активацию зрительной коры. Раздражитель активировал проводящий путь, ведущий к дендритам нейронов зрительной коры. О дендритах тогда мало что было известно. В частности, не было понятно, могут ли в них возникать потенциалы действия, как в аксоне. Исходя из данных своих исследований Пурпура и Грундфест предположили, что дендриты обладают ограниченными электрическими возможностями: в них могут возникать синаптические потенциалы, но не потенциал действия.

Однако Грундфест и Пурпура, придя к этому выводу, не были уверены, что использованные ими экспериментальные методы соответствовали задаче исследования дендритов. В идеале, чтобы отследить синаптические передачи, вызываемые ЛСД, им требовалось внутриклеточно регистрировать потенциал на мембране дендритов зрительной коры, работая с каждым по отдельности. Для этого необходимо было использовать стеклянные микроэлектроды вроде тех, что применял Кац, работая с отдельными мышечными волокнами, или Экклс с отдельными мотонейронами. Но после ряда обсуждений Грундфест и Пурпура поняли, что внутриклеточная регистрация, скорее всего, не сработает, потому что нейроны в зрительной коре намного меньше, чем те, с которыми работали Кац и Экклс. Тонкие дендриты, размеры которых в двадцать раз меньше, чем у тела клетки, представлялись слишком маленькими, чтобы внутриклеточно регистрировать на них мембранный потенциал.

В связи с этими дискуссиями мне вновь встретился Стивен Куффлер. Однажды вечером Грундфест бросил мне на колени номер Journal of General Physiology, в котором были опубликованы три статьи Куффлера, посвященные его исследованиям отдельных нейронов и их дендритов у раков. Мне показалось весьма примечательным, что современный нейрофизиолог проводит опыты на раках: одна из первых научных работ Фрейда, опубликованная в 1882 году, когда ему было всего двадцать шесть, была посвящена именно нервным клеткам раков! Это было то самое исследование, в ходе которого Фрейд независимо от Кахаля вплотную подошел к открытию того, что тело нервной клетки и все его отростки представляют собой единое целое — сигнальную единицу мозга.

Я внимательно прочитал эти статьи Куффлера. Хотя я и не все в них понял, одна вещь сразу бросилась мне в глаза: Куффлер делал как раз то, что Пурпура и Грундфест мечтали, но не могли сделать на мозге млекопитающего. Он изучал дендриты отдельного, выделенного из мозга нейрона. На таком препарате, в отсутствие других нейронов, Куффлер мог не только видеть отдельные ветви дендритов, но и регистрировать ход происходящих в них электрических изменений.

Эти статьи Куффлера красноречиво указывали на то, что выбор анатомически простого объекта есть ключ к успеху эксперимента и что беспозвоночные животные — настоящий кладезь таких объектов. Кроме того, статьи напомнили мне, что выбор системы для эксперимента — одно из важнейших решений, принимаемых биологом. Такой урок я уже усвоил ранее из работ Ходжкина и Хаксли на гигантском аксоне кальмара и исследований Каца гигантского синапса того же кальмара.

Эти открытия сильно подействовали на меня, и мне очень захотелось на собственном опыте проверить новые для меня исследовательские стратегии. У меня еще не было никаких конкретных идей, но я начинал мыслить как биолог. Я осознал, что всем животным в той или иной форме свойственна психическая деятельность, которая отражает устройство их нервной системы, и понял, что хочу исследовать работу нервной системы на клеточном уровне. Я был уверен, что когда-нибудь мне захочется проверить ту или иную идею на беспозвоночном животном.

Окончив в 1956 году медицинскую школу, я провел год в интернатуре при больнице Монтефиоре в Нью-Йорке. Весной 1957-го на время непродолжительного периода работы по выбору в программе моей интернатуры я вернулся в лабораторию Грундфеста и проработал там шесть недель под руководством Стэнли Крейна — настоящего мастера исследований с простыми системами. Я напросился к Крейну потому, что он занимался клеточной биологией и искал подходящие экспериментальные системы для решения серьезных проблем. Он был одним из первых нейробиологов, изучавших свойства отдельных нейронов, выделенных из мозга и содержавшихся в тканевой культуре отдельно от всех остальных нейронов. Проще почти некуда!

Зная о моем растущем интересе к беспозвоночным, особенно ракам, Грундфест предложил при содействии Крейна приготовить систему для регистрации потенциалов. Я мог воспользоваться ею, чтобы воспроизвести один из экспериментов Ходжкина и Хаксли, регистрируя мембранный потенциал на большом аксоне рака, который управляет его хвостом и тем самым помогает спасаться от хищников. Это не такой большой аксон, как гигантский аксон кальмара, но все же очень большой.

Крейн показал мне, как изготавливать стеклянные микроэлектроды, чтобы вводить их в отдельные аксоны, как регистрировать с их помощью мембранный потенциал и как трактовать эти данные. Именно по ходу этих экспериментов (которые были почти лабораторными упражнениями, поскольку я не изучал ничего нового в научном или концептуальном плане) я впервые ощутил восторг самостоятельной работы. Я подсоединил выходной провод от усилителя, который служил мне для регистрации потенциала, к репродуктору, как это тридцатью годами ранее сделал Эдриан. Всякий раз, когда я вводил электрод в клетку, я тоже слышал треск. Я не люблю звуки выстрелов, но это «бах-бах-бах» потенциалов действия меня просто опьяняло. В самой мысли, что я успешно пронзил аксон и сам прислушивался к его работе в мозгу рака, откуда он передавал сигналы, было для меня что-то чудесное и глубоко личное. Я становился настоящим психоаналитиком. Я прислушивался к скрытым, тайным мыслям моего рака!

Красивые результаты, которые я получил в своих первых экспериментах на простой нервной системе рака (показатели потенциала покоя и потенциала действия, подтверждение принципа «все или ничего» для потенциала действия и подтверждение того, что потенциал действия не просто обнуляет мембранный потенциал, но перескакивает за ноль), произвели на меня глубокое впечатление и подтвердили, как важно правильно выбирать животное для исследований. В моих результатах не было совершенно ничего нового, но меня они приводили в восторг.

По результатам двух непродолжительных периодов, в течение которых я работал в лаборатории Грундфеста, он предложил порекомендовать меня на исследовательскую работу в Национальном институте психического здоровья — психиатрическом подразделении Национальных институтов здоровья. Альтернативой была служба в армии. В первые годы после Корейской войны в армию активно набирали врачей, чтобы обеспечить медицинскую помощь военным и их семьям. Служба здравоохранения, которая тогда входила в состав береговой охраны, давала возможность альтернативной службы тем, кого признавали годными, а Национальные институты здоровья были одним из учреждений, относившихся к ведомству службы здравоохранения. Благодаря рекомендации Грундфеста меня взял на работу Уэйд Маршалл — заведующий лабораторией нейрофизиологии в Национальном институте психического здоровья, куда мне было предписано явиться в июле 1957 года.

В конце тридцатых Уэйд Маршалл был, возможно, самым многообещающим и выдающимся из молодых ученых, которые занимались исследованиями мозга в Соединенных Штатах (рис. 7–2). В серии экспериментов, которые теперь считаются классическими, он выяснил, как осязательные рецепторы, расположенные на поверхности тела (ладонях, лице, груди, спине), представлены в головном мозге кошек и обезьян. Маршалл и его коллеги открыли, что эти внутренние представительства осязательных рецепторов пространственно упорядочены: соседние участки поверхности тела соответствуют соседним участкам и в мозгу.

7–2. Уэйд Маршалл (1907–1972) — первый ученый, подробно картировавший сенсорные представительства осязания и зрения в коре головного мозга. С 1947 года он занимался научной деятельностью в Национальных институтах здоровья, а в 1950 году возглавил лабораторию нейрофизиологии Национального института психического здоровья, где я работал под его руководством с 1957 по 1960 год. (Фото любезно предоставила Луиза Маршалл).

К тому времени, когда Маршалл начал свои исследования, об анатомии коры головного мозга было известно немало. Кора представляет собой извилистую структуру, покрывающую два симметричных полушария переднего мозга и разделенную на четыре части, или доли: лобную, теменную, височную и затылочную (рис. 7–3). Если развернуть кору больших полушарий человека на плоскости, по размеру она будет как большая обеденная салфетка из ткани, только толще. Кора содержит порядка 100 млрд нейронов, у каждого из которых около тысячи синапсов, то есть общее число синаптических связей нейронов коры составляет порядка 100 трлн.

7–3. Четыре доли коры головного мозга. В лобной доле проходят нейронные цепи, управляющие социальными суждениями, планированием и организацией деятельности, некоторыми аспектами языка, контролем над движениями и так называемой рабочей памятью (разновидностью кратковременной). Теменная доля получает сенсорную информацию о прикосновениях, давлении и окружающем тело пространстве и помогает включить эту информацию в цельные картины восприятия. Затылочная доля участвует в работе зрения. Височная доля связана с обработкой слуховой информации и некоторыми аспектами языка и памяти.

Первые свои эксперименты с осязанием Маршалл провел еще в аспирантуре в Чикагском университете в 1936 году. Он обнаружил, что, если шевелить шерсть на лапе кошки или прикасаться к ее коже, это вызывает электрическую реакцию особой группы нейронов в соматосенсорной коре — участке теменной доли, который управляет осязанием. Такие результаты говорили лишь о том, что осязательные рецепторы имеют представительство в мозгу, но Маршалл сразу понял, что может пойти намного дальше. Ему хотелось узнать, представлены ли соседние участки кожи в соседних участках соматосенсорной коры или беспорядочно разбросаны по ней.

Чтобы найти наставника, который помог бы ему ответить на этот вопрос, Маршалл устроился постдоком к Филипу Барду, председателю отделения физиологии в медицинской школе Джонса Хопкинса и одному из крупнейших американских биологов. Маршалл подключился к исследованиям, которые Бард проводил на обезьянах, и вместе они установили, что вся поверхность тела представлена в соматосенсорной коре в виде взаимно однозначной нейронной карты. Соседние участки поверхности тела, например соседних пальцев, расположены рядом и в соматосенсорной коре. Через несколько лет необычайно одаренный канадский нейрохирург Уайлдер Пенфилд изучил эти соответствия и у людей и обнаружил, что самые чувствительные части поверхности тела представлены наиболее обширными участками соматосенсорной коры (рис. 7–4).

7–4. Сенсорная карта человеческого тела, как оно представлено в мозгу. Соматосенсорная кора — полоска теменной доли коры головного мозга — получает осязательную сенсорную информацию. Каждая часть тела представлена в ней отдельно. Пальцы, губы и другие особо чувствительные области занимают много места. Уайлдер Пенфилд назвал эту карту, отображающую человеческое тело, сенсорным гомункулусом. Составное изображение сенсорного гомункулуса в виде фигурки (внизу) основано на этой карте. Мы видим на нем человечка с большими ладонями, пальцами и губами. (Из книги: Colin Blackmore, Mechanics of the Mind, Cambridge University Press, 1977).

Затем Маршалл установил, что световые рецепторы сетчатки глаза, в свою очередь, упорядоченно представлены в первичной зрительной коре — участке затылочной доли. И наконец, Маршалл показал, что в височной доле имеется сенсорная карта звуковых частот, в которой по определенной системе представлены звуки разной высоты.

Эти исследования произвели революцию в нашем понимании того, как сенсорная информация упорядочена и представлена в мозгу. Маршалл доказал: несмотря на то что разные сенсорные системы передают разные типы информации в разные участки коры, эти системы устроены по сходной схеме — вся сенсорная информация упорядочена у нас в мозгу топографически, в виде точных карт сенсорных рецепторов тела, будь то рецепторы сетчатки глаз, базилярной мембраны уха или кожи.

Устройство сенсорных карт проще всего понять, рассмотрев, как представлены в соматосенсорной коре рецепторы осязания. Осязание начинается с внутрикожных рецепторов, которые преобразуют энергию раздражителя (например, передаваемую при щипке) в электрические сигналы сенсорных нейронов. Затем эти сигналы по строго определенному проводящему пути поступают в мозг, проходя несколько этапов обработки или ретрансляции в мозговом стволе и таламусе и наконец достигая соматосенсорной коры. При этом сигналы, поступающие от соседних участков кожи, на каждом этапе передаются по идущим рядом нервным волокнам. Поэтому, например, раздражение двух соседних пальцев вызывает активацию соседних популяций нервных клеток в мозгу.

Данные о сенсорных картах мозга и представления о принципе их топографической организации крайне важны для медицины. Благодаря невероятной подробности этих карт клиническая неврология давно стала точной диагностической дисциплиной, несмотря на то что до недавно изобретенных методов томографии мозга она полагалась лишь на простейшие, примитивнейшие орудия: ватную палочку для проверки чувствительности к прикосновению, английскую булавку — к боли, камертон — к вибрациям и молоточек для проверки работы рефлексов. Нарушения в сенсорной и моторной системах можно необычайно точно локализовать благодаря взаимно однозначным соответствиям точек поверхности тела и участков мозга.

Яркий пример этой связи демонстрируют джексоновские припадки — форма эпилептических припадков, которую описал британский невролог Джон Хьюлингс Джексон в 1818 году. При них онемение, жжение или покалывание начинаются где-то в одном месте и распространяются по всему телу. Например, сначала могут онеметь кончики пальцев, а в течение следующей минуты онемение распространится на всю кисть, вверх по руке, через плечо на спину и вниз до ноги на той же стороне тела. Эта последовательность ощущений объясняется устройством сенсорной карты тела: припадок, который представляет собой волну аномальной электрической активности в мозгу, начинается в боковой области соматосенсорной коры, где представлена кисть руки, а затем распространяется по коре в сторону макушки, где представлена нога.

Однако чудесные научные достижения Маршалла достались высокой ценой. Эти эксперименты требовали немалых физических усилий и нередко занимали больше двадцати четырех часов кряду. Регулярное недосыпание истощило его. Кроме того, отношения с Бардом стали натянутыми. В 1942 году Маршалл слег с острым параноидальным приступом после того, как чуть не набросился на Барда с кулаками. Психическое расстройство потребовало госпитализации Маршалла на полтора года.

Когда в начале сороковых Маршалл вернулся в нейробиологию, он стал заниматься совсем другим набором проблем, связанных с распространением депрессии коры — вызываемым искусственно обратимым подавлением электрической активности в коре головного мозга. К тому времени, когда я пришел в Институты здоровья, высшая точка его блестящей научной карьеры была уже позади. Время от времени он по-прежнему с удовольствием проводил эксперименты, но уже утратил научный энтузиазм и глубокую проницательность и во многом сосредоточил усилия и интерес на административных делах, с которыми хорошо справлялся.

Хотя он был эксцентричным и непредсказуемо раздражительным, а иногда и подозрительным, Маршалл был хорошим заведующим для своей лаборатории и всячески поддерживал молодых людей, за которых отвечал. Я многому у него научился, прежде всего скромности и строгости, подобающим в научной лаборатории. У него были высокие стандарты научной этики и тонкое чувство самоиронии, которое проявлялось в замечательных афоризмах, припоминаемых по подходящему поводу. Один из излюбленных, неизменно служивший ему, когда его данные кто-то оспаривал, был таков: «Нас это озадачило, и их это озадачило, но нам привычнее быть озадаченными». В других ситуациях он бормотал: «Поначалу все пойдет примерно так, а потом все станет хуже!»

Помимо смирения Маршалл научил меня тому, что сила характера и время могут позволить человеку в целом излечиться от тяжелого психического заболевания (действенных лекарственных средств тогда еще не было). Кроме того, я узнал, сколько всего может сделать человек, излечившийся от такой серьезной болезни. Многие молодые люди, сделавшие в итоге прекрасную научную карьеру, и я сам в их числе, обязаны ее началом и дальнейшими успехами личному и профессиональному примеру Уэйда Маршалла. Несмотря на мою явную неопытность, он не настаивал, чтобы я занимался только теми вопросами, которыми интересовался он сам. Напротив, он давал мне возможность думать о том, что мне хотелось делать, а хотелось мне исследовать, как клетки мозга обеспечивают обучение и память. Наука предоставляет человеку конкретные возможности для испытания идей, и если человек не боится потерпеть фиаско, он может испытывать свежие, важные и смелые идеи. Маршалл предоставил мне свободу стараться мыслить творчески.

Грундфест, Пурпура, Крейн, Маршалл, а впоследствии также Стив Куффлер оказали на меня огромное влияние. Они преобразили мою жизнь. Они и мистер Кампанья, который открыл мне дорогу в Гарвард, могут служить примером того, как важны отношения учителя и ученика для нашего интеллектуального развития. Их пример также подчеркивает роль случайных влияний и душевной щедрости, вдохновляющих молодых людей на успехи. Молодые люди, в свою очередь, должны стремиться быть восприимчивыми и стараться попасть туда, где их будут окружать люди, блистающие интеллектом.

До середины XX века поиски вместилища памяти в мозгу были связаны с двумя противоположными представлениями о работе головного мозга, в особенности его коры. Согласно первому, кора головного мозга составлена из отдельных участков, выполняющих специфические функции: один отвечает за речь, второй — за зрение и т. д. Другое представление состояло в том, что психические функции порождаются совместной деятельностью всей коры.

Первым активным сторонником идеи, что различные свойства психики помещаются в специфических участках коры, был Франц Йозеф Галль, немецкий врач и нейроанатом, преподававший в Венском университете с 1781 по 1802 год. Галль выдвинул две концепции, оказавшие сильное влияние на развитие науки о психике. Во-первых, он утверждал, что все психические явления имеют биологическую природу, значит, порождаются мозгом. Во-вторых, он предположил, что кора головного мозга разделена на много участков, управляющих определенными психическими функциями.

Идея Галля о том, что все психические явления имеют биологическую природу, противоречила дуализму — царившей в то время теории. Эта теория, сформулированная в 1632 году Рене Декартом, математиком и отцом современной философии, предполагает, что люди обладают двойственной природой: материальным телом и нематериальной и неразрушимой душой, живущей вне тела. Эта двойственная природа связана с двумя типами субстанций. Res externa — материальная субстанция, наполняющая тело, в том числе головной мозг, — бежит по нервам и придает животную силу мышцам. Res cogitans — нематериальная субстанция мысли, свойственная только людям. Она порождает рациональное мышление и сознание, а ее нематериальность отражает духовную природу души. Рефлекторные действия и многие другие физические формы поведения осуществляются мозгом, а психические процессы осуществляет душа. Декарт считал, что эти два начала взаимодействуют друг с другом посредством эпифиза — небольшой структуры, расположенной в глубине мозга.

Римско-католическая церковь, чувствуя, что новые открытия анатомии угрожают ее авторитету, приняла дуализм, потому что он разделял сферы науки и религии. Радикальная позиция Галля, ратовавшего за материалистический взгляд на психику, привлекала научное сообщество тем, что предполагала отказ от концепции небиологической души, но влиятельные консервативные силы общества видели в ней угрозу. Император Франц I даже запретил Галлю выступать с публичными лекциями и изгнал из Австрии.

Галль также рассуждал, за какие функции отвечают различные области коры. Академическая психология того времени признавала двадцать семь психических свойств. Галль приписал эти свойства двадцати семи различным участкам коры, которые он называл «психическими органами». (Впоследствии как самим Галлем, так и его последователями к ним были добавлены новые). Психические свойства, такие как фактическая память, осторожность, скрытность надежда, вера в Бога, возвышенность, родительская и романтическая любовь, были одновременно абстрактны и сложны, но Галль настаивал на том, что каждым из них управляет единственный, конкретный участок мозга. Эта теория локализации функций вызвала в науке споры, продолжавшиеся вплоть до следующего века.

Теория Галля была верна по сути, но ущербна в деталях. Во-первых, большинство «психических свойств», считавшихся во времена Галля отдельными функциями психики, слишком сложны, чтобы их мог порождать единственный участок коры головного мозга. Во-вторых, метод, которым пользовался Галль, приписывая функции определенным участкам мозга, был основан на ошибочных представлениях.

Галль с недоверием относился к исследованиям поведения людей с повреждениями тех или иных участков мозга, поэтому клиническими данными он пренебрегал. Вместо этого он разработал метод, построенный на исследованиях черепа. Он полагал, что использование каждой области коры головного мозга вызывает ее рост, который приводит к тому, что покрывающий эту область участок черепа начинает выступать (рис. 8–1).

8–1. Френология. Франц Йозеф Галль (1758–1828) приписывал различные психические функции определенным участкам мозга, основываясь на своих наблюдениях. Впоследствии Галль разработал принципы френологии — системы, которая связывала свойства личности с шишками на черепе. (Портрет Галля любезно предоставил Энтони Уолш).

Галль разрабатывал теорию поэтапно, начиная с юных лет. Когда он учился в школе, у него создалось впечатление, что самые умные из его одноклассников отличались выступающим лбом и глазами. Встретившаяся ему очень романтичная и очаровательная вдова, напротив, имела выступающий затылок. Так Галль пришел к убеждению, что сильные умственные способности увеличивают лобную часть мозга, а романтические чувства приводят к увеличению затылочной части. Галль считал, что, исследуя шишки и впадины на черепах людей, богато наделенных теми или иными свойствами, он может определять, где эти свойства сконцентрированы.

Он продолжил приведение своих представлений в систему, когда его, в те годы молодого врача, назначили заведовать венским сумасшедшим домом. Там он исследовал черепа преступников и обнаружил шишку над ухом, которая явственно напоминала таковую на черепах хищных животных. Галль связал эту шишку с частью мозга, которую он считал ответственной за садистское и разрушительное поведение. Такой способ определения местоположения психических свойств привел к возникновению френологии — дисциплины, связывающей свойства личности и характера с формой черепа.

К концу двадцатых годов XIX века идеи Галля и френология как дисциплина приобрели необычайную популярность даже в широких кругах общества. Пьер Флуранс французский невролог-экспериментатор, решил подвергнуть их проверке. Используя в экспериментах разных животных, Флуранс один за другим удалял участки коры головного мозга, которые Галль связывал с определенными психическими функциями, но ему не удалось найти ни одно из нарушений поведения, предсказываемых Галлем. Более того, Флуранс не нашел никакой связи между нарушениями поведения и определенными участками коры. Имел значение только размер удаленной области, а не ее положение или сложность затрагиваемого поведения.

Поэтому Флуранс пришел к выводу, что все участки коры головного мозга одинаково важны. Он доказывал, что кора эквипотенциальна, то есть каждый ее участок может выполнять любые из функций мозга. Поэтому повреждение определенного участка коры не должно сказываться на одном свойстве сильнее, чем на другом. «Все ощущения и решения занимают одно и то же место в этих органах [т. е. структурах мозга]; такие свойства, как восприятие, понимание и воля, составляют, по сути, единое свойство», — писал Флуранс.

Идеи Флуранса вскоре завладели умами ученого сообщества. Несомненно, их принимали так охотно отчасти благодаря убедительности экспериментальных данных, но отчасти и потому, что они соответствовали чаяниям религиозных и политических противников материалистических представлений Галля о мозге. Если эти материалистические представления верны, значит, нет нужды предполагать существование души как необходимого посредника когнитивных функций человека.

Спор между последователями Галля и Флуранса в течение нескольких последующих десятилетий задавал тон в изучении мозга. Этот спор был разрешен лишь во второй половине XIX века, когда данным вопросом заинтересовались два невролога: Пьер-Поль Брока в Париже и Карл Вернике в городе Бреслау в Германии[17]. Исследуя пациентов с определенными нарушениями речи, или афазиями, Брока и Вернике сделали ряд важных открытий. Взятые вместе, эти открытия составляют одну из самых захватывающих глав истории изучения человеческого поведения, потому что впервые позволили прикоснуться к биологическим основам такой сложной когнитивной способности, как речь.

Вместо того чтобы проверять идеи Галля, изучая здоровый мозг, как делал Флуранс, Брока и Вернике исследовали болезненные состояния, которые врачи того времени называли экспериментами природы. Брока и Вернике удалось связать определенные нарушения речи с повреждениями специфических областей коры головного мозга, тем самым убедительно доказав, что по крайней мере некоторые формы высшей психической деятельности возникают именно там.

Кора головного мозга имеет две важные особенности. Во-первых, хотя оба ее полушария выглядят зеркальными отражениями друг друга, они отличаются и строением, и функциями. Во-вторых, каждое полушарие задействовано прежде всего в обеспечении чувствительности и подвижности противоположной стороны тела. Таким образом, сенсорная информация, поступающая в спинной мозг с левой стороны тела, например от левой руки, по пути в кору головного мозга переходит на правую сторону нервной системы. Аналогичным образом моторные области правого полушария управляют движениями левой стороны тела.

Брока (рис. 8–2), который был не только неврологом, но также хирургом и антропологом, основал дисциплину, теперь называемую нейропсихологией, то есть науку об изменениях психических функций, вызываемых повреждениями мозга. В 1861 году он описал случай парижского сапожника по фамилии Леборнь, которому был пятьдесят один год и у которого за двадцать один год до этого случился инсульт. В результате этого Леборнь потерял способность нормально говорить, хотя мимикой и жестами он показывал, что прекрасно понимает речь других людей. У Леборня не было ни одного из обычных двигательных нарушений, вызывающих проблемы с речью. Движения его языка, губ и голосовых связок не были затруднены. Более того, он без труда мог произносить отдельные слова, свистеть и напевать мелодии, но не мог говорить грамматически правильно и составлять полные предложения. При этом его недуг не ограничивался устной речью: на письме Леборнь тоже не мог выражать свои мысли.

8–2. Два первопроходца в области изучения функций мозга, связанных с речью. (Портреты перепечатаны из книги: Kandel, Schwartz, Jessell, Essentials of Neural Science and Behavior, McGraw-Hill, 1995. Фотографии мозга любезно предоставила Ханна Дамасио).

Леборнь умер через неделю после того, как его обследовал Брока. В ходе вскрытия его трупа Брока обнаружил поврежденную область в участке лобной доли, который теперь называют зоной Брока (рис. 8–2). Впоследствии он исследовал мозг еще восьми неспособных говорить пациентов после их смерти. У каждого из них обнаружилось похожее повреждение лобной доли левого полушария. Открытие Брока было первым эмпирическим свидетельством того, что строго определенная психическая функция может быть связана со специфическим участком коры. Исходя из того, что повреждения мозга этих пациентов находились в левом полушарии, Брока установил, что два полушария, хотя и кажутся симметричными, играют разные роли. В связи с этим открытием в 1864 году он провозгласил один из самых знаменитых принципов работы мозга: Nous parlons avec l'hemisphere gauche! («Мы говорим левым полушарием!»).

Открытие Брока послужило стимулом для поиска местоположения центров других поведенческих функций в коре головного мозга. Через девять лет два немецких физиолога, Густав Теодор Фрич и Эдуард Хитциг, взбудоражили научное сообщество, продемонстрировав, что собаки предсказуемым образом двигают конечностями, если стимулировать электричеством определенную область их коры. Более того Фрич и Хитциг определили положение маленьких участков коры, которые управляют отдельными группами мышц вызывающими такие движения.

В 1879 году Карл Вернике (рис. 8–2) открыл другую форму афазии. При этом нарушении затрудняется не способность самого пациента говорить, а его восприятие устной и письменной речи. Кроме того, хотя люди, страдающие афазией Вернике, и способны говорить, любому другому человеку их речь представляется совершенно бессвязной. Эта афазия, как и афазия Брока, вызывается повреждением левого полушария, но в данном случае задней его части — в области, которую теперь называют зоной Вернике (рис. 8–2).

Основываясь на собственных открытиях и открытиях Брока, Вернике выдвинул теорию, описывающую систему управления речью в коре головного мозга. Хотя эта теория и проще, чем современные представления о механизмах, лежащих в основе речи, она тем не менее не противоречит нашим нынешним взглядам на устройство мозга. Первый сформулированный Вернике принцип состоит в том, что любые сложные формы поведения обеспечиваются работой не одного, а нескольких специализированных и взаимосвязанных участков мозга. В случае речевого поведения это зоны Вернике (восприятие речи) и Брока (построение речи). Эти зоны, как было известно Вернике, связаны особым нервным пучком (рис. 8–3). Вернике также понимал, что обширные, взаимосвязанные сети специализированных участков, таких как зоны управления речью, дают людям ощущение цельности своей психической деятельности.

8–3. В сложных формах поведения, таких как речь, задействовано несколько взаимосвязанных участков мозга.

Представление о том, что разные участки мозга специализируются на выполнении разных функций, играет ключевую роль в современной нейробиологии, а предложенная Вернике модель сети взаимосвязанных специализированных участков лежит в основе исследований работы мозга. Одна из причин того, что ученые так долго не могли прийти к этой идее, кроется еще в одном принципе организации нервной системы: нейронным сетям нашего мозга свойственна встроенная избыточность. Многие сенсорные, моторные и когнитивные функции обслуживаются отнюдь не единственным проводящим путем; одна и та же информация обрабатывается одновременно и параллельно в различных участках мозга. Когда один из таких участков или путей повреждается, другие могут оказаться способными компенсировать эту утрату хотя бы частично. Когда происходит такая компенсация и повреждение не приводит к очевидным поведенческим нарушениям, исследователям бывает трудно установить связь между поврежденным участком мозга и поведением.

После того как стало известно, что построение и понимание речи происходит в определенных участках мозга, были обнаружены и участки, управляющие каждой из форм чувствительности, что заложило фундамент будущего открытия Уэйдом Маршаллом сенсорных карт осязания, зрения и слуха. Обращение таких исследований к проблемам памяти стало исключительно вопросом времени. При этом оставался открытым принципиальный вопрос о том, обеспечивается ли память отдельным нервным механизмом или же она неразрывно связана с сенсорными и моторными механизмами.

Первые попытки установить местоположение участка мозга, ответственного за память, и даже наметить границы памяти как отдельного нервного механизма не увенчались успехом. В двадцатые годы XX века Карл Лешли провел известную серию экспериментов, в которых обученные крысы проходили простые лабиринты. Затем он удалял этим крысам различные участки коры головного мозга и через двадцать дней повторно проверял их способности, чтобы узнать, в какой степени сохранялись приобретенные ими навыки. На основании результатов этих экспериментов Лешли сформулировал «теорию действующих масс», согласно которой степень нарушения памяти определяется размером удаленного участка коры, а не его местоположением. Лешли писал об этом, вторя работавшему столетием раньше Флурансу: «Несомненно, навык прохождения лабиринта, когда он уже выработался, не локализуется в какой-либо одной области головного мозга, и качество работы этого навыка каким-то образом определяется количеством ткани, которая осталась нетронутой».

Много лет спустя полученные Лешли результаты по-новому истолковали Уайлдер Пенфилд и Бренда Милнер из Монреальского неврологического института. Все больше ученых проводили эксперименты на крысах, и стало ясно, что лабиринты не годятся для изучения местоположения механизма памяти. Общение навыку прохождения лабиринта — сложная форма, в которой задействовано много разных сенсорных и моторных функций. Если лишить животное сенсорных ориентиров одного типа (например, осязательных), оно по-прежнему может неплохо узнавать то или иное место, пользуясь другими чувствами (например, зрением или обонянием). Кроме того, Лешли сосредоточил свои усилия на наружном слое головного мозга — его коре и не изучал структуры, лежащие глубже. Следующие исследовании показали, что многие формы памяти требуют участия одной или нескольких этих более глубоких областей.

Предположение, что некоторые компоненты человеческой памяти могут храниться в специфических участках мозга, впервые возникло в ходе нейрохирургических опытов Пенфилда (рис. 8–4) в 1948 году. Будучи стипендиатом Родса[18], Пенфилд учился физиологии под руководством Чарльза Шеррингтона. Он начал использовать хирургические методы для лечения фокальной эпилепсии, при которой припадки развиваются в ограниченных участках коры. Он разработал применяемую по сей день методику, позволяющую удалять участок ткани, в котором возникает припадок, не причиняя вреда психическим функциям пациента или сводя этот вред к минимуму.

8–4. Во время хирургических операций, связанных с эпилепсией, Уайлдер Пенфилд (1891–1976) обнажал поверхность мозга пациентов, находившихся в сознании. Затем он стимулировал различные участки коры и по реакции пациентов установил, что на роль места хранения памяти может претендовать височная доля. (Фотография любезно предоставлена архивом Пенфилда и Монреальским неврологическим институтом).

Поскольку в мозгу нет болевых рецепторов, операции на мозге можно проводить при местной анестезии. Поэтому во время операции пациенты Пенфилда оставались в полном сознании и могли сообщать о своих ощущениях. (Когда Пенфилд описывал это Шеррингтону, который всю жизнь работал на кошках и обезьянах, он не мог удержаться от замечания: «Представьте, каково это, когда экспериментальная система может отвечать на ваши вопросы!») В процессе операции Пенфилд стимулировал слабыми электрическими разрядами различные участки коры головного мозга своих пациентов и определял, как такая стимуляция влияет на способность разговаривать и понимать человеческую речь. Ответы пациентов позволяли ему узнавать точное положение зон Брока и Вернике и избегать их повреждения при удалении пораженной эпилепсией ткани.

За несколько лет Пенфилд исследовал значительную часть поверхности коры головного мозга у тысячи с лишним человек. В отдельных случаях пациенты описывали сложные ощущения, возникающие в ответ на электрическую стимуляцию: «Как будто какой-то голос произносил слова, но так невнятно, что не разобрать». Или: «Я вижу изображение собаки и кошки <…> собака гонится за кошкой». Такие реакции встречались довольно редко (примерно в 8 % случаев), причем лишь при раздражении височных долей мозга и никаких других. Эти реакции заставили Пенфилда предположить, что подобные ощущения, вызываемые электрической стимуляцией височных долей, представляют собой обрывки воспоминаний о потоке ощущений, которые человек испытывает за жизнь.

Лоуренс Кьюби (психоаналитик, с которым я познакомился благодаря Эрнсту Крису) приехал к Пенфилду в Монреаль и записал на магнитофон, что говорили его пациенты во время операций. Кьюби пришел к убеждению, что в височных долях хранится бессознательная информация определенного типа, так называемое предсознательное бессознательное. Я читал одну из важнейших статей Кьюби, когда учился в медицинской школе, присутствовал на нескольких его лекциях, когда работал в лаборатории Грундфеста, и был под влиянием его восторженного отношения к височной доле.

Со временем представление Пенфилда о том, что в височной доле хранятся воспоминания, подверглись сомнению. Во-первых, в мозгу всех его пациентов были аномалии, связанные с эпилепсией. Более того, почти в половине случаев психический опыт, вызываемый стимуляцией, ничем не отличался от галлюцинаций, нередко сопровождавших приладки. Эти наблюдения убедили большинство нейробиологов, что Пенфилд с помощью электрической стимуляции вызывал нечто подобное припадкам, то есть ауры — галлюцинаторные ощущения, характерные для ранней фазы эпилептического припадка. Во-вторых, психические ощущения, о которых сообщали пациенты, содержали элементы фантазий, а также маловероятных или невозможных ситуаций, и напоминали скорее сновидения, чем воспоминания. И наконец, удаление участков ткани, стимуляция которых вызывала такие ощущения, не приводило к потерям памяти.

Тем не менее работы Пенфилда вдохновили некоторых нейрохирургов, в том числе Уильяма Сковилла, который получил прямые доказательства того, что височные доли играют ключевую роль в обеспечении человеческой памяти. В статье, которую я прочитал, когда начал работать в Национальных институтах здоровья, Сковилл и Бренда Милнер описывали необыкновенный случай пациента, известного в науке по одним инициалам — Г. М.[19]

Когда Г. М. было девять лет, его сбил велосипедист. Г. М. получил черепно-мозговую травму, в результате которой у него развилась эпилепсия. С годами его состояние ухудшалось, и в итоге он по десять раз в неделю терял сознание, а раз в неделю у него бывали продолжительные припадки. К двадцати семи годам он стал совершенно нетрудоспособным.

Врачи считали, что эпилепсия Г. М. возникла в височной доле (конкретнее — в средней ее части), поэтому Сковилл решил в качестве последнего средства прибегнуть к удалению внутренней поверхности височной доли обоих полушарий, а также гиппокампа, расположенного в глубине височной доли. Эта операция успешно облегчила припадки Г. М., но вызвала у него тяжелую форму потери памяти, от которой он так никогда и не оправился. После операции, проведенной в 1953 году, Г. М. оставался все тем же умным, доброжелательным и интересным человеком, каким всегда был, но никакие из его новых воспоминаний не переходили в долговременную память.

Бренда Милнер (рис. 8–5) провела ряд исследований, во всех подробностях описав как те способности к запоминанию, которые Г. М. утратил, так и те, которые у него сохранились, и области мозга, ответственные за то и другое. Во-первых, у него сохранилась совершенно нормальная кратковременная память, длительность которой составляла минуты. Через непродолжительное время он без труда мог вспомнить многозначное число или зрительный образ поддерживать нормальный разговор, если он продолжался не слишком долго и затрагивал не слишком много тем. Эту кратковременную способность к запоминанию впоследствии назвали рабочей памятью, и было показано что в ней задействована так называемая префронтальная кора — участок коры, который не был удален у Г. М. Во-вторых, у Г. М. была совершенно нормальная долговременная память на события, случившиеся до операции. Он знал английский язык, у него был неплохой IQ, он отчетливо помнил многие события своего детства.

8–5. Бренда Милнер (р. 1918), которая изучала пациента Г. М. и проложила дорогу современным исследованиям памяти, впервые установив связь памяти с определенным участком мозга. Она определила роль гиппокампа и средней части височной доли в эксплицитной памяти и нашла первые свидетельства существования имплицитной памяти. (Перепечатано из книги: Kandel, Schwartz, lessell, Essentials of Neural Science and Behavior, McGraw-Hill, 1995).

Но чего Г. М. не хватало, и очень сильно, — это способности переводить воспоминания из кратковременной памяти в долговременную. Лишенный этой способности, он вскоре забывал происходившие с ним события. Он мог держать в памяти новую информацию, пока его внимание не отвлекалось на что-либо другое, но если он отвлекался, то уже через минуту не мог вспомнить ни предыдущего предмета, ни своих мыслей о нем. Меньше чем через час после еды он не помнил не только ничего из того, что ел, но и самого факта приема пищи. Бренда Милнер изучала Г. М. ежемесячно в течение почти тридцати лет, но всякий раз, когда она заходила к нему в комнату и здоровалась с ним, он не мог ее узнать. Он не узнавал и самого себя на недавних фотографиях и в зеркале, потому что помнил себя только таким, каким был до операции. Он совершенно не помнил, как изменилась его внешность, так что его личность оставалась неизменной в течение пятидесяти с лишним лет — со времени операции до сего дня. Бренда Милнер говорила о Г. М.: «У него не было возможности узнать ровным счетом ничего нового. Он живет сегодня прикованным к прошлому в мире, который чем-то похож на детский. Можно сказать, что его жизнь остановилась в момент операции».

Систематическое изучение Г. М. позволило Бренде Милнер вывести три важных принципа биологических основ сложной памяти. Так, память представляет собой отдельную психическую функцию, отчетливо обособленную от других сенсорных, моторных и когнитивных способностей. Кроме того, кратковременная память и долговременная память могут храниться отдельно. Утрата определенных структур височной доли, особенно гиппокампа, лишает человека способности переводить новые кратковременные воспоминания в долговременную память. Наконец, Милнер продемонстрировала возможность проследить связь хотя бы одной формы памяти со специфическими участками мозга. Утрата мозгового вещества в средней части височной доли и гиппокампе вызывает глубокое нарушение способности формировать новые долговременные воспоминания, в то время как утрата фрагментов некоторых других участков мозга на память не влияет.

Тем самым Бренда Милнер опровергла теорию действующих масс Лешли. Разные пряди сенсорной информации, необходимой для формирования долговременной памяти, сплетаются воедино только в гиппокампе. Лешли в своих экспериментах никогда не шел глубже поверхности коры. Кроме того, установленный Брендой Милнер факт, что у Г. М. была нормальная долговременная память на события, происходившие до операции, однозначно говорил о том, что средняя часть височной доли и гиппокамп не служат постоянными хранилищами воспоминаний, пробывших какое-то время в долговременной памяти.

Теперь у нас есть основания считать, что долговременная память все же хранится в коре головного мозга. Более того, в той самой области коры, в которой проходит первый этап обработки соответствующей информации: воспоминания о зрительных образах находятся в различных участках зрительной коры, а воспоминания о тактильных ощущениях — в соматосенсорной коре (рис. 8–6). Это позволяет объяснить, почему у Лешли, использовавшего сложные задания, в которых было задействовано несколько сенсорных систем, не получалось полностью стереть воспоминания крыс, удаляя отдельные участии их коры.

8–6. Эксплицитные и имплицитные воспоминания обрабатываются и хранятся в разных участках мозга. Кратковременно эксплицитная память на людей, предметы, места, факты и события хранится в префронтальной коре. Эти воспоминания переводятся в долговременную память в гиппокампе, а затем хранятся в частях коры, соответствующих задействованным в них чувствам, то есть в тех самых областях, где эта информация была первоначально обработана. Имплицитные воспоминания о навыках, привычках и условных рефлексах хранятся в мозжечке, полосатом теле и миндалевидном теле.

В течение нескольких лет Бренда Милнер считала, что память Г. М. нарушена полностью и никакие из его кратковременных воспоминаний не могут перейти в долговременную память. Но в 1962 году ей удалось продемонстрировать еще один принцип биологических основ памяти, который состоит в том, что воспоминания бывают по крайней мере двух типов. Она обнаружила, что помимо сознательной памяти, для которой требуется гиппокамп, существует также бессознательная, хранящаяся отдельно от гиппокампа и середины височной доли. (Еще в пятидесятых годах эти типы памяти впервые предложил выделить, основываясь на данных о поведении, Джером Брунер из Гарварда — один из отцов когнитивной психологии).

Бренда Милнер продемонстрировала, что эти типы памяти отличаются друг от друга, доказав, что в них задействованы разные анатомические структуры (рис. 8–6). Она обнаружила, что Г. М. мог обучаться некоторым вещам и надолго запоминать их, то есть у него сохранился тип долговременной памяти, не зависящий от средней части височных долей и гиппокампа. Он учился обводить контуры звезды, глядя на нее в зеркало, и его навык улучшался день ото дня, точно так же, как это бывает у людей без повреждений мозга (рис. 8–7). Но, несмотря на то что каждый день, начиная выполнять это задание, он показывал лучший результат, Г. М. никак не мог вспомнить, что уже делал это раньше.

8–7. Несмотря на очевидную потерю памяти, Г. М. сохранил способность обучаться новым навыкам и сохранять их В ходе первой попытки в первый день (слева) Г. М. допустил много ошибок, пытаясь обвести звезду, которую он видел только в зеркале. В ходе первой попытки в третий день (справа) Г. М. продемонстрировал, что сохранил приобретенный тренировкой навык, хотя он и не мог вспомнить, что уже выполнял это задание.

Способность обучаться навыкам рисования была лишь одной из многих, сохранившихся у Г. М. в неизменном виде. Кроме того, примечательно, что эта и другие способности к обучению, описанные Брендой Милнер, оказались общим свойством и точно так же проявлялись у других людей с повреждениями гиппокампа и средней части височной доли. Таким образом, эти исследования показали, что мы обрабатываем и храним информацию о мире двумя принципиально разными способами (рис. 8–6). Они также послужили еще одним, наряду с работами Брока и Вернике, свидетельством того, что пристальное изучение клинических случаев позволяет многое узнать.

Ларри Сквайр, нейрофизиолог из Калифорнийского университета в Сан-Диего, продолжил работу в этом направлении. Он проводил эксперименты параллельно на людях и животных. Эти эксперименты и исследования Дэниела Шактера, теперь работающего в Гарварде, позволили описать биологические основы двух важных разновидностей памяти.

Память, которую мы обычно считаем сознательной, теперь, вслед за Сквайром и Шактером, мы называем эксплицитной (или декларативной). Это способность сознательно вспоминать людей, места, предметы, факты события — то есть та память, которую Г. М. утратил. Бессознательную память мы теперь называем имплицитной (или процедурной). Она лежит в основе привыкания, сенсибилизации и выработки классических условных рефлексов, а также навыков восприятия и моторных навыков, таких как езда на велосипеде или подача мяча в теннисе. Эта память у Г. М. сохранилась.

Имплицитная память представляет собой не единую систему, а совокупность процессов, в которых задействованы разные структуры мозга, лежащие в глубине коры (рис. 8–6). Например, в ассоциации чувств (таких как страх или счастье) с событиями задействована структура, называемая миндалевидным телом. Выработка новых моторных (и, возможно, когнитивных) привычек требует участия полосатого тела, как приобретение новых моторных навыков или координированных действий зависит от мозжечка, у наиболее простых животных, в том числе беспозвоночных, имплицитная память на привыкание, сенсибилизацию и выработку классических условных рефлексов может храниться в самих рефлекторных проводящих путях.

Имплицитная память нередко носит машинальный характер. Она проявляется непосредственно в выполнении действий, без каких-либо сознательных усилий и вообще без осознания того, что мы обращаемся к памяти. Хотя наши способности воспринимать и действовать меняются под влиянием опыта, сам опыт почти недоступен для сознательного вспоминания. Например, после того как мы научимся ездить на велосипеде, мы просто ездим на нем. Мы не направляем свое тело сознательно: «Нажми левой ногой, теперь правой…» Если бы мы уделяли столько внимания каждому движению, мы, вероятно, упали бы с велосипеда. Когда мы говорим, мы не думаем о том, где в предложении должно стоять существительное, а где глагол. Мы делаем это машинально, бессознательно. Именно такой тип рефлекторного обучения и исследовали бихевиористы, прежде всего Павлов, Торндайк и Скиннер.

При многих формах обучения используется и эксплицитная, и имплицитная память. Более того, постоянное повторение может преобразовывать эксплицитную память в имплицитную. Когда мы учимся ездить на велосипеде, поначалу это требует осознанного внимания к движениям нашего тела и велосипеда, но в итоге езда на нем становится машинальной, бессознательной формой двигательной деятельности.

Философы и психологи уже давно предвидели разделение памяти на эксплицитную и имплицитную. Герман Гельмгольц, который первым измерил скорость проведения потенциала действия, занимался также исследованиями зрительного восприятия. В 1885 году он отмечал, что значительная часть обработки воспринимаемой нами зрительной информации происходит на бессознательном уровне. В 1890 году Уильям Джеймс в своей классической работе «Принципы психологии» развил эту мысль, написав отдельные главы о навыках (бессознательных, механических, рефлекторных действиях) и памяти (сознательных представлениях о прошлом). В 1949 году британский философ Гилберт Райл разграничил знание «как» (знание навыков) и знание «что» (знание фактов и событий). Более того, ключевой посылкой фрейдовской теории психоанализа, сформулированной в 1900 году в книге «Толкование сновидений», была развитая Фрейдом идея Гельмгольца о том, что наши ощущения записываются и воспроизводятся не только в виде сознательных, но и в виде бессознательных воспоминаний. Бессознательные обычно недоступны сознанию, тем не менее оказывают огромное влияние на наше поведение.

Идеи Фрейда вызывали интерес и имели успех, но многим ученым они казались недостаточно убедительными в отсутствие экспериментальных данных о том, где наш мозг на самом деле хранит информацию. Поставленный Брендой Милнер эксперимент, в котором Г. М. обводил звезду, был первым случаем, когда ученый нашел биологическую основу психоаналитической гипотезы. Продемонстрировав, что человек, лишенный гиппокампа (и в связи с этим утративший способность хранить сознательные воспоминания), может тем не менее запомнить действие, Бренда Милнер убедительно подтвердила теорию Фрейда о том, что большинство наших действий совершается неосознанно.

Всякий раз, когда я возвращаюсь к статьям Бренды Милнер о Г. М., я не устаю восхищаться тем, как много эти исследования дали для прояснения наших представлений о памяти. Пьер Флуранс в XIX веке и Карл Лешли в течение значительной части XX века представляли кору головного мозга как миску каши, в которой все участки играют похожую роль. Память не была для них обособленным психическим явлением, которое можно исследовать отдельно. Но когда другие ученые занялись поиском определенных участков мозга, обеспечивающих не только когнитивные механизмы, но и различные механизмы памяти, теория действующих масс была отвергнута раз и навсегда.

Поэтому к 1957 году, когда я прочитал первую статью Бренды Милнер о Г. М. и получил некоторое представление о том, где у нас в мозгу хранится память, следующим важнейшим научным вопросом для меня стал вопрос о том, как наш мозг обеспечивает хранение памяти. Обустроившись в лаборатории Уэйда Маршалла, я решил, что наилучшим делом для меня будет заняться этим вопросом. Кроме того я считал, что ответ на него лучше всего искать, изучая клетки, задействованные в хранении определенных эксплицитных воспоминаний. Я водружу свой флаг посередине между моими увлечениями клиническим психоанализом и фундаментальной нейробиологией и отправлюсь изучать территорию эксплицитной памяти «по одной клетке».

Олден сильно расширил мои упрощенные представления о жизни за пределами Восточного побережья. Он был человеком весьма независимым, с оригинальным складом ума, большим интересом к музыке и искусству и восторженным интересом к жизни, благодаря которому общаться с ним всегда было радостно. Он постоянно находил что-то новое в большинстве происходивших с ним событий, будь то лекция, концерт или теннисный матч. Склонность к творчеству переполняла его и так легко проявлялась во всем, что он постоянно обращался к новым занятиям, с головой погружаясь в каждое следующее дело. Кроме того, у него были неплохие музыкальные способности, и он некоторое время играл на кларнете в Портлендском симфоническом оркестре. Его жена, Диана, была прекрасной пианисткой. Вдобавок ко всему Олден был необычайно скромен и проявлял все свои творческие наклонности без малейших претензий. Мы с Дениз вскоре очень подружились с ним и Дианой и регулярно ходили вчетвером на еженедельные концерты камерной музыки библиотеки Конгресса, на которых выступал прославленный Будапештский квартет.

В числе многих талантов Олдена были и способности хирурга, а также прекрасные представления об анатомическом устройстве мозга и чутье на научно значимые проблемы. Хотя ему еще не доводилось заниматься внутриклеточной регистрацией потенциалов, он провел несколько отличных электрофизиологических исследований головного мозга, изучая, какой вклад вносят проводящие пути, соединяющие таламус и кору, в различные мозговые ритмы, проявляющиеся на ЭЭГ (электроэнцефалограммах). Работать с ним было одно удовольствие. Мы без конца говорили о науке и добавляли друг другу смелости. Если мы решали, что что-то важно сделать, то брались за сколь угодно трудные задачи, например пытались регистрировать потенциал отдельных нейронов коры в неповрежденном мозгу.

Вскоре после начала нашей совместной работы мы провели первый успешный эксперимент. Я никогда его не забуду. Все утро и часть дня я работал над хирургической операцией, которая позволила обнажить гиппокамп кошки. После этого за дело взялся Олден, который вводил в гиппокамп отводящий электрод. Я сидел перед осциллографом — прибором, выводящим на экран электрические сигналы, — и управлял стимуляторами, которые могли активировать проводящие пути, входящие в гиппокамп и выходящие из него. Отводящий электрод я подсоединил к репродуктору, как уже делал в лаборатории Стэнли Крейна, чтобы электрические сигналы, которые мы могли получить, было не только видно, но и слышно. Мы пытались тогда регистрировать мембранный потенциал пирамидальных клеток — одной из главных разновидностей нейронов в гиппокампе. Эти клетки получают и обрабатывают информацию, поступающую в гиппокамп, и передают ее дальше, к следующему ретранслятору. Мы также установили фотоаппарат, чтобы фотографировать экран осциллографа.

Внезапно мы услышали «бах-бах-бах» потенциалов действия — звук, который я сразу узнал, помня его по своим экспериментам на раке. Олден ввел электрод в клетку. Мы быстро поняли, что это была пирамидальная клетка, потому что аксоны этих нейронов собираются в проводящий путь (так называемый свод мозга), ведущий наружу из гиппокампа, а именно на этом пути я и разместил свои электроды. Каждый раз, когда я включал электрическую стимуляцию, она вызывала прекрасный, большой потенциал действия. Этот метод стимуляции выходящего аксона, запускающий потенциалы действия в пирамидальных клетках, оказался действенным способом выявления этих клеток. У нас также получилось возбуждать их, стимулируя проводящий путь, который передает информацию внутрь гиппокампа. В результате за те примерно десять минут, что мы регистрировали сигналы пирамидальных клеток, нами был получен впечатляющий объем данных. При этом мы непрерывно фотографировали, чтобы каждый момент регистрации, каждый синаптический потенциал и каждый потенциал действия в пирамидальных клетках был запечатлен на пленке.

Мы с Олденом были в полном восторге: нам удалось впервые внутриклеточно записать сигналы из участка мозга, сохраняющего наши самые драгоценные воспоминания! Мы чуть не плясали в лаборатории. Нам удалось всего лишь успешно регистрировать в течение нескольких минут потенциал, но это было оправданием наших самых смелых надежд. Кроме того, мы, похоже, получили интересные данные, которые немного отличались от полученных Экклсом и Франком для мотонейронов спинного мозга.

Этот эксперимент и последовавшие за ним были тяжелы физически и иногда длились по двадцать четыре часа. Нам повезло, что мы оба только что окончили медицинскую интернатуру, где работа сутками не была редкостью. Мы проводили по три эксперимента в неделю и использовали два промежуточных дня (нередко лишь частично, потому что лаборатория была нужна Джеку) для анализа данных, обсуждения результатов и просто разговоров. Многие эксперименты нам не удавались, но в итоге мы придумали некоторые простые технические новшества, которые позволили нам получать высококачественные записи один или два раза в неделю.

Применив эффективные методы клеточной биологии для изучения гиппокампа, мы с Олденом без особого труда получили некоторые результаты, лежавшие на поверхности. В частности, мы выяснили, что, в отличие от мотонейронов, нейроны одной из имеющихся в гиппокампе разновидностей запускают потенциалы действия спонтанно, даже не получая указаний от сенсорных или каких-то других нейронов. Что еще интереснее, мы выяснили, что потенциалы действия в пирамидальных клетках гиппокампа возникают в пределах клетки в нескольких местах. В мотонейронах потенциалы действия вызываются только у основания аксона, где он отходит от тела клетки. Мы получили неплохие данные, судя по которым потенциалы действия в пирамидальных клетках гиппокампа могут начинаться также в дендритах и что они способны вызываться в ответ на стимуляцию перфорантного пути — прямого синаптического входа, ведущего к пирамидальным клеткам из участка коры, называемого энторинальной корой.

Открытие оказалось важным. До него нейробиологи, в том числе Доминик Пурпура и Гарри Грундфест, считали, что дендриты не могут возбуждаться, следовательно, не могут и вызывать потенциалы действия. Уилфрид Ролл, ведущий теоретик и разработчик моделей, работавший в Национальных институтах здоровья, ранее предложил математическую модель, описывающую работу дендритов мотонейронов. Эта модель была основана на принципиальном предположении, что клеточная мембрана дендритов пассивна: она не содержит потенциал-зависимых натриевых каналов и потому не может обеспечивать потенциалы действия. Зарегистрированные нами внутриклеточным способом сигналы стали первыми свидетельствами обратного, и впоследствии было доказано, что наше открытие соответствует общему принципу работы нейронов.

Благодаря успеху наших методов и этим интригующим результатам нас стали всячески ободрять и не скупясь хвалить наши старшие коллеги из Институтов здоровья. Джон Экклс, который уже стал ведущим специалистом по клеточной физиологии мозга млекопитающих, зашел к нам во время своего визита в Институты здоровья и щедро поделился своими мыслями по поводу нашей работы. Он также пригласил нас с Олденом в Австралию, чтобы под его руководством продолжить работу с гиппокампом, и лишь после долгих колебаний мы отказались. Уэйд Маршалл попросил меня провести семинар в Национальном институте психического здоровья, чтобы подвести предварительный итог нашей с Олденом работы, что я и сделал. Семинар прошел в переполненном конференц-зале и имел успех. Но даже в минуты предельного опьянения успехом мы понимали, что в Институтах здоровья такие истории в порядке вещей. Молодым, неопытным людям давали возможность самим испытать свои силы, зная, что, к чему бы они ни обратились, вокруг всегда будут опытные люди, готовые помочь.

Однако это время не было совсем уж безоблачным. Вскоре после того, как я начал работать у Маршалла, в соседнюю лабораторию пришел другой молодой ученый — Феликс Штрумвассер. В отличие от остальных молодых научных сотрудников, которые были докторами медицины, Феликс получил степень доктора философии по нейрофизиологии в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. Большинство из нас знало о нейробиологии сравнительно мало, Феликс же знал необычайно много. Мы с ним подружились и ходили друг и другу в гости ужинать. Я многому у него научился. Надо сказать, что разговоры с Феликсом помогли мне разобраться в том, как подступиться к изучению нейробиологических основ обучения. Также благодаря Феликсу я заинтересовался гипоталамусом — участком мозге, ответственным за проявление эмоций и секрецию гормонов. Гипоталамус в то время уже всерьез фигурировал в обсуждениях клинических вопросов, связанных с лечением стресса и психической депрессии.

Поэтому я был неприятно поражен и обижен, когда на следующий день после моего семинара о нашей работе Феликс перестал со мной разговаривать. Я не мог понять, что произошло. Лишь со временем я осознал, что в науке хватает не только страстного увлечения идеями, но также амбиций и конкуренции людей, находящихся на разных этапах своей научной карьеры. Много лет спустя Феликс возобновил нашу дружбу и объяснил мне, что был крайне раздосадован тем, что двое сравнительно неопытных ученых (некомпетентных, как ему казалось) сумели получить интересные и важные экспериментальные результаты.

Считается, что новичкам везет, но когда ослепление, вызванное нашими первыми успехами, прошло, мы с Олденом осознали, что, как ни интересны были наши результаты, они уводили нас в сторону от изучения памяти. По сути, мы установили, что свойства нейронов гиппокампа недостаточно отличаются от свойств мотонейронов спинного мозга, чтобы объяснить способность гиппокампа сохранять воспоминания. У нас ушел год на осознание того, что нужно было понять с самого начала: клеточные механизмы обучения и памяти кроются не в особых свойствах самого нейрона, а в связях, которые он образует с другими клетками нейронной цепи, в состав которой входит. Когда, читая литературу и обсуждая эти вопросы друг с другом, мы научились глубже мыслить о биологических механизмах обучения и памяти, мы пришли к выводу, что роль гиппокампа работе памяти должно обеспечивать что-то другое — возможно, природа получаемой им информации, характер взаимосвязей его клеток и влияние обучения на эту систему нейронных цепей к передаваемую ей информацию.

Это изменение образа наших мыслей заставило нас изменить и свой экспериментальный подход. Чтобы разобраться в том, какую роль нейронные цепи гиппокампа играют в работе памяти, нам нужно было узнать, как сенсорная информация достигает гиппокампа, что там с ней происходит и куда она поступает после выхода. Очень трудная задача, ведь на тот момент почти ничего не было известно о том, как сенсорные сигналы достигают гиппокампа и как гиппокамп посылает информацию в другие области мозга.

Поэтому мы провели ряд экспериментов, чтобы изучить, как различные сенсорные раздражители (осязательные, слуховые и зрительные) влияют на картину потенциалов действия пирамидальных нейронов гиппокампа. Мы наблюдали лишь нерегулярные вялые реакции — ничего общего с теми бодрыми реакциями, о которых сообщали другие исследователи, изучавшие нейронные пути соматосенсорной, слуховой и зрительной коры. Наша последняя попытка разобраться в том, как гиппокамп может участвовать в работе памяти, состояла в изучении свойств синапсов, образуемых входящими аксонами перфорантного пути на нейронах гиппокампа. Мы периодически стимулировали эти аксоны с частотой десять импульсов в секунду и отметили увеличение синаптической силы, продолжавшееся примерно от 10 до 15 секунд. Затем мы стимулировал их с частотой от шестидесяти до ста импульсов в секунду и вызвали эпилептический припадок. Это были интересные результаты, но совсем не те, что мы искали!

Когда мы лучше разобрались в гиппокампе, поняли что задача узнать, как его нейронные сети обрабатывают запоминаемую информацию и как они меняются в процессе обучения и сохранения воспоминаний, чрезвычайно сложна и ее решение потребует очень долгого времени.

Гиппокамп поначалу привлекал меня в связи с интересом к психоанализу, подвигшим меня взяться за изучение биологии памяти в ее самой сложной и интригующей форме. Но мне стало ясно, что редукционистская стратегия, которую использовали Ходжкин, Кац и Куффлер в своих исследованиях потенциала действия и синаптической передачи, применима и к изучению памяти. Чтобы сделать какие-то ощутимые шаги в сторону понимания механизмов памяти, желательно было, по крайней мере для начала, исследовать простейшие примеры работы памяти и изучить их у животных с самой что ни на есть простой нервной системой, чтобы можно было проследить весь путь информации от сенсорного входа до моторного выхода. Поэтому я занялся поиском подопытного животного, видимо, беспозвоночного, например червя, мухи или улитки, у которого простые, но подверженные изменениям формы поведения управлялись бы простыми нейронными цепями, состоящими из небольшого числа клеток.

Но какого животного? Здесь наши с Олденом пути разошлись. Он был предан нейрофизиологии млекопитающих и хотел продолжать работу с их головным мозгом. Он понимал, что можно многое узнать, изучая беспозвоночных, но считал, что их нервная система устроена принципиально иначе, чем у позвоночных, и ему будет неинтересно с ними работать. Кроме того, компоненты нервной системы позвоночных были уже хорошо описаны. Решения биологических проблем, относящихся и ко всему остальному животному миру, вызывали у него интерес и восторг, но если они не имели отношения к мозгу позвоночных, человеческому мозгу, они не стоили его усилий. Поэтому Олден обратился к работе с одной из простых подсистем спинного мозга кошки и стал изучать спинномозговые рефлексы, которые видоизменяются в процессе обучения. За следующие пять лет Олден внес немалый вклад в исследование этой области, работая совместно с физиологом Ричардом Томпсоном. Однако даже сравнительно простые рефлекторные дуги спинного мозга оказались слишком сложными для подробного анализа механизмов обучения на клеточном уровне, и в 1965 году Олден отошел от работы со спинным мозгом и обучением и занялся исследованиями в других областях.

Хотя это и означало плыть против течения научной мысли того времени, я стремился применить в изучении биологии поведения и работы памяти более радикальный, редукционистский подход. Я был убежден, что биологические основы обучения для начала нужно исследовать на уровне отдельных клеток, а кроме того, что такой подход имеет наибольшие шансы на успех, если использовать его, сосредоточившись на простейших формах поведения какого-нибудь простого животного. Много лет спустя Сидней Бреннер, первопроходец в области молекулярной генетики, благодаря которому биологи стали работать с червем Caenorhabditis elegans, писал: «Вот что нужно делать: найти наилучшую систему для экспериментального решения проблемы, и, если эта проблема достаточно общего свойства, там и найдется решение. Выбор объекта для экспериментов остается одной из важнейших практических задач в биологии и, я думаю, одним из прекрасных способов сделать в ней что-то новое. <…> Разнообразие живой природы столь велико, а все организмы как-то связаны между собой так давайте найдем наилучший из них».

Однако в пятидесятых-шестидесятых годах большинство биологов разделяло нежелание Олдена применять строго редукционистскую стратегию для исследования поведения потому что они считали, что полученные результаты не будут иметь никакого отношения к поведению человека. У людей есть психические способности, которые не встречаются у более простых животных, и биологи полагали, что нервная система человека должна быть функционально устроена иначе, нежели нервная система простых животных. Хотя в этом представлении и есть рациональное зерно, я считал, что оно пренебрегает тем фактом (убедительно продемонстрированным в работах этологов, таких как Конрад Лоренц, Нико Тинберген и Карл фон Фриш), что отдельные элементарные формы обучения свойственны всем животным. Мне казалось вероятным, что в ходе эволюции люди сохранили некоторые из клеточных механизмов обучения и работы памяти, которые встречаются у более простых животных.

Неудивительно, что от использования этой исследовательской стратегии меня отговаривали несколько ведущих нейробиологов, в том числе Экклс. Его возражения отчасти отражали существовавшую в нейробиологии того времени иерархию приемлемых исследовательских задач. Хотя некоторые ученые и занимались поведением беспозвоночных, их работу не считали чем-то важным (более того, во многом игнорировали) большинство ученых, работавших с мозгом млекопитающих. Еще более серьезным возражением для меня было скептическое отношение компетентных психологов и психоаналитиков к возможности узнать что-то интересное о психических явлениях высшего порядка, таких как обучение и память, сосредоточившись на отдельных нервных клетках, тем более на клетках беспозвоночного. И все же я принял решение. Единственный оставшийся без ответа вопрос состоял в том, какое беспозвоночное лучше всего подходит для исследования обучения и памяти на клеточном уровне.

В Национальных институтах здоровья были прекрасные условия не только для того, чтобы проводить собственные исследования, но и чтобы быть в курсе последних достижений биологии. В течение каждого года большинство выдающихся ученых, занимавшихся мозгом, хоть раз появлялись в кампусе институтов. В результате у меня была возможность говорить со многими людьми и посещать семинары, на которых я узнавал о достоинствах различных беспозвоночных животных (таких как раки, омары, пчелы, мухи, наземные улитки и круглые черви аскариды) в качестве экспериментальных объектов.

Я хорошо помнил описанные Куффлером достоинства сенсорных нейронов раков как объекта для изучения свойств дендритов. Но я решил, что раки мне не подходят: хотя у них есть несколько очень крупных аксонов, тела их нейронов не слишком велики. Я хотел выбрать животное, у которого был бы какой-нибудь простой рефлекс, способный видоизменяться в результате обучения и управляемый небольшим числом крупных нейронов, весь проводящий путь которых, от входа до выхода, можно было бы проследить. Это позволило бы мне искать связи между изменениями рефлекса и изменениями, происходящими в нейронах.

После почти шести месяцев усердных размышлений о том, какое животное подойдет для исследований, я остановился на аплизии — крупном морском брюхоногом моллюске. На меня произвели большое впечатление две лекции о нем. Одну из них читала Анжелика Арванитаки-Халазонитис, уже пожилая дама и очень крупный ученый. Именно она открыла аплизию как удобный объект для исследования сигнальных свойств нейронов. Другую лекцию читал Ладислав Тауц, молодой человек, открывший новое биофизическое направление в исследовании механизма работы нейронов.

Первое упоминание аплизии содержится в энциклопедическом труде Плиния Старшего «Естественная история», написанном в I веке н. э. Во II веке она была вновь упомянута Галеном. Эти античные ученые называли аплизию lepus marinus, то есть морской заяц, потому что когда она, сжавшись, сидит неподвижно, она напоминает зайца. Когда я начал работать с аплизией, я обнаружил (далеко не первым), что, если ее потревожить, она обильно выделяет пурпурную «чернильную» жидкость. Бытовало мнение, что эта жидкость и есть тирский пурпур, которым окрашивали тоги римских императоров. (На самом деле тирский пурпур выделяют другие морские брюхоногие — иглянки). В связи со склонностью аплизии так щедро выделять пурпурную жидкость некоторые античные естествоиспытатели считали ее священным животным.

Американский вид аплизии, который живет у берегов Калифорнии (Aplysia californica) и изучению которого я посвятил внушительную часть своей научной карьеры, достигает более фута в длину и весит несколько фунтов (рис. 9–2). Его красновато-бурая окраска напоминает окраску водорослей, которыми он питается. Это большое, гордое, симпатичное и явно высокоинтеллектуальное животное — подходящий выбор для исследования механизмов обучения!

9–2. Aplysia californica — крупный морской моллюск. (Фото любезно предоставил Томас Тайкс).

Но аплизия привлекла мое внимание не своей биологией и красотой облика, а некоторыми другими свойствами, о которых Анжелика Арванитаки-Халазонитис и Ладислав Тауц говорили на лекциях, посвященных европейскому виду аплизии (A. depiIans). Они оба подчеркивали, что нервная система аплизии состоит из небольшого числа клеток — примерно 20 тыс., в то время как в нервной системе млекопитающих их порядка 100 млрд. Большинство этих клеток собрано в девять узлов, или ганглиев (рис. 9–3). Считалось, что каждый ганглий управляет несколькими простыми рефлексами, поэтому я полагал, что число клеток, ответственных за каждую простую форму поведения, скорее всего, невелико. Кроме того, некоторые из клеток аплизии относятся к самым крупным во всем животном мире, и в них сравнительно несложно вводить микроэлектроды для регистрации электрической активности. Пирамидальные клетки гиппокампа кошки, активность которых мы с Олденом регистрировали, относятся к самым крупным нервным клеткам в мозгу млекопитающего, но их диаметр составляет всего 20 микрон (1/1250 дюйма), и увидеть их можно только под микроскопом с хорошим увеличением. Некоторые клетки нервной системы аплизии в пятьдесят раз больше, и их можно увидеть невооруженным глазом.

9–3. Нервная система аплизии очень проста. Она состоит из 20 тыс. нейронов, собранных в девять отдельных узлов, или ганглиев. Поскольку в каждом ганглии содержится сравнительно немного клеток, исследователь способен выявлять простые формы поведения, которыми управляет каждый ганглий. После этого можно изучать изменения, происходящие в конкретных клетках, когда поведение моллюска изменяется в результате обучения.

Анжелика Арванитаки-Халазонитис обнаружила, что некоторые нервные клетки у аплизии индивидуально опознаваемы, то есть одни и те же клетки можно без труда зрительно опознать под микроскопом у всех без исключения аплизий. Со временем я понял, что точно так же обстоят дел а и с большинством других клеток нервной системы аплизии, что увеличивало шансы на успешное картирование всей системы нейронных цепей, управляющих какой-либо формой поведения. Впоследствии выяснилось, что система нейронных цепей, управляющих самыми элементарными рефлексами, довольно проста. Более того, я обнаружил, что стимуляция единственного нейрона часто вызывает большой синаптический потенциал в его клетке-мишени, а это верный признак и хороший показатель силы синаптической связи между двумя клетками. Большие синаптические потенциалы давали возможность клетка за клеткой картировать связи между нейронами и в итоге позволили мне впервые составить точную электросхему отдельной формы поведения.

Много лет спустя Чип Куинн, один из первых ученых, занявшихся генетикой обучения плодовой мушки, отметил, что идеальное подопытное животное для исследования биологии обучения должно иметь «не более трех генов, уметь играть на виолончели или хотя бы читать стихи на древнегреческом и обучаться этому с помощью нервной системы, содержащей только десять больших, по-разному окрашенных и поэтому легко опознаваемых нейронов». Мне не раз приходило в голову, что аплизия на удивление близка этим критериям.

В то время, когда я решил работать с аплизией, я еще ни разу не препарировал этого моллюска и не регистрировал электрическую активность его нейронов. Более того, никто в Соединенных Штатах не работал с аплизией. В 1959 году во всем мире аплизию изучали только два человека: Тауц и Арванитаки-Халазонитис. Оба работали во Франции: Тауц — в Париже, а Арванитаки-Халазонитис — в Марселе. Дениз, которая всегда была парижской шовинисткой, считала, что лучше выбрать Париж. Жить в Марселе, сказала она, было бы все равно, что жить в Олбани[20] вместо Нью-Йорка. Поэтому мой выбор был в пользу Тауца.

Прежде чем я покинул Национальные институты здоровья в мае 1960 года, я посетил Тауца, и мы договорились что я приеду к нему в сентябре 1962 года, как только окончу резидентуру по психиатрии в Гарвардской медицинской школе.

Когда в июне 1960 года я покидал Институты здоровья, мне было очень грустно, примерно так, как это было, когда я окончил среднюю школу Эразмус-холл. Я пришел новичком, а уходил скромным, но успешно работающим ученым. В институтах я научился не только словам, но и делам. Я понял, что мне это нравится, и довольно успешно делал то, за что взялся. Но я был искренне удивлен успехом. Долгое время я думал, что обязан им простой случайности, удаче, интересному и продуктивному сотрудничеству с Олденом, щедрой психологической поддержке Уэйда Маршалла и научной культуре институтов, ориентированной на молодежь. У меня были идеи, которые оказались полезными, но я думал, что мне просто повезло, как бывает с новичками. И я очень боялся, что запас идей иссякнет и я не задержусь в науке.

Эта неуверенность в своей способности производить новые идеи усугублялась еще и тем, что Джон Экклс и несколько других уважаемых мной ведущих ученых считали, что я совершаю большую ошибку, отказываясь от многообещающего начала в исследовании гиппокампа млекопитающих в пользу новой работы с беспозвоночным, поведение которого не было хорошо изучено. Но мне не давали остановиться три фактора. Во-первых, это был принцип биологических исследований Куффлера — Грундфеста: для исследования каждой биологической проблемы можно найти подходящий организм. Во-вторых, теперь я занимался клеточной биологией. Мне хотелось думать о том, как работают клетки во время обучения, тратить время на чтение, обдумывание и обсуждение идей с другими. Мне не хотелось вновь и вновь часами готовиться к эксперименту, как делали мы с Олденом, когда занимались гиппокампом, чтобы, если повезет, найти пригодную для исследований клетку. Мне нравилась идея работать с большими клетками, и, несмотря на сопряженный с ней риск, я был уверен, что аплизия — это подходящий объект и что в моем распоряжении есть средства для успешного исследования поведения этого моллюска.

И наконец, меня кое-чему научила женитьба на Дениз.

Я с сомнениями и опаской относился к женитьбе, даже на той, которую я любил больше, чем любую другую женщину, о браке с которой я когда-либо задумывался. Но Дениз была уверена, что наш брак будет счастливым, и я отбросил сомнения и поверил ей. Этот опыт научил меня тому, что бывает множество ситуаций, в которых мы не можем принимать решения на основании только сухих фактов, потому что фактов часто не хватает. В итоге нам приходится довериться своему бессознательному, инстинктам, творческому порыву. Я снова так и поступил, когда выбрал аплизию.

Когда мы вернулись из Вены, началась моя резидентура по психиатрии в Массачусетском центре психического здоровья Гарвардской медицинской школы. Она, правда, должна была начаться годом раньше, но, поскольку работа с гиппокампом так успешно продвигалась, я написал Джеку Эвальту, директору этого центра и профессору психиатрии Гарвардской медицинской школы, и спросил, нельзя ли отсрочить на год ее начало. Он незамедлительно ответил, что я могу задержаться на любой срок, если нужно. Этот третий год моей работы в Институтах здоровья оказался решающим не только для моей совместной работы с Олденом, но и в целом для моего становления как ученого.

Помня о начале нашего знакомства и последующем обмене любезными письмами, по приезде я пришел к Эвальту. Я спросил, не найдется ли для меня немного места и каких-то скромных средств, чтобы обустроить лабораторию. Атмосфера нашего разговора вдруг резко переменилась. Как будто теперь я разговаривал с совершенно другим человеком. Он смерил меня взглядом, показал на стопку резюме двадцати двух других людей, которые начинали проходить в этом году резидентуру, и прорычал: «Да кто вы вообще такой? С чего вы взяли, что лучше кого-то из них?»

Меня очень неприятно поразил смысл его ответа, но еще больше — его тон. За все годы моего обучения в Гарвардском колледже и Медицинской школе Нью-Йоркского университета никто из преподавателей не позволял себе так со мной разговаривать. Я сказал ему, что, хоть и не питаю никаких иллюзий относительно своих врачебных навыков в сравнении с навыками других, у меня как-никак за плечами три года научной работы и я не хочу, чтобы этот опыт оставался невостребованным. Эвальт велел мне идти в отделение и заняться пациентами.

Я вышел из его кабинета озадаченным и подавленным и на какое-то время задумался, не стоит ли мне пойти в резидентуру в другое место — в Бостонскую больницу Управления по делам здоровья ветеранов. Нейробиолог Джерри Леттвин, мой друг, которому я пересказал свой разговор с Эвальтом, убеждал меня перейти в эту больницу, говоря: «Работать в Массачусетском центре психического здоровья — все равно что плавать в водовороте. Невозможно ничего изменить и невозможно двигаться вперед». Тем не менее, учитывая превосходную репутацию программы резидентуры этого центра, я решил проглотить обиду и остаться.

Оказалось, это было мудрое решение. Через несколько дней я зашел в стоящее на другой стороне улицы здание медицинской школы и обсудил свое положение с профессором физиологии Элвудом Хеннеманом. Он предложил мне немного места в своей лаборатории. Через несколько недель Эвальт подошел ко мне и сказал, что узнал от своих коллег по медицинской школе, имея в виду Хеннемана и Стивена Куффлера, что я стою того, чтобы в меня вкладывать. «Что вам нужно? — спросил он. — Чем я могу вам помочь?» После этого он предоставил мне все ресурсы, необходимые для продолжения исследований в лаборатории Хеннемана на протяжении двух лет резидентуры.

Резидентура оказалась для меня отчасти источником вдохновения, но отчасти и разочарования. Мои сокурсники были группой одаренных людей и на долгие годы стали моими друзьями. Многие из них впоследствии сделали серьезную карьеру в академической психиатрии. В эту группу входили Джуди Рапопорт, которая стала одним из ведущих исследователей детских психических расстройств, Пол Вендер, один из тех, кто открыл новую эру изучения генетики шизофрении, Джозеф Шильдкраут, разработавший первую биологическую модель депрессии, Джордж Вейлант, сыгравший заметную роль в выяснении факторов, вызывающих предрасположенность к физическим и психическим заболеваниям, Аллан Хобсон и Эрнест Хартманн, которые внесли весомый вклад в изучение сна, и Тони Крис (брат Анны), ведущий психоаналитик, написавший влиятельную книгу о природе смещения аффекта.

Превосходно была поставлена работа в клинике, хотя она и отличалась некоторой узостью подходов. В первый год мы лечили пациентов, в том числе страдавших шизофренией, которые были тяжело больны и им требовалась госпитализация. Мы работали лишь с небольшим числом пациентов и имели редкую возможность заниматься с этими тяжелобольными людьми интенсивной психотерапией, проводя с ними часовые сеансы дважды или даже трижды в неделю. Хотя нам и не удалось по-настоящему улучшить их психическое состояние, мы многое узнали о шизофрении и депрессивных заболеваниях, просто слушая их. Элвин Семрад, заведующий клиникой, и большинство наших наставников были ориентированы на теорию и практику психоанализа. Мало кто из них мыслил биологическими категориями, разбирался в психофармакологии, и большинство не поощряло наше чтение литературы по психиатрии и даже по психоанализу, считая, что мы должны учиться не по книгам, а у наших пациентов. «Слушайте пациента, а не литературу» — вот был их педагогический девиз.

В какой-то степени они были правы. Мы немало узнали от наших пациентов о клинике и динамике тяжелых психических заболеваний. Но прежде всего они научили нас внимательно и вдумчиво вслушиваться в то, что рассказывали нам о себе и своей жизни. И, что особенно важно, мы научились уважать каждого пациента как личность со своими особыми достоинствами и особыми проблемами.

Но мы почти ничего не узнали ни о принципах диагностики, ни о биологическом фундаменте психических заболеваний. Мы познакомились лишь с самыми азами использования лекарственных препаратов для лечения этих недугов. Более того, нас нередко отговаривали от применения таких средств, потому что Семрад и другие наши наставники опасались, что это будет помехой психотерапии.

В связи с этим недостатком нашей программы мы с моими сокурсниками организовали группу для обсуждения вопросов описательной психиатрии, занимавшуюся раз в месяц в доме, где жили Крис и Хартманн. На этих занятиях мы по очереди делали специально подготовленные доклады о собственных работах на разные темы. В своем докладе я представлял обзор группы острых психических расстройств, называемых аменциями, которые вызываются черепно-мозговыми травмами и химической интоксикацией. При некоторых из этих расстройств, например при остром алкогольном галлюцинозе, пациент страдает от психоза, напоминающего шизофрению, но вполне обратимого и проходящего, когда действие алкоголя прекращается. Моя основная мысль состояла в том, что некоторые психозы не уникальны для шизофрении и могут развиваться в результате ряда различных расстройств.

До нашего прихода в Центр психического здоровья лекторов из других организаций почти никогда не приглашали выступать перед теми, кто проходил там резидентуру. Это было проявление обычной гарвардской и в целом бостонской хвастливой самонадеянности, которую лучше всего отражает шутка про почтенную бостонскую даму, которая в ответ на вопрос о ее путешествиях заявила: «Зачем мне путешествовать? Я уже здесь».

По инициативе, проявленной Крисом, Шильдкраутом и мной, были организованы большие симпозиумы, на которые собирались все исследователи и врачи самой больницы, а также выдающиеся специалисты из других организаций. Когда я работал в Национальных институтах здоровья, огромное впечатление на меня произвела обзорная лекция о роли генов в шизофрении, прочитанная Сеймуром Кити, бывшим директором Национального института психического здоровья (подразделения Институтов здоровья), который в свое время взял на работу Уэйда Маршалла. Я подумал, что мы можем начать нашу серию лекций именно с этой темы. Но в 1961 году мне не удалось найти в Бостоне ни одного психиатра, который знал бы что-нибудь о генетике психических заболеваний. Но откуда-то я узнал, что Эрнст Майр, великий эволюционист, работавший в Гарварде, дружил с покойным Францем Кальманом, одним из первых исследователей генетики шизофрении. Майр любезно согласился прийти и прочитал нам две превосходные лекции.

Я поступал в медицинскую школу убежденным, что психоанализ ожидает большое будущее. Теперь, когда у меня за плечами был опыт работы в Институтах здоровья, я стал сомневаться в своем решении стать психоаналитиком. Кроме того, мне не хватало работы в лаборатории. Мне как воздух нужны были новые данные, в том числе собственные, которые я мог бы обсуждать с другими учеными. Но важнее всего было то, что я усомнился в перспективности психоанализа как средства лечения шизофрении (даже сам Фрейд не видел оснований для оптимизма в этой области).

В те годы работа в резиденту ре была не очень тяжелой, с 8:30 до 17:00, и с очень редкими сменами по вечерам или выходным. В итоге у меня была возможность заняться делом, идею которого подсказал Феликс Штурмвассер, а именно изучением нейроэндокринных клеток гипоталамуса. Это нетипичные и очень немногочисленные клетки головного мозга. Они похожи на нейроны, но, вместо того чтобы непосредственно передавать сигналы другим клеткам по синаптическим связям, они выделяют в кровоток гормоны. Нейроэндокринные клетки особенно привлекали меня, потому что результаты некоторых исследований указывали, что основные депрессивные заболевания сопряжены с нарушениями в нейроэндокринных клетках гипоталамуса. Я узнал, что у золотых рыбок нейроэндокринные клетки очень велики, и в свободное время провел довольно оригинальную серию экспериментов, которые показали что эти клетки запускают потенциалы действия и получают сигналы от других клеток точно так же, как обычные нейроны. Дениз помогла мне обустроить аквариум для золотых рыбок, а еще сделала из кухонного полотенца и проволочной вешалки отличный сачок, чтобы их отлавливать.

Мои исследования позволили получить прямые доказательства того, что нейроэндокринные клетки, выделяющие гормоны, действительно являются одновременно и полноценно работающими эндокринными, и полноценно работающими нервными клетками. Они обладают всеми сложными сигнальными способностями нервных клеток. Эти результаты были хорошо приняты в связи с их научной новизной. Но, что было важнее для меня, я получил их совершенно самостоятельно, проводя эксперименты в одном из помещений лаборатории Хеннемана в нерабочее время, когда других людей там не было. Завершив исследования, я стал чувствовать больше уверенности в своей компетентности. Но в переходе от гиппокампа к проекту по нейроэндокринным клеткам не было для меня ничего безумно оригинального. Я применял во многом тот же подход, что в Институте психического здоровья. Я думал, надолго ли хватит этого творческого порыва, и меня не покидала тревога, что мой запас идей скоро иссякнет.

Но это тревожило меня далеко не так сильно, как кое-что другое. Вскоре после того, как в марте 1961 года родился наш сын Пол, наши отношения с Дениз омрачились серьезным кризисом — самым серьезным во всей нашей совместной жизни. Дениз всячески поддерживала меня в то время, когда я мучительно выбирал путь дальнейшей карьеры. Теперь она работала постдоком в Массачусетском центре психического здоровья по программе, направленной на подготовку социологов, занимающихся вопросами, связанными с психическим здоровьем. Мы время от времени мимоходом встречались как днем, так и по вечерам.

Но в один воскресный день она появилась в лаборатории, где я работал, и набросилась на меня с упреками. Держа на руках маленького Пола, она кричала: «Так больше жить нельзя! Ты думаешь только о себе и своей работе! Нас обоих ты просто игнорируешь!»

Я был поражен в самое сердце. Я был так поглощен своей наукой, одновременно наслаждаясь ею и тревожась, когда эксперименты не удавались, что случалось нередко, что мне даже не приходило в голову, что я пренебрегаю Дениз и Полом, недостаточно забочусь о них или лишаю их своей любви. Эта неожиданная и столь внезапная ссора расстроила и рассердила меня. Я обиделся, надулся и несколько дней не мог прийти в себя. Лишь позже я понял, как должно было выглядеть мое поведение с точки зрения Дениз. Поэтому я решил, что буду больше времени проводить дома вместе с ней и Полом.

В этом и во многих последующих случаях Дениз удалось отвлечь мое внимание от того, что вполне могло стать (и иногда становилось) круглосуточным погружением в науку, на насущные заботы о наших детях. И для Пола, и для нашей дочери Минуш, которая родилась в 1965 году, я был любящим и заботливым, хотя далеко не идеальным отцом. Я пропустил не меньше половины бейсбольных матчей малой лиги, в которых участвовал Пол, в том числе ту игру, в которой он вышел бить, когда все базы были заняты, и выбил очищающий базы дабл. Это достижение было событием мирового масштаба для нашей семьи, и я по сей день жалею о том, что пропустил его.

Когда в 2004 году мне должно было исполниться семьдесят пять, мы решили отметить мой день рождения на три месяца раньше, чтобы вместе с нами в нашем загородном доме на полуострове Кейп-Код могли быть наши дети их супруги и наши четверо внуков: Минуш и ее муж Рик Шайнфилд, их дети, пятилетний Иззи и трехлетняя Майя Пол со своей женой Эмили и обе их дочери, двенадцатилетняя Эллисон и восьмилетняя Либби. Минуш окончила колледж в Йеле и Гарвардскую школу права и теперь ведет адвокатскую практику по общественным интересам в Сан-Франциско, занимаясь преимущественно проблемами и правами женщин. Пол учился экономике в Хаверфордском колледже, а затем пошел в Школу бизнеса Колумбийского университета. Он работает управляющим нескольких подразделений корпорации Dreyfus. Эмили окончила колледж Брин-Мар и школу дизайна Парсонса и руководит собственной фирмой, которая занимается дизайном интерьера.

На ужине в честь моего дня рождения я предложил тост за наших детей, их супругов и четверых наших внуков. Я сказал, что горжусь тем, какими достойными и интересными людьми выросли наши дети, какими заботливыми родителями они стали, учитывая, что я сам был отцом всего лишь на четверку с плюсом. Тогда Минуш, которая любит меня поддразнивать, закричала: «Завышенная оценка!»

В другой раз Минуш сама дала оценку мне как родителю: «Что тебе особенно хорошо удалось, папочка, — это дать мне ощущение, что я могу своим умом добиться чего угодно. Ты часто читал мне книги, когда я была маленькой, и всегда с глубоким интересом относился к моим мыслям и моей работе, когда я училась в школе Хораса Манна, в колледже, в школе права и даже теперь. Но ни разу, насколько я помню свое детство, ты не ходил со мной к врачу!»

Моим детям, что неудивительно, и раньше было трудно, и теперь по-прежнему трудно понять (и тем более оправдать) мой бесконечный и нередко переходящий всякие границы интерес к науке. Мне потребовались собственные сознательные усилия и помощь Дениз и моего психоаналитика, чтобы стать реалистичнее, научиться распределять свое время и находить место для забот и радостей, связанных с Минуш и Полом, а также с их детьми.

Как часто бывает с успешной работой постдока, она не только дала мне возможность многому научиться у старшего ученого с его образованием и опытом, но также позволила принять полноценное участие в нашей общей работе и использовать собственные знания и опыт. Поначалу Тауц несколько скептически относился к моей идее попытаться исследовать обучение у аплизий на клеточном уровне. Но со временем его тоже увлек мой план изучения аналогов обучения на отдельных клетках абдоминального ганглия.

Как я и планировал, когда обдумывал эти исследования, я препарировал абдоминальный ганглий с двумя тысячами клеток и помещал его в небольшую камеру, омываемую аэрированной морской водой. Я вводил микроэлектроды в одну из клеток, обычно в R₂, и регистрировал ее реакции на различные последовательности стимулов, действовавших на ведущие к ней проводящие пути. Я использовал стимуляцию трех типов, основанную на опытах Павлова с собаками, для выработки аналогов форм обучения — привыкания, сенсибилизации и классического условного рефлекса. При выработке последнего животное обучается реагировать на нейтральный раздражитель так же, как оно реагировало бы, например, на определенный угрожающий или отрицательный раздражитель. Таким образом, у животного возникает ассоциация между нейтральным и отрицательным раздражителями. При привыкании и сенсибилизации животное обучается реагировать на раздражители одного типа, не ассоциируя их ни с какими другими. Эти эксперименты оказались еще результативнее, чем я ожидал.

Посредством привыкания (простейшей формы обучения) животное обучается распознавать безвредный раздражитель. Когда оно слышит внезапный шум, поначалу оно реагирует определенными защитными вегетативными изменениями, например расширением зрачков и повышением частоты сердцебиения и дыхания (рис. 11–2). Если шум повторяется несколько раз, животное запоминает, что этот раздражитель можно без опаски игнорировать. Теперь, когда на него действует этот раздражитель, зрачки больше не расширяются, а частота сердцебиения не повышается. Если раздражитель долгое время не будет действовать, а затем подействует вновь, животное снова будет на него реагировать.

11–2. Три формы имплицитного обучения. Привыкание, сенсибилизацию и выработку классического условного рефлекса можно исследовать как на уровне организма (вверху), так и на уровне отдельной нервной клетки (внизу).

В течение тех двух лет, что я преподавал в Гарвардской медицинской школе, мне трижды приходилось делать непростой выбор, оказавший серьезное влияние на мою карьеру. Первый раз — когда мне, тридцатишестилетиему преподавателю, предложили должность заведующего отделением психиатрии в больнице Бет-Исраэль в Бостоне. С этой должности только что ушла на пенсию Грета Бибринг, которая была одним из ведущих психоаналитиков и в свое время работала в Вене вместе с Эрнстом и Марианной Крис. Еще несколько лет назад такая должность была бы для меня пределом мечтаний. Но к 1965 году у меня на уме было совсем другое, и я решил отказаться. Дениз всячески поддерживала меня. Она выразила свое мнение очень лаконично: «Ты что, хочешь рисковать своей научной карьерой, пытаясь совместить фундаментальные исследования с клинической практикой и административными обязанностями?»

Второй, еще более принципиальный и сложный, выбор состоял в том, что я решил не становиться психоаналитиком и посвятить все свое рабочее время биологическим исследованиям. Я понял, что не смогу успешно совмещать фундаментальные исследования с клинической практикой по психоанализу, на что надеялся ранее. Одна из проблем, с которыми я постоянно сталкивался, работая в сфере академической психиатрии, состояла в том, что молодые врачи вроде меня берут на себя намного больше, чем в состоянии делать эффективно, и со временем проблема только усугубляется. Я решил, что не могу и не буду так поступать.

И наконец, я покинул Гарвард и мир гарвардской клиники ради работы на фундаментально-научном отделении в моей альма-матер — медицинской школе Нью-Йоркского университета. Там мне предстояло организовать в рамках отделения физиологии небольшую исследовательскую группу, специализирующуюся на нейробиологии поведения.

В Гарварде, где я провел годы учебы в колледже и два года резидентуры и где впоследствии был младшим сотрудником, было здорово. Бостон — удобный город для жизни и для того, чтобы растить детей. Кроме того, Гарвардский университет необычайно продвинут в большинстве областей знания. Решение покинуть его бурную интеллектуальную жизнь далось мне нелегко. И все же я это сделал. Мы с Дениз переехали в Нью-Йорк в декабре 1965 года, через несколько месяцев после рождения Минуш — нашего второго и последнего ребенка.

В то время, когда я бился над этими решениями, завершились и мои визиты к психоаналитику, которого я начал посещать в Бостоне. Они особенно помогли мне в этот трудный и напряженный период. Они позволили отбросить побочные соображения и сосредоточиться на принципиальных вещах, в которых нужно было разобраться, чтобы сделать правильный выбор. Мой психоаналитик, который оказывал мне огромную поддержку, подал идею завести небольшую медицинскую практику, специализирующуюся на пациентах с каким-то одним расстройством, и принимать их раз в неделю. Но он быстро понял, что в то время я был слишком целеустремлен, чтобы успешно делать карьеру в двух разных областях.

Меня часто спрашивают, помогли ли мне сеансы психоанализа. Лично я в этом почти не сомневаюсь. Они позволили мне по-новому взглянуть на собственные поступки и поступки других и в результате сделали меня более хорошим отцом и более чутким и тонким человеком. Я стал разбираться в некоторых аспектах бессознательной мотивации и связях между своими поступками, которых я до этого не осознавал.

Что я думаю о своем решении отказаться от клинической практики? Останься я в Бостоне, рано или поздно я, возможно, последовал бы совету психоаналитика и завел небольшую практику. В 1965 году в Бостоне я по-прежнему мог без труда это сделать. Но в Нью-Йорке, где мало кто из врачей достаточно хорошо представлял себе мою врачебную компетенцию, чтобы направлять ко мне пациентов, это было намного сложнее. Кроме того, человек должен познать себя. Я добиваюсь наибольших успехов, когда могу сосредоточиться на чем-то одном. Я осознал, что исследование обучения у аплизии — это все, с чем я мог справиться на раннем этапе моей карьеры.

Работа в Нью-Йоркском университете, то есть в Нью-Йорке привлекала меня тремя вещами, которые, как стало ясно, в итоге, имели для нас принципиальное значение. Во-первых она позволила нам с Дениз жить ближе к моим родителям и к ее матери. Они старели, у них были проблемы со здоровьем, и для них было нелишним, чтобы мы жили неподалеку. Кроме того, мы хотели, чтобы и наши дети росли ближе к нашим родителям. Во-вторых, когда мы были в Париже мы с Дениз не раз проводили выходные в художественных галереях и музеях, а в Бостоне начали собирать графические работы немецких и австрийских экспрессионистов, со временем увлекаясь этим все сильнее. В середине шестидесятых в Бостоне находилось немного галерей, в то время как Нью-Йорк был художественной столицей мира. Кроме того, пока я учился в медицинской школе, я вслед за Льюисом влюбился в театр Метрополитен-опера, и жизнь в Нью-Йорке позволила нам с Дениз вернуться к этому увлечению.

Помимо этого, должность в Нью-Йоркском университете давала мне чудесную возможность снова работать вместе с Олденом Спенсером. После работы в Национальных институтах здоровья Олден стал адъюнкт-профессором в Медицинской школе Орегонского университета. Но эта работа его разочаровала, потому что преподавание отнимало слишком много времени и оттесняло исследования на второй план. Я безуспешно пытался помочь ему получить место в Гарварде. Предложенная мне должность в Нью-Йоркском университете позволяла нанять еще одного старшего нейрофизиолога, и Олден согласился переехать в Нью-Йорк.

Олден полюбил этот город. Там нашла выход любовь его и Дианы к музыке, и вскоре после переезда Диана начала учиться игре на клавесине под руководством Игоря Кипниса — одаренного клавесиниста, который, как выяснилось, был моим однокурсником по Гарварду. Олден занял лабораторию, соседнюю с моей. Хотя мы и не проводили совместных экспериментов (потому что Олден работал с кошками, а я — с аплизией), мы каждый день разговаривали о нейробиологии поведения и почти обо всем на свете — вплоть до его безвременной смерти одиннадцать лет спустя. Никто другой не повлиял на образ моего научного мышления больше, чем он.

В течение следующего года к нам присоединился Джеймс Шварц (рис. 12–1), биохимик, которого медицинская школа взяла на работу независимо от нас с Олденом. Мы с Джимми дружили и были соседями по дому во время летнего курса в Гарварде в 1951 году, а впоследствии он учился на два курса младше в медицинской школе Нью-Йоркского университета, где наша дружба возобновилась. Однако мы не поддерживали связей с тех пор, как я покинул медицинскую школу в 1956 году.

12–1. Джеймс Шварц (1932–2006), с которым я познакомился летом 1951 года, получил степень доктора медицины в Нью-Йоркском университете и степень доктора философии в Рокфеллеровском университете. Он был одним из первых исследователей биохимии аплизии и внес существенный вклад в изучение молекулярных основ обучения и памяти. (Фото из архива Эрика Канделя).

Анализируя и обдумывая эти формы поведения, мы осознали, что все они слишком сложны, а в некоторых из них задействовано больше одного ганглия нервной системы моллюска. Нам же нужно было найти очень простую форму поведения, которой управляли бы клетки только одного ганглия. Поэтому мы сосредоточились на поведении, управляемом абдоминальным ганглием — тем самым, с которым я работал в Париже и который был мне лучше всего знаком. Абдоминальный ганглий, содержащий только две тысячи нервных клеток, управляет сокращениями сердца, дыханием, откладкой яиц, выделением пурпур, ной жидкости, слизи и рефлекторным втягиванием жабр и сифона. В 1968 году мы остановились на простейшей форме поведения — рефлексе втягивания жабр.

Жабры — это наружный орган, служащий аплизии для дыхания. Он расположен на спинной стороне тела в полости, которую называют мантийной, и прикрыт кожистым выростом — мантийным выступом, на конце которого расположен сифон — мясистая трубка, по ней из мантийной полости выводятся вода и отходы жизнедеятельности (рис. 13–3А). Если слегка прикоснуться к сифону, у аплизии немедленно срабатывает защитный механизм втягивания как сифона, так и жабр в мантийную полость (рис. 13–3Б). Очевидный смысл рефлекса состоит в защите жабр, жизненно важного и ранимого органа, от возможных повреждений.

13–3. Простейшая форма поведения аплизии — рефлекс втягивания жабр.

Мы с Ирвингом обнаружили, что даже этот очень простой рефлекс видоизменяется в результате двух форм обучения — привыкания и сенсибилизации, каждая из которых обеспечивается краткосрочной памятью, действующей в течение нескольких минут. Первое слабое прикосновение к сифону вызывает быстрое втягивание жабр. Последующие слабые прикосновения вызывают привыкание: по мере того как животное обучается распознавать этот раздражитель как несущественный, рефлекс втягивания постепенно ослабевает. Сенсибилизацию мы производили, действуя сильным электрическим ударом на переднюю или заднюю часть тела. Животное распознавало этот сильный раздражитель как неприятный, после чего в ответ на такое же слабое прикосновение к сифону демонстрировало усиленный рефлекс втягивания жабр (рис. 13–3В).

В 1971 году к нам присоединился Том Кэрью — одаренный, энергичный и общительный психофизиолог из Калифорнийского университета в Риверсайде, который положил начало исследованиям долговременной памяти. Кэрью был в полном восторге от нашей группы по нейробиологии и поведению. Он вскоре подружился и с Джимми Шварцем, и с Олденом Спенсером, и со мной. Он как сухая губка впитал культуру нашей группы — не только научную ее часть, но и наши увлечения искусством, музыкой и научными сплетнями. Как мы с ним говорили друг другу, «когда в таких разговорах принимают участие другие — это сплетни, но если так поступаем мы — это история науки».

Мы с Кэрью установили, что долговременная память у аплизии, как и у людей, требует неоднократно повторяющегося опыта с периодами отдыха в промежутках. Повторение — мать учения, даже у моллюсков. Поэтому действующий сорок раз подряд раздражитель вызывает привыкание, ослабляющее рефлекс втягивания жабр только на один день, а раздражитель, действующий ежедневно по десять раз в течение четырех дней, вызывает привыкание, которое не проходит несколько недель. Чередование обучения с периодами отдыха улучшает долговременную память аплизии.

Мы с Купферманом и Кэрью продемонстрировали, что этот простой рефлекс отвечает за две неассоциативные формы обучения, в каждой из которых может быть задействована как кратковременная, так и долговременная память. В 1983 году нам удалось получить у аплизии надежный классический условный рефлекс на основе безусловного рефлекса втягивания жабр. Это был серьезный шаг вперед, потому что он показывал, что рефлекс втягивания жабр может видоизменяться и в результате ассоциативного обучения.

К 1985 году, после пятнадцати с лишним лет напряженной работы, нам наконец удалось доказать, что простая форма поведения аплизии может видоизменяться под действием разных форм обучения. Это достижение укрепило мои надежды на то, что некоторые формы обучения действительно эволюционно консервативны и работают даже в простых нервных цепях, обеспечивающих очень простое поведение. Более того, теперь я предвидел возможность пойти дальше вопроса о механизмах, обеспечивающих обучение и хранение памяти в центральной нервной системе, перейдя к вопросу о том, как различные формы обучения и памяти связаны друг с другом на клеточном уровне, а именно — как кратковременная память преобразуется в нервной системе в долговременную память.

Исследования поведения, связанные с рефлексом втягивания жабр, были не единственным предметом наших интересов в тот период. Более того, они подготовили основу для решения другой, главной для нас задачи — изобрести методы, которые позволили бы исследовать, что происходит в нервной системе животного в процессе обучения. Поэтому после того, как мы решили сосредоточить свои исследования поведения на рефлексе втягивания жабр у аплизии, нам необходимо было картировать нейронные цепи этого рефлекса и узнать, как абдоминальный ганглий управляет его работой.

Задача выявления этих нейронных цепей поднимала еще одну концептуальную проблему. Насколько точны и специализированы связи между клетками в нейронных цепях? В начале шестидесятых годов некоторые последователи Карла Лешли доказывали, что свойства различных нейронов коры головного мозга столь похожи, что все эти нейроны фактически идентичны, а их связи случайны и примерно равноценны.

Другие ученые, особенно исследователи нервной системы беспозвоночных, отстаивали представление о том, что многие, а возможно и все, нейроны уникальны. Эту идею впервые выдвинул немецкий биолог Рихард Гольдшмидт в 1908 году. Гольдшмидт изучал один из ганглиев круглого червя аскариды — примитивного кишечного паразита. Он обнаружил, что почти у всех организмов этого вида в данном ганглии содержалось одинаковое число клеток, занимающих в точности одно и то же положение. В написанном в тот год и ставшем теперь знаменитым письме в Германское зоологическое общество он отмечал «почти пугающее постоянство элементов нервной системы: в центре находятся 162 ганглиозные клетки, ни одной больше и ни одной меньше».

Анжелика Арванитаки-Халазонитис знала о работах Гольдшмидта по аскариде и в пятидесятых годах изучила абдоминальный ганглий аплизии в поисках индивидуально опознаваемых клеток. Она обнаружила несколько таких клеток, которые можно было опознать у каждого организма, судя по их положению, характеру окрашивания пигментами и размеру. Одной из таких клеток была R₂, с которой я работал, когда исследовал аналоги обучения под руководством Ладислава Тауца. Вначале в Гарварде, а затем в Нью-Йоркском университете я продолжил эту работу и к 1967 году отметил, как в свое время Гольдшмидт и Арванитаки-Халазонитис, что могу без труда опознавать большинство хорошо заметных клеток этого ганглия (рис. 13–4).

13–4. Идентификация отдельных нейронов в абдоминальном ганглии аплизии. Клетка отчетливо видна на микрофотографии (слева) абдоминального ганглия аплизии. Она достигает 1 мм в диаметре. На рисунке (справа) показано расположение клетки R₂ и шести мотонейронов, управляющих движением жабр. Когда были идентифицированы отдельные нейроны, появилась возможность картировать их связи.

Открытие того, что нейроны неповторимы и что одна и та же клетка находится в одном и том же месте у всех представителей вида, приводило к новым вопросам. Неизменны ли также и синаптические связи между этими неповторимыми нейронами? Всегда ли определенная клетка передает сигналы одним и тем же клеткам-мишеням и никаким другим?

К собственному удивлению, я обнаружил, что могу легко картировать синаптические межклеточные связи. Вводя микроэлектрод в клетку-мишень и вызывая потенциалы действия в других клетках ганглия, проверяя их по одной, я мог находить многие из пресинаптических клеток, передающих сигналы на клетку-мишень. В результате аплизия стала первым животным, для которого была установлена возможность картировать работающие синаптические связи между отдельными клетками. Этот метод можно было использовать для выявления нейронных цепей, управляющих конкретными формами поведения.

Я нашел такую же специфичность связей между отдельными нейронами, какую Сантьяго Рамон-и-Кахаль обнаружил между популяциями нейронов. Более того, оказалось, что функции синаптических связей между нейронами так же постоянны, как сами нейроны и их связи. Это удивительное постоянство упрощало достижение той цели, которую я наметил для себя в перспективе: «поймать» поведение в простом наборе нейронных связей, чтобы узнать, как в ходе обучения на клеточном уровне возникает память.

К 1969 году нам с Купферманом удалось идентифицировать большинство клеток, обеспечивающих работу рефлекса втягивания жабр. Для этого мы ненадолго анестезировали животное, чтобы сделать небольшой надрез на его шее, а затем осторожно вынимали абдоминальный ганглий и связанные с ним нервы и размещали их на освещенном столике микроскопа. Мы вводили в различные нейроны двухствольные микроэлектроды, которыми пользовались для регистрации потенциалов и стимуляции клеток. Эта операция на живом организме позволяла сохранять его нервную систему неповрежденной и благодаря этому одновременно наблюдать за органами, которыми управляет абдоминальный ганглий. Для начала мы занялись поиском мотонейронов, управляющих рефлексом втягивания жабр, то есть двигательных клеток, аксоны которых ведут наружу из центральной нервной системы к жабрам. Мы делали это, по одной стимулируя клетки ганглия микроэлектродом и отслеживая, вызывает ли стимуляция движения жабр.

Как-то осенним днем 1968 года, работая в одиночку, я стимулировал одну из клеток и в изумлении увидел, что это вызывает сильное сокращение жабр (рис. 13–5). Мне удалось впервые идентифицировать мотонейрон аплизии, управляющий определенной формой поведения! Мне не терпелось показать это Ирвингу. Мы оба были поражены таким сильным поведенческим эффектом стимуляции единственной клетки и поняли, что это дает нам надежду идентифицировать и другие мотонейроны. И действительно, в течение нескольких месяцев Ирвинг обнаружил еще пять таких мотонейронов. Мы предположили, что эти шесть нейронов отвечают за двигательную составляющую рефлекса втягивания жабр, потому что, когда мы не давали этим клеткам запускать потенциал действия, никакой рефлекторной реакции не наблюдалось.

13–5. Обнаружение мотонейрона, ответственного за определенную форму поведения аплизии. После идентификации отдельных нейронов абдоминального ганглия аплизии появилась возможность картировать их связи. Например, стимуляция клетки L₇ (одного из мотонейронов этого ганглия) приводит к резкому сокращению жабр.

В 1969 году ко мне присоединились Винсент Кастеллуччи — приятный и высококультурный, получивший прекрасное биологическое образование канадский ученый, который регулярно с разгромным счетом выигрывал у меня в теннис, и Джек Бирн — технически одаренный аспирант, специализировавшийся на электротехнике и внедривший строгие методы этой дисциплины в нашу общую работу. Втроем нам удалось выявить и сенсорные нейроны рефлекса втягивания жабр. Затем мы обнаружили, что помимо непосредственных связей сенсорные нейроны образуют с мотонейронами опосредованные синаптические связи через интернейроны (вставочные нейроны). Эти два набора связей, непосредственные и опосредованные, обеспечивают передачу информации о прикосновении на мотонейроны, которые и производят саму рефлекторную реакцию за счет своих связей с тканями жабр. Более того, одни и те же нейроны оказались задействованы в рефлексе втягивания жабр у всех исследованных нами моллюсков и одни и те же клетки всегда образовывали одинаковые связи друг с другом. Таким образом, нейронное устройство, по крайней мере одной формы поведения аплизии, оказалось на удивление постоянным (рис. 13–6). Со временем мы обнаружили ту же определенность и неизменность и в нейронных сетях, обеспечивающих другие формы поведения.

13–6. Нейронная сеть, обеспечивающая рефлекс втягивания жабр у аплизии. Система сифона включает 24 сенсорных нейрона, но прикосновение к любой точке его поверхности активирует только шесть из них. У любой аплизии одни и те же шесть нейронов передают осязательный сигнал одним и тем же шести мотонейронам, обеспечивая рефлекс втягивания жабр.

Наша с Купферманом статья «Нейронное управление поведенческой реакции, осуществляемой при посредничестве абдоминального ганглия аплизии», опубликованная в 1969 году в журнале Science, заканчивалась на оптимистичной ноте: «Судя по преимуществам, которыми обладает этот метод нейрофизиологических исследований клеток, он может оказаться полезным для изучения нейронных механизмов обучения. Результаты уже проведенных экспериментов указывают на то, что поведенческие рефлекторные реакции можно видоизменять, демонстрируя простые формы обучения, такие как сенсибилизация, привыкание <…>. Использование методов выработки классических или инструментальных условных рефлексов может позволить исследовать и более сложные формы видоизменений поведения».

Итак, редукционистский подход позволил нам открыть несколько принципов клеточной биологии обучения и памяти. Во-первых, мы установили, что изменения синаптической силы, лежащие в основе обучения, связанного с поведенческой реакцией, могут быть достаточно сильными, чтобы перенастроить нейронную сеть и изменить ее способность к обработке информации. Например, один конкретный нейрон аплизии взаимодействует с восемью разными мотонейронами: пятью осуществляющими движение жабр и тремя вызывающими сокращение железы, которая производит чернильную жидкость и тем самым выделение этой жидкости. До обучения активация этого сенсорного нейрона вызывала умеренное возбуждение пяти иннервирующих жабры мотонейронов, из-за чего в них запускались потенциалы действия, и жабры сокращались. Активация этого сенсорного нейрона вызывала также возбуждение трех мотонейронов, иннервирующих чернильную железу, но слишком слабое, чтобы запустить потенциал действия и привести к выделению чернильной жидкости. Поэтому до обучения действие раздражителя на сифон вызывало реакцию втягивания жабр, но не реакцию выделения чернильной жидкости. Однако после сенсибилизации синаптическая связь между сенсорным нейроном и восемью мотонейронами усиливается, в результате чего в трех мотонейронах, иннервирующих чернильную железу, тоже запускаются потенциалы действия. Значит, после такого обучения раздражение сифона приводит как к выделению чернильной жидкости, так и к более сильному втягиванию жабр.

Во-вторых, в соответствии с переформулированной теорией Кахаля и результатами моих предшествующих работ с аналогами обучения мы обнаружили, что набор синаптических связей между двумя нейронами может видоизменяться двумя противоположными способами (усиливаться или ослабляться) под действием разных форм обучения. При этом привыкание ослабляет синапсы, а сенсибилизация и классический условный рефлекс их усиливают. Эти длительные изменения силы синаптических связей представляют собой клеточные механизмы, лежащие в основе обучения и кратковременной памяти. Кроме того, поскольку изменения происходят в нескольких участках нейронной цепи, обеспечивающей рефлекс втягивания жабр, память распределяется и записывается во всей цепи, а не в каком-то единственном особом ее участке.

В-третьих, мы установили, что во всех этих трех формах обучения продолжительность хранения кратковременной памяти зависит от длительности периода, в течение которого синапс остается ослабленным или усиленным.

В-четвертых, мы начинали понимать, что сила определенного химического синапса может изменяться одним из пары способов в зависимости от того, какая из двух нейронных цепей активируется в ходе обучения — основная, то есть собственная цепь безусловного рефлекса, или модуляторная. У аплизии основная цепь состоит из сенсорных нейронов, иннервирующих сифон, интернейронов и мотонейронов, управляющих рефлексом втягивания жабр, а модуляторная цепь — из сенсорных нейронов, иннервирующих заднюю часть тела, удаленную и от сифона, и от жабр. Когда активируются нейроны основной цепи, происходят гомосинаптические изменения силы связей. Это наблюдается при привыкании: в сенсорных нейронах и мотонейронах, управляющих рефлексом втягивания жабр, определенным образом неоднократно запускаются потенциалы действия, осуществляя непосредственную реакцию на неоднократное действие сенсорного раздражителя. Гетеросинаптические изменения силы связей происходят при активации нейронов модуляторной, а не основной цепи. Это наблюдается при сенсибилизации: действие сильного раздражителя на заднюю часть тела вызывает активацию модуляторной цепи, которая управляет силой синаптической передачи нейронов основной цепи.

Впоследствии мы установили, что в выработке классического условного рефлекса задействованы как гомосинаптические, так и гетеросинаптические изменения. Более того, результаты наших исследований, посвященных связи сенсибилизации и выработки классического условного рефлекса, указывают на то, что обучение может осуществляться за счет сочетания различных элементарных форм синаптической пластичности с образованием новых, более сложных форм — примерно так, как из букв складываются слова.

Теперь я начал понимать, что преобладание химических синапсов над электрическими в нервной системе животных может быть связано с принципиальным преимуществом химической передачи над электрической — ее способностью обеспечивать разнообразные формы обучения и хранения памяти.

В свете этих данных стало ясно, что обеспечивающие рефлекс втягивания жабр синаптические связи между сенсорными нейронами и мотонейронами, возникшими в ходе эволюции для обеспечения разных форм обучения, намного легче изменить, чем синаптические связи, не играющие в обучении никакой роли. Наши исследования красноречиво показали, что в нейронных цепях, видоизменяемых в ходе обучения, синапсы могут подвергаться существенным и длительным изменениям силы, даже если обучение было довольно непродолжительным.

Одно из фундаментальных свойств памяти состоит в том, что она формируется поэтапно. Кратковременная память сохраняется минуты, в то время как долговременная — много дней и даже дольше. Судя по экспериментам с поведением, кратковременная память естественным образом постепенно переходит в долговременную, и происходит это благодаря повторению. Повторение — действительно мать учения.

Как практика обеспечивает этот переход? Как в процессе обучения кратковременная память преобразуется в постоянную, самоподдерживающуюся долговременную память? Происходит ли этот процесс в том же месте (там, где сенсорные нейроны связываются с мотонейронами) или требуется какое-то другое место? Теперь мы могли искать ответ на эти вопросы.

В тот период наука вновь полностью поглотила мое внимание, вытеснив все остальные занятия. Однако в своей одержимости аплизией я нашел неожиданного союзника в лице дочери Минуш. В 1970 году, когда ей было пять лет и она только что научилась читать, она наткнулась на изображение аплизии в «Энциклопедии жизни животных» издательства Larousse — прекрасной иллюстрированной книге, которую я держал у нас в гостиной. Минуш была в полном восторге от этой картинки и не раз, показывая на нее, кричала: «Аплизия! Аплизия!»

Через два года, когда ей было семь, она написала по случаю моего дня рождения (мне исполнилось сорок три) следующее стихотворение.

Перепечатано из книги: E. R. Kandel, Behavioral Biology of Aplysia, W. H. Freeman and Company: 1979.

Минуш прочла это стихотворение вслух — намного лучше, чем получилось бы у меня!

В 1885 году, за десять лет до того, как Эдвард Торндайк начал в Колумбийском университете свои исследования обучения у подопытных животных, немецкий философ Герман Эббингауз преобразовал изучение человеческой памяти из интроспективной дисциплины в лабораторную науку. На Эббингауза оказали влияние трое ученых: физиолог Эрнст Вебер и физики Густав Фехнер и Герман Гельмгольц, внедрившие точные методы в науку о восприятии. К примеру, Гельмгольц измерял скорость, с которой сигнал о прикосновении к поверхности кожи достигает мозга. В то время считалось, что скорость проведения сигналов по нервам неизмеримо высока и сравнима со скоростью света. Но Гельмгольц обнаружил, что она сравнительно невысока: около 90 футов[23] в секунду. Более того, время реакции, которое требуется испытуемому, чтобы отреагировать на раздражитель, оказалось еще больше, чем время, за которое сигнал достигает мозга! Это заставило Гельмгольца предположить, что значительная часть осуществляемой мозгом обработки сенсорной информации происходит бессознательно. Он назвал такую обработку «неосознанными умозаключениями» и предположил, что она основана на измерении и преобразовании нервных сигналов без осознания этих действий. Гельмгольц доказывал, что такая обработка должна обеспечиваться сигналами, определенным образом направляемыми и обрабатываемыми в различных участках нервной системы в процессе восприятия и осуществления произвольных движений.

Эббингауз, как и Гельмгольц, придерживался мнения, что психические явления имеют биологическую природу и поддаются объяснению в таких же строгих естественнонаучных терминах, что и явления физики и химии. Например, восприятие поддается эмпирическому изучению в той степени, в какой сенсорные раздражители, вызывающие ту или иную реакцию, объективны и количественно измеримы. Эббингауз решил использовать аналогичный экспериментальный подход для изучения памяти. Методы, которые он разработал для измерения памяти, по-прежнему используются.

Планируя эксперименты, посвященные механизмам запоминания новой информации, Эббингауз хотел быть уверенным, что люди, с которыми он работает, действительно приобретают новые ассоциации, а не полагаются на ассоциации, усвоенные ранее. Ему пришла в голову идея просить испытуемых запоминать бессмысленные слова, каждое из которых состояло из двух согласных, разделенных гласной (rax, paf, wux, caz и так далее). Поскольку каждое из этих слов бессмысленно, они не укладываются в уже сложившуюся систему ассоциаций. Эббингауз придумал около двух тысяч таких слов, записал каждое из них на отдельной карточке, перетасовал эти карточки и в случайном порядке доставал их, формируя списки разной длины, включавшие от семи до тридцати шести бессмысленных слов. Поставив себе непростую задачу выучить эти списки наизусть, он поехал в Париж и снял комнату в мансарде с видом на крыши прекрасного города. Там он выучил все списки по очереди, зачитывая их вслух со скоростью пятьдесят слов в минуту. Как говорила Дениз, «только в Париже человеку вообще может прийти в голову ставить такой скучный эксперимент!».

Из результатов этих экспериментов на себе Эббингауз вывел два принципа. Во-первых, он обнаружил, что памяти свойственна ступенчатость, иными словами, повторение — мать учения. Между числом повторений в первый день и объемом материала, сохранившимся в памяти на следующий, была линейная зависимость. Таким образом, долговременная память казалась просто продолжением кратковременной памяти. Во-вторых, несмотря на явное сходство механизмов кратковременной и долговременной памяти, Эббингауз отметил, что список из шести или семи слов можно выучить и запомнить с одного раза, в то время как более длинные списки требуют неоднократного повторения.

Затем он начертил кривую забывания. Он проверял сам себя через разные промежутки времени после заучивания списков, используя для каждого промежутка разные списки, и определил, какое время требовалось для того, чтобы повторно выучить каждый список с такой же степенью точности, как при первом заучивании. Он обнаружил: что-то сохраняется в памяти и после забывания, повторное заучивание старого списка требовало меньше времени и меньше повторений, чем первоначальное. И самое интересное: он обнаружил, что забывание включает по крайней мере две фазы — быстрого снижения в начале, наиболее резкого в течение первого часа после заучивания, а затем намного более пологого снижения, которое продолжается около месяца.

В 1890 году Уильям Джеймс благодаря выявленным Эббингаузом двум фазам забывания и собственной редкой интуиции пришел к выводу, что память должна включать по крайней мере два разных процесса: кратковременный, который он назвал первичной памятью, и долговременный — вторичная память. Долгосрочную он называл вторичной, потому что она предполагает вспоминание через некоторое время после первичного обучения.

Психологам, которые продолжали дело Эббиигауза и Джеймса, постепенно стало ясно, что следующий шаг в изучении долговременной памяти должен состоять в том, чтобы понять, как происходит ее закрепление (теперь этот процесс называют консолидацией). Чтобы воспоминание надолго сохранилось, необходима полная и глубокая обработка поступающей информации. Она достигается путем обращения на эту информацию внимания и осмысленной и систематической ассоциации ее со знаниями, уже хорошо закрепленными в памяти.

Первые данные, указывающие на то, что новая информация стабилизируется для долговременного хранения, получили в 1990 году два немецких психолога — Георг Мюллер и Алфонс Пильцекер. Используя методы Эббингауза, они просили группу испытуемых выучить список из бессмысленных слов достаточно хорошо, чтобы вспомнить его через двадцать четыре часа, что испытуемые из этой группы без труда и делали. Затем исследователи просили испытуемых из другой группы выучить тот же список за то же число повторений, но сразу после этого выучить еще один, дополнительный. Испытуемые из второй группы через двадцать четыре часа не могли вспомнить первый. Испытуемые из третьей группы, которым давали выучить второй список через два часа после того, как они выучивали первый, напротив, без особого труда вспоминали первый через двадцать четыре часа. Этот результат заставлял предположить, что в пределах часа после заучивания, когда первый список был занесен в кратковременную память и, возможно, в ранние стадии долговременной, память по-прежнему неустойчива. Судя по всему, для закрепления (консолидации) долговременной памяти требовался некоторый промежуток времени. После консолидации, через два или более часов, память стабилизировалась, становясь на какое-то время более устойчивой.

Представление о консолидации памяти подтверждается клиническими наблюдениями двух типов. Во-первых, с конца XIX века было известно, что черепно-мозговые травмы и сотрясения мозга могут приводить к форме потери памяти, называемой ретроградной амнезией. Боксер, который в пятом раунде получает удар по голове и переносит сотрясение мозга, обычно помнит, как он пришел на матч, но все дальнейшее стирается из его памяти. Несомненно, что ряд событий, непосредственно предшествовавших удару, записался в его памяти: волнение при выходе на ринг, движения противника во время первых четырех раундов, а возможно, даже сам удар и попытка от него уклониться, но сотрясение мозга произошло раньше, чем какие-либо из этих воспоминаний успели консолидироваться. Во-вторых, клинические наблюдения показывают, что сходная ретроградная амнезия нередко наступает после эпилептического припадка. Человек, страдающий эпилепсией, не может запомнить события, непосредственно предшествовавшие припадку, хотя припадок и не оказывает никакого воздействия на воспоминания о более ранних событиях. Это заставляет предположить, что память на ранних этапах хранения активна и легко нарушается.

Первую строгую проверку консолидации памяти провел в 1949 году американский психолог Карл Дункан. Он стимулировал электричеством головной мозг животных во время и сразу после обучения, вызывая припадок, который нарушал память, приводя к ретроградной амнезии. Когда же он вызывал у животных такой припадок через несколько часов после обучения, его действие на результаты обучения было слабым или не наблюдалось. Почти двадцать лет спустя Луис Флекснер из Пенсильванского университета сделал замечательное открытие: препараты, подавляющие синтез белков в мозгу, если принимать их во время и вскоре после обучения, нарушают долговременную память, но не сказываются на кратковременной памяти. Это открытие заставляло предположить, что для сохранения долговременной памяти требуется синтез новых белков. Обе работы, судя по всему; подтверждали представление о том, что сохранение памяти происходит по крайней мере в две стадии: кратковременная память, продолжительность которой составляет минуты, с помощью процесса консолидации, требующего синтеза новых белков, преобразуется в стабильную долговременную память, продолжительность которой составляет дни, недели и даже больше.

Вскоре были предложены новые варианты этой двухстадийной модели памяти. Согласно одной из них, кратковременная и долговременная память сохраняется в разных анатомических структурах. Но некоторые психологи, напротив, доказывали, что память хранится в одном и том же месте, просто закрепляясь со временем. Вопрос о том, требуются ли для кратковременной и долговременной памяти две отдельные структуры или они могут размещаться в одном и том же месте, принципиален для исследований поведения, особенно для исследований памяти на клеточном уровне. Было ясно, что нельзя найти ответ на этот вопрос, изучая одно лишь поведение: нужно было изучать клетки. Наши работы с аплизией давали возможность заняться вопросом, обеспечивается ли кратковременная и долговременная память одним или двумя разными нейронными процессами и происходит ли это в одном и том же или в разных участках нервной системы.

В 1971 году мы с Кэрью установили, что многократное повторение обеспечивает длительное поддержание результатов таких простейших форм обучения, как привыкание и сенсибилизация. Таким образом, эти формы обучения вполне можно было использовать для исследования различий между долговременной и кратковременной памятью. В итоге мы выяснили, что клеточные изменения, сопровождающие долговременную сенсибилизацию у аплизии, похожи на изменения, лежащие в основе долговременной памяти в мозгу млекопитающих: в обоих случаях долговременная память требует синтеза новых белков.

Нам хотелось узнать, используются ли для простых форм долговременной памяти те же места хранения (те же группы нейронов и те же наборы синапсов), что и для кратковременной. Из работ Бренды Милнер, посвященных Г. М., я знал, что у людей для сохранения сложной, эксплицитной долговременной памяти (срок хранения которой составляет дни или годы) требуется не только кора, но и гиппокамп. Но относится ли это и к более простой, имплицитной памяти? Мы с Кэрью и Кастеллуччи выяснили, что те же синаптические связи между сенсорными нейронами и мотонейронами, которые изменяются при кратковременных привыкании и сенсибилизации, изменяются и при долговременных. Кроме того, в обоих случаях синаптические изменения сопровождали наблюдаемые нами изменения поведения: при долговременном привыкании происходила депрессия синапсов, сохранявшаяся неделями, а при долговременной сенсибилизации — усиление, тоже сохранявшееся неделями. Этот результат указывал на то, что в простейших случаях кратковременная и долговременная память может храниться в одном и том же месте, в том числе для разных форм обучения.

Но оставался вопрос о механизмах. Одинаковы ли механизмы кратковременной и долговременной памяти? И если да, то какова природа процесса, обеспечивающего консолидацию долговременной памяти? Для того ям нужен синтез белков, чтобы обеспечивать долговременные синаптические изменения, связанные с долговременным хранением памяти?

Какое-то время я думал, что память может консолидироваться за счет анатомических изменений. В этом могла быть одна из причин, почему для долговременной памяти нужен новый белок. Я чувствовал, что скоро нам потребуется исследовать структуру хранения памяти. В 1973 году мне удалось взять на работу Крейга Бейли — талантливого и творческого молодого специалиста по клеточной биологии, задача которого состояла в изучении структурных изменений, сопровождающих переход кратковременной памяти в долговременную.

Бейли с его коллегой Мэри Чэнь и мы с Кэрью установили, что долговременная память не является простым продолжением кратковременной: при долговременной памяти не только синаптические изменения дольше сохраняются, но также, что более удивительно, изменяется число синапсов, действующих в нейронной цепи. А именно — при долговременном привыкании число пресинаптических связей между сенсорными нейронами и мотонейронами уменьшается, а при долговременной сенсибилизации у сенсорных нейронов вырастают новые связи, действующие, пока сохраняется память (рис. 15–1). В обоих случаях в мотонейронах происходит ряд параллельных изменений.

15–1. Анатомические изменения, сопровождающие долговременную память.

У этих анатомических изменений есть несколько проявлений. Бейли и Чэнь установили, что у одного сенсорного нейрона приблизительно 1300 пресинаптических окончаний, соединяющих его с примерно 25 разными клетками-мишенями — мотонейронами, возбуждающими интернейронами и тормозными интернейронами. Из этих 1300 пресинаптических окончаний лишь примерно у 40 есть активные синапсы, и только в этих синапсах имеется аппарат для выделения нейромедиатора. Остальные нейроны бездействуют. При долговременной сенсибилизации число синаптических окончаний увеличивается более чем вдвое (с 1300 до 2700), а доля активных синапсов возрастает с 40 % до 60 %. Кроме того, у мотонейрона тоже образуются дополнительные отростки, с которыми связываются некоторые новые окончания сенсорных нейронов. По мере того как память слабеет, а реакция возвращается к норме, число пресинаптических окончаний снижается с 2700 до примерно 1500, что не намного больше их первоначального количества. По-видимому, с этим остаточным явлением и связан открытый Эббингаузом факт, что при повторном выполнении того же задания животное может обучаться быстрее. При долговременном привыкании общее число пресинаптических окончаний, напротив, снижается с 1300 примерно до 850, а число активных окончаний — с 500 примерно до 100, что приводит к почти полному выключению синаптической передачи (рис. 15–1).

Таким образом, на примере аплизии мы впервые убедились, что число синапсов в нервной системе непостоянно — оно изменяется в ходе обучения! Более того, долговременная память сохраняется, пока поддерживаются связанные с ней анатомические изменения.

Эти открытия впервые позволили проверить две альтернативные теории хранения памяти. И обе оказались по-своему правильными. В соответствии с теорией одного процесса при привыкании и сенсибилизации в одном и том же месте действительно может возникать и кратковременная, и долговременная память. Более того, в обоих случаях происходят изменения синаптической силы. Но вместе с тем в соответствии с теорией двух процессов в основе этих кратковременных и долговременных изменений лежат принципиально разные механизмы. Кратковременная память связана с изменениями функций синапсов — усилением или ослаблением уже существующих связей, а долговременная требует анатомических изменений. Многократно вызываемая (повторяемая) сенсибилизация заставляет нейроны отращивать новые окончания, обеспечивая долговременную память, а многократно вызываемое привыкание заставляет нейроны втягивать уже имеющиеся у них окончания. Таким образом, вызывая глубокие структурные изменения, обучение может делать неактивные синапсы активными и наоборот.

Чтобы от памяти была польза, необходимо извлекать из нее то, что в ней записано. Извлечение информации требует соответствующих ключевых сигналов, которые животное может ассоциировать с приобретенным в ходе обучения опытом. Сигналы могут быть внешними, такими как сенсорные раздражители при привыкании, сенсибилизации и классических условных рефлексах, или внутренними — вызываемыми мыслями или побуждениями. В случае с рефлексом втягивания жабр у аплизии извлечение информации из памяти происходит благодаря внешнему сигналу, а именно прикосновению к сифону, которое и вызывает рефлекторную реакцию. Информацию об этом раздражителе извлекают из памяти те же сенсорные нейроны и мотонейроны, которые активировались при выработке этого рефлекса. Но поскольку сила и число синаптических связей между нейронами видоизменились в ходе обучения, потенциал действия, вызываемый прикосновением к сифону, достигая пресинаптического окончания, «считывает» новое состояние синапса, и извлеченная из памяти информация обеспечивает усиленную реакцию на раздражитель.

В случае долговременной памяти, как и в случае кратковременной, число изменившихся синаптических связей может оказаться достаточно большим, чтобы перенастроить нейронную цепь, но на этот раз на анатомическом уровне. К примеру, до обучения воздействие раздражителя на сенсорный нейрон аплизии может оказаться достаточно сильным, чтобы запустить потенциалы действия в мотонейронах, ведущих к жабрам, но недостаточным для запуска потенциалов действия в мотонейронах, ведущих к чернильной железе. Повторное обучение усиливает синаптические связи не только между сенсорным нейроном и мотонейронами жабр, но и между сенсорным нейроном и мотонейронами чернильной железы. После обучения воздействие раздражителя на сенсорный нейрон извлекает из памяти информацию об усиленной реакции, и это приводит к тому, что и в мотонейронах жабр, и в мотонейронах железы запускаются потенциалы действия и наряду с втягиванием жабр происходит выделение чернильной жидкости. Тем самым меняется характер поведения аплизии. Прикосновение к сифону вызывает изменение не только величины поведенческой реакции (амплитуды втягивания жабр), но и поведенческого репертуара животного.

Результаты исследований, показавшие, что нервная система аплизии физически изменяется под действием опыта, заставили нас задуматься, происходит ли то же самое и с нервной системой приматов. Изменяется ли под действием опыта человеческий мозг?

В пятидесятых годах, когда я был студентом-медиком, нас учили, что карта соматосенсорной коры, открытая Уэйдом Маршаллом, остается неизменной на протяжении всей жизни. Теперь мы знаем, что это не так. Она претерпевает постоянные изменения, определяемые опытом. Особенно подробно этот вопрос был освещен в двух исследованиях, проведенных в девяностые годы.

Первое провел Майкл Мерцених из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Он открыл, что у разных особей обезьян сенсорные карты коры существенно отличаются в деталях. Например, у некоторых из них кисти рук представлены в коре намного более обширными областями, чем у других. В первой работе по этому вопросу Мерцених не отделял действие опыта от генетической предрасположенности, поэтому не исключена была возможность того, что эти различия генетически предопределены.

Затем Мерцених провел дополнительные эксперименты, чтобы определить сравнительный вклад генов и опыта в эти различия. Он обучал обезьян добывать гранулы корма, прикасаясь указательным, средним и безымянным пальцами к вращающемуся диску. После нескольких месяцев тренировок области коры, связанные с этими пальцами, особенно с их кончиками, которыми обезьяна прикасалась к диску, существенно расширились (рис. 15–2). Одновременно увеличилась и тактильная чувствительность пальцев. Другие исследования показали, что тренировка различения цветов или форм тоже приводит к изменениям в анатомии мозга и улучшает навыки восприятия.

15–2. Сенсорные карты коры меняются под действием опыта. (По материалам статьи: Jenkins et al., 1990).

Второе исследование провели Томас Эльберт и его коллеги из Констанцского университета в Германии. Они сравнили томограммы головного мозга скрипачей и виолончелистов с томограммами мозга людей, не занимающихся музыкой. Музыканты, играющие на струнных инструментах, используют четыре пальца левой руки для модуляции звука струн. Пальцы правой руки, которая держит смычок, не задействованы в столь высокодифференцированных движениях. Эльберт обнаружил, что область коры, связанная с соответствующими четырьмя пальцами правой руки, у музыкантов такая же, как у немузыкантов, в то время как область, представляющая четыре пальца левой руки, в мозгу скрипачей и виолончелистов намного обширнее (более чем в два раза), чем в мозгу немузыкантов. Более того, у музыкантов, которые начали играть на скрипке или виолончели в возрасте до тринадцати лет, области коры, представляющие четыре пальца левой руки, обширнее, чем у музыкантов, которые взяли в руки инструмент после этого возраста.

Эти впечатляющие изменения коры головного мозга в результате обучения говорили о том, что закономерности, сходные с выявленными нами в анатомических исследованиях обучения у аплизии, проявляются и у других животных. Степень представленности какой-либо части тела в коре головного мозга зависит от интенсивности и сложности использования этой части тела. Кроме того, как показало исследование Эльберта, такие структурные изменения лучше проходят в ранние годы жизни. Поэтому, например, Вольфганг Амадей Моцарт стал великим музыкантом не только потому, что ему достались подходящие гены (хотя гены тоже важны), но и потому, что он начал тренировать навыки, которые принесли ему славу, в том возрасте, когда его мозг был более пластичным.

Кроме того, результаты наших экспериментов с аплизией показали, что пластичность нервной системы, то есть способность нейронов изменять силу и даже число синапсов, служит механизмом, лежащим в основе обучения и долго временной памяти. В результате, поскольку все люди растут в разных условиях и имеют разный опыт, устройство мозга каждого человека уникально. Даже у однояйцевых близнецов, у которых одинаковые гены, мозг все равно разный в связи с разным жизненным опытом. Так принцип клеточной биологии, впервые обнаруженный в ходе наших экспериментов с простым моллюском, оказался одной из глубоких биологических основ человеческой индивидуальности.

Наше открытие того, что кратковременная память возникает за счет функциональных изменений, а долговременная — за счет анатомических, поднимало новые вопросы. Какова природа консолидации памяти? Почему для этого требуется синтез новых белков? Чтобы узнать это, нам нужно было проникнуть внутрь клеток и исследовать их молекулярную структуру. Я и мои коллеги были готовы на этот шаг.

Как раз в то время мы узнали ужасную новость. Осенью 1973 года Олден Спенсер, мой лучший друг, вместе со мной основавший отделение нейробиологии Нью-Йоркского университета, начал жаловаться на слабость кистей рук, из-за которой он стал хуже играть в теннис. В течение нескольких месяцев ему поставили диагноз «боковой амиотрофический склероз» (БАС, или болезнь Шарко) — неизлечимая и всегда смертельная болезнь[24]. Узнав об этом от одного из ведущих неврологов страны, Олден впал в депрессию и стал готовить завещание, думая, что может умереть в течение недели. Но у Олдена был также артрит локтевого сустава — симптом, обычно не связанный с БАС. Поэтому я предложил ему пойти к ревматологу.

Олден пошел к очень хорошему врачу, и тот заверил его, что у него не БАС, а диффузная болезнь соединительной ткани (коллагеновая болезнь), что-то вроде красной волчанки. Когда Олден узнал этот, намного более оптимистичный, диагноз, его настроение улучшилось. Но через несколько месяцев он снова пришел к своему неврологу, и тот заверил его, что независимо оттого, есть у него артрит или нет, у него определенно БАС. Настроение Олдена сразу опять испортилось.

После этого я поговорил с его неврологом, сказал ему, что Олдену явно очень тяжело принять этот диагноз, и спросил, не может ли он помочь Олдену, подав ему какую-то надежду. Но невролог, в высшей степени достойный человек и заботливый врач, настаивал на том, что никак не может так поступить, потому что это значило бы обманывать Олдена относительно его будущего, что нечестно по отношению к нему. Он сказал: «Ведь мне нечего ему предложить. Ему просто незачем и не стоит приходить ко мне. Пусть продолжает ходить к своему ревматологу».

Я обсудил этот план с Олденом и независимо от него с его женой Дианой. Они оба решили, что это хорошая мысль. Диана была убеждена, что Олден не хочет принимать диагноз, который, как мы с ней признали, судя по всему, был верным.

В течение следующих двух с половиной лет Олдену постепенно становилось все хуже. Поначалу он передвигался с тростью, затем в инвалидном кресле. Но он все время продолжал посещать лабораторию и заниматься наукой. Несмотря на то что ему стало сложно читать лекции, он все равно преподавал, хотя и вел теперь меньше занятий. Никому из нашей группы, кроме меня, не был известен его настоящий диагноз, и никто не думал (по крайней мере, не говорил), что его болезнь — это не какая-то особая форма артрита. Олден продолжал заниматься спортом и регулярно плавал в специальном бассейне для инвалидов недалеко от дома. За день до смерти, в ноябре 1977-го, он был у себя в лаборатории и готовился участвовать в обсуждении, посвященном обработке сенсорной информации.

Смерть Олдена была сокрушительным ударом для каждого из нас, для всей нашей сплоченной группы. Мы лет двадцать общались с ним почти каждый день, поэтому теперь ритм моей жизни и работы надолго нарушился. Я по-прежнему часто думаю об Олдене.

В этом я был не одинок: мы все ценили его самоиронию, скромность, безграничное великодушие и неиссякаемые творческие способности. В 1978 году мы организовали в память о нем фонд, финансирующий курс лекций, и премию его имени, ежегодно вручаемую выдающимся ученым в возрасте до пятидесяти лет, у которых лучшие работы их жизни еще впереди. Лауреатов премии выбирает Центр нейробиологических и поведенческих исследований Колумбийского университета — сотрудники, магистранты и аспиранты, постдоки и преподаватели.

Первые годы после смерти Олдена наша работа успешно продолжалась, и со стороны можно было подумать, что все в порядке, но для меня лично это было очень тяжелое время. После Олдена в том же 1977 году умер мой отец, а в 1981-м — брат. Я принимал немало участия в заботах о них и после их смерти был не только подавлен и измотан психологически, но и обессилен физически. Большое облегчение мне всегда приносила возможность целиком сосредоточиться на работе. Непростые задачи, решения которых мы искали, и наши удивительные открытия были для меня в то время особенно ценным убежищем от горестных реалий повседневной жизни, связанных с этими невосполнимыми утратами.

Этот тяжелый период стал для меня еще горестнее в связи с отъездом сына Пола на учебу в колледж в 1979 году. Когда Полу было семь лет, я убедил его заняться шахматами и брать уроки тенниса, и впоследствии он стал неплохо играть и в то и в другое. Я томе играл в шахматы и мог поощрять его интерес к ладьям и коням. Но в теннис я не играл. Поэтому, когда мне было тридцать девять, я начал брать уроки и вскоре научился посредственно, но с удовольствием играть, что и продолжаю делать регулярно по сей день. С тех пор как Пол начал играть в теннис, он был одним из моих постоянных партнеров. К последнему классу средней школы он стал необычайно хорошим теннисистом и был моим единственным партнером. Его отъезд лишил меня не только сына, но и партнера по теннису и шахматам. Я начал чувствовать себя как Иов.

Это предприятие казалось мне не таким уж безнадежным благодаря растущей уверенности в том, что аплизия — вполне подходящий простой объект для изучения молекулярных основ работы памяти. Мы проникли в лабиринт синаптических связей нервной системы аплизии, картировали нейронные проводящие пути ее рефлекса втягивания жабр и показали, что обеспечивающие этот рефлекс синапсы могут усиливаться в результате обучения. Мы в прямом смысле прокладывали путь по наружным кругам научного лабиринта. Теперь нам хотелось определить, где конкретно в исследованном нами проводящем пути происходят синаптические изменения, связанные с кратковременной памятью.

Мы сосредоточились на ключевой синаптической связи между сенсорным нейроном, передающим информацию о прикосновении к сифону моллюска, и мотонейроном, потенциал действия которого вызывает втягивание жабр. Нам хотелось узнать, какую роль играет каждый из двух нейронов, образующих эту связь, в связанном с обучением изменении синаптической силы. Изменяется ли в ответ на действие раздражителя сенсорный нейрон, так что окончание аксона выделяет больше или меньше нейромедиатора? Или изменение происходит в мотонейроне, так что на его мембране оказывается больше рецепторов нейромедиатора или повышается чувствительность этих рецепторов? Мы выяснили, что происходящие изменения носят вполне односторонний характер: при кратковременном привыкании, действие которого продолжается минуты, сенсорный нейрон выделяет меньше нейромедиатора, а при кратковременной сенсибилизации — больше.

Нейромедиатором, как мы впоследствии выяснили, в данном случае служит глутаминовая кислота (глутамат), которая также является важнейшим возбуждающим нейромедиатором головного мозга млекопитающих. Увеличивая количество глутамата, посылаемого сенсорным нейроном мотонейрону; сенсибилизация усиливает синаптический потенциал, возникающий при этом в мотонейроне, тем самым облегчая запускание потенциала действия, который приводит к втягиванию жабр.

Синаптический потенциал в моторном нейроне длится всего миллисекунды, но мы отметили, что удар током в заднюю часть тела аплизии усиливает выделение глутамата и тем самым синаптическую передачу на многие минуты. Как это происходит? Когда мы с коллегами сосредоточились на этом вопросе, мы заметили необычную вещь. Усиление синаптической связи между сенсорным нейроном и мотонейроном сопровождается очень медленным синаптическим потенциалом в сенсорной клетке, который длится минуты, а не миллисекунды, как это обычно бывает с синаптическим потенциалом в мотонейроне. Вскоре мы обнаружили, что удар током вызывает активацию другой разновидности сенсорных нейронов, получающих информацию от задней части тела аплизии. Эти сенсорные нейроны задней части тела активируют группу интернейронов, которые действуют на сенсорные нейроны, ведущие от сифона. Именно они и производят тот необычайно медленный синаптический потенциал. Затем мы задались следующими вопросами: какой нейромедиатор выделяют интернейроны? Как этот нейромедиатор вызывает выделение большего количества глутамата из окончаний сенсорного нейрона, тем самым обеспечивая хранение кратковременной памяти?

Мы обнаружили, что интернейроны, активируемые ударом тока в заднюю часть тела аплизии, выделяют нейромедиатор серотонин. Кроме того, эти интернейроны образуют синапсы и с телами клеток сенсорных нейронов, и с их пресинаптическими окончаниями и не только вызывают медленный синаптический потенциал, но и увеличивают выделение сенсорным нейроном глутамата в синаптическую щель, соединяющую его с мотонейроном. Более того, воздействуя серотонином на синаптические связи между сенсорными нейронами и мотонейронами, мы и сами могли вызывать медленный синаптический потенциал, увеличение синаптической силы и усиление рефлекса втягивания жабр.

Мы назвали эти выделяющие серотонин интернейроны модуляторными интернейронами, потому что они служат не для непосредственного обеспечения поведенческой реакции, а для модуляции рефлекса втягивания жабр за счет усиления связей сенсорных нейронов с мотонейронами.

Благодаря этим открытиям мы поняли, что существует два типа нейронных цепей, играющих важную роль в поведении и обучении: основные цепи, исследованные нами ранее, и модуляторные, которые мы еще только начинали подробно исследовать (рис. 16–1). Основные цепи служат для непосредственного обеспечения поведенческих реакций, значит, имеют кантианскую природу. Это предопределенные генетикой и механизмами развития нейронные компоненты поведения, его нейронное устройство. Основные цепи состоят из сенсорных нейронов, иннервирующих сифон, интернейронов и мотонейронов, управляющих рефлексом втягивания жабр. В ходе обучения основная цепь играет роль ученика, приобретающего новые знания. Модуляторные цепи, в свою очередь, имеют локковскую природу. Модуляторная цепь играет роль учителя. Она служит не для непосредственного обеспечения поведенческой реакции, но для точной настройки этой реакции в процессе обучения за счет гетеросинаптической модуляции силы связей сенсорных нейронов с мотонейронами. Модуляторная цепь, активируемая ударом тока в заднюю часть тела, учит аплизию обращать внимание на прикосновение к сифону, что может оказаться важным для ее безопасности. Таким образом, эта цепь, по сути, обеспечивает у аплизии состояние стресса, подобно аналогичным модуляторным цепям, которые служат неотъемлемыми компонентами механизма памяти у более сложных животных, в чем нам еще предстоит убедиться.

16–1. Два типа нейронных цепей в нервной системе. Основные цепи обеспечивают поведенческие реакции, а модуляторные воздействуют на основные, регулируя силу их синаптических связей.

Меня поразило, что роль модулятора сенсибилизации у аплизии играет именно серотонин! Одни из моих первых экспериментов, проведенных в 1956 году под руководством Дома Пурпуры, были посвящены действию серотонина. Более того, весной 1956 года в День студента в медицинской школе Нью-Йоркского университета я выступая с небольшим докладом на тему «Электрофизиология взаимодействия серотонина и ЛСД в афферентных проводящих путях коры головного мозга». Джимми Шварц любезно согласился выслушать репетицию этого доклада и помог мне его улучшить. Я начинал понимать цикличность жизни. Я не занимался серотонином почти двадцать лет и вот возвращался к нему с возобновленным интересом и увлеченностью.

Когда нам стало известно, что серотонин действует как модуляторный медиатор, увеличивая выделение глутамата из пресинаптических окончаний сенсорного нейрона, все было готово для биохимического исследования работы памяти. По счастью, на этом пути у меня был такой отличный проводник и напарник, как Джимми Шварц.

До своего возвращения в Нью-Йоркский университет Джимми работал в Рокфеллеровском университете с бактерией кишечной палочкой (Escherichia coli) — одноклеточным организмом, исследования которого позволили открыть многие фундаментальные принципы современной биохимии и молекулярной биологии. В 1966 году он переключился на аплизию и начал свои исследования этого организма с выявления химических медиаторов, выделяемых нейронами абдоминального ганглия. С 1971 года мы объединили усилия, чтобы исследовать молекулярные процессы, сопровождающие обучение.

Джимми оказал мне неоценимую помощь на этом втором большом этапе моего становления как биолога. На наши исследования повлияли работы Луиса Флекснера, показавшего за несколько лет до этого, что долговременная память у мышей и крыс требует синтеза новых белков, а кратковременная память не требует. Белки — главные работники клетки. Они составляют ее ферменты, ионные каналы, рецепторы и систему транспорта. Поскольку, как мы выяснили, в долговременной памяти задействовано образование новых связей, не было ничего удивительного в том, что для образования этих связей требуется синтез новых белков.

Мы с Джимми занялись проверкой этой идеи на аплизии — на уровне сенсорного нейрона сифона и его синапсов на мотонейронах жабр. Если синаптические изменения сопровождают изменения памяти, то выявленные нами кратковременные синаптические изменения не должны требовать синтеза новых белков. Именно это мы и обнаружили. Что же тогда обеспечивает эти кратковременные изменения?

Кахаль показал, что нервная система состоит из нейронов, специфическим образом связанных друг с другом проводящими путями. Я наблюдал эту удивительную специфичность связей в простых нейронных цепях, обеспечивающих рефлекторное поведение у аплизии. Но Джимми отметил, что эта специфичность распространяется и на молекулы — соединения атомов, которые служат функциональными элементами клетки. Биохимики установили, что молекулы могут взаимодействовать друг с другом в пределах клетки и что происходящие при этом химические реакции связаны в определенные последовательности, которые называют биохимическими сигнальными путями. Такие пути передают информацию в виде молекул от поверхности клетки в ее внутреннюю среду; подобно тому как нервные клетки передают информацию друг другу. Но это «беспроводные» пути. Молекулы, плавающие внутри клетки, распознаются другими специфическими молекулами и связываются с ними, регулируя их активность.

Мы не только реализовали мой давний замысел поймать выработанную в ходе обучения реакцию в наименьшей возможной популяции нейронов, мы также поймали один из компонентов простой формы памяти в единственной сенсорной клетке. Но даже в единственном нейроне аплизии содержатся тысячи различных белков и других молекул. Какие из них отвечают за кратковременную память? Когда мы с Джимми начали обсуждать, как это можно узнать, мы сосредоточились на идее, что серотонин, выделяемый в ответ на электрический удар, может увеличивать выделение глутамата из сенсорного нейрона, запуская в нем особую последовательность биохимических реакций.

Последовательность биохимических реакций, которую мы искали, должна была служить двум принципиальным целям. Во-первых, эти реакции должны были преобразовывать непродолжительное воздействие серотонина в молекулы, сигнал которых сохранялся бы внутри сенсорного нейрона в течение минут. Во-вторых, молекулы должны были передавать сигнал от клеточной мембраны, на которую действует серотонин, во внутреннюю среду клетки — в особые участки окончаний аксона, задействованные в выделении глутамата. Мы подробно изложили эти мысли в своей статье 1971 года, опубликованной в Journal of Neurophysiology, и высказали предположение, что в этом процессе могут быть задействованы молекулы одного особого вещества — так называемого циклического АМФ.

Что такое циклический АМФ? И почему мы сочли его вероятным претендентом на эту роль? Мне пришел в голову именно циклический АМФ в связи с тем, что было известно: небольшие молекулы этого вещества служат важнейшими регуляторами передачи сигналов в мышечных и жировых клетках. Мы с Джимми знали, что природа консервативна, поэтому механизм, используемый в клетках одной ткани, с большой вероятностью сохранится и будет использоваться в клетках другой. Эрл Сазерленд из Западного резервного университета Кейса в Кливленде в то время уже обнаружил, что гормон адреналин (эпинефрин) вызывает непродолжительные биохимические изменения на поверхности мембраны жировых и мышечных клеток, приводя к более продолжительным изменениям внутри клеток. Эти более продолжительные изменения происходят за счет повышения содержания циклического АМФ во внутренней среде клеток.

Революционные открытия Сазерленда были впоследствии описаны так называемой теорией вторичных посредников (вторичных мессенджеров). Основой этой теории биохимической передачи сигналов в клетках стало открытие на поверхности жировых и мышечных клеток нового класса рецепторов, реагирующих на гормоны. Бернард Кац ранее описал медиатор-зависимые рецепторы, которые относятся к так называемым ионотропным рецепторам. Когда с таким рецептором связывается нейромедиатор, он открывает или закрывает ворота проходящего сквозь этот рецептор ионного канала, тем самым преобразуя химический сигнал в электрический. Но в рецепторах нового типа, так называемых метаботропных, нет ионного канала, который они могли бы открывать и закрывать. Один участок этих рецепторов, выступающий из наружной поверхности клеточной мембраны, опознает сигналы, приходящие от других клеток, а второй участок, выступающий из внутренней поверхности мембраны, запускает работу определенного фермента. Когда такие рецепторы опознают и связывают молекулы химического посредника из внеклеточной жидкости, они активируют работающий внутри клетки фермент аденилатциклазу, который вырабатывает циклический АМФ.

У этого процесса есть преимущество — он позволяет многократно усиливать клеточную реакцию. Когда одна молекула химического посредника связывается с метаботропным рецептором, он активирует аденилатциклазу, которая производит тысячи молекул циклического АМФ. Затем циклический АМФ связывается с особыми белками, запускающими во всей клетке целый ряд молекулярных реакций. При этом аденилатциклаза продолжает вырабатывать циклический АМФ в течение минут. Поэтому метаботропные рецепторы обычно действуют сильнее, шире и дольше, чем ионотропные. Действие ионотропных рецепторов обычно продолжается миллисекунды, а действие метаботропных — секунды или минуты, то есть в тысячи или десятки тысяч раз дольше.

Чтобы отличать две разделенные в пространстве функции метаботропных рецепторов, Сазерленд назвал химический посредник, который связывается с рецептором на наружной стороне клеточной мембраны, первичным, а циклический АМФ, вырабатываемый внутри клетки для передачи сигнала, вторичным. Сазерленд доказывал, что вторичный посредник передает внутрь клетки сигнал, поступающий от первичного, на мембрану и вызывает реакцию на этот сигнал по всей клетке (рис. 16–2). Представление о вторичных посредниках заставило нас предположить, что метаботропные рецепторы и циклический АМФ могут оказаться теми неуловимыми факторами, которые обеспечивают связь медленного синаптического потенциала сенсорных нейронов с усиленным выделением глутамата, тем самым обеспечивая работу кратковременной памяти.

16–2. Два типа рецепторов, выделенных Сазерлендом. Ионотропные рецепторы (слева) вызывают изменения, которые длятся миллисекунды. Метаботропные рецепторы (например, рецепторы серотонина) действуют через вторичных посредников (справа). Они вызывают изменения, которые длятся секунды или минуты и передаются по всей клетке.

В 1968 году Эдвин Кребс из Вашингтонского университета получил первые данные о том, как циклический АМФ производит свое широкое действие. Циклический АМФ связывается с ферментом, который Кребс назвал АМФ-зависимой протеинкиназой или протеинкиназой А (потому что это была первая известная протеинкиназа). Киназы видоизменяют белки, присоединяя к ним молекулу фосфата; этот процесс называют фосфорилированием. Фосфорилирование активирует одни белки, но инактивирует другие. Кребс обнаружил, что фосфорилирование вполне обратимо и может служить простым молекулярным переключателем, включая и выключая биохимическую активность белка.

Затем Кребс стал разбираться с тем, как работает этот молекулярный переключатель. Он открыл, что протеинкиназа А представляет собой сложную молекулу, состоящую из четырех единиц — двух регуляторных и двух каталитических. Каталитические единицы устроены так, что могут осуществлять фосфорилирование, но регуляторные обычно «сидят» на них, подавляя их работу. У регуляторных единиц имеются участки, которые связывают циклический АМФ. Когда концентрация циклического АМФ в клетке увеличивается, регуляторные единицы протеинкиназы А связывают избыточные молекулы. Это приводит к изменению их формы, вызывая отпадение от каталитических единиц, которые получают возможность фосфорилировать белки-мишени.

Представление об этом помогло нам задаться ключевым вопросом, специфичен ли открытый Сазерлендом и Кребсом механизм для действия гормонов на жировые и мышечные клетки или он может включать и иных посредников, таких как нейромедиаторы нервной системы. Если так, то это будет пример ранее неизвестного механизма синаптической передачи.

Здесь нам помогли работы Пола Грингарда — одаренного биохимика, получившего также физиологическое образование, который недавно перешел в Йельский университет с должности директора отделения биохимии исследовательских лабораторий фармацевтической компании Geigy. По дороге в Йель он задержался на год на отделении Сазерленда. Осознав важность возможного нового механизма передачи сигналов в нервной системе, в 1970 году Грингард начал разбираться с метаботропными рецепторами в мозгу крысы. Тут произошло одно замечательное совпадение, связавшее Арвида Карлссона, Пола Грингарда и меня на нашем научном пути, который в 2000 году привел нас троих в Стокгольм, где мы разделили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за исследование передачи сигналов в нервной системе.

В 1958 году Арвид Карлссон, великий шведский фармаколог, открыл, что дофамин играет в нервной системе роль медиатора. Затем он показал, что, когда в организме кролика снижается концентрация дофамина, у животного развиваются симптомы, напоминающие болезнь Паркинсона. Когда Грингард стал изучать метаботропные рецепторы головного мозга, он начал с рецептора дофамина и обнаружил, что этот рецептор включает фермент, который увеличивает содержание циклического АМФ и активирует протеинкиназу А в мозгу!

Пойдя по их стопам, мы с Джимми Шварцем открыли, что серотонин в ходе сенсибилизации тоже запускает работу циклического АМФ как вторичного посредника. Как мы уже убедились, удар током по задней части тела аплизии вызывает активацию модуляторных иитернейронов, которые выделяют серотонин. Серотонин, в свою очередь, на несколько минут увеличивает синтез циклического АМФ в пресинаптических окончаниях сенсорных нейронов (рис. 16–3). Итак, все сходилось: концентрация циклического АМФ остается повышенной примерно столько же, сколько длятся медленный синаптический потенциал, повышение синаптической силы связи сенсорных нейронов с мотонейронами и усиленная поведенческая реакция животного, вызванная электрическим ударом по его телу.

16–3. Этапы работы биохимического механизма долгосрочной памяти. Электрический удар по задней части тела аплизии вызывает активацию иитернейрона, который выделяет в синаптическую щель химический посредник серотонин. Преодолев синаптическую щель, серотонин связывается с рецептором на мембране сенсорного нейрона, запуская синтез циклического АМФ (1). Циклический АМФ вызывает отделение каталитической единицы протеинкиназы А (2). Каталитическая единица протеинкиназы А усиливает выделение нейромедиатора глутамата (3).

Первое прямое подтверждение того, что циклический АМФ задействован в формировании кратковременной памяти, было получено в 1976 году, после того как в нашу лабораторию пришел постдок из Италии Марчелло Брунелли. Брунелли осуществил проверку того, что повышение концентрации циклического АМФ в сенсорных нейронах, сигналом для которого служит серотонин, приводит к увеличению количества глутамата, выделяемого из окончаний этих нейронов. Мы вводили циклический АМФ непосредственно в сенсорный нейрон аплизии и обнаружили, что это вызывало резкое повышение количества выделяемого глутамата, а следовательно, и силу синаптической связи сенсорного нейрона с мотонейронами. Более того, введение в клетку циклического АМФ вызывало такое же повышение синаптической силы, как при воздействии серотонином на сенсорные нейроны или при воздействии током на заднюю часть тела животного. Этот замечательный эксперимент не только показал роль циклического АМФ в кратковременной памяти, но и дал нам первые сведения о молекулярных механизмах обучения. Теперь, когда мы научились улавливать основные молекулярные компоненты кратковременной памяти, мы могли использовать их для искусственной имитации формирования памяти.

В 1978 году мы с Джимми начали сотрудничать с Грингардом. Нам хотелось узнать, действует ли циклический АМФ на кратковременную память посредством протеинкиназы А. Мы разделили этот белок на составляющие и ввели непосредственно в сенсорный нейрон только каталитическую единицу, которая в норме и осуществляет фосфорилироеание. Выяснилось, что эта единица делает то же, что циклический АМФ: усиливает синаптическую связь, увеличивая выделение глутамата. Затем, чтобы лишний раз убедиться, что мы на верном пути, мы ввели в сенсорный нейрон ингибитор протеинкиназы А и обнаружили, что он действительно препятствует увеличению выделения глутамата под действием серотонина. Заметив, что присутствие циклического АМФ и протеинкиназы А не только необходимо, но и достаточно для усиления связи сенсорного нейрона с мотонейронами, мы смогли выявить первые звенья цепи биохимических событий, ведущих к формированию кратковременной памяти (рис. 16–4).

16–4. Молекулы, задействованные в формировании кратковременной памяти. Если воздействовать на окончание сенсорного нейрона (1), вводить в него циклический АМФ (2) или каталитическую единицу протеинкиназы А (3), это вызывает усиленное выделение нейромедиатора глутамата, что заставляет предположить, что все три вещества принимают участие в последовательности реакций, обеспечивающих кратковременную память.

Однако это еще ничего не говорило нам о том, как серотонин и циклический АМФ вызывают медленный синаптический потенциал и как этот потенциал связан с усилением выделения глутамата. В 1980 году в Париже, где я проводил серию семинаров в Коллеж де Франс, я познакомился со Стивеном Зигельбаумом. Стив был технически одаренным молодым биофизиком и специализировался на изучении свойств отдельных ионных каналов. Мы быстро нашли общий язык. Как выяснилось, судьбе было угодно, чтобы он незадолго до этого согласился перейти на работу на отделение фармакологии Колумбийского университета. Поэтому мы решили объединить усилия в Нью-Йорке и вместе исследовать биофизическую природу медленного синаптического потенциала.

Стив открыл одну из мишеней циклического АМФ и протеинкиназы А — калиевый ионный канал в мембране сенсорных нейронов, реагирующий на серотонин. Мы назвали его S-каналом, потому что он реагирует на серотонин и потому что его открыл Стив Зигельбаум. Этот канал открыт, когда нейрон находится в состоянии покоя, и принимает участие в поддержании потенциала покоя на его мембране. Стив выяснил, что канал присутствует в пресинаптических окончаниях и что можно вызывать его закрывание, либо воздействуя на клетку снаружи серотонином (первичным посредником), либо вводя внутрь клетки циклический АМФ (вторичный посредник) или протеинкиназу А. Закрывание калиевых каналов вызывает медленный синаптический потенциал, который когда-то и привлек наше внимание к циклическому АМФ.

Закрывание каналов также способствует усилению выделения глутамата. Когда эти каналы открыты, они вместе с другими калиевыми каналами принимают участие в поддержании мембранного потенциала покоя, а также в выходе калия из клетки во время реполяризации при потенциале действия. Но когда серотонин закрывает эти каналы, ионы калия выходят из клетки не так быстро, из-за чего продолжительность потенциала действия немного увеличивается за счет замедления реполяризации. Стив показал, что такое замедление потенциала действия дает кальцию больше времени на поступление в пресинаптические окончания, а кальций, как было показано Кацем в его экспериментах с гигантским синапсом кальмара, необходим для выделения глутамата. Кроме того, циклический АМФ и протеинкиназа А действуют непосредственно на аппарат, который обеспечивает слияние синаптических пузырьков с мембраной, тем самым еще больше увеличивая выделение глутамата.

К этим замечательным результатам, касающимся циклического АМФ, вскоре добавились важные результаты генетических исследований обучения у плодовых мух, ставших популярным подопытным животным за полвека с лишним до этого. В 1907 году Томас Морган, работавший в Колумбийском университете, начал использовать плодовую мушку дрозофилу в качестве модельного организма для генетических исследований — в связи с ее маленькими размерами и коротким репродуктивным циклом (двенадцать дней). Выбор оказался удачным, потому что у дрозофилы только четыре пары хромосом (у человека — двадцать три пары), благодаря чему проводить на ней генетические исследования сравнительно легко. Людям давно было очевидно, что многие физические характеристики животных (такие как форма тела, цвет глаз или скорость передвижения) наследуются. Но могут ли наследоваться психические характеристики, определяемые мозгом? Играют ли гены какую-то роль в психических явлениях, таких как память?

Первым, кто занялся изучением этого вопроса, используя современные методы, был Сеймур Бензер, сотрудник Калифорнийского технологического института. В 1967 году он начал серию блестящих экспериментов, в ходе которых дрозофил обрабатывали специальными веществами, вызывающими у них в отдельных генах случайные мутации, то есть наследственные изменения. Затем Бензер исследовал воздействие этих мутаций на обучение и память. Для изучения памяти у дрозофилы его ученики Чип Куинн и Ядин Дудай использовали классический метод выработки условного рефлекса. Они сажали мух в небольшую камеру и последовательно воздействовали на них двумя пахучими веществами. Затем в присутствии первого вещества на них действовали электрическими ударами, обучая избегать этого запаха. Потом мух помещали в другую камеру, в которой источники тех же двух запахов находились на противоположных концах. Обученные мухи избегали конца камеры, откуда исходил запах первого вещества, и устремлялись в другой, где находился источник второго запаха.

С помощью этого метода обучения Куинн и Дудай могли выявлять мух, лишенных способности запомнить, что запах первого вещества предвещает электрический удар. К 1974 году они испытали тысячи мух и выявили первого мутанта с нарушением кратковременной памяти. Бензер назвал этого мутанта dunce (тупица). В 1981 году Дункан Байерс, другой ученик Бензера, пойдя по стопам наших работ с аплизией, занялся изучением сигнального пути с участием циклического АМФ у мутантов dunce и обнаружил у них мутацию в гене, ответственном за утилизацию циклического АМФ. В результате в организме этих мутантов накапливается слишком много циклического АМФ, из-за чего, как можно предположить, их синапсы усиливаются до предела, что делает их нечувствительными к дальнейшим изменениям, и они не могут нормально функционировать. Впоследствии были выявлены и другие мутации в генах памяти. Они тоже оказались связаны с сигнальным путем с участием циклического АМФ.

Взаимодополняющие результаты, полученные в экспериментах с аплизией и дрозофилой (двумя очень непохожими подопытными животными, у которых исследовали разные формы обучения, используя разные подходы), были более чем обнадеживающими. Вместе они свидетельствовали, что механизмы, лежащие в основе простых форм имплицитной памяти, судя по всему, одинаковы у многих видов животных, в том числе у людей, причем для разных форм обучения, — в связи с тем, что эти механизмы эволюционно консервативны. Биохимия, а за ней и молекулярная биология, становилась мощными орудиями поиска общих черт биологического устройства разных организмов.

Эти открытия, сделанные на аплизии и дрозофиле, служили также дополнительным подтверждением важного биологического принципа: для создания новых адаптивных механизмов эволюции не требуется новых, специализированных молекул. Сигнальный путь с участием циклического АМФ задействован отнюдь не только в работе памяти. Как показал Сазерленд, он задействован даже не только в нейронах: и в кишечнике, и в почках, и в печени этот путь служит для обеспечения продолжительных метаболических изменений. Более того, из всех известных систем с использованием вторичных посредников система с циклическим АМФ, возможно, самая примитивная. Это важнейшая, а в некоторых случаях единственная система с использованием вторичных посредников, обнаруженная у одноклеточных организмов, таких как кишечная палочка, у которой циклический АМФ служит для сигнализации голода. Таким образом, биохимические процессы, лежащие в основе памяти, не были выработаны для выполнения именно этой функции. Наоборот, нейроны задействовали уже имеющуюся эффективную систему сигнализации, выполнявшую в других клетках иные функции, и стали использовать ее для обеспечения изменений синаптической силы, требуемых для формирования памяти.

Как отмечал специалист по молекулярной генетике Франсуа Жакоб, эволюция — не самобытный дизайнер, который ищет для новых проблем оригинальные решения. Эволюция — кустарь, работающий с подручными материалами. Она вновь и вновь немного по-разному использует одни и те же наборы генов. Она работает, варьируя существующие условия и просеивая случайные мутации в структуре генов, в результате которых возникают немного другие варианты белков и немного другие способы их использования в клетках. Большинство мутаций нейтрально или даже вредно и не выдерживает испытания временем. Только те редкие мутации, которые повышают шансы организма на выживание и размножение, с большой вероятностью сохраняются. Вот что пишет об этом Жакоб: «Работу естественного отбора нередко сравнивают с работой инженера. Однако это сравнение представляется неудачным. Во-первых <…> инженер работает в соответствии с заранее намеченным планом. Во-вторых, разрабатывая новую структуру, он не обязательно берет за основу какие-то старые структуры. Электрическая лампочка произошла не от свечки, а реактивный двигатель — не от двигателя внутреннего сгорания. <…> Наконец, новые объекты, выпускаемые инженером (по крайней мере, хорошим инженером), достигают пределов совершенства, которые возможны на основе технологий данного времени. Эволюция, в отличие от инженера, не делает ничего нового на пустом месте. Она работает с тем, что уже имеется, преобразуя ту или иную систему для выполнения новой функции или соединяя несколько систем, чтобы получить новую, более сложную. Если уж сравнивать с чем-то работу эволюции, придется признать, что она похожа на труд не столько инженера, сколько кустаря — bricolage, как мы говорим по-французски. Работа инженера зависит от того, имеются ли в его распоряжении сырье и инструменты, в точности соответствующие проекту, в то время как кустарь обходится чем придется. <…> Он пользуется всем, что окажется под рукой: старыми картонками, обрезками веревки, деревяшками и железками, — и делает из них какой-никакой рабочий предмет. Кустарь может подобрать какой-нибудь предмет, оказавшийся у него в запасе, и найти ему неожиданное применение. Из старого автомобильного колеса он может сделать вентилятор, а из сломанного столика — зонтик от солнца».

У живых организмов новые способности вырабатываются за счет незначительных изменений в молекулах уже имеющихся веществ и настройки их взаимодействия с другими имеющимися веществами. Психические процессы, свойственные человеку, долгое время считались не имеющими аналогов, поэтому некоторые ранние исследователи мозга ожидали, что найдут в глубинах нашего серого вещества много новых типов белков. На деле же наука обнаружила у нас в мозгу на удивление мало белков, не имеющих никаких аналогов, и не нашла ни одной уникальной для мозга системы сигнализации. Почти у всех белков мозга есть родственные им белки, выполняющие сходные функции в других клетках тела. Это относится даже к белкам, задействованным в процессах, которые происходят только в мозгу, например к белкам-рецепторам нейромедиаторов. Все живое, в том числе основание наших мыслей и воспоминаний, построено из одних и тех же структурных элементов.

Я подвел итоги первых сложившихся в систему открытий из области клеточной биологии кратковременной памяти в книге под названием «Клеточные основы поведения»[25], опубликованной в 1976 году. В этой книге я подробно высказал (почти в форме манифеста), что для того, чтобы разобраться в поведении, необходимо применять радикальный редукционистский подход того же типа, что показал себя столь эффективным в других областях биологии. Примерно в то же время Стив Куффлер и Джон Николлс опубликовали книгу «От нейрона к мозгу»[26], в которой подчеркивали огромные возможности клеточного подхода в нейробиологии. Пользуясь данными клеточной биологии, они рассказывали о том, как работают нейроны, как они образуют цепи в мозгу, а я — о связи поведения с мозгом. Стив тоже чувствовал эту связь и понимал, что нейробиология находится на пороге нового серьезного шага вперед.

Поэтому я был особенно рад, когда в августе 1980 года нам со Стивом представилась возможность совершить совместное путешествие. Нас обоих пригласили в Вену на церемонию приема в почетные члены Австрийского физиологического общества. Стив бежал из Вены в 1938 году. Сотрудникам медицинского факультета Венского университета нас представлял Вильгельм Ауэрсвальд — претенциозный профессор, мало сделавший в науке, который вел себя так, будто в причинах, вызвавших бегство двух сынов Вены из Австрии, не было ничего необычного. Он преспокойно сообщил, что Куффлер учился в Вене на медицинском факультете, а я жил на Северингассе — буквально в двух шагах от университета. Молчание, которым он обошел то, что на самом деле случилось с нами, говорило о многом. Ни Стив, ни я ничего не сказали в ответ на его слова.

Через два дня из Вены мы отправились на теплоходе вниз по Дунаю, в Будапешт, где приняли участие в Международном физиологическом конгрессе. Это была последняя серьезная конференция в жизни Стива. Он прочитал превосходный доклад. Вскоре после этого, в октябре 1980 года, он умер от сердечного приступа, случившегося после большого заплыва, в своем доме в Вудс-Хоул в штате Массачусетс, куда он приезжал на выходные.

Как и большинство коллег-нейробиологов, я был потрясен этой новостью. Мы все были многим обязаны Стиву и в чем-то зависели от него. Джек Макмахан, один из вернейших его учеников, описал то, что многие из нас почувствовали: «Как он мог с нами там поступить?»

В тот год я был председателем Нейробиологического общества и возглавлял оргкомитет, отвечавший за ежегодный ноябрьский симпозиум. Он проходил в Лос-Анджелесе всего через несколько недель после смерти Стива и на него собралось около десяти тысяч нейробиологов. Дэвид Хьюбел прочитал на этом симпозиуме замечательный доклад памяти Стива. Он показывал слайды и рассказывал о том, каким глубоким, проницательным и великодушным человеком был Стив, как много он значил для всех нас. Думаю, никто из наших американских коллег с тех пор не имел такого влияния и не снискал такой всеобщей любви, как Стив. Джек Макмахан организовал издание книги в память о нем. Я писал в ней: «Готовя этот раздел, я чувствую, что Стив во многом по-прежнему с нами. После Олдена Спенсера у меня нет другого коллеги, о котором я думал бы больше, чем о нем, и которого мне бы так же не хватало».

Смерть Стива Куффлера означала конец целой эпохи — эпохи, когда сообщество нейробиологов было еще сравнительно небольшим и его деятельность сосредоточивалась на клетке как единице устройства мозга. Смерть Стива совпала со слиянием нейробиологии с молекулярной биологией — событием, которое резко расширило область приложения нейробиологии и увеличило число ученых, работающих в этой области. Изменения отразились и на моей работе: в 1980 году мои клеточные и биохимические исследования обучения и памяти были уже близки к завершению. К тому времени мне стало ясно, что повышение концентрации циклического АМФ и усиление выделения медиатора, вызываемые серотонином в ответ на единственное обучающее событие, длятся лишь минуты. В продолжительном усилении связей, которое длится дни и недели, должно быть задействовано что-то еще — возможно, изменения в экспрессии генов, а также анатомические изменения. Поэтому я обратился к изучению генов.

Я был готов к этому. Долговременная память уже начала занимать мое воображение. Как человеку удается на всю жизнь запоминать события детства? Мать Дениз, Сара Бистрен, от которой Дениз и ее брат Жан-Клод, а также их супруги И дети унаследовали вкус к декоративному искусству (мебели, вазам и лампам в стиле ар-нуво), редко говорила со мной о моей научной работе. Но, должно быть, она как-то почувствовала, что я готов был заняться генами и долговременной памятью.

На мой день рождения 7 ноября 1979 года, когда мне исполнилось пятьдесят, она купила мне прекрасную вазу в венском стиле, изготовленную в городе Теплице (рис. 16–5), и подарила ее вместе с надписью следующего содержания:

«Дорогой Эрик!

Эта ваза из Теплице, вид Венского леса, ностальгия, которую излучают деревья, цветы, свет, закат, принесут тебе память былых времен — воспоминания о твоем детстве. И когда ты будешь пробегать вдоль леса в Ривердейле, ностальгия по венскому лесу охватит тебя и ненадолго заставит забыть о событиях твоей повседневной жизни.

С любовью, Сара»

Так Сара Бистрен сформулировала мою задачу.

16–5. Ваза из города Теплице (Из архива Эрика Канделя).

Как случилось, что молекулярная биология, особенно молекулярная генетика, стала такой важной наукой? Истоки молекулярной биологии и ее роли в науке восходят к пятидесятым годам XIX века, когда Грегор Мендель первым осознал, что наследственная информация передается от родителей потомкам в виде отдельных биологических единиц, которые мы называем генами. Примерно в 1915 году Томас Морган обнаружил, что у плодовых мух каждый ген расположен в хромосомах в определенном месте (локусе). В клетках мух и других высших организмов каждая хромосома имеется в двух экземплярах: один достается от матери, другой — от отца. Поэтому потомки получают по одному экземпляру каждого гена от каждого из своих родителей. В 1942 году Эрвин Шредингер, физик-теоретик австрийского происхождения, прочитал в Дублине курс лекций, который был впоследствии опубликован в виде книжки, озаглавленной «Что такое жизнь?». В ней Шредингер отмечал, что именно различия между генами отличают один вид животных от других, в том числе людей от других животных. Гены, как писал Шредингер, наделяют организмы их отличительными признаками. Они обеспечивают хранение закодированной биологической информации, ее копирование и надежную передачу из поколения в поколение. Поэтому хромосомы, удвоенные перед делением клетки, которые при этом расходятся, должны содержать точные копии всех генов исходных хромосом материнской клетки. Ключевой механизм жизни — хранение и передача биологической информации из поколения в поколение — осуществляется путем удвоения (репликации) хромосом и работы (экспрессии) генов.

Идеи Шредингера привлекли внимание физиков и привели некоторых из них в биологию. Кроме того, его идеи помогли превратить биохимию, одну из ключевых биологических наук, из дисциплины, занимающейся ферментами и преобразованиями энергии (то есть тем как клетки ее получают и используют), в дисциплину, занимающуюся преобразованиями информации (тем, как она копируется, передается и видоизменяется в клетках) Тогда стала ясна важность хромосом и генов как носителей биологической информации. К 1949 году стало понятно, что у ряда неврологических заболеваний, таких как хорея Хантингтона и болезнь Паркинсона, а также у некоторых психических заболеваний, в том числе у шизофрении и депрессии, есть генетические компоненты. Природа гена стала ключевым вопросом всей биологии, в том числе и для нейробиологии.

Какова природа генов? Из чего они состоят? В 1944 году Освальд Эвери, Маклин Маккарти и Колин Маклауд из Рокфеллеровского института совершили прорыв в этой области, установив, что гены состоят не из белков, как думали многие биологи, а из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Девять лет спустя в номере журнала Nature от 25 апреля 1953 года Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик описали свою ставшую теперь классической модель структуры ДНК. С помощью рентгеновских снимков, сделанных специалистами по структурной биологии Розалиндой Франклин и Морисом Уилкинсом, Уотсон и Крик пришли к выводу, что ДНК состоит из двух длинных цепочек, завитых относительно друг друга в форме спирали. Зная, что каждая из цепочек этой двойной спирали составлена из маленьких повторяющихся звеньев четырех типов — так называемых нуклеотидов (аденина, тимина, гуанина и цитозина), Уотсон и Крик предположили, что с помощью них и записана содержащаяся в генах информация. Это предположение привело их к поразительному открытию, что две цепочки ДНК комплементарны, то есть каждый нуклеотид одной цепочки образует пару со строго определенным нуклеотидом другой: аденин (А) связывается только с тимином (Т), а гуанин (Г) — только с цитозином (Ц). Такие связи нуклеотидов по всей длине обеих цепочек и соединяют эти цепочки друг с другом.

Открытие Уотсона и Крика подвело молекулярную базу под идеи Шредингера и положило начало молекулярной биологии. В основе работы генов, как отмечал Шредингер, лежит репликация (копирование). Классическая статья Уотсона и Крика завершалась предложением, которое стало знаменитым: «От нашего внимания не ускользнуло, что постулированные нами специфические парные связи позволяют сразу предположить механизм копирования генетического материала».

Модель двойной спирали показывает, как реплицируются гены. Когда во время репликации две цепочки ДНК расплетаются, каждая материнская цепочка служит матрицей для синтеза комплементарной дочерней цепочки. Содержащая информацию последовательность, в которой расположены нуклеотиды в материнской цепочке, определяет последовательность нуклеотидов в дочерней: А будет связываться с Т, а Г — с Ц. Впоследствии дочерняя цепочка может служить матрицей для синтеза следующей, новой цепочки. Этот механизм позволяет достоверно копировать ДНК перед делением клетки, чтобы дочерним клеткам доставались копии ДНК материнской. Он работает во всех клетках организма, в том числе в сперматозоидах и яйцеклетках, тем самым обеспечивая воспроизводство организма и передачу генетической информации из поколения в поколение.

Отталкиваясь от механизма репликации генов, Уотсон и Крик также предположили возможный механизм синтеза белков. Из того, что каждый ген управляет синтезом какого-то определенного белка, они сделали вывод, что последовательность нуклеотидов в каждом гене кодирует соответствующий белок. Для синтеза белков, как и для репликации генов, эта закодированная информация считывается путем создания комплементарной копии участка цепочки ДНК. Но при синтезе белков, как показали дальнейшие исследования, эту информацию переносит вспомогательная молекула так называемой информационной РНК (рибонуклеиновой кислоты). Как и ДНК, информационная РНК — это нуклеиновая кислота, состоящая из нуклеотидов четырех типов. Три из них (аденин, гуанин и цитозин) соответствуют нуклеотидам ДНК, а четвертый (урацил) входит только в состав РНК, вместо тимина. Для синтеза белка две цепочки ДНК в пределах одного гена отходят друг от друга, и информация с одной из них копируется на информационную РНК. Затем последовательность нуклеотидов информационной РНК считывается, и в соответствии с ней синтезируется белок. Так Уотсон и Крик[27] сформулировали центральную догму молекулярной биологии: на матрице ДНК синтезируется РНК, а на матрице РНК синтезируется белок.

Следующим шагом должна была стать расшифровка генетического кода, то есть выяснение тех правил, по которым последовательность нуклеотидов в молекулах информационной РНК преобразуется в последовательность аминокислот в белках — в том числе в белках, задействованных в хранении памяти. Первые серьезные попытки расшифровать этот код были сделаны в 1956 году, когда Фрэнсис Крик и Сидней Бреннер попытались ответить на вопрос, как с помощью четырех нуклеотидов могут быть закодированы двадцать аминокислот, из которых состоят молекулы белков. Если бы соответствие было один к одному, то есть каждый нуклеотид кодировал бы одну аминокислоту, это позволяло бы закодировать только четыре аминокислоты. Если бы каждой аминокислоте соответствовала определенная пара нуклеотидов, это позволяло бы закодировать шестнадцать аминокислот. Но чтобы закодировать двадцать разных аминокислот, как было показано Бреннером, система должна быть основана на триплетах, то есть на разных сочетаниях из трех нуклеотидов. Однако таких сочетаний не двадцать, а шестьдесят четыре. Поэтому Бреннер предположил, что код, основанный на триплетах, вырожден (избыточен), то есть одну и ту же аминокислоту могут кодировать разные триплеты нуклеотидов.

В 1961 году Бреннер и Крик доказали, что генетический код представляет собой последовательность нуклеотидных триплетов, каждый из которых служит инструкцией для включения в белок строго определенной аминокислоты. Но они не еще не знали, какие триплеты соответствуют каждой аминокислоте. В тот же год, но позже это выяснили Маршалл Ниренберг из Национальных институтов здоровья и Хар Гобинд Корана из Висконсинского университета. Они проверили концепцию Бреннера и Крика биохимическими методами и расшифровали генетический код, установив, какие комбинации нуклеотидов кодируют каждую аминокислоту.

В конце семидесятых Уолтер Гилберт из Гарварда и Фредерик Сэнгер из Кембриджа разработали новый биохимический метод, позволяющий сравнительно легко секвенировать ДНК, то есть считывать последовательность нуклеотидов в отрезках цепочек ДНК и тем самым определять, какой белок кодируется тем или иным геном. Это был огромный шаг вперед. Он позволил ученым узнать что в разных генах имеются одни и те же последовательности, кодирующие одинаковые или похожие участки молекул многих разных белков. Эти узнаваемые участки, которые назвали доменами, выполняют одни и те же биологические функции независимо от того, в состав какого белка входят. Таким образом, ученые получили возможность по некоторым последовательностям нуклеотидов, входящих в состав гена, определять отдельные функции белка, кодируемого этим геном, например, будет ли это киназа, ионный канал или рецептор. Кроме того, появилась возможность, сравнивая последовательности аминокислот в молекулах разных белков, выявлять черты сходства белков, работающих в разных системах, например в разных клетках тела и даже в непохожих друг на друга организмах.

Эти последовательности и их сравнение позволили ученым описать принципиальные механизмы работы клеток и передачи сигналов между ними, тем самым заложив концептуальные основы для изучения множества явлений живой природы. В частности, такие исследования в очередной раз показали, что разные клетки и даже разные организмы состоят из одного и того же материала. У всех многоклеточных организмов имеется фермент, синтезирующий циклический АМФ, а также киназы, ионные каналы и так далее. Более того, половина генов, работающих у человека, есть и у намного проще устроенных беспозвоночных животных, таких как червь Caenorhabditis elegans, муха дрозофила и моллюск аплизия. Геном мышей содержит больше 90 %, а геном высших обезьян — около 98 % кодирующих последовательностей, общих с человеческим геномом.

После методов секвенирования ДНК важнейшим достижением молекулярной биологии, которое и привело меня в эту науку, была разработка метода рекомбинантной ДНК и методов клонирования генов, позволяющих идентифицировать и определять функции отдельных генов, в том числе работающих в мозгу. Первый этап этих методов состоит в том, чтобы выделить из клеток человека, мыши или моллюска ген, который мы хотим исследовать, то есть отрезок ДНК, кодирующий определенный фермент. Это можно сделать, выяснив положение гена в хромосоме и вырезав его из хромосомы молекулярными ножницами — ферментами, разрезающими ДНК в соответствующих местах.

Следующий этап состоит в том, чтобы сделать много копий этого гена (процедуру называют клонированием генов). При клонировании концы вырезанного гена присоединяют к отрезкам ДНК другого организма, например бактерии, создавая так называемую рекомбинантную ДНК: рекомбинантную — потому что присоединение гена, вырезанного из ДНК одного организма, к ДНК другого организма — это перекомпоновка (рекомбинация) молекул ДНК. Геном бактерии удваивается каждые двадцать минут, в результате чего мы получаем множество одинаковых копий исходного гена. Заключительный этап состоит в том, чтобы найти белок, кодируемый этим геном, чего можно достичь с помощью прочтения последовательности нуклеотидов, то есть молекулярных элементов, из которых состоит ген.

В 1972 году Полу Бергу из Стэнфордского университета удалось получить первую рекомбинантную молекулу ДНК, а в 1973 году Герберт Бойер из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Стэнли Коэн из Стэнфордского университета усовершенствовали методику Берга и разработали процедуру клонирования генов. К 1980 году Бойер сумел внедрить ген человеческого инсулина в бактерию.

Это достижение позволило получать человеческий инсулин в неограниченных количествах и положило начало биотехнологической промышленности. Джим Уотсон, один из первооткрывателей структуры ДНК, сравнил эти методы с игрой в бога: «Мы хотели научиться делать то, что теперь позволяют делать текстовые редакторы: вырезать, вставлять и копировать ДНК <…> после того, как нам удалось расшифровать генетический код. <…> Однако несколько открытий, сделанных в конце шестидесятых и в семидесятые годы, счастливо совместились в 1973 году в метод так называемой „рекомбинантной ДНК“, позволяющий редактировать молекулы ДНК. Это был не просто шаг вперед в разработке лабораторных методов. Ученые вдруг получили возможность по-своему кроить ДНК, создавая молекулы, которых никогда не бывало в природе. Мы получили возможность „играть в бога“ с молекулярными основами всего живого».

Вскоре эти замечательные открытия и орудия, применявшиеся ранее для изучения генов и функций белков у бактерий, дрожжей и разных клеток животных, с радостью взяли на вооружение нейробиологи, особенно я, чтобы исследовать с их помощью работу нервной системы. У меня не было никакого опыта использования этих методов — для меня все это была ночная наука. Но даже ночью я отчетливо видел огромные возможности молекулярной биологии.

Мы с Ричардом познакомились в 1977 году на заседании комиссии по приему сотрудников на постоянную работу. В конце этого заседания он подошел ко мне и сказал: «Мне надоело без конца заниматься клонированием генов. Я хочу заняться чем-нибудь, связанным с нервной системой. Нам надо поговорить и, может быть, сделать что-то по молекулярной биологии ходьбы». Это предложение было далеко не таким наивным и грандиозным, как высказанное мной Грундфесту намерение исследовать биологические основы — «я», «оно» и «сверх-я». Тем не менее я вынужден был сказать Ричарду, что в тот момент ходьба была, вероятно, еще недоступна для молекулярно-биологических исследований. По-видимому, более посильной задачей было бы исследовать какую-то простую поведенческую реакцию у аплизии, например втягивание жабр, выделение чернильной жидкости или откладку яиц.

Когда я лучше познакомился с Ричардом, я быстро оценил, какой он интересный, умный и великодушный человек. Роберт Вайнберг в своей книге об истоках раковых заболеваний превосходно описывает любознательность Ричарда и остроту его ума: «У Акселя, высокого, тощего и сутулого, было яркое угловатое лицо, делавшееся еще ярче благодаря очкам в серебристой оправе, в которых он всегда ходил. Аксель <…> позволил мне открыть так называемый „синдром Акселя“, который я изучил путем тщательных наблюдений и затем при случае описывал сотрудникам своей лаборатории. Я впервые обратил внимание на этот синдром во время нескольких научных заседаний, на которых Аксель присутствовал в качестве слушателя. Он садился в первом ряду и внимательно вслушивался в каждое слово, доносившееся с кафедры. Затем он задавал глубокие, проницательные вопросы, которые формулировал медленно, с расстановкой, произнося каждый слог отчетливо и внятно. Его вопросы неизменно проникали в самую суть доклада, вскрывая слабые места в данных или доводах докладчика. Перспектива получить от Акселя каверзный вопрос очень нервировала тех, у кого не все было в порядке с собственными научными результатами».

На самом деле очки у Акселя были в золотистой оправе, но в остальном это очень меткое описание. Помимо добавления «синдрома Акселя» в анналы науки Ричард внес весомый вклад в методологию работы с рекомбинантной ДНК. Он разработал общий метод внедрения любого гена в любую клетку в тканевой культуре. Этот метод, названный котрансфекцией, широко используется как в научных исследованиях, так и в фармацевтике для производства лекарств.

Ричард, как и я, был опероманом, и вскоре после того, как мы с ним подружились, мы стали вместе ходить в оперу, причем всегда без билетов. Во время первого такого похода мы попали на вагнеровскую «Валькирию». Ричард настоял на том, чтобы мы вошли в театр через нижний вход, связанный с гаражом. Билетер, проверявший билеты у этого входа, сразу узнал Ричарда и пропустил нас. Мы прошли к первым рядам партера и стояли у стенки, пока не начал гаснуть свет. Тогда к нам подошел другой билетер, который тоже узнал Ричарда, когда мы вошли, и указал два свободных места. Ричард незаметно передал ему какие-то деньги, причем наотрез отказался сообщить мне сколько. Это был чудесный спектакль, но время от времени меня прошибал холодный пот при мысли, что на следующий день я увижу в «Нью-Йорк таймс» заголовок: «Два профессора Колумбийского университета пробрались в Метрополитен-опера без билета».

Вскоре после начала нашего сотрудничества Ричард спросил людей, работавших в его лаборатории: «Кто-нибудь хочет учиться нейробиологии?» Такое желание изъявил только Ричард Шеллер, который стал нашим общим постдоком. Шеллер оказался для нас очень ценным приобретением: он был человеком творческим и смелым, о чем говорило его добровольное решение заняться нервной системой. Кроме того, он хорошо разбирался в генной инженерии: внес существенный вклад в методологию этой области, еще будучи аспирантом, и охотно помогал мне учиться молекулярной биологии.

Когда мы с Ирвингом Купферманом исследовали роль различных клеток и их групп в поведении аплизии, мы нашли две симметричные группы нейронов, каждый из которых содержит около двухсот одинаковых клеток, которые мы назвали пазушными клетками (bag cells). Ирвинг обнаружил, что пазушные клетки выделяют гормон, стимулирующий откладку яиц — инстинктивную, устойчивую форму сложного поведения. Яйца аплизии упакованы в длинные желеобразные шнуры, в каждом из которых содержится миллион или больше яиц. В ответ на действие гормона откладки яиц аплизия выделяет яйцевой шнур из отверстия половой системы, расположенного рядом с головой. При этом у нее повышаются частота сердцебиения и интенсивность дыхания. Затем она подхватывает выходящий яйцевой шнур ртом и двигает головой взад и вперед, вытягивая его из полового протока, скатывает в шарик и закрепляет на камне или какой-нибудь водоросли.

Шеллеру удалось выделить ген, управляющий откладкой яиц, и показать, что ген кодирует пептидный гормон, то есть короткую цепочку аминокислот, и экспрессируется в пазушных клетках. Шеллер синтезировал этот гормон, ввел его аплизии и пронаблюдал за тем, как тот запускает ритуал откладки яиц животного. Это было необычайное достижение, потому что оно показывало, что одна короткая цепочка аминокислот может запускать сложную последовательность поведенческих реакций. Наши с Акселем и Шеллером совместные исследования молекулярной биологии такой сложной формы поведения, как откладка яиц, привели их обоих в нейробиологию и укрепили мое стремление проникнуть еще дальше в лабиринты молекулярной биологии.

Наши исследования обучения и памяти, проведенные в начале семидесятых, связали клеточную нейробиологию с обучением простой форме поведения. Моя совместная работа с Шеллером и Акселем, которая началась в конце семидесятых, убедила и меня, и Акселя, что молекулярная биология, нейробиология и психология могут соединиться и образовать новую молекулярную науку о поведении. Мы высказали это во введении к нашей первой статье о молекулярной биологии откладки яиц: «На материале аплизии мы описываем удобную экспериментальную систему для исследования структуры, экспрессии и модуляции генов, кодирующих пептидный гормон, обладающий известной поведенческой функцией».

В ходе выполнения совместного проекта я познакомился с методами работы с рекомбинантной ДНК, которые сыграли ключевую роль в моих последующих исследованиях долговременной памяти. Кроме того, мое сотрудничество с Акселем положило начало крепкой научной и личной дружбе. Поэтому я был обрадован и не удивлен, когда 10 декабря 2004 года, через четыре года после того, как мои исследования были отмечены Нобелевским комитетом, я узнал, что Ричарду и Линде Бак, в прошлом работавшей у него постдоком, присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за их выдающиеся работы в области молекулярной нейробиологии. Ричард и Линда вместе сделали поразительное открытие, что в носу мышей имеется около тысячи различных обонятельных рецепторов. Таким огромным набором рецепторов (существования которого никто не предполагал) и объясняется наша способность улавливать тысячи специфических запахов. Это открытие доказало, что значительная часть выполняемого нашей нервной системой анализа запахов осуществляется рецепторами носовой полости. Впоследствии Ричард и Линда независимо использовали эти рецепторы, чтобы продемонстрировать точность связей между нейронами обонятельной системы.

Последнее событие из тех трех, которые помогли мне освоить методы молекулярной биологии и использовать их для изучения памяти, случилось в 1983 году, когда Дональд Фредриксон, недавно назначенный президентом Медицинского института Говарда Хьюза, попросил Шварца, Акселя и меня составить основу группы, занимающейся новой наукой о психике — молекулярной биологией когнитивных функций. Каждая группа ученых, работу которых в университетах и других научных учреждениях страны поддерживает этот институт, называется по месту ее расположения. Так мы стали Медицинским институтом Говарда Хьюза при Колумбийском университете.

Говард Хьюз был творческим и эксцентричным человеком — промышленником, продюсером фильмов, конструктором и пилотом самолетов, на которых он участвовал в соревнованиях. От своего отца он унаследовал значительную долю акций компании Hughes Tool Company и построил на ее основе промышленную империю. В рамках этой производившей инструменты компании он организовал авиастроительное отделение, Hughes Aircraft Company, ставшее одним из основных подрядчиков Министерства обороны. В 1953 году он передал эту компанию Медицинскому институту Говарда Хьюза — научно-исследовательскому медицинскому учреждению, которое только что основал. К 1984 году; через восемь лет после его смерти, институт стал крупнейшей частной организацией, поддерживающей биомедицинские исследования в Соединенных Штатах. К 2004 году институтский фонд превысил и млрд долларов, институт поддерживал 350 исследователей во множестве университетов Соединенных Штатов. Около ста из этих ученых были членами Национальной академии наук, а десять — лауреатами Нобелевской премии.

Девиз Медицинского института Говарда Хьюза — «Люди, а не проекты». В институте убеждены, что наука процветает тогда, когда выдающимся исследователям предоставляют как ресурсы, так и интеллектуальную свободу для выполнения смелых, передовых работ. В 1983 году в институте стартовали три инициативы: в областях нейробиологии, генетики и регуляции обмена веществ. Меня пригласили на должность старшего исследователя нейробиологической инициативы, и обеспеченные мне институтом возможности сыграли огромную роль как в моей научной карьере, как и в карьере Ричарда Акселя.

Новообразованный институт дал нам возможность нанять Тома Джесселла и Гэри Струла из Гарварда и убедить остаться Стивена Зигельбаума, который собирался уходить из Колумбийского университета. Это были чудесные кадры для нашей хьюзовской группы и Центра нейробиологических и поведенческих исследований. Джесселл вскоре стал ведущим специалистом по развитию нервной системы позвоночных. Серия проведенных им блестящих исследований позволила выявить гены, обеспечивающие индивидуальные особенности разных нейронов спинного мозга (тех самых, которыми занимались Шеррингтон и Экклс). Затем он показал, что эти гены также управляют вырастанием аксонов и образованием синапсов. Зигельбаум успешно использовал свои замечательные открытия, связанные с ионными каналами, для изучения того, как каналы управляют возбудимостью нейронов и силой синаптических связей и как то и другое модулируется в результате работы и под действием различных модуляторных нейромедиаторов. Струл разработал оригинальный генетический подход к работе с дрозофилой, позволяющий изучать, как в ходе развития этой плодовой мухи формируется строение ее тела.

Теперь, имея в распоряжении методы молекулярной биологии и финансирование Медицинского института Говарда Хьюза, мы могли заняться проблемами генов и памяти. Моя экспериментальная стратегия начиная с 1961 года состояла в том, чтобы улавливать простые формы памяти в наименьших возможных популяциях нейронов и использовать множество микроэлектродов для отслеживания активности задействованных клеток. Мы научились регистрировать сигналы отдельных сенсорных нейронов и мотонейронов в течение нескольких часов у интактного животного, что прекрасно подходило для исследования кратковременной памяти. Но для работы с долговременной памятью нам нужна была возможность регистрировать такие сигналы в течение дня или нескольких дней. Для этого требовался новый подход, и я обратился к тканевым культурам сенсорных нейронов и мотонейронов.

Сенсорные нейроны и мотонейроны нельзя просто так извлечь из взрослого организма и выращивать в лаборатории, потому что зрелые нейроны плохо выживают в культуре. Вместо этого нейроны нужно извлекать из нервной системы очень молодых животных и обеспечивать им среду, в которой они могут вырасти в зрелые клетки. Важнейший шаг в этом направлении сделал наш аспирант Арнольд Кригштейн. Перед самым переходом лаборатории в Колумбийский университет Кригштейн научился выращивать аплизий в лабораторных условиях от эмбриональной стадии, заключенной в яйце, до взрослого организма, чего биологам не удавалось добиться на протяжении почти ста лет.

По мере роста аплизия превращается из прозрачной свободноплавающей личинки, которая питается одноклеточными водорослями, в ползающего, питающегося многоклеточными водорослями ювенильного моллюска — уменьшенное подобие взрослого организма. Для того чтобы с личинкой произошло это радикальное изменение строения тела, она должна какое-то время сидеть на многоклеточной водоросли определенного вида и подвергаться воздействию особого вещества. Никому не удавалось пронаблюдать это превращение в природе, поэтому никто не знал, что требуется. Кригштейн наблюдал за личинками аплизий в их естественной среде и заметил, что они часто садятся на красную водоросль определенного вида. Когда он испытал эту водоросль в лаборатории, предоставив личинкам возможность садиться на нее, он обнаружил, что они превращаются в ювенильных моллюсков (рис. 18–2). Те из нас, кто присутствовал на замечательном семинаре, проведенном Кригштейном в декабре 1973 года, не скоро забудут его описание того, как личинки находят эту водоросль, которая называется Laurencia pacifica, садятся на нее и извлекают из нее вещества, необходимые для включения механизма превращения. Я помню, что, когда Кригштейн показал нам первые фотографии крошечных ювенильных моллюсков, я сказал про себя: «Дети всегда такие красивые!»

18–2. Жизненный цикл аплизии. Личинки аплизии сидят на красной водоросли определенного вида (Laurencia pacifica) и извлекают из нее вещества, необходимые для включения механизма превращения в ювенильного моллюска. (Рисунок перепечатан из книги: Е. R. Kandel, Cellular Basis of Behavior, IV. H. Freeman and Company, 1976).

После сделанного Кригштейном открытия мы начали выращивать эту водоросль и вскоре получили достаточное число ювенильных моллюсков, чтобы выращивать в культуре клетки нервной системы. Следующую принципиальную задачу — научиться выращивать конкретные нейроны в культуре и добиваться того, чтобы они образовывали синапсы, — взял на себя мой бывший студент Сэмюел Шахер, специалист по клеточной биологии. Шахеру, работавшему вместе с двумя постдоками, вскоре удалось культивировать конкретные сенсорные нейроны, мотонейроны и интернейроны, задействованные в рефлексе втягивания жабр (рис. 18–3).

18–3. Использование конкретных нейронов, выращиваемых в лаборатории, для изучения долговременной памяти. Отдельные сенсорные нейроны, мотонейроны и выделяющие серотонин модуляторные интернейроны, выращиваемые в культуре, образуют синапсы, воспроизводя простейшие нейронные цепи, обеспечивающие и модулирующие рефлекс втягивания жабр. Эта простая, подверженная обучению нейронная цепь (первая полученная в культуре клеток) дала нам возможность исследовать молекулярно-биологические основы долговременной памяти. (Фото любезно предоставил Сэм Шахер).

Теперь все элементы подверженной обучению нейронной цепи имелись у нас в клеточной культуре. Эта цепь позволяла исследовать компоненты хранения памяти, сосредоточившись на отдельном сенсорном нейроне и отдельном мотонейроне. Эксперименты показали, что выделенные из организма сенсорные нейроны и мотонейроны образуют в культуре в точности такие же синаптические связи и демонстрируют такое же физиологическое поведение, как в организме интактного животного. В природе удар током в заднюю часть тела вызывает активацию модуляторных интернейронов, которые выделяют серотонин, тем самым усиливая связь сенсорных нейронов с мотонейронами. Поскольку мы уже знали, что эти модуляторные интернейроны выделяют серотонин, после нескольких экспериментов мы установили, что незачем выращивать их в культуре. Мы просто вводили серотонин в культуру клеток рядом с синапсами, соединяющими сенсорные нейроны с мотонейронами, — именно там, где у интактных животных окончания модуляторных интернейронов подходят к сенсорным нейронам и выделяют серотонин. Одно из величайших наслаждений ученого, долгое время работающего с одной и той же биологической системой, связано с тем, что сегодняшние открытия становятся орудием завтрашних экспериментов. Наши многолетние исследования этой нейронной цепи и умение выделять ключевые химические сигналы, передающиеся в пределах этой цепи от клетки к клетке и внутри клеток, позволили воспользоваться теми же сигналами для манипуляций с этой системой и более глубокого ее изучения.

Мы обнаружили, что непродолжительное однократное введение серотонина на несколько минут усиливает синаптическую связь сенсорного нейрона с мотонейроном, увеличивая выделение серотонина сенсорной клеткой. Как и у интактного животного, это кратковременное усиление синаптической связи представляет собой функциональное изменение и не требует синтеза новых белков. Пятикратное введение серотонина, имитирующее пятикратный удар током, напротив, усиливает синаптическую связь на несколько дней и приводит к отрастанию новых синаптических связей, то есть вызывает анатомические изменения, требующие синтеза новых белков (рис. 18–4). Этот результат показывал, что мы можем вызывать образование новых синапсов у сенсорного нейрона, растущего в культуре, но нам по-прежнему нужно было выяснить, какие белки задействованы в формировании долговременной памяти.

18–4. Изменения в отдельном сенсорном нейроне и отдельном мотонейроне, лежащие в основе кратковременной и долговременной памяти.

Тогда моя научная карьера сплелась с одним из величайших интеллектуальных приключений современной биологии — распутыванием молекулярного механизма регуляции работы генов, единиц хранения закодированной информации, лежащей в основе всего живого на планете.

Это приключение началось в 1961 году, когда Франсуа Жакоб и Жак Моно из парижского Института Пастера опубликовали статью, озаглавленную «Генетические регуляторные механизмы и синтез белка». Используя в качестве модельного объекта бактерий, они сделали замечательное открытие, что работа генов может регулироваться, то есть включаться и выключаться, как водопроводный кран.

Жакоб и Моно высказали предположение, известное нам теперь как факт, что даже у сложных организмов, таких как человеческий, почти каждый ген, входящий в состав генома, присутствует в каждой клетке тела. У каждой клетки в ядре содержатся все хромосомы организма, а значит, и все гены, необходимые для развития этого организма. Из чего следовал принципиальный для биологии вопрос: почему гены не функционируют одинаково в каждой клетке тела? Жакоб и Моно выдвинули гипотезу, которая в итоге полностью подтвердилась, что клетка печени является клеткой печени, а клетка мозга — клеткой мозга потому, что в клетках каждого типа включены (экспрессируются) только некоторые из генов, а все остальные выключены (репрессированы). Поэтому клетки каждого типа содержат собственный неповторимый набор белков — подмножество всех белков, которые в принципе могут синтезировать клетки организма. Этот набор белков и позволяет клеткам выполнять особенные биологические функции.

Гены включаются и выключаются по мере надобности, обеспечивая оптимальную работу всей клетки. Некоторые остаются выключенными на протяжении большей части жизни организма, другие, например задействованные в выработке энергии, всегда включены, потому что кодируемые ими белки жизненно важны для клетки. Но в клетках каждого типа одни гены экспрессируются лишь в определенное время, а другие включаются и выключаются в ответ на сигналы, поступающие из самого организма или из окружающей среды. Из этих доводов у меня в голове однажды вечером родилась светлая мысль: что есть обучение, как не набор сенсорных сигналов, поступающих из окружающей среды, так что сенсорные сигналы разного типа (или поступающие в разной последовательности) обеспечивают разные формы обучения?

Какие сигналы регулируют работу генов? Каким образом гены включаются и выключаются? Жакоб и Моно установили, что у бактерий гены включаются и выключаются другими генами. В связи с этим они выделили две разновидности генов: структурные и регуляторные. Структурные гены кодируют функциональные белки, определяющие структуру и функции клетки, такие как ферменты и ионные каналы. Регуляторные гены кодируют так называемые регуляторные белки, которые включают и выключают структурные гены. Затем Жакоб и Моно задались вопросом, как регуляторные белки действуют на структурные гены. Они предположили, что на отрезке ДНК, где находится каждый структурный ген, имеется не только участок, который кодирует определенный белок, но и регуляторный участок — особое место, которое теперь называют промотором. Регуляторные белки связываются с промоторами структурных генов, тем самым определяя, будет ли данный структурный ген включен или выключен.

Чтобы структурный ген мог включиться, регуляторные белки должны собраться на его промоторе и помочь отделить друг от друга две цепочки ДНК. После этого информация с одной из этих цепочек копируется на информационную РНК. Этот процесс называют транскрипцией. Информационная РНК выносит содержащиеся в гене инструкции для синтеза белка из ядра в цитоплазму клетки, где структуры, называемые рибосомами, синтезируют белок согласно этим инструкциям, осуществляя так называемую трансляцию. После того как с гена считывается записанная в нем информация, две цепочки ДНК снова сцепляются, и ген остается выключенным, пока регуляторные белки снова не запустят его транскрипцию.

Жакоб и Моно не только разработали основы теории регуляции работы генов, но и открыли регуляторные гены, участвующие в этом процессе. Есть две разновидности таких генов: репрессоры, кодирующие регуляторные белки, которые выключают структурные гены, и, как показали последующие исследования, активаторы, кодирующие регуляторные белки, которые включают структурные гены. Путем блестящих рассуждений и остроумных генетических экспериментов Жакоб и Моно выяснили, что, когда в распоряжении обыкновенной бактерии кишечной палочки, живущей у нас в кишечнике, имеется богатый запас одного из источников ее пищи — сахара лактозы, у нее включается ген, который кодирует фермент, позволяющий переваривать лактозу. Когда же лактоза кончается, ген этого пищеварительного фермента внезапно выключается. Как это происходит?

Жакоб и Моно установили, что в отсутствие лактозы ген-репрессор кодирует белок, который связывается с промотором гена пищеварительного фермента, не давая информации считываться с ДНК этого гена. Когда же они вновь добавляли лактозу в среду, на которой выращивали этих бактерий, лактоза входила в клетки и связывалась с белком-репрессором, из-за чего он отпадал от промотора. В результате промотор оставался свободным и мог связываться с белками, кодируемыми геном-активатором. Белки-активаторы включали структурный ген и обеспечивали синтез фермента, позволяющего бактерии усваивать лактозу.

Результаты этих исследований свидетельствовали о том, что кишечная палочка способна подстраивать интенсивность транскрипции генов в соответствии с поступающими извне сигналами. Дальнейшие исследования показали, что, когда эта бактерия оказывается в среде с небольшим содержанием глюкозы, в ней начинается синтез циклического АМФ, который запускает процесс, позволяющий клетке переваривать в первую очередь именно этот, более питательный сахар.

Открытие того, что работа генов может регулироваться в соответствии с потребностями клетки и условиями среды за счет сигнальных молекул, поступающих извне (как молекулы разных сахаров), а также изнутри (как вторичные посредники, например циклический АМФ), произвело революцию в моих мыслях. Оно заставило меня переформулировать в молекулярных терминах вопрос о том, как кратковременная память преобразуется в долговременную. Теперь мой вопрос состоял в том, какова природа регуляторных генов, задействованных в определенных формах обучения, то есть реагирующих на сигналы, поступающие извне, а также в том, как эти регуляторные гены переводят кратковременные синаптические изменения, необходимые для кратковременной памяти, в долговременные синаптические изменения, необходимые для долговременной.

Наши эксперименты, поставленные на беспозвоночных, как и некоторые другие, поставленные на позвоночных, продемонстрировали, что долговременная память требует синтеза новых белков. Эти результаты указывали, что механизмы хранения памяти, судя по всему, похожи у всех животных. Кроме того, Крейг Бейли сделал замечательное открытие, что долговременная память у аплизии сохраняется потому, что сенсорные нейроны отращивают себе новые окончания аксонов, тем самым усиливая свои синаптические связи с мотонейронами. Но по-прежнему оставалось тайной, что именно позволяет переводить какие-то кратковременные воспоминания в долговременную память. Быть может, характер действия раздражителей, вызывающий долговременную сенсибилизацию, делает это за счет активации определенных регуляторных генов, и кодируемые ими белки заставляют структурные гены запустить механизм образования новых окончаний аксона?

Изучая живые сенсорные нейроны и мотонейроны в культуре, мы редуцировали исследуемую нами поведенческую систему в достаточной степени, чтобы заняться этими вопросами. Мы установили, что принципиальный компонент долговременной памяти заключен в синаптической связи между двумя клетками. Теперь мы могли использовать метод рекомбинантной ДНК, чтобы ответить на вопрос, отвечают ли за включение и поддержание долговременного усиления этой связи определенные регуляторные гены.

Примерно в это время мои исследования начали получать официальное признание. В 1983 году я разделил с Верионом Маунткаслом премию Ласкера за фундаментальные медицинские исследования — самую престижную из естественнонаучных премий, присуждаемых в Соединенных Штатах — и получил свою первую почетную степень от Иудейской теологической семинарии в Нью-Йорке. Меня поразило, что там вообще знали о моих исследованиях. Подозреваю, что они узнали о них от моего коллеги Мортимера Остоу — одного из тех психоаналитиков, благодаря которым я заинтересовался связью психоанализа и мозга.

К тому времени мой отец уже умер, но мама пришла на церемонию награждения, где ректор семинарии Герсон Коэн в своей вступительной речи упомянул, что я получил хорошее образование на иврите в Еврейской школе Флэтбуша, и это наполнило гордостью сердце моей мамы. Я думаю, что для нее, быть может, важнее было признание того, что ее отец, мой дедушка, хорошо научил меня ивриту, чем престижная премия Ласкера, которую я получил.

Упрощенные нейронные цепи, которые мы получили в тканевой культуре (единственный сенсорный нейрон, связанный с единственным мотонейроном), давали нам биологическую систему, вполне подходящую для проверки наших идей. В чашках с этой культурой мы использовали серотонин в качестве возбуждающего сигнала, поступающего на сенсорный нейрон при сенсибилизации. Однократное введение серотонина (соответствующее однократному удару током в ходе обучения) говорило клетке о том, что раздражитель имеет сиюминутное, кратковременное значение, а пятикратное введение (соответствующее пятикратному повторению удара в ходе обучения) предупреждало о длительном, долговременном значении раздражителя. Мы установили, что введение в сенсорный нейрон циклического АМФ в высокой концентрации вызывает не только кратковременное, но и долговременное повышение силы синапса. В нашей работе принял участие Роджер Цянь из Калифорнийского университета в Сан-Диего, и мы воспользовались разработанным им методом, который позволял увидеть, где в пределах нейрона сосредоточены циклический АМФ и протеинкиназа А. Мы обнаружили, что однократное введение серотонина повышает концентрацию циклического АМФ и протеинкиназы А преимущественно в районе синапса, а многократное приводит к еще более высоким концентрациям циклического АМФ, которые вызывают поступление протеинкиназы А в ядро, где она обеспечивает активацию генов. Последующие исследования показали, что активация генов осуществляется протеинкиназой А с помощью другой киназы, так называемой MAP-киназы[28], которая тоже связана с ростом синапсов и тоже поступает в ядро.

Тем самым мы подтвердили нашу гипотезу: для того чтобы многократное обучение вызвало долговременную сенсибилизацию (показывающую, что повторение — мать учения), необходимо, чтобы в ядро поступили соответствующие сигналы в форме киназ. Что делают эти киназы, оказавшись в ядре? Из опубликованных незадолго до того работ, выполненных на клетках, не относящихся к нервной системе, мы знали, что протеинкиназа А может активировать регуляторный белок CREB (cyclic АМР response element-binding protein — белок, связывающий элемент, реагирующий на циклический АМФ), который связывается с промотором (элементом, реагирующим на циклический АМФ). Это заставило нас предположить, что CREB может быть ключевым компонентом переключения, переводящего кратковременное усиление синаптической связи в долговременное и обеспечивающего отрастание новых связей.

В 1990 году, после того как к нам присоединились два постдока, Прамод Даш и Бенджамин Хохнер, нам удалось установить, что CREB присутствует в сенсорных нейронах аплизии и действительно необходим для долговременного усиления синаптических связей, лежащих в основе долговременной сенсибилизации. Блокируя работу CREB в ядре сенсорного нейрона в культуре, мы препятствовали долговременному, но не кратковременному усилению связей. Это был поразительный результат: блокируя единственный регуляторный белок, мы блокировали весь процесс долговременных синаптических изменений! Впоследствии наш постдок Душан Барч, творческий человек и блестящий экспериментатор, обнаружил, что простого введения в ядро сенсорного нейрона CREB, фосфорилированного протеинкиназой А, достаточно для того, чтобы включить гены, производящие долговременное усиление этих связей.

Таким образом, хотя меня давно учили, что гены нервной системы управляют поведением и безраздельно властвуют над нашей судьбой, исследования показали, что в нервной системе, как и в клетках бактерий, гены подчиняются среде. Их работой управляют события, происходящие в окружающем мире. Внешний раздражитель, такой как удар тока в заднюю часть тела животного, вызывает активацию модуляторных интернейронов, выделяющих серотонин. Этот серотонин действует на сенсорные нейроны, повышая в них концентрацию циклического АМФ, в результате чего протеинкиназа А и MAP-киназа поступают в ядро и активируют белок CREB. Активация CREB, в свою очередь, вызывает экспрессию генов, которая меняет клетку в структурном и функциональном отношении.

В 1995 году Душан Барч обнаружил, что на самом деле в соответствии с предсказаниями, которые можно было бы сделать на основе модели Жакоба и Моно, существует две формы белка CREB: одна (CREB-1) активирует, а другая (CREB-2) подавляет экспрессию генов. Многократное действие раздражителя приводит к тому, что протеинкиназа А и MAP-киназа поступают в ядро, где протеинкиназа А активирует CREB-1, а MAP-киназа инактивирует CREB-2. Таким образом, для долговременного усиления синаптических связей требуется не только включение одних генов, но и выключение других (рис. 19–1).

19–1. Молекулярные механизмы кратковременного и долговременного привыкания.

После этих замечательных открытий, сделанных у нас в лаборатории, меня поразили две вещи. Во-первых, мы видели, что модель регуляции генов Жакоба и Моно применима к процессу формирования памяти. Во-вторых, что открытая Шеррингтоном интегративная деятельность нейронов доходит до уровня ядра. Меня изумила эта аналогия: на клеточном уровне на нейрон поступают возбуждающие и тормозные синаптические сигналы, в то время как на молекулярном один регуляторный белок CREB способствует экспрессии генов, а другой ее подавляет. Противоположное действие белков суммируется, обеспечивая работу механизма регуляции.

Более того, противоположное регуляторное действие двух форм белка CREB обеспечивает наличие определенного порога для формирования памяти, который, вероятно, гарантирует обучение только важному, полезному для жизни опыту. Многократные удары током — это важный опыт для аплизии, точно так же, как умение играть на фортепиано или спрягать французские глаголы может быть важным опытом для нас: повторение — мать учения, потому что оно необходимо для долговременной памяти. Но состояние эмоционального напряжения, например вызванного автомобильной катастрофой, в принципе может позволить обойти ограничения, обычно наложенные на долговременную память. В подобной ситуации в ядро может сразу поступить достаточное количество MAP-киназы, чтобы инактивировать все молекулы CREB-2, тем самым облегчая работу CREB-1, активируемого протеинкиназой А, и опыт запишется в долговременную память. Возможно, именно этим объясняются так называемые мнемические фотовспышки (flashbulb memories) — яркие воспоминания о вызвавших сильные эмоции событиях, которые человек может восстановить в памяти во всех подробностях (как я могу вспомнить то, что произошло между мной и Митци), как будто вся картина события мгновенно и глубоко отпечаталась в мозгу.

Необычайно хорошая память, которую демонстрируют некоторые люди, может, в свою очередь, быть связана с определяемыми генетически особенностями работы белка CREB-2, ограничивающего активность белка-репрессора, активируемого CREB-1. Хотя обычно для долговременной памяти требуются многократные повторения обучения, разделенные периодами отдыха, иногда она может возникать и после однократного события, не связанного с эмоциональным напряжением. Способность к обучению с первого раза была особенно хорошо развита у знаменитого российского мнемониста Соломона Вениаминовича Шерешевского, который, казалось, никогда, даже после десяти с лишним лет, не забывал ничего, что запомнил с первого раза. Большинство мнемонистов обладает более узкими способностями: они могут очень хорошо запоминать только какие-то определенные разновидности опыта. Некоторые люди обладают поразительной памятью на зрительные образы, партитуры, шахматные партии, стихи или лица. Некоторые знатоки Талмуда из Польши могут воспроизвести в зрительной памяти каждое слово на каждой странице двенадцатитомного Вавилонского Талмуда, как будто эта страница (одна из нескольких тысяч) находится у них перед глазами.

Для возрастной потери памяти (доброкачественной старческой забывчивости), напротив, характерна пониженная способность к консолидации долговременных воспоминаний. Этот возрастной дефект может быть связан не только с ослаблением способности активировать CREB-1, но и с недостаточной силой сигналов для снятия тормозящего действия CREB-2 на консолидацию памяти.

Впоследствии было доказано, что обеспечиваемый CREB-белками перевод кратковременной памяти в долговременную работает одинаково у нескольких разных видов животных, что свидетельствует об эволюционной консервативности этого механизма. В 1993 году Тим Талли, специалист по генетике поведения из лаборатории в Колд-Спринг-Харбор на Лонг-Айленде в штате Нью-Йорк, разработал изящный метод изучения долговременной памяти, которая обеспечивает формирование приобретенного страха у мух. В 1995 году с Талли стал сотрудничать специалист по молекулярной генетике Джерри Инь, и вместе они установили, что для долговременной памяти дрозофилы необходимы CREB-белки. Как и у аплизии, CREB-активаторы и CREB-репрессоры играют в этом процессе ключевую роль. CREB-репрессор блокирует преобразование кратковременной памяти в долговременную. Что еще поразительнее, у специально выведенных мух-мутантов, производивших CREB-активатор в избыточном количестве, наблюдались аналоги мнемических фотовспышек. После нескольких повторов процедуры обучения, в ходе которой определенный запах сопровождался электрическим ударом, у нормальных мух вырабатывалась только кратковременная память, вызывающая страх перед этим запахом, а у мух-мутантов такое же количество повторов обеспечивало формирование долговременной памяти. Со временем выяснилось, что тот же механизм, обеспечиваемый CREB-белками, играет важную роль во многих формах имплицитной памяти у множества других видов, от пчел до мышей и людей.

Таким образом, совмещая анализ поведения вначале с клеточной нейробиологией, а затем с молекулярной биологией, мы смогли общими усилиями поучаствовать в закладке фундамента молекулярной биологии элементарных психических процессов.

Тот факт, что механизм преобразования кратковременной памяти в долговременную при обучении несложным реакциям оказался одинаковым у множества простых животных, обнадеживал нас и подтверждал убеждение, что базовые механизмы работы памяти эволюционно консервативны. Но с ним был связан непростой вопрос из области клеточной биологии нейронов. У одного сенсорного нейрона около 1200 синаптических окончаний, связывающих его примерно с 25 клетками-мишенями: мотонейронами жабр, мотонейронами сифона, мотонейронами чернильной железы и возбуждающими и тормозными интернейронами. Мы установили, что кратковременные изменения происходят лишь в некоторых из этих синапсов и не происходят в других. Это было вполне логично, потому что однократный удар током в заднюю часть тела или однократное введение серотонина вызывает локальное повышение концентрации циклического АМФ, затрагивающее только определенный набор синапсов. Но долговременные синаптические изменения требуют транскрипции генов, которая происходит в ядре и приводит к синтезу новых белков. Можно было ожидать, что эти белки будут поступать во все синаптические окончания нейрона. Тем самым, если только какой-то особый клеточный механизм не ограничивает эффект изменений некоторыми определенными синапсами, долговременное усиление должно происходить во всех синаптических окончаниях нейрона. Если бы это было так, каждое долговременное изменение закреплялось бы во всех синапсах участвующих этом процессе нейронов. Возникает вопрос, как обеспечивается локализация механизмов долговременного обучения и памяти в определенных синапсах.

Мы с Гелетом немало размышляли над этим вопросом и в 1986 году в своей обзорной статье в Nature предложили схему, которая стала известна под названием синаптической маркировки. Мы предположили, что мимолетные изменения в определенном синапсе, обеспечивающие кратковременную память, каким-то образом маркируют его, и эта маркировка позволяет распознавать и задерживать белки в районе данного синапса.

Вопрос о том, как клетка направляет белки к определенным синапсам, как нельзя лучше подходил для Келси Мартин — необычайно одаренной специалистки по клеточной биологии, получившей двойную степень доктора медицины и доктора философии в Йельском университете. После окончания Гарвардского колледжа Келси и ее муж работали в Африке по программе Корпуса мира[29]. Когда они начали исследования в Колумбийском университете, у них уже был сын Бен. В период работы Келси в нашей лаборатории у них родилась дочь Майя. Присутствие Келси придавало жизни нашей лаборатории особый дух — не только потому, что она с редким мастерством занималась наукой самого высокого уровня, но и потому, что у всех нас поднималось настроение, когда она с 16:00 до 18:00 превращала наш небольшой конференц-зал — столовую в веселый детский сад для одаренных детей.

Отследив поступление протеинкиназы А в ядро и обнаружив в нем CREB-белки, мы прошли по пути внутриклеточных реакций от синапса до ядра. Теперь нам предстояло пойти в обратном направлении. Нам с Келси нужно было выяснить, чем синапс сенсорного нейрона, обрабатываемый серотонином и претерпевающий долговременные структурные изменения, отличается от необработанных синапсов того же нейрона. Мы это сделали в культуре клеток с помощью полученной нами новой экспериментальной системы.

Мы выращивали отдельный сенсорный нейрон с разветвленным аксоном, образовывавшим синаптические связи с двумя разными мотонейронами. Затем мы имитировали поведенческое обучение, как и раньше, вводя в область синапсов серотонин, но при этом обрабатывая только синапсы, связывающие сенсорный нейрон с одним из двух моторных. Однократное введение серотонина, как и ожидалось, приводило к кратковременному усилению связи только в этих синапсах. Но и пятикратное введение серотонина вызывало долговременное усиление связи и отрастание новых синаптических окончаний только в тех синапсах, которые мы обрабатывали. Результат был удивителен тем, что для долговременного усиления связей и отрастания новых окончаний требуется активация генов CREB-белком, которая происходит в ядре клетки и должна, казалось бы, действовать на все ее синапсы. Когда Келси блокировала работу CREB-белка в ядре, это подавляло усиление связи и рост новых окончаний в области обрабатываемых синапсов (рис. 19–2).

19–2. Экспериментальная система для изучения роли серотонина в синаптических изменениях. Сенсорный нейрон (обозначенный CH на фото вверху) с разветвленным аксоном образует синапсы с двумя мотонейронами (МН). Только на один из этих синапсов воздействуют серотонином. В результате только в этом синапсе происходят кратковременные и долговременные изменения. (Фото любезно предоставила Келси Мартин).

Открытие продемонстрировало нам одно важное свойство вычислительных способностей нервной системы. Оно показало, что, хотя нейрон может образовывать тысячу или больше синаптических связей с разными клетками-мишенями, отдельные синапсы могут видоизменяться независимо при формировании как кратковременной, так и долговременной памяти. Независимость долговременной деятельности синапсов дает нейрону необычайную вычислительную пластичность.

Но чем обеспечивается эта поразительная избирательность? Мы рассмотрели два возможных ответа: что нейрон направляет информационную РНК и белки только к тем синапсам, которые маркированы для формирования долговременной памяти, и что информационная РНК и белки поступают ко всем синапсам нейрона, но только маркированные синапсы могут использовать их для отращивания новых окончаний. Начали мы со второй гипотезы, потому что ее было проще проверить.

Что же позволяет осуществлять эту «маркировку для роста»? Келси установила, что в маркированном синапсе должны происходить две вещи. Первая — просто активация протеинкиназы А. Если в области синапса не активируется протеинкиназа А, никакого усиления связи вообще не происходит. Вторая — активация механизма, управляющего локальным синтезом белков. Это было совершенно неожиданное открытие, позволившее по-новому взглянуть на одну замечательную область клеточной нейробиологии, которую до того недооценивали и поэтому не обращали на нее особого внимания. В начале восьмидесятых годов Освальд Стьюард, теперь работающий в Калифорнийском университете в Ирвайне, обнаружил: несмотря на то что в подавляющем большинстве случаев синтез белков в нейронах происходит в теле клетки, некоторые белки синтезируются локально, непосредственно в синапсах.

Наше новое открытие указывало на то, что одна из функций локального синтеза белков состоит в поддержании долговременного усиления синаптических связей. Когда мы подавляли локальный синтез белка в области определенного синапса, процесс долговременного усиления все же запускался, и в этой области начинался рост новых окончаний с использованием белков, поступающих от тела клетки. Однако этот рост не поддерживался и через день обращался вспять. Таким образом, белков, синтезируемых в теле клетки и поступающих к окончаниям, достаточно для запускания синаптического роста, но для его поддержания необходимы белки, синтезируемые локально (рис. 19–3).

19–3. Два механизма долговременных изменений. Новые белки поступают ко всем синапсам (вверху), но только в синапсах, обрабатываемых серотонином, они вызывают отрастание новых окончаний аксона. Для поддержания роста, вызываемого экспрессией генов, необходимы белки, синтезируемые на месте.

Эти результаты позволяли по-новому взглянуть на долговременную память. Они заставляли предположить, что в ее формировании задействованы два независимых механизма. Один запускает долговременное усиление синаптических связей, направляя в ядро протеинкиназу А, которая активирует CREB-белок, тем самым включая структурные гены, кодирующие белки, необходимые для роста новых синаптических связей. Другой закрепляет сформированную память, поддерживая новообразованные синаптические окончания, для чего требуется локальный синтез белков. Так мы поняли, что запуск и поддержание обеспечиваются здесь двумя разными механизмами. Как же работает второй?

Как раз тогда, в 1999 году, в нашу лабораторию пришел Каусик Си — необычайно самобытный и способный ученый. Каусик вырос в небольшом городке в Индии, где его отец работал школьным учителем. Когда отец понял, что Каусик увлекается биологией, он попросил своего коллегу, местного учителя биологии, взять мальчика под свою опеку. Этот учитель многому научил Каусика и способствовал развитию его интереса к молекулярной генетике. Кроме того, он убедил Каусика поехать учиться в магистратуру в Соединенные Штаты, в результате чего он стал постдоком у меня в Колумбийском университете.

Диссертации Каусика на соискание степени доктора философии была посвящена синтезу белков у дрожжей, а в Колумбийском университете он занялся проблемой локального синтеза белков в нейронах аплизии. Мы знали, что молекулы информационной РНК синтезируются в ядре, а затем в определенных синапсах на их матрице происходит синтез белков. В связи с этим нужно было ответить на вопрос, поступает ли информационная РНК в окончания в активном состоянии или в неактивном, как спящая красавица, в ожидании того, что в области маркированных синапсов ее поцелует какой-то молекулярный прекрасный принц.

Каусик склонялся к гипотезе спящей красавицы. Он доказывал, что неактивные молекулы информационной РНК активируются только в том случае, если достигают соответствующим образом маркированного синапса и встречаются там с определенным сигналом. Он проводил параллель с интересным примером такой регуляции, который наблюдается в развитии лягушек. В ходе оплодотворения и созревания яйцеклетки лягушки неактивные молекулы информационной РНК пробуждаются и активируются под действием недавно открытого белка, регулирующего локальный синтез других белков. Этот белок называется CPEB (cytoplasmic polyadenylation element-binding protein — белок, связывающий элемент цитоплазматического полиаденилирования).

Мы проникали в лабиринты молекулярных механизмов памяти все глубже, и Каусику удалось выяснить, что неизвестная ранее форма CPEB-белка в нейронах аплизии и есть тот прекрасный принц, которого мы искали. Этот белок присутствует только в нервной системе, локализуется во всех синапсах нейрона, активируется серотонином, и его наличие в активированных синапсах требуется для поддержания синтеза белка и отрастания новых синаптических окончаний. Однако открытие Каусика отвечало на один вопрос, но задавало другой. Большинство белков в клетке распадается и разрушается в течение нескольких часов. Что же поддерживает рост синаптических окончаний в течение более длительного времени? Какой принципиальный механизм мог поддерживать мои воспоминания о Митци в течение всей жизни?

Внимательно изучая последовательность аминокислот нового CPEB-белка, Каусик обнаружил весьма примечательную вещь. Один из концов цепочки этого белка обладал всеми признаками приона.

Прионы — это, наверное, самые странные из белков, известных современной биологии. Их открыл Стэнли Прузинер из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Это были факторы, вызывающие несколько загадочных нейродегенеративных заболеваний, таких как коровье бешенство (губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота) и болезнь Кройцфельдта — Якоба у людей (именно эта болезнь стала причиной трагической смерти Ирвинга Купфермана в 2002 году — на пике его научной карьеры). Прионы отличаются от других белков тем, что их цепочки могут сворачиваться двояко, образуя две функционально различные формы или конформации: доминантную и рецессивную. Экспрессия генов, кодирующих прионы, приводит к синтезу рецессивной формы, но рёцессивная форма может превращаться в доминантную или по чистой случайности, как это, вероятно, произошло у Ирвинга, или в связи с употреблением в пищу продуктов, содержащих доминантную форму этого белка. В доминантной форме прионы могут убивать клетки собственного организма. Еще одно отличие прионов от других белков состоит в том, что их доминантная форма способна самоподдерживаться. Под действием доминантной формы рецессивная меняет конформацию и тоже превращается в доминантную, получая способность к самоподдержанию (рис. 19–4).

19–4. Долговременная память и обладающий прионными свойствами CPEB-белок. Введение серотонина вызвало поступление из ядра сенсорного нейрона неактивной информационной РНК (иРНК) ко всем окончаниям его аксона (1). Пятикратное введение серотонина в область одного из окончаний приводит к переходу обладающего прионными свойствами белка (CPEB), присутствующего в клетке в районе всех синапсов, в доминантную, самоподдерживающуюся форму (2). Доминантный CPEB способен переводить рецессивный CPEB в доминантную форму (3). Доминантный CPEB активирует неактивную иРНК (4). Активированная и РНК управляет синтезом белков в новых синаптических окончаниях, укрепляет синаптическую связь и обеспечивает поддержание памяти.

Я помню, как однажды в 2001 году чудесным весенним днем, когда солнечный свет отражался от ряби на реке Гудзон за окнами моего кабинета, ко мне зашел Каусик и спросил: «Что вы скажете, если я сообщу вам, что у CPEB есть прионные свойства?»

Безумная идея! Но если правда, это позволило бы объяснить, как долгосрочная память может неограниченно долго поддерживаться в синапсах, несмотря на постоянный распад и обновление белков. Самоподдерживающееся вещество вполне может сохраняться в области синапса неограниченно долго, регулируя локальный синтез белков, необходимых для поддержания новообразованных синаптических окончаний.

В ходе моих ночных раздумий о долговременной памяти однажды ненадолго уже приходила в голову мысль, что прионы могут быть каким-то образом задействованы в хранении этой памяти. К тому же я был знаком с новаторскими работами Прузинера, посвященными прионам и прионным заболеваниям, за исследование которых он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1997 года. Поэтому, хотя я никак не ожидал, что недавно открытая разновидность CPEB-белка может оказаться прионом, я сразу воспринял идеи Каусика с энтузиазмом.

Прионы особенно активно изучали у дрожжей, но никому еще не удавалось выяснить, какую функцию эти белки играют в норме, пока Каусик не открыл новую форму CPEB-белка, выделенную из нейронов. Поэтому его открытие было не только серьезным шагом вперед в исследовании обучения и памяти, но и новым словом для биологии в целом. Вскоре мм установили, что в сенсорных нейронах, участвующих в рефлексе втягивания жабр, превращением CPEB-белка из неактивной неразмножающейся формы в активную и размножающуюся управляет серотонин — нейромедиатор, необходимый для превращения кратковременной памяти в долговременную (рис. 19–4). В этой самоподдерживающейся форме CPEB обеспечивает также поддержание локального синтеза белков. Кроме того, обратить вспять переход в это самоподдерживающееся состояние сравнительно непросто.

Благодаря этим двум свойствам новая разновидность прионов как нельзя лучше подходит для хранения памяти. Самоподдержание, необходимое для локального синтеза белков, позволяет надолго избирательно сохранять информацию в одних синапсах, но, как вскоре установил Каусик, не влияет на множество других синапсов того же нейрона.

Помимо открытия роли нового приона в длительном сохранении памяти и в работе нервной системы в целом мы с Каусиком также обнаружили два неизвестных ранее биологических свойства прионов. Во-первых, нормальный физиологический сигнал (серотонин) обеспечивает превращение CPEB-белка из одной формы в другую. Во-вторых, новый CPEB-белок был первой самоподдерживающейся формой приона, для которой удалось установить физиологическую функцию — в данном случае поддержание усиления синаптической связи и хранение памяти. Во всех других исследованных ранее случаях самоподдерживающаяся форма приона или вызывала болезнь и смерть, убивая нервные клетки, или, реже, была неактивна.

Мы пришли к убеждению, что открытие Каусика может быть лишь надводной частью нового биологического айсберга. Такой механизм (активация ненаследуемых, самоподдерживающихся изменений белка) вполне мог быть задействован и во многих других биологических процессах, в том числе в развитии и транскрипции генов.

Это замечательное открытие, сделанное в моей лаборатории, может служить примером того, как похожа бывает фундаментальная наука на детективный роман с неожиданными поворотами сюжета: какие-то новые удивительные процессы таятся в неизведанных уголках жизни, и впоследствии выясняется, что они играют важную роль во многих событиях. Наше открытие было необычно тем, что молекулярные процессы, лежащие в основе ряда редких заболеваний мозга, помогли разобраться в одном из механизмов долговременной памяти — неотъемлемой функции здорового мозга. Хотя обычно как раз фундаментальная биология помогает разобраться в тех или иных заболеваниях, а не наоборот.

Теперь мы можем отметить, что наши исследования, посвященные долговременной сенсибилизации, и открытие прионного механизма выдвинули на передний план три новых принципа, которые относятся не только к аплизии, но и к работе памяти всех животных, в том числе людей. Во-первых, для активации долговременной памяти требуется включение определенных генов. Во-вторых, существуют биологические ограничения, накладываемые на то, какой опыт может сохраняться в памяти. Чтобы включить гены, обеспечивающие долговременную память, необходимо активировать молекулы белка CREB-1 и инактивировать молекулы белка CREB-2, который подавляет работу генов, усиливающих память. Поскольку люди не помнят все, чему они обучались (да никто и не пожелал бы все помнить), ясно, что гены, кодирующие белок-репрессор, задают довольно высокий порог для преобразования кратковременной памяти в долговременную. Именно поэтому мы надолго запоминаем только некоторые события и ощущения своей жизни. Большинство же вещей мы просто забываем. Снятие этих биологических ограничений запускает перевод кратковременной памяти в долговременную. Гены, активируемые белком CREB-1, необходимы для отрастания новых синаптических связей. Тот факт, что для формирования долговременной памяти необходимо включить определенные гены, ясно свидетельствует о том, что гены не только определяют поведение, но и реагируют на внешние раздражители, например в процессе обучения.

Наконец, длительное сохранение памяти обеспечивается ростом и поддержанием новых синаптических окончаний. Так что, если вы запомните что-то из этой книги, так произойдет потому, что ваш мозг будет немного другим после ее прочтения. Эта способность отращивать новые синаптические связи под действием опыта, судя по всему, крайне консервативна в эволюционном плане. Один из примеров такого консерватизма состоит в том, что и у людей, и у намного проще устроенных животных карты тела в коре головного мозга постоянно видоизменяются в ответ на изменения сигналов, поступающих по сенсорным проводящим путям.

Когда мне исполнилось шестьдесят, я наконец набрался смелости, чтобы вернуться к изучению гиппокампа и эксплицитной памяти. Мне давно хотелось знать, применимы ли какие-то фундаментальные молекулярные принципы, которые мы открыли, изучая нейронную цепь простого рефлекса у аплизии, к сложным нейронным цепям головного мозга млекопитающих. К 1989 году в науке было совершено три серьезных прорыва, дававших возможность исследовать этот вопрос в лаборатории.

Первым было открытие, что пирамидальные клетки гиппокампа играют ключевую роль в восприятии животными окружающего пространства. Вторым — открытие замечательного механизма синаптического усиления в гиппокампе, названного долговременной потенциацией. Многие исследователи считали, что этот механизм может лежать в основе эксплицитной памяти. Третьим прорывом, непосредственно связанным с моим молекулярным подходом к обучению, было изобретение эффективных новых методов генетической модификации мышей. Мы с коллегами собирались приспособить эти методы для исследований мозга и попытаться с их помощью изучить работу эксплицитной памяти в гиппокампе в таких же молекулярных подробностях, в каких мы исследовали имплицитную память у аплизии.

Новая эпоха началась в 1971 году, когда Джон О'Киф из университетского колледжа Лондона сделал поразительное открытие, касающееся механизма обработки сенсорной информации в гиппокампе. Он обнаружил, что нейроны гиппокампа крысы регистрируют информацию не о какой-то одной форме сенсорных ощущений (такой как зрение, слух, осязание или боль), а обо всем пространстве, окружающем животное, то есть об ощущении, зависящем от информации, поступающей от разных органов чувств. Затем О'Киф обнаружил, что в гиппокампе крысы содержится отображение (карта) окружающего пространства, а элементами этой карты служат пирамидальные клетки гиппокампа, которые обрабатывают информацию о месте. Более того, характер последовательности потенциалов действия этих нейронов так четко связан с определенными участками пространства, что О'Киф назвал их «клетками места». Вскоре после этого открытия другие эксперименты, поставленные на грызунах, показали, что повреждения гиппокампа приводят к серьезным нарушениям способности животных к обучению навыкам, зависящим от пространственной информации. Это открытие свидетельствовало о том, что обнаруженная О'Кифом карта играет ключевую роль в восприятии пространства, то есть в нашем осознании окружающей среды.

Поскольку восприятие пространства возникает благодаря нескольким сенсорным ощущениям, это поднимало следующие вопросы: как совмещаются ощущения? как формируется карта пространства? как она, будучи сформированном, поддерживается?

Первые ключи к ответам на эти вопросы были подучены в 1973 году, когда Терье Лемо и Тим Блисс, работавшие постдоками в лаборатории Пера Андерсена в Осло, открыли, что связи в нейронных проводящих путях, ведущих в гиппокамп кролика, могут усиливаться под действием краткого всплеска нейронной активности. Лемо и Блисс тогда еще не были знакомы с работами О'Кифа и не попытались исследовать работу гиппокампа в контексте памяти, связанной с какой-то определенной формой поведения, как мы сделали с рефлексом втягивания жабр у аплизии. Вместо этого они применили подход, аналогичный тому, которым мы с Ладиславом Тауцем впервые воспользовались в 1962 году: они стали работать с нейронным аналогом обучения. Но их нейронный аналог был основан не на общеизвестных формах обучения, таких как привыкание, сенсибилизация и выработка классического условного рефлекса, а на нейронной активности как таковой. Они воздействовали на нейронный путь, ведущий в гиппокамп, очень быстрой последовательностью электрических стимулов (сто импульсов в секунду) и обнаружили, что в результате синаптические связи в этом пути усиливаются на время от нескольких часов до одного или нескольких дней. Лемо и Блисс назвали такую форму усиления синаптических связей долговременной потенциацией.

Вскоре выяснилось, что долговременная потенциация происходит во всех трех проводящих путях гиппокампа и что это далеко не единственный случай, где наблюдается подобный процесс. Долговременная потенциация оказалась целым набором слегка отличных друг от друга механизмов, каждый из которых увеличивает силу синапсов в ответ на стимуляцию разной частоты и характера. Долговременная потенциация сходна с долговременным усилением связей сенсорных нейронов с мотонейронами у аплизии: в обоих случаях наблюдается усиление синаптических связей. Но если долговременное усиление связей у аплизии имеет гетеросинаптическую природу и осуществляется за счет действия модуляторного нейромедиатора на гомосинаптический проводящий путь, то многие формы долговременной потенциации могут запускаться исключительно за счет гомосинаптической активности. Однако, как выяснили впоследствии и мы, и другие ученые, в преобразовании кратковременной гомосинаптической пластичности в долговременную гетеросинаптическую обычно задействованы нейромодуляторы.

В начале восьмидесятых Андерсен существенно упростил методику Лемо и Блисса, извлекая гиппокамп из мозга крысы, разрезая его на тонкие слои и помещая их в питательную среду. Это позволило ему наблюдать работу нескольких нейронных путей в определенном сегменте гиппокампа. Как ни удивительно, такие срезы мозга могут функционировать часами, если их правильно подготовить. Теперь вооруженные новым методом исследователи получили возможность изучать биохимию долговременной потенциации и наблюдать эффекты воздействия препаратов, блокирующих определенные компоненты передачи сигналов.

В ходе этих исследований начали выявляться основные вещества, задействованные при долговременной потенциации. В шестидесятых годах Дэвид Кертис, работая совместно с Джеффри Уоткинсом, открыл, что обычная глутаминовая аминокислота (глутамат) играет роль одного из главных нейромедиаторов в мозгу позвоночных (впоследствии мы выяснили, что в мозгу беспозвоночных тоже). Затем Уоткинс и Грэм Коллингридж установили, что глутамат воздействует в гиппокампе на два разных типа ионотропных рецепторов: AMPA и NMDA. AMPA-рецептор обеспечивает нормальную синаптическую передачу и реагирует на отдельные потенциалы действия в пресииаптическом нейроне. NMDA-рецептор, напротив, реагирует только на очень быстрые серии стимулов и требуется для долговременной потенциации.

Когда постсинаптический нейрон многократно стимулируют, как в экспериментах Блисса и Лемо, AMPA-рецепторы обеспечивают развитие сильного синаптического потенциал, который деполяризует клеточную мембрану на двадцать или даже тридцать милливольт. Эта деполяризация вызывает открывание ионных каналов NMDA-рецепторов, которые впускают в клетку кальций. Роджер Николл из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Гэри Линч из Калифорнийского университета в Ирвайне независимо друг от друга выяснили, что приток ионов кальция в постсинаптическую клетку при этом играет роль вторичного посредника (подобно циклическому АМФ), запуская долговременную потенциацию. Таким образом, NMDA-рецепторы способны переводить электрический сигнал синаптического потенциала в сигнал биохимической природы.

Эти биохимические реакции важны тем, что запускают молекулярные сигналы, которые могут передаваться по всей клетке и участвовать в длительных изменениях ее синапсов. В ходе этих реакций кальций активирует одну из киназ (так называемую кальциевую или кальмодулин-зависимую протеинкиназу), которая увеличивает синаптическую силу примерно на час. Николл впоследствии доказал, что притон кальция и активация этой киназы приводят к усилению синаптических связей за счет того, что вызывают сборку дополнительных AMPA-рецепторов и их встраивание в мембрану постсинаптической клетки.

Результаты исследований работы NMDA-рецепторов были с восторгом встречены нейробиологами, потому что показывали: эти рецепторы играют в нервной системе роль детектора совпадений. По своим каналам они пропускают в клетку кальций тогда и только тогда, когда отмечают совпадение двух нейронных событий, одного пресинаптического и одного постсинаптического. Для этого, во-первых, пресинаптический нейрон должен быть активирован и выделять глутамат, а во-вторых, AMPA-рецепторы постсинаптической клетки должны связывать глутамат и делоляризовывать клетку. Только в этом случае активируются NMDA-рецепторы, которые впускают в клетку кальций, вызывая долговременную потенциацию. Интересно, что еще в 1949 году психолог Дональд Хебб предсказал возможность обнаружения в мозгу нейронного детектора совпадений, задействованного в обучении: «Когда аксон клетки А <…> возбуждает клетку В и многократно или постоянно участвует в ее активации, в одной из этих клеток или в них обеих происходят какие-то процессы роста или метаболические изменения, и эффективность работы клетки А повышается».

Аристотель, а вслед за ним британские философы-эмпирики и многие другие мыслители, предполагал, что обучение и память каким-то образом обеспечиваются способностью к ассоциативной деятельности и формированию длительных мысленных связей между двумя идеями или раздражителями. Открытие NMDA-рецепторов и долговременной потенциации позволило нейробиологам выявить молекулярный и клеточный процесс, способный осуществлять эту ассоциативную деятельность.

Революционный метод рекомбинантной ДНК позволил биологам разработать требующие меньших затрат, в том числе времени, методы обратной генетики. Она позволяет извлекать из генома мыши определенный ген или, напротив, вводить его в геном и изучать, как это влияет на синаптические изменения и обучение. В обратной генетике больше субъективности, потому что она предполагает проверку гипотез, например задействованы ли определенный ген и кодируемый им белок в определенной форме поведения.

Обратная генетика мышей стала возможной благодаря двум методам модификации отдельных генов. Первый — трансгеноз, позволяющий вводить чужеродный ген, так называемый трансген, в ДНК яйцеклетки мыши. После оплодотворения яйцеклетки трансген становится частью генома будущего мышонка. Затем взрослых трансгенных мышей разводят, чтобы получить генетически чистую линию, у всех представителей которой экспрессируется этот трансген. Во втором методе генетической модификации мышей задействовано выключение («нокаут») генов в мышином геноме. Этого добиваются посредством введения в ДНК мыши особого фрагмента генетического материала, который делает определенный ген нефункциональным и тем самым обеспечивает отсутствие белка, кодируемого данным геном, в организме мыши.

Мне становилось ясно, что эти достижения генной инженерии делали мышей превосходными подопытными животными для выявления генов и белков, ответственных за размыв формы долговременной потенциации. Теперь можно было узнать, как эти гены и белки связаны с формированием пространственной памяти. Хотя мыши — сравнительно простые млекопитающие, их головной мозг анатомически похож на человеческий, а гиппокамп у них, как и у людей задействован в формировании памяти о местах и предметах. Кроме того, мыши размножаются намного быстрее, чем более крупные млекопитающие, такие как кошки, собаки, обезьяны и люди. Благодаря этому большие популяции мышей с одинаковыми генами, в том числе трансгенами или нокаутными генами, можно получать за несколько месяцев.

Новые, революционные экспериментальные методы имели серьезные последствия для биомедицинских исследований. Почти каждый ген человеческого генома представлен несколькими вариантами, так называемыми аллелями, которые по-разному распределены среди людей. Генетические исследования неврологических и психических расстройств человека позволили выявить некоторые аллели, ответственные за поведенческие различия между здоровыми людьми, а также аллели, лежащие в основе многих неврологических заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, раннее развитие болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона и некоторые формы эпилепсии. Возможность вводить болезнетворные аллели в геном мыши и исследовать, какие нарушения они вызывают в мозгу и поведении, произвела революцию в неврологии.

Последней из причин, побудивших меня заняться исследованиями генетически модифицированных мышей, стал приход в нашу лабораторию нескольких талантливых постдоков, среди которых были Сет Грант и Марк Мейфорд. Грант и Мейфорд намного лучше меня разбирались в генетике мышей и сильно повлияли на направление наших исследований. Грант был инициатором начала работ с генетически модифицированными мышами, а критическое мышление Мейфорда сыграло важную роль впоследствии, когда мы начали совершенствовать методы, которые использовали для первого поколения экспериментов по генетике поведения мышей.

Первые использованные нами методы получения трансгенных мышей сказывались на всех без исключения клетках в организме мыши. Нам нужно было найти способ ограничить свои генетические манипуляции мозгом, а именно теми его участками, в которых формируются нейронные цепи, обеспечивающие работу эксплицитной памяти. Мейфорд разработал приемы, позволяющие ограничить экспрессию внедренных в геном мыши генов определенными участками мозга. Он также разработал метод, позволяющий управлять временем экспрессии генов в мозгу, включая и выключая их. Эти достижения начали очередной этап нашей работы и нашли широкое применение у других исследователей. Они остаются краеугольными камнями современных методов изучения поведения на генетически модифицированных мышах.

Когнитивная психология возникла в начале шестидесятых как ответ на самоограничения бихевиоризма. Пытаясь сохранить в экспериментах свойственную бихевиоризму точность, основатели этой дисциплины сосредоточились на более сложных психических процессах, ближе к предмету психоанализа. Они, как и их предшественники, основавшие психоанализ, не удовлетворялись простым описанием моторных реакций, вызываемых сенсорными раздражителями. Их скорее интересовало изучение работающих в мозгу механизмов, которые обеспечивают связь раздражителя с реакцией на него, то есть преобразуют сенсорную реакцию в моторную. В рамках когнитивной психологии были разработаны эксперименты с поведением, позволяющие делать выводы о том, как сенсорная информация, поступающая от глаз и ушей, преобразуется в мозгу в образы, слова и действия.

Теоретическую основу когнитивной психологии составили два фундаментальных положении. Первым было кантовское представление о том, что в мозгу есть врожденные априорные знания — «знания, не зависимые от опыта». Эту идею впоследствии развили представители европейской школы гештальтпсихологии — еще одной предшественницы современной когнитивной психологии наряду с психоанализом. Гештальтпсихологи доказывали, что связность нашего восприятия есть конечный результат врожденной способности мозга находить смысл во всех явлениях окружающего мира, лишь некоторые черты которых отслеживаются органами чувств. Причина, по которой мозг может найти смысл, например, в ограниченных сведениях о видимой в поле зрения картине, состоит в том, что зрительная система не записывает картину пассивно, как видеокамера, а делает это творчески. Наше восприятие креативно: на основе двухмерных картин попадающего на сетчатку глаз света оно создает логически связное и устойчивое представление о воспринимаемом трехмерном мире. В нейронные проводящие пути мозга встроен сложный набор правил угадывания. Эти правила позволяют мозгу извлекать информацию из неполных картин, слагаемых входящими нейронными сигналами, и создавать на ее основе осмысленные образы. При этом наш мозг работает как настоящая машина для разгадывания всевозможных двусмысленностей.

Когнитивная психология продемонстрировала эту способность мозга в опытах с иллюзиями, то есть случаями, когда мозг неверно трактует зрительную информацию. Например, изображение, которое не содержит полных контуров треугольника, тем не менее воспринимается как треугольник, потому что мозг ожидает от зрительной информации, что она будет складываться в определенные образы (рис. 22–1). Подобные ожидания мозга встроены в анатомическую и функциональную структуру зрительных путей. Отчасти они определяются опытом, но во многом — врожденными особенностями строения зрительной системы.

22–1. Мозг достраивает картину, поступающую от органов чувств. Наш мозг интерпретирует двусмысленности, создавая на основе неполных данных цельные образы — например, дорисовывая недостающие границы треугольников. Если закрыть некоторые участки этих изображений, мозгу не на чем будет строить интерпретации, и треугольники пропадут.

Я начал размышлять о пространственных картах в 1992 году и задумался, как они формируются, как поддерживаются и как внимание управляет их формированием и поддержанием. Меня поразил тот установленный О'Кифом и его коллегами факт, что даже пространственная карта очень просто устроенного места формируется не мгновенно, а в течение десяти — пятнадцати минут после того, как крыса попадает в новую среду. Этот факт заставлял предположить, что формирование пространственной карты есть процесс обучения и что повторение — мать учения и в случае с пространством. При оптимальных условиях эта карта не меняется неделями или даже месяцами, совсем как некоторые формы памяти.

В отличие от зрения, осязания и обоняния, обеспечиваемых врожденными системами и основанных на кантовских априорных знаниях, пространственные карты демонстрируют новый тип сенсорных представлений, основанный на сочетании априорных знаний и обучения. Общая способность формировать сенсорные карты встроена в мозг, но частные сенсорные карты в него не встроены. Клетки места, в отличие от нейронов сенсорных систем, включаются не внешними раздражителями. Совместная деятельность этих клеток соответствует месту, в котором животное думает, что находится.

Мне же теперь хотелось узнать, не служат ли для формирования и поддержания пространственной карты те же молекулярные механизмы, которые обеспечивали долговременную потенциацию и работу пространственной памяти в наших экспериментах с гиппокампом. Хотя О'Киф открыл клетки места еще в 1971 году, а Блисс и Лемо обнаружили долговременную потенциацию в гиппокампе в 1973 году, никто еще не пытался связать эти два открытия друг с другом. В 1992 году, когда мы начали изучать пространственные карты, о молекулярных процессах, обеспечивающих их формирование, еще не было известно. Эта ситуация лишний раз доказывает, почему работа на стыке двух дисциплин (в данном случае — клеточной биологии нейронов места и молекулярной биологии межклеточной передачи сигналов) нередко оказывается очень плодотворной. Задачи и результаты научного эксперимента во многом определяются интеллектуальным контекстом, в рамках которого работает экспериментатор. Мало что в науке может сравниться по увлекательности с внедрением нового образа мышления, связанного с одной дисциплиной, в другую. Именно такое перекрестное оплодотворение научных дисциплин и имели в виду мы с Джимми Шварцем и Олденом Спенсером, когда в 1965 году назвали наше новое подразделение Нью-Йоркского университета отделением нейробиологии и поведения.

Наша совместная работа с Робертом Маллером, одним из первых исследователей клеток места, показала, что некоторые молекулярные процессы, обеспечивающие долговременную потенциацию, действительно необходимы и для долговременного сохранения пространственной карты. Мы знали, что протеинкиназа А включает структурные гены, тем самым запуская синтез белков, необходимых для осуществления поздней фазы долговременной потенциации. Аналогичным образом, хотя ни протеинкиназа А, ни синтез белков не требуется для запуска формирования пространственной карты, и то и другое необходимо для того, чтобы надолго закрепить эту карту, давая мыши возможность вспоминать ее каждый раз, когда она попадает в ту же среду.

Открытие того, что протеинкиназа А и синтез белков требуются для закрепления пространственной карты, поднимало еще один вопрос. Дает ли животным эксплицитную пространственную память именно та карта, которую мы наблюдаем в гиппокампе, то есть она ли позволяет им демонстрировать свое знакомство с соответствующей средой? Составляют ли такие карты то самое внутреннее представление пространства — нейронную основу эксплицитной пространственной памяти? О'Киф с самого начала рассматривал когнитивные карты как внутренние представления пространства, которые служат животным для ориентирования. Поэтому он видел в таких картах орудие ориентирования вроде компаса, а не собственно память. Мы исследовали этот вопрос и выяснили, что, если блокировать работу протеинкиназы А или подавлять синтез белков, это приводит к нарушениям не только долговременной устойчивости пространственной карты, но и способности к долговременному сохранению пространственной памяти. Таким образом, мы получили прямые генетические свидетельства того, что данные карты связаны с пространственной памятью. Кроме того, мы установили, что пространственная память, как и простая эксплицитная память, связанная с рефлексом втягивания жабр у аплизии, тоже делится на краткосрочную и долгосрочную составляющие, то есть процессы, задействованные в выработке карты (и сохранении ее в течение нескольких часов) и долговременном поддержании ее в устойчивом форме.

Несмотря на некоторые черты сходства, между нашей эксплицитной пространственной памятью и имплицитной памятью есть принципиальные отличия. В частности, для записи и считывания эксплицитной памяти требуется избирательное внимание. Поэтому теперь, чтобы исследовать связь эксплицитной памяти с нервной деятельностью, нам нужно было обратиться к проблеме внимания.

Считается, что избирательное внимание играет немалую роль в восприятии, действии и памяти, обеспечивая единство сознательного опыта. На каждое животное в любой момент времени действует море разнообразных сенсорных раздражителей, но животное обращает внимание лишь на один или очень немногие из них, игнорируя или подавляя действие остальных. Способность мозга обрабатывать сенсорную информацию намного скромнее, чем способность связанных с ним рецепторов собирать эту информацию из окружающей среды. Внимание служит фильтром, отбирающим некоторую часть поступающих сведений для дальнейшей обработки. Во многом именно благодаря избирательному вниманию внутренние представления не воспроизводят окружающий мир во всех его подробностях, а по одним лишь сенсорным раздражителям нельзя предсказать любую моторную реакцию. В своих сиюминутных ощущениях мы настроены на какие-то определенные компоненты сенсорной информации, а всеми остальными пренебрегаем (в той или иной степени). Когда вы отрываете взгляд от этой книги, чтобы посмотреть на человека, входящего в комнату, вы уже не обращаете внимания на слова, напечатанные на странице. При этом вы не обращаете внимания и на то, как выглядит комната, и на других людей, которые могут в ней находиться. Если впоследствии вас попросят описать свои ощущения, вы, скорее всего, вспомните, что в комнату вошел человек, а не то, что на стене была небольшая царапина. Эта способность настраивать сенсорный аппарат есть неотъемлемое свойство всего восприятия, как еще в 1890 году отмечал Уильям Джеймс в своем эпохальном труде «Принципы психологии»: «Миллионы объектов <…> действуют на мои органы чувств, но никогда не станут частью моего опыта. Почему? Потому что они не представляют для меня никакого интереса. Мой опыт — это то, на что я готов обратить внимание. <…> Все знают, что такое внимание. Это сосредоточенность сознания в ясной и отчетливой форме на каком-то одном из нескольких кажущихся доступными объектов или направлений мысли. По сути, это настройка, концентрация сознания. Внимание предполагает отказ от одних вещей ради того, чтобы успешнее заниматься другими».

Внимание также позволяет нам связывать разные компоненты пространственного образа в единое целое. Постдок Клифф Кентрос и я решили исследовать связь внимания с пространственной памятью, задавшись вопросом о том, необходимо ли внимание для создания пространственной карты, а если необходимо, то как именно оно влияет на ее формирование и закрепление. Чтобы это проверить, мы испытывали мышей в четырех опытах, требующих разных степеней концентрации внимания. Первая степень — это базовое или поверхностное внимание, работающее даже в отсутствие дополнительных раздражителей. В соответствующем опыте мыши бегали по клетке, где их не отвлекали никакие раздражители. Во втором опыте они должны были находить еду (для чего требуется немного больше внимания), в третьем — отличать одну среду от другой, а в четвертом — выполнять задание на запоминание пространства. Мы сделали экспериментальную установку; где мыши, которые бегали по клетке, периодически подвергались воздействию неприятных звуков и вспышек света. Единственный способ их выключить состоял в том, чтобы найти небольшой, никак не обозначенный безопасный участок и сидеть там какое-то время. Мыши умеют находить такой участок без особого труда.

Мы установили, что даже поверхностного внимания достаточно, чтобы у мыши сформировалась и закрепилась на несколько часов пространственная карта, но через три — шесть часов такая карта становится неустойчивой. Долговременное закрепление карты сильно и последовательно зависит от степени, с которой мыши приходится уделять внимание определенным особенностям окружающей среды. Так, если мыши приходится концентрировать внимание на новой среде, выполняя одновременно с исследованием этой среды задание на запоминание пространства, то пространственная карта сохраняет устойчивость на много дней, и мышь без труда вспоминает, как выполнять это задание, пользуясь полученными сведениями об окружающей среде.

Каков механизм концентрации внимания в мозгу? Какую роль он играет в ускоренном кодировании информации об окружающем пространстве и облегченном считывании этой информации по прошествии долгого времени? Мне уже было известно, что внимание — это не просто загадочная сила, действующая в мозгу, а модуляторный процесс. Майкл Гольдберг и Роберт Вурц из Институтов здоровья установили, что внимание усиливает реакцию нейронов зрительной системы на раздражители. Судя по всему, в явлениях, связанных с вниманием, был задействован модуляторный проводящий путь, медиатором в котором служит дофамин. Клетки, вырабатывающие дофамин, сосредоточены в среднем мозге, а их аксоны доходят до гиппокампа. Более того, мы выяснили, что подавление действия дофамина в гиппокампе отключает закрепление пространственной карты у животных, внимание которых было сконцентрировано на окружающем пространстве, а активация дофаминовых рецепторов гиппокампа, напротив, приводит к закреплению пространственной карты у животных, внимание которых не было сконцентрировано. Аксоны выделяющих дофамин нейронов среднего мозга посылают сигналы в несколько разных областей мозга, в том числе в гиппокамп и префронтальную кору. При этом префронтальная кора, которая участвует в преднамеренных действиях, передает сигналы обратно в средний мозг, корректируя активность этих нейронов. Наше открытие того, что некоторые из областей мозга, участвующих в произвольных действиях, участвуют также в работе внимания, подкрепляло представление о том, что избирательное внимание играет принципиальную роль в единстве сознательного опыта.

Уильям Джеймс в книге «Принципы психологии» отмечал, что есть разные формы внимания. Внимание бывает по крайней мере двух типов: непроизвольное и произвольное. Непроизвольное внимание обеспечивается нейронными механизмами, действующими автоматически, и особенно ярко проявляется в формировании имплицитной памяти. Например, в опытах с выработкой классических условных рефлексов животные будут обучаться ассоциировать один раздражитель с другим в том и только в том случае, если условный раздражитель будет заметным или неожиданным. Непроизвольное внимание активируется определенными свойствами окружающего мира (или раздражителя): его привлекает, по Джеймсу «все большое, яркое, движущееся или кровь». Произвольное внимание, такое как внимание на дороге и на движение при вождении машины, напротив, свойственно именно эксплицитной памяти и возникает из внутренней потребности обрабатывать информацию о раздражителях, которые автоматически не привлекают внимания.

Джеймс утверждал, что наше произвольное внимание это явно сознательный процесс. Поэтому у нас есть все основания полагать, что он запускается в коре головного мозга. Исходя из редукционистского подхода, в обеих формах внимания должны быть задействованы биологические сигналы о заметности раздражителя, например передаваемые модуляторными нейромедиаторами, которые регулируют деятельность или конфигурацию нейронных сетей.

Наши молекулярные работы с аплизией и мышами подтверждали представления Джеймса о существовании двух форм внимания, произвольной и непроизвольной. Принципиальное различие между ними состоит не в отсутствии или присутствии заметных раздражителей, а в том, сознательно или бессознательно воспринимается сигнал о заметности. Так, когда мне нужно было научиться находить дорогу от моего дома в Ривердейле до дома моего сына в Вестчестере, я концентрировал свое внимание сознательно. Но когда мою машину, едущую по дороге, внезапно подрезала другая, я нажимал на тормоз машинально. Результаты ряда исследований также заставляют предположить, что, как и утверждал Джеймс, фактором, определяющим, какая формируется память, имплицитная или эксплицитная, служит способ получения сигнала о заметности, вызывающего концентрацию внимания.

Как мы убедились, в обоих типах памяти преобразование кратковременной памяти в долговременную требует активации генов и, судя по всему, в обоих случаях модуляторные нейромедиаторы служат для передачи сигнала, обеспечивающего концентрацию внимания, который говорит о значимости раздражителя. В ответ на этот сигнал включаются гены и синтезируются белки, которые поступают во все синапсы. Например, у аплизии протеинкиназу А активирует серотонин, а у мыши — дофамин. Но между механизмами возникновения сигналов о заметности при работе имплицитной памяти, лежащей в основе сенсибилизации у аплизии, и при работе эксплицитной памяти, необходимой для формирования пространственной карты у мыши, есть принципиальная разница.

При формировании имплицитной памяти у аплизии сигнал, концентрирующий внимание, возникает рефлекторно и идет снизу вверх: удар током вызывает активацию сенсорных нейронов задней части тела, которые воздействуют непосредственно на клетки, выделяющие серотонин. А при формировании пространственной памяти у мышей выделение дофамина, судя по всему, вызывается произвольно, сверху вниз: кора головного мозга активирует клетки, выделяющие дофамин, а дофамин регулирует активность нейронов гиппокампа (рис. 23–1).

23–1. Сигнал о значимости а долговременной имплицитной и эксплицитной памяти. В случае имплицитной (бессознательной) памяти действие внешнего раздражителя автоматически вызывает сигнал о значимости (выделение серотонина), который вызывает активацию генов и обеспечивает формирование долговременной памяти. В случае эксплицитной (сознательной) памяти кора головного мозга произвольно посылает сигнал о значимости (выделение дофамина), вызывающий концентрацию внимания, которая регулирует активность нейронов гиппокампа и обеспечивает формирование долговременной памяти.

Биотехнологические компании изменили и научное сообщество, особенно его отношение к коммерциализации науки. Американские ученые относились к участию в производстве отрицательно, в отличие от ученых из большинства европейских стран. Великий французский биолог Луи Пастер, заложивший в конце XIX века основы наших представлений о возбудителях инфекционных заболеваний, имел немало связей с производством. Он открыл биологические основы брожения, с помощью которого производят вино и пиво. Изобретенные им методы определения и уничтожения бактерий, заражающих гусениц тутового шелкопряда, вино и молоко, позволили спасти винную и молочную промышленность и внедрить пастеризацию молока, предотвращающую его заражение и порчу. Пастеру удалось впервые получить вакцину от бешенства, и Институт Пастера в Париже, учрежденный и названный в его честь еще при жизни ученого, получает немалую долю доходов от производства этой вакцины. Генри Дейл, английский ученый, сыгравший важную роль в открытии химических основ синаптической передачи, свободно перешел со своей должности в Кембриджском университете на работу в Физиологические исследовательские лаборатории Уэллкома, фармацевтическую компанию, а затем снова стал работать в научном учреждении — лондонском Национальном институте медицинских исследований.

В Америке дела обстояли иначе. Но Гилберт быстро понял, какие три условия могут заставить его и других биологов из университетской среды изменить отношение к совмещению научной работы и бизнеса. Во-первых, доказательства того, что компания сможет сделать что-то полезное. Во-вторых, гарантии того, что участие в работе компании не будет слишком сильно отвлекать их от фундаментальных научных исследований. И в-третьих, уверенность в том, что ничто не будет угрожать их научной независимости, которой так дорожат университетские профессора.

К 1980 году, когда компания Genentech наладила выпуск человеческого инсулина, первое условие (доказательство полезности) было выполнено. Все больше биологов налаживало связи с биотехнологической промышленностью. Совершив грехопадение, они с удивлением обнаружили, что им это нравится. Им нравилось, что наука позволяла получить ценные лекарственные препараты и что сами ученые могут преуспеть в финансовом отношении, принося пользу обществу — зарабатывая деньги на создании жизненно необходимых препаратов. До этого большинство университетских ученых старалось не связываться с промышленностью и презрительно относилось к коллегам, консультировавшим фармацевтические компании, но после 1980 года ситуация в корне изменилась. Более того, ученые поняли, что, приняв соответствующие меры, они могут ограничивать затрачиваемое время и сохранять независимость. Более того, большинство осознало, что они не только делятся своими знаниями, но и находят в процессе работы в промышленности новые пути научных исследований.

В результате университеты начали поощрять предпринимательскую деятельность своих сотрудников. Одним из первых такую политику стал проводить Колумбийский университет. В 1982 году Ричард Аксель и несколько его коллег разработали метод, позволяющий экспрессировать любой ген, в том числе человеческий, в клетке, выращиваемой в культуре. Поскольку Аксель был университетским сотрудником, Колумбийский университет запатентовал этот метод. Его сразу взяли на вооружение несколько ведущих фармацевтических компаний, которые начали производить с его помощью новые препараты, важные для медицины. За следующие двадцать лет (время действия патента) на одном этом патенте Колумбийский университет заработал пятьсот миллионов долларов. Эти средства позволили университету взять на работу новых сотрудников и вложить дополнительные деньги в научные исследования. Аксель и другие изобретатели тоже получили свою долю доходов.

Примерно в то же время в Англии Сезар Мильштейн из лаборатории Медицинского исследовательского совета в Кембридже изобрел способ получения моноклональных антител — высокоспециализированных молекул, связывающихся с определенными участками молекул белков. Этот способ тоже сразу оказался востребованным фармацевтической промышленностью и стал использоваться для получения новых препаратов. Но Медицинский исследовательский совет и Кембриджский университет продолжали мыслить по-старому. Они не запатентовали этот метод и лишились возможности получить по праву причитающиеся доходы, которые можно было бы использовать для финансирования важных исследований. Эти события не ускользнули от внимания других университетов, и в тех из них, где еще не было отделений, занимающихся интеллектуальной собственностью, стали организовывать такие отделения.

Вскоре большинство уважающих себя специалистов по молекулярной биологии вошло в состав консультативного совета какой-нибудь из новых биотехнологических компаний. На том раннем этапе компании занимались преимущественно гормональными и противовирусными препаратами, но к середине восьмидесятых предприниматели начали задумываться и о том, нельзя ли использовать для производства новых средств борьбы с неврологическими и психическими заболеваниями последние достижения нейробиологии. В 1985 году Ричард Аксель попросил меня выступить с докладом о болезни Альцгеймера на проходившем в Нью-Йорке заседании совета директоров израильской компании Biotechnology General, которую Аксель консультировал. В своем докладе я вкратце рассказал об этой болезни, подчеркнув, что в последнее время она приобретает характер эпидемии в связи с резким увеличением числа людей, которым перевалило за шестьдесят пять. Средство от этой болезни стало бы огромным достижением для здравоохранения.

Факты, которые я излагал, были вполне очевидны для нейробиологов, но не для рисковых инвесторов. После того заседания Фред Адлер, председатель совета директоров Biotechnology General, пригласил нас с Ричардом пообедать с ним на следующий день. За обедом он предложил основать новую биотехнологическую компанию, которая будет заниматься исключительно нервной системой и использовать достижения молекулярной биологии для борьбы с заболеваниями этой системы.

Поначалу я не хотел ввязываться в биотехнологию, потому что думал, что это занятие будет для меня неинтересным. Я разделял мнение, которого ранее придерживалась значительная часть научного сообщества, что биотехнологические и фармацевтические компании занимаются скучной наукой и что ввязываться в коммерческое предприятие — дело неблагодарное в интеллектуальном плане. Однако Ричард убеждал меня этим заняться и доказывал, что такая работа вполне может быть увлекательной. В 1987 году мы основали компанию Neurogenetics, впоследствии получившую название Synaptic Pharmaceuticals. Ричард и Адлер попросили меня возглавить научно-консультативный совет.

Я пригласил Уолтера Гилберта войти в состав этого совета. Мы познакомились с Уолли в 1984 году. Он замечательный человек и один из самых интеллектуально одаренных и разносторонних биологов второй половины XX века. Пойдя по стопам Жакоба и Моно, авторов теории регуляции генов, он впервые выделил вещество-регулятор и показал, что это, как и ожидалось, был белок, связывающийся с молекулами ДНК. После столь замечательного достижения Уолли продолжил молекулярно-биологические исследования и разработал метод считывания последовательности нуклеотидов в ДНК, за который в 1980 году получил Нобелевскую премию по химии. Кроме того, будучи одним из основателей компании Biogen, Уолли теперь разбирался и в бизнесе. Я подумал, что он был бы ценнейшим кадром для нас, принимая во внимание его научные достижения в сочетании с коммерческими навыками.

Уолли ушел из компании Biogen в 1984 году и вернулся в Гарвард, где обратился к нейробиологии, которой особенно заинтересовался в последнее время. Поскольку он был новичком в этой области, я подумал, что ему может понравиться идея присоединиться к нам и побольше узнать о ней. Он согласился и стал для нас очень ценным приобретением. У нас с Дениз возникла традиция, которой мы продолжаем следовать по сей день, ужинать с Уолли, обычно в каком-нибудь прекрасном ресторане, вечером перед заседанием нашего научно-консультативного совета.

Среди других ученых, приглашенных мной и Ричардом в консультативный совет новой компании, были Том Джееселл (наш коллега по Колумбийскому университету и талантливый специалист по нейробиологии развития). Пол Грингард (новатор в области исследования работы вторичных посредников в нервной системе, перешедший из Йеля в Рокфеллеровский университет), Льюис Роуланд (председатель отделения неврологии Колумбийского университета) и Пол Маркс (бывший декан Колледжа терапевтов и хирургов Колумбийского университета, а впоследствии — президент Мемориального онкологического центра Слоана — Кеттеринга). Это была необычайно сильная команда. Несколько месяцев мы посвятили изучению вопроса, какое направление стоит выбрать нашей компании.

Вначале мы обсуждали возможность специализироваться на боковом амиотрофическом склерозе (болезни, от которой умер Олден Спенсер), а затем на рассеянном склерозе, опухолях головного мозга или инсультах, но в итоге решили, что лучше всего будет, наверное, заняться чем-то имеющим отношение к рецепторам нейромедиатора серотонина. Многие важные препараты (например, почти все антидепрессанты) действуют на эти рецепторы, а Ричард недавно как раз впервые выделил и клонировал такой рецептор. Выяснение молекулярно-биологических основ работы этих рецепторов могло бы открыть новые возможности для исследования целого ряда заболеваний. Кроме того, клонированный Ричардом рецептор был лишь одним из большой группы метаботропных рецепторов, чувствительных к другим нейромедиаторам, действующим через вторичные посредники.

Обратиться к этой теме нас всячески убеждала Кэтлин Маллиникс, проректор Колумбийского университета, которую мы пригласили на должность главного исполнительного директора нашей компании. Хотя она и не разбиралась в нейробиологии, зато имела представление о том, что рецепторы можно использовать для поиска новых медикаментов. Наш совет проработал эту идею. Мы решили клонировать рецепторы серотонина и дофамина, выяснить, как они работают, а затем получить химические соединения, которые позволят управлять их работой. Пол Грингард и я составили документ, в котором все это было изложено, и мы приступили к изучению первого образца — успешно клонированного Ричардом Акселем рецептора серотонина.

Работа нашей компании началась, и началась успешно. Мы наняли прекрасных научных сотрудников, которым удалось клонировать ряд новых рецепторов, и наладили плодотворное сотрудничество с компаниями Eli Lilly и Merck. В 1992 году наша фирма была преобразована в открытую компанию, и ее незаурядный научно-консультативный совет был расформирован. Некоторое время я оставался ее научным консультантом, но через три года основал другую компанию, специализировавшуюся на моей собственной области исследований.

Идея организовать это новое предприятие возникла однажды вечером в 1995 году, когда мы с Дениз в очередной раз ужинали с Уолтером Гилбертом. Мы с Уолли обсуждали полученные мной незадолго до этого результаты, которые заставляли предположить, что потеря памяти у старых мышей обратима, и Дениз предложила нам организовать компанию, которая разработала бы «маленькую красную таблетку» для лечения возрастной потери памяти. Мы с Уолли согласились и объединили усилия с Джонатаном Флемингом, инвестором из объединения Oxford Partners, которое участвовало а финансировании компании Synaptic Pharmaceuticals. Джонатан помог нам привлечь в этот проект Акселя Унтербека из компании Bayer. В 1996 году мы вчетвером организовали новую компанию — Memory Pharmaceuticals.

Создавать компанию, деятельность которой была столь непосредственно связана с моей научной работой, посвященной памяти, было увлекательно, но руководство компанией, даже возникшей на базе собственных исследований, требует слишком больших затрат времени. Некоторые ученые для этого оставляют работу в университете. Но я не собирался уходить из Колумбийского университета и из Медицинского института Говарда Хьюза. Мне хотелось принять участие в создании компании, после чего работать на нее консультантом по совместительству. И в Колумбийском университете, и в Институте Говарда Хьюза были опытные юристы, которые помогли мне подготовить соответствующие договоры — вначале с Synaptic Pharmaceuticals, а затем с Memory Pharmaceuticals, — которые соответствовали как требованиям университета и института, так и моим собственным интересам.

Участие в работе этих двух биотехнологических компаний расширило мой кругозор. Работа в Memory Pharmaceuticals позволила мне на основе результатов моих собственных фундаментальных исследований принять участие в создании лекарственных средств, которые могли помочь людям. Кроме того, в ходе этой работы я познакомился с тем, как функционирует коммерческое предприятие. Младшие сотрудники научно-образовательного учреждения обычно независимы: предполагается, что на ранних этапах карьеры они будут не помогать старшим сотрудникам, а развивать собственные исследовательские проекты. Но в коммерческих организациях все должны совместно работать на благо компании, используя имеющиеся интеллектуальные и финансовые ресурсы, чтобы продвигать каждый возможный продукт в потенциально успешных направлениях. Хотя такое коллективное участие в производстве редко встречается в университетах, из этого правила есть важные исключения, например проект «Геном человека», который потребовал похожего объединения индивидуальных усилий множества людей в интересах общего дела.

В основу деятельности новой компании легла идея, что исследование памяти должно вылиться в прикладную науку и что однажды совершенствование наших представлений о механизмах работы памяти должно привести к изобретению средств, которые позволят лечить нарушения когнитивных функций. Как я отмечал в своем докладе на заседании совета директоров Biotechnology General, сегодня проблема нарушений памяти стала очевиднее, чем была пятьдесят лет назад, когда я начал работать врачом, и произошло это потому, что люди стали дольше жить. Даже в нормальной, здоровой человеческой популяции среди людей старше семидесяти лет лишь примерно у 40 % память не хуже, чем была лет тридцать пять назад. У остальных 60 % память в той или иной степени слабеет. На ранних этапах этот процесс не влияет на другие когнитивные функции, например на речь или способность решать различные задачи. У половины из этих 60 % наблюдается легкое нарушение памяти, иногда называемое доброкачественной старческой забывчивостью, которое развивается со временем и с возрастом довольно медленно, если вообще развивается. Однако у оставшейся половины (то есть у 30 % людей старше семидесяти лет) начинается болезнь Альцгеймера — прогрессирующее дегенеративное заболевание нервной системы.

На ранних этапах своего развития болезнь Альцгеймера характеризуется слабым нарушением когнитивных функций, неотличимым от симптомов доброкачественной старческой забывчивости. Но на более поздних этапах развития этой болезни наблюдаются сильные и прогрессирующие нарушения памяти и других когнитивных функций. Подавляющее большинство симптомов этой поздней, дегенеративной стадии болезни, по-видимому, связано с утратой синаптических связей и гибелью нервных клеток. Это разрушение нервной ткани во многом вызывается накоплением аномального вещества, так называемого амилоида, в форме нерастворимых бляшек в промежутках между клетками мозга.

Доброкачественная старческая забывчивость впервые привлекла мое внимание в 1993 году. Этот термин смягчен и не совсем точен, потому что данное расстройство может начинаться и не в старости, а также потому, что оно не вполне доброкачественно. Первые его проявления наблюдаются у некоторых людей уже на пятом десятке и обычно слегка усиливаются со временем. Я надеялся, что непрекращающееся накопление знаний о механизмах формирования памяти у аплизии может позволить нам разобраться в нарушениях, лежащих в основе этого печального проявления старости, а затем и разработать лечение.

Читая литературу, посвященную доброкачественной старческой забывчивости, я убедился, что по своим симптомам, если не по тяжести, это расстройство напоминает одно нарушение памяти, связанное с повреждениями гиппокампа, а именно неспособность к формированию долговременной памяти. Люди, страдающие доброкачественной старческой забывчивостью, подобно пациенту Г. М., могут нормально поддерживать разговор и сохранять мысли в кратковременной памяти, но с трудом переводят кратковременную память в долговременную. Например, пожилой человек, которого знакомят на званом ужине с каким-то новым гостем, может запомнить его имя на непродолжительное время, но забудет его на следующее утро. Это сходство дало мне основания предположить, что в возрастной потере памяти тоже может быть задействован гиппокамп. Последующие опыты с людьми и животными показали, что это действительно так. Еще одним основанием для такого вывода стало открытие того, что с возрастом в гиппокампе исчезают синапсы, выделяющие дофамин. Ранее мы уже выяснили, что дофамин играет важную роль в поддержании долговременного усиления синаптических связей и в регуляции внимания, задействованной в формировании пространственной памяти.

Чтобы лучше разобраться в этой форме потери памяти, я и мои коллеги воспользовались природной моделью этого явления, наблюдаемой у мышей. Лабораторные мыши доживают до двухлетнего возраста. Таким образом, в возрасте от трех до шести месяцев мыши могут считаться молодыми, начиная с двенадцати месяцев — среднего возраста, а с восемнадцати — пожилыми. Мы использовали для своих экспериментов плоский лабиринт, похожий на тот, который служил нам ранее для изучения роли генов в работе пространственной памяти. Мышей помещали в центр большой круглой площадки с сорока отверстиями по краю, после чего они учились находить то единственное, которое вело в убежище, ориентируясь по положению этого отверстия в пространстве относительно узоров на стенах. Мы установили, что большинство молодых мышей быстро проходит этапы случайной и последовательной стратегий поиска отверстия и скоро обучается использовать более эффективную пространственную стратегию. Однако у многих пожилых мышей были трудности с обучением пространственной стратегии (рис. 24–1).

24–1. Возрастная потеря памяти у мышей, демонстрируемая при выполнении задания на пространственную память. В лабиринте Барнса (вверху) мышь может найти единственное отверстие, ведущее с площадки в укрытие, ориентируясь по меткам на стенах. Старые мыши с трудом запоминают, как метки пространственно соотносятся с отверстием (внизу). Этому нарушению памяти сопутствует нарушение работы гиппокампа.

При этом, как мы выяснили, такое нарушение наблюдалось не у всех старых мышей: у некоторых память была не хуже, чем у молодых. Кроме того, у мышей, обладавших этим нарушением, оно затрагивало только эксплицитную память. Мы провели ряд проверок характера их поведения и установили, что у этих мышей была вполне нормальная имплицитная память на простые навыки восприятия и моторные навыки. И наконец, нарушения памяти наблюдались не только в старости — иногда они начинались в среднем возрасте. Эти результаты заставляли предположить: то, что относится к людям, относится и к мышам.

Если у мыши нарушена пространственная память, значит, у нее что-то не так с гиппокампом. Мы исследовали коллатерали Шаффера в мозгу более старых мышей с возрастной потерей памяти и установили, что у них нарушена поздняя фаза долговременной потенциации, которая, по нашим данным и данным других авторов, связана с долговременной эксплицитной памятью. Более того, у тех из более старых мышей, у кого не было нарушений памяти, долговременная потенциация работала нормально, как и у молодых мышей с нормальной пространственной памятью.

Ранее мы установили, что поздняя фаза долговременной потенциации осуществляется с помощью циклического АМФ и протеинкиназы А и что этот сигнальный путь активируется дофамином. Когда дофамин связывается со своим рецептором а пирамидальных клетках гиппокампа, в них повышается концентрация циклического АМФ. Оказалось, что препараты, которые активируют дофаминовые рецепторы и тем самым повышают концентрацию циклического АМФ, исправляют нарушения поздней фазы долговременной потенциации, а также связанные с работой гиппокампа нарушения памяти.

Постдок Марк Барад и я решили узнать, можно ли с помощью каких-то других манипуляций с сигнальным путем циклического АМФ улучшить нарушенную память у более старых мышей. В норме циклический АМФ расщепляется особым ферментом, не позволяющим сигналу действовать неограниченно долго. Препарат ролипрам подавляет работу этого фермента, продлевая жизнь молекулам циклического АМФ и усиливая сигнал. Мы с Барадом выяснили, что ролипрам существенно улучшает связанные с гиппокампом способности к обучению у более старых мышей: после приема этого препарата старые мыши решали задание на проверку памяти не хуже молодых. Даже у молодых мышей ролипрам усиливал долговременную потенциацию и улучшал связанную с работой гиппокампа память.

Эти результаты подтверждали идею, что возрастное снижение связанных с гиппокампом способностей к обучению обусловлено, по крайней мере отчасти, нарушениями в работе поздней фазы долговременной потенциации. Должно быть, еще важнее было то, что эти результаты заставляли предположить: доброкачественная старческая забывчивость обратима. Если так, то в ближайшем будущем пожилые люди смогут улучшать память, принимая препараты, разработанные с помощью подобных экспериментов на мышах.

Перспективы лечения доброкачественной старческой забывчивости заставили руководство Memory Pharmaceuticals задуматься о том, сможем ли мы лечить и другие формы нарушений памяти, если больше узнаем о молекулярных механизмах, лежащих в основе ее формирования. Чтобы это выяснить, мы обратились к изучению ранней фазы развития болезни Альцгеймера.

Одно из интересных свойств болезни Альцгеймера состоит в том, что формированию амилоидных бляшек в гиппокампе предшествует слабое нарушение памяти. Поскольку ранние нарушения когнитивных функций при болезни Альцгеймера очень похожи на возрастную потерю памяти, Майкл Шелански, сотрудник нашего университета, задался вопросом, не нарушаются ли при этом одни и те же сигнальные пути. Чтобы это выяснить, он занялся изучением работы мышиного гиппокампа.

Он подвергал гиппокамп мышей воздействию самого токсичного из компонентов амилоидных бляшек, так называемого бета-амилоида, и выяснил, что это вызывает нарушения долговременной потенциации задолго до гибели нейронов и формирования бляшек. Кроме того, у животных, служащих модельными объектами для изучения ранних этапов развития болезни Альцгеймера, нарушения памяти наблюдались до того, как удавалось выявить образование бляшек или гибель нейронов. Изучая экспрессию генов в клетках гиппокампа, подвергнутых воздействию бета-амилоида, Шелански обнаружил, что это вещество вызывает снижение активности циклического АМФ и протеинкиназы А. Результат заставлял предположить, что бета-амилоид может вызывать нарушения работы системы циклического АМФ и протеинкиназы А на ранних этапах развития болезни. Более того, Шелански выяснил, что, активируя работу циклического АМФ с помощью ролипрама, можно сделать бета-амилоид нетоксичным для нейронов мышей.

Тот же препарат, который предотвращал у мышей возрастную потерю памяти, предотвращал у них и нарушения памяти на ранних этапах развития болезни Альцгеймера. После этого другой сотрудник нашего университета, Оттавио Аранчио, обнаружил, что ролипрам защищает нейроны от некоторых повреждений, сопровождающих болезнь Альцгеймера. Это заставляло предположить, что циклический АМФ не только усиливает работу ослабленных проводящих путей, но и помогает защищать нейроны от повреждений, а возможно, даже восстанавливать утраченные связи у мышей, служащих модельными объектами для изучения болезни Альцгеймера.

В настоящее время Memory Pharmaceuticals и другие компании, занимающиеся созданием препаратов против потери памяти, ищут способы лечения обеих болезней. Кроме того, большинство компаний с момента основания расширило свою деятельность и теперь разрабатывает препараты для лечения не только возрастной потери памяти и болезни Альцгеймера, но и ряда других нарушений памяти, сопровождающих иные неврологические и психические расстройства. Одно из таких расстройств — депрессия, которая в наиболее тяжелых формах связана с сильной потерей памяти, другое — шизофрения, для которой характерны нарушения рабочей памяти и организующих функций, таких как определение порядка событий или приоритетов внимания.

Memory Pharmaceuticals теперь переместилась в Монтвейл (штат Нью-Джерси). В 2004 году она стала открытой компанией. В ней были разработаны новые семейства препаратов для лечения возрастной потери памяти, существенно превосходящие те вещества, которые были доступны в то время, когда мы с коллегами проводили с такими препаратами свои эксперименты. Некоторые из этих новых веществ позволяют улучшать крысиную память о способе выполнения нового задания на многие месяцы!

Эпоха биотехнологий сулит огромные успехи в разработке новых препаратов для лечения людей, страдающих психическими заболеваниями. Возможно, не пройдет и десяти лет, как наши исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе формирования памяти, позволят внедрить новые методы лечения, которые в девяностые годы сложно было даже представить. Медицинское значение таких препаратов очевидно. Не столь очевидно влияние развития биотехнологической промышленности на новую науку о психике и жизнь ученых. Теперь университетские ученые не только работают в научно-консультативных советах, некоторые из лучших уходят с прекрасной работы в университетах в биотехнологические компании, работа в которых, по их мнению, приоритетнее. Ричард Шеллер, замечательный специалист по молекулярной биологии, работавший постдоком у Ричарда Акселя и у меня в те времена, когда мы только начали применять молекулярно-биологические методы для изучения нервной системы, ушел из Стэнфордского университета и Медицинского института Говарда Хьюза на должность вице-президента по науке корпорации Genentech. Вскоре после этого к нему присоединился Марк Тессье-Лавинь — выдающийся специалист по нейробиологии развития из Стэнфорда. Кори Гудман, признанный ведущий исследователь развития нервной системы дрозофилы, ушел из Калифорнийского университета в Беркли, чтобы руководить работой собственной компании Renovts. Этот список можно продолжать и продолжать.

Биотехнологическая промышленность теперь дает как зрелым, тем и молодым ученым дополнительный возможный путь научной карьеры. Качество исследований проводимых в лучших биотехнологических компаниях очень высоко, поэтому вполне вероятно, что ученые будут свободно переходить из научно-образовательных учреждений в биотехнологические компании и обратно.

Появление Memory Pharmaceuticals и других биотехнологических компаний питает наш у надежду найти средства от потери памяти и дает возможность альтернативной карьеры ученым, занимающимся исследованиями мозга, но также поднимает этическую проблему, связанную с усилением когнитивных функций. Стоит ли стремиться к улучшению памяти у здоровых людей? Давать ли молодым людям, имеющим на это средства, возможность покупать препараты, усиливающие память, и принимать их при подготовке к поступлению в колледж? Мнения по этому вопросу сильно расходятся, но мое состоит в том, что здоровые молодые люди способны учиться (самостоятельно и в учебных заведениях) и без помощи химических средств усиления памяти (проблему молодежи с нарушениями когнитивных способностей можно рассматривать отдельно). Лучший усилитель когнитивных функций для людей, способных к обучению, несомненно, состоит в том, чтобы хорошо учиться.

В целом это направление поднимает этические проблемы, у которых есть нечто общее с проблемами, связанными с клонированием генов и изучением стволовых клеток. Работа биологов затрагивает некоторые области, в которых честные и хорошо информированные люди расходятся во взглядах на этическую сторону плодов научных исследований.

Как добиться непредвзятого и последовательного обсуждения этической стороны научных достижений? Здесь сходятся две проблемы. Первая касается научной работы. Свобода научных исследований подобна свободе слова, и мы как представители демократического общества должны защищать право ученых заниматься широкомасштабным исследованием всего, что им заблагорассудится. Если мы в Соединенных Штатах запретим научные исследования в какой-то области, то можно не сомневаться, что это сделают и в других странах, возможно, и там, где человеческую жизнь ценят не так высоко, как у нас, и меньше о ней задумываются. Вторая проблема касается оценки того, как использовать те или иные научные открытия и стоит ли их вообще использовать. Решение этой проблемы нельзя отдать на откуп ученым, потому что оно влияет на все общество. Ученые могут участвовать в обсуждении того, как использовать плоды научных исследований, но окончательные решения по таким вопросам должны приниматься при участии не только ученых, но и специалистов по этике, юристов, групп защиты прав пациентов и священнослужителей.

Этика, один из разделов философии, с давних времен занимается стоящими перед людьми проблемами морали. Развитие биотехнологии привело к возникновению специальной области этой дисциплины — биоэтики, которая занимается социальными и моральными аспектами биологических и медицинских исследований. Уильям Сэфайр, журналист из New York Times и председатель благотворительного фонда Dana, деятельность которого направлена на ознакомление общественности с достижениями нейробиологии, для решения этических проблем, поднимаемых новой наукой о психике, в 2002 году организовал поддержку фондом исследований в области нейроэтики. Чтобы запустить проект. Сэфайр профинансировал организацию симпозиума на тему «Нейроэтика: картирование области». На этот симпозиум собрались ученые, философы, юристы и священнослужители для обсуждения того, как новые представления о психике влияют на широкий круг проблем, от ответственности за свои поступки и свободы воли до подсудности психически больных и значения новых фармакологических методов лечения для общества и отдельных людей.

Чтобы участвовать в обсуждении проблем, связанных с препаратами, усиливающими когнитивные функции в 2004 году я присоединился к группе, в состав которой вошли Марта Фара из Пенсильванского университета, Джуди Иллес из центра биомедицинской этики при Стэнфордском университете, Робин Кук-Диган из центра этических, юридических и политических аспектов геномных исследований при Университете Дьюка и ряд других ученых. Мы подготовили совместную декларацию и опубликовали ее в журнале Nature Reviews Neuroscience в качестве обзорной статьи, озаглавленной «Нейрокогнитивное усиление: что можно сделать и что следует делать?»

Фонд Dana продолжает курировать открытую дискуссию, посвященную проблемам нейроэтики. Как заметил недавно в опубликованной этим фондом статье проректор Гарвардского университета Стивен Хайман, различные вопросы, «от неприкосновенности сферы мозга до препаратов, улучшающих настроение и память, следует активно обсуждать, и, в идеале, эти обсуждения достигнут зрелости раньше, чем непрерывное развитие науки потребует неотложной реакции общества».

Установить причины психического заболевания намного сложнее, чем определить местоположение структурных повреждений в мозгу. За сотню лет исследований мозга психически больных людей патологоанатомам не удалось найти у них отчетливых локальных повреждений, которые наблюдаются у людей, страдавших неврологическими заболеваниями. Кроме того, психические заболевания затрагивают высшие психические функции. Неврозы тревоги и разные формы депрессии представляют собой эмоциональные расстройства, а шизофрения — это расстройство мышления. Эмоции и мышление суть сложные психические процессы, обеспечиваемые работой сложных систем нейронных цепей. До недавнего времени мало что было известно о нейронных цепях, задействованных в нормальных эмоциях и мышлении.

Более того, хотя большинство психических заболеваний и имеет важную генетическую составляющую, механизм их наследования непрост, потому что их вызывают не мутации в единственном гене. Таким образом, не существует какого-то одного гена шизофрении, как не существует и гена неврозов тревоги, депрессии и большинства других психических заболеваний. Генетические составляющие этих заболеваний определяются взаимодействием нескольких генов и среды, в которой живет и развивается человек. Эффект каждого из этих генов сравнительно невелик, но вместе они дают генетическую предрасположенность, то есть потенциал для развития болезни. Большинство психических заболеваний вызывается сочетанием такой предрасположенности и дополнительных факторов среды. Например, у однояйцевых близнецов гены одинаковы. Если у одного из них будет синдром Хантингтона, он будет и у другого. Но если у одного из них разовьется шизофрения, то у другого она может развиться лишь с вероятностью около 50 %. Для этого ее должны вызвать другие, негенетические факторы, действующие на ранних этапах жизни, например внутриматочнал инфекция, неправильное питание или стресс. В связи со сложностью механизмов наследования основных психических заболевании нам пока удалось найти лишь немногие из генов, задействованных в их развитии.

Перейдя от исследований имплицитной памяти аплизии к исследованиям эксплицитной памяти и внутреннего представления пространства у мышей, я перешел из сравнительно простой области в более сложную, задающую много важных вопросов, но дающую мало однозначных ответов о поведении людей. Принимаясь за исследование психических заболеваний, используя животных в качестве модельных объектов, я делал еще один шаг в глубины неопределенности. Кроме того, исследованиями имплицитной памяти у аплизии я занялся на самом раннем этапе работы, а к изучению эксплицитной памяти мышей подключился на интересном промежуточном звене, но в биологию психических заболеваний пришел сравнительно поздно. Многие другие ученые уже изучали психические заболевания на модельных объектах задолго до меня.

Недостаток знаний об анатомии, генетике и нейронных механизмах психических расстройств затруднял изучение этих расстройств на модельных объектах. Единственным явным исключением, которым я для начала и решил заняться, были неврозы тревоги. Сложно узнать, страдают ли мыши шизофренией, могут ли они бредить или галлюцинировать. Также сложно выявить мышей, страдающих психотической депрессией. Но все животные с хорошо развитой центральной нервной системой, от моллюсков до мышей, обезьян и людей, могут испытывать страх, то есть чувство тревоги. Кроме того, у каждого из этих животных страх имеет отчетливые, легко распознаваемые проявления. Поэтому животные не только боятся, но и позволяют нам отмечать, когда это с ними происходит. Мы можем, так сказать, читать их мысли. На это впервые обратил внимание Чарльз Дарвин в своем классическом труде «Выражение эмоций у человека и животных», опубликованном в 1872 году.

Важнейший биологический факт, отмеченный Дарвином и позволивший исследовать состояния тревоги на модельных объектах, состоит в том, что тревога (то есть страх как таковой) представляет собой универсальную инстинктивную и необходимую для выживания реакцию на что-либо, угрожающее жизни, здоровью или социальному статусу. Тревога сигнализирует о потенциальной угрозе, которая требует некой приспособительной реакции. Как отмечал Фрейд, нормальная тревога помогает справиться с трудными ситуациями, тем самым способствуя росту личности. Есть две основные формы нормальной тревоги: инстинктивная (инстинктивный, или врожденный страх), встроенная в организм и в большей степени определяемая генами, и приобретенная («выученный» страх), к которой у организма может быть генетическая предрасположенность, но в целом приобретаемая с опытом. Как мы уже убедились, в ходе обучения легко может сформироваться ассоциация инстинктивной тревоги и безразличного раздражителя. Поскольку все способности, повышающие шансы на выживание, проявляют тенденцию к эволюционной консервативности, реакции инстинктивного и приобретенного страха сходны у всех представителей животного мира (рис. 25–1).

25–1. Эволюционно консервативный механизм защитных реакций страха.

Обе формы страха могут быть и патологическими. Инстинктивная тревога имеет патологический характер, когда она чрезмерна и достаточно постоянна, чтобы парализовать способность к действиям. Приобретенная тревога имеет патологический характер, когда ее вызывают события, не представляющие реальной угрозы, как в тех случаях, когда безразличный раздражитель ассоциируется мозгом с инстинктивной тревогой. Состояния тревоги меня особенно интересовали, потому что это самое распространенное из психических расстройств: на том или ином этапе своей жизни от невроза тревоги страдают от 10 % до 30 % людей!

Исследуя инстинктивный и приобретенный страх у людей и подопытных животных, мы многое выяснили о поведенческих и биологических механизмах этих реакций. Одно из первых открытий из области поведенческих механизмов страха было сделано благодаря теориям Фрейда и американского философа Уильяма Джеймса, которые поняли, что страх имеет как сознательную, так и бессознательную составляющую. Оставалось неясным, как обе составляющие взаимодействуют друг с другом.

Традиционно считалось, что страх у человека начинается с сознательного восприятия какого-либо важного события, например с того, что человек видит в своем доме пожар. Осознание этого вызывает в коре головного мозга эмоциональную реакцию (страх), запускающую сигналы, которые поступают к сердцу, кровеносным сосудам, надпочечникам и потовым железам, мобилизуя силы организма для борьбы или бегства. Таким образом, в соответствии с этими представлениями сознательная эмоциональная реакция запускает дальнейшие бессознательные, рефлекторные и вегетативные защитные реакции организма.

Джеймс отверг это представление. В опубликованной им в 1884 году и оказавшей большое влияние на развитие науки статье «Что такое эмоции?» он выдвинул идею, что когнитивный эмоциональный опыт вторичен по отношению к физиологическим выражениям эмоций. Он предположил, что, когда мы попадаем в потенциально опасную ситуацию, например видим сидящего перед нами медведя, понимание исходящей от медведя опасности еще не вызывает у нас осознанного чувства страха. Мы начнем испытывать страх лишь после того, как спасемся от медведя бегством. Вначале мы действуем инстинктивно и лишь затем запускаем когнитивные процессы, которые объясняют нам изменения, произошедшие в организме в связи с нашими действиями.

Исходя из этой идеи, Джеймс и датский психолог Карл Ланге выдвинули предположение, что мы испытываем осознанные эмоциональные ощущения уже после того, как кора головного мозга получает сигналы об изменениях физиологического состояния организма. Иными словами, сознательным ощущениям предшествуют определенные бессознательные физиологические изменения, такие как повышение или понижение давления крови, частоты сердцебиения и напряжения мышц. Поэтому при виде пожара мы испытываем страх, поскольку кора нашего мозга только что получила сигналы о том, что наше сердце заколотилось, колени задрожали, а ладони начали потеть. Джеймс писал: «Мы горюем оттого, что плачем, злимся оттого, что деремся, боимся оттого, что дрожим, а не плачем, деремся или дрожим оттого, что горюем, злимся или боимся». Согласно этому представлению, эмоции — это когнитивные реакции на информацию о состояниях организма, во многом обеспечиваемых вегетативной нервной системой. Наш повседневный опыт подтверждает, что информация, поступающая от организма, влияет на эмоциональные ощущения.

Некоторые аспекты теории Джеймса — Ланге были вскоре подтверждены экспериментальными данными. Например, выяснилось, что объективно различимые эмоции связаны с вегетативными, эндокринными и произвольными реакциями определенного характера. Более того, люди, у которых в результате несчастного случая был поврежден спинной мозг и из-за этого в головной мозг не поступают сигналы от участков вегетативной нервной системы, расположенных ниже травмы, судя по всему, испытывают более слабые эмоции.

Однако со временем стало ясно, что теория Джеймса — Ланге объясняет лишь один из аспектов эмоционального поведения. Если бы поступающая в головной мозг информация была единственным определяющим фактором, эмоции не продолжались бы после окончания физиологических изменений. Однако наши чувства (мысли и действия, которыми мы отвечаем на эмоции) могут долгое время поддерживаться и тогда, когда нам, например, уже ничто не угрожает. И, напротив, некоторые чувства возникают у нас намного раньше, чем с организмом происходят изменения. Поэтому надо полагать, что эмоции — это не только интерпретация поступающих в мозг сигналов о происходящих в организме физиологических изменениях.

Теорию Джеймса — Ланге существенно переработал невролог Антонью Дамазью, в работах которого доказывается, что эмоциональные ощущения — это, по сути, более высокого порядка представление реакций организма, которое может быть устойчивым и продолжительным. Благодаря работам Дамазью наука приблизилась к консенсусу по вопросу о механизме возникновения эмоций. Теперь считается, что первый этап их появления — бессознательная, имплицитная оценка раздражителя, за которой следуют физиологическая реакция и, наконец, сознательное ощущение, которое может быть как продолжительным, так и непродолжительным.

Чтобы непосредственно определить, в какой степени первоначальное эмоциональное ощущение зависит от сознательных, а в какой — от бессознательных процессов, ученые прибегли к исследованию внутреннего представления эмоций с помощью тех же методов клеточной и молекулярной биологии, которые используются для изучения сознательных и бессознательных когнитивных процессов. Это удалось сделать, совместив результаты исследований, проведенных на модельных объектах, с теми, что дали исследования, проведенные на людях. В итоге за последние два десятилетия были довольно точно определены нейронные проводящие пути, лежащие в основе эмоций. Бессознательная составляющая эмоций, изученная преимущественно на модельных объектах, включает работу вегетативной нервной системы и регулирующего ее гипоталамуса. Сознательная составляющая, которую изучали на людях, включает оценочную работу коры головного мозга, осуществляемую поясной извилиной. Ключевую роль в работе обеих составляющих играет миндалевидное тело — группа собранных вместе ядер, расположенная в глубине каждого полушария. Миндалевидное тело, судя по всему, осуществляет координацию сознательного чувственного опыта и физиологических проявлений эмоций, в особенности страха.

Исследования, проведенные на людях и грызунах, показали, что нейронные системы, в которых хранится бессознательные, имплицитные, эмоциональные воспоминания, отличаются от систем, где формируется память о сознательных, эксплицитных, чувственных состояниях. Повреждения миндалевидного тела, задействованного в работе памяти связанной со страхом, нарушают возникновение эмоциональных реакций в ответ на раздражители, вызывающие такие реакции у здоровых людей. Повреждения гиппокампа задействованного в работе сознательной памяти, напротив сказываются на способности запоминать контекст, в котором происходило воздействие того или иного раздражителя. Сознательные когнитивные системы дают нам выбор возможных действий, а бессознательные механизмы эмоциональной оценки ограничивают этот выбор действиями, уместными в данной ситуации. Эта концепция хороша тем, что позволяет связать исследования эмоций с изучением механизмов работы памяти. Уже доказано, что в бессознательных проявлениях эмоциональных воспоминаний задействована имплицитная память, а в сознательном припоминании чувственных состояний — эксплицитная, значит, для него необходимо участие гиппокампа.

Одна из характерных особенностей страха состоит в том, что в результате обучения он легко ассоциируется с безразличными раздражителями. У человека, в мозгу которого возникла подобная ассоциация, безразличный раздражитель может действовать как эффективный стимул к формированию долговременных эмоциональных воспоминаний. Приобретенный страх составляет главный компонент посттравматических стрессовых расстройств, а также социальных фобий, агорафобии (боязни открытого пространства) и боязни сцены. В случае с боязнью сцены и некоторыми другими формами страха ожидания какое-то будущее событие (например, выход на сцену) ассоциируется с перспективой того, что что-то пойдет не так (например, выступающий забудет текст). Посттравматические стрессовые расстройства возникают вслед за событиями, вызывающими сильнейший стресс, такими как опасная для жизни борьба, пытки, изнасилование, жестокое обращение или стихийные бедствия. Эти расстройства проявляются в повторно испытываемом страхе, нередко вызываемом чем-то, что напоминает о полученной психической травме. Одна из характерных особенностей и этих расстройств, и приобретенного страха в целом состоит в том, что воспоминания о полученной травме могут десятилетиями оставаться в силе и легко всплывать под действием различных стрессовых обстоятельств. Даже после однократного столкновения с угрозой миндалевидное тело может сохранять память об этой угрозе на протяжении всей жизни организма. Как у него это получается?

Начало моих исследований приобретенного страха у мышей было в некотором роде естественным продолжением экспериментов с аплизией. В случае с аплизией животное, у которого вырабатывается классический условный рефлекс, учится ассоциировать два раздражителя: безразличный (легкое прикосновение к сифону) и другой, достаточно сильный, чтобы вызывать инстинктивный страх (удар током в заднюю часть тела). У мышей удар током по ногам, подобно удару в заднюю часть тела у аплизии, вызывает инстинктивные реакции страха: отдергивание, прижимание к субстрату и замирание. Воздействие безразличного раздражителя, такого как простой звуковой сигнал, не вызывает таких реакций. Однако после неоднократного воздействия звукового сигнала в сочетании с ударом тока мышь общается ассоциировать эти два раздражителя. Она запоминает, что звуковой сигнал предшествует удару томом. В итоге звук сам по себе начинает вызывать у нее реакцию страха (рис. 25–2).

25–2. Формирование у мышей приобретенного страха.

Хотя система нейронных цепей, лежащая в основе приобретенного страха у мышей, намного сложнее, чем соответствующая система у аплизии, о ее устройстве уже кое-что известно благодаря исследованиям Джозефа Леду из Нью-Йоркского университета и Майла Дэвиса, работающего сейчас в Университете Эмори. Они установили, что и у грызунов, и у людей в механизмах как врожденного, так и приобретенного страха задействована определенная нейронная цепь, связанная с миндалевидным телом. Кроме того, они выяснили принципиальную схему поступления информации о безусловных и условных раздражителях в миндалевидное тело и запускания миндалевидным телом сигналов, вызывающих реакции страха.

Когда звуковой сигнал сопровождается ударом тока по ногам, информация о звуке и ударе вначале передается по двум разным путям. Звук (условный раздражитель) вызывает активацию сенсорных нейронов так называемой улитки — отдела внутреннего уха, отвечающего за восприятие звуков. Аксоны этих нейронов ведут к группе нейронов таламуса, связанных со слухом. Нейроны образуют два проводящих пути: прямой, ведущий непосредственно в боковое ядро миндалевидного тела, вообще не заходя в кору, и непрямой, ведущий сначала в слуховую кору, а затем в боковое ядро миндалевидного тела (рис. 25–3). Эти два пути, передающие информацию о звуке, заканчиваются синаптическими связями с пирамидальными нейронами, представляющими главный тип клеток бокового ядра.

25–3. Нейронные проводящие пути, обеспечивающие реакцию приобретенного страха.

Болевое воздействие удара тока (безусловного раздражителя) вызывает активацию проводящего пути, ведущего к другой группе нейронов таламуса, осуществляющей обработку болевых сигналов. Эти нейроны тоже образуют как прямой, так и непрямой пути, ведущие к пирамидальным клеткам бокового ядра. Непрямой путь в данном случае проходит через соматосенсорную кору.

Открытие двух отдельных путей (проходящего через кору и не заходящего в нее) непосредственно доказывало, что бессознательная оценка пугающего раздражителя предшествует сознательной — в соответствии с предсказаниями теории Джеймса — Ланге. Вызывая активацию более быстрого прямого проводящего пути, не заходящего в кору пугающий раздражитель может заставить наше сердце колотиться, а ладони — потеть еще до того, как активация более медленного пути позволит нам осознать, например, что где-то рядом раздался выстрел.

Боковое ядро не только служит местом встречи для информации об условном (звуке) и безусловном (ударе током) раздражителях, но и вызывает мобилизацию адаптивных реакций, осуществляемую через связи нейронов этого ядра с гипоталамусом и поясной извилиной коры. Гипоталамус играет ключевую роль в физиологических проявлениях страха, запуская реакцию «борьбы или бегства» (повышенная частота сердцебиения, потоотделение, сухость во рту и напряжение мышц). Работа поясной извилины связана с сознательной оценкой страха.

Так каков же механизм работы приобретенного страха у мышей? Включает ли он изменения синаптической силы в проводящих путях под действием условного раздражителя, как это происходит у аплизии? Чтобы найти ответ, ряд ученых, в том числе я и мои коллеги, работали со срезами миндалевидного тела мышей. Результаты предшествующих исследований показали, что стимуляция как прямого, так и непрямого проводящего пути с частотой, близкой к той, что использовали Блисс и Лемо в своих экспериментах с гиппокампом, приводит к усилению этих путей, представляющему собой разновидность долговременной потенциации. Мы исследовали эту разновидность биохимическими методами и установили: хотя она немного отличается от той, что происходит в гиппокампе, зато почти ничем не отличается от долговременного усиления синаптических связей, задействованного у аплизии в сенсибилизации и выработке классического условного рефлекса (двух форм приобретенного страха). В обоих случаях работает молекулярный сигнальный путь, в котором участвуют циклический АМФ, протеинкиназа А и регуляторный белок CREB. Эти открытия в очередной раз показывали, что долговременное усиление синапсов у аплизии и различные формы долговременной потенциации у млекопитающих входят в одно семейство молекулярных процессов, позволяющих надолго усиливать синаптические связи.

В 2002 году моим сотрудником стал Майкл Роган, ранее работавший у Джозефа Леду, и мы с ним перешли от изучения срезов мозга мышей к экспериментам с интактными животными. Мы исследовали реакцию нейронов миндалевидного тела мышей на звуковой сигнал и обнаружили то же, что Роган и Леду выявили ранее про крыс, а именно: приобретенный страх усиливает эту реакцию (рис. 25–4). Такое явление напоминало долговременное усиление синаптических связей, которое мы наблюдали в срезах миндалевидного тела. Тогда сотрудничавший с нами Вадим Большаков из Гарварда предположил, что если синапсы в миндалевидном теле интактной мыши усилены приобретенным страхом, то электрическая стимуляция синапсов в срезах миндалевидного тела той же мыши не будет приводить к дальнейшему существенному усилению этих синапсов. Так и оказалось. То есть изменения, происходящие в миндалевидном теле живых мышей в результате обучения, похожим образом проявляются в тех же точках, что и изменения, вызываемые электрической стимуляцией срезов миндалевидного тела.

25–4. Изменения в работе нейронных путей, связанных со страхом, происходящие в результате обучения.

Затем мы воспользовались хорошо отработанным методом поведенческого тестирования на приобретенный страх. Мы помещали мышь в большой открытый ярко освещенный ящик. Мыши — ночные животные, поэтому они боятся яркого света и в норме будут носиться по дну ящика вдоль стенок, лишь изредка забегая в его середину. Такая форма защитного поведения представляет собой компромисс между потребностью животного в обследовании окружающей среды и в избегании хищников. Когда мы включали звуковой сигнал, мышь продолжала бегать вдоль стенок ящика как ни в чем не бывало. Но после того как мы неоднократно сопровождали звуковой сигнал ударом тока, мышь обучалась ассоциировать эти два раздражителя. Теперь, услышав звук, она переставала бегать вдоль стенок, изредка забегая в середину, и сидела, прижавшись ко дну, в одном из углов, обычно в позе замирания (рис. 25–2).

Разобравшись в особенностях анатомии и физиологии приобретенного страха, мы почувствовали, что можем изучить молекулярные основы этого явления. Вместе с постдоком Глебом Шумяцким я занялся поиском генов, которые экспрессировались бы только в боковом ядре миндалевидного тела — уже исследованном нами участке. Мы выяснили, что в пирамидальных клетках экспрессируется ген, который кодирует определенный нейромедиатор — так называемый гастрин-высвобождающий пептид. Пирамидальные клетки используют этот пептид в качестве возбуждающего нейромедиатора в дополнение к глутамату и совместно с ним, выделяя эти медиаторы из пресинаптических окончаний, ведущих к клеткам-мишеням бокового ядра. Затем мы обнаружили, что клетки-мишени относятся к особой популяции тормозных интернейронов, в мембране которых содержатся рецепторы к гастрин-высвобождающему пептиду. Как и все тормозные интернейроны бокового ядра, клетки-мишени выделяют нейромедиатор ГАМК. Клетки-мишени могут передавать сигналы обратно на пирамидальные клетки и, активируясь, выделяют в синаптические щели ГАМК, тем самым тормозя работу пирамидальных клеток.

Обнаруженная нами нейронная цепь представляет собой так называемую систему с отрицательной обратной связью: возбуждающий нейрон активирует тормозный, который, в свою очередь, тормозит активировавший его возбуждающий нейрон. Не может ли такая система служить для контроля над страхом? Чтобы это выяснить, мы тестировали генетически модифицированных мышей, у которых был отключен ген рецептора, реагирующего на гастрин-высвобождающий пептид, а значит, вышеописанная система с обратной связью не могла работать. Из нашего предположения следовало, что повышенная возбудимость таких мышей могла приводить к усиленному бесконтрольному страху.

В соответствии с нашим предположением в боковом ядре миндалевидного тела этих мышей мы наблюдали резко усиленную долговременную потенциацию наряду с достоверно повышенной и более продолжительной памятью, связанной со страхом. Примечательно, что такой эффект затрагивал только приобретенный страх: те же мутантные мыши демонстрировали в разных других тестах нормальный врожденный страх. Этот факт согласуется с тем, что известно о принципиальных отличиях приобретенного страха от врожденного. Так комплексный подход с использованием методов клеточной биологии и молекулярной генетики позволил нам найти нейронную цепь, которая играет важную роль в осуществлении контроля над приобретенным страхом. Это открытие могло привести к разработке препаратов, которые позволят бороться с приобретенным страхом, связанным с такими синдромами, как посттравматические стрессовые расстройства и фобии.

А как обстоят дела с противоположностью страха — чувством безопасности, уверенности в себе и счастья? Не могу не вспомнить первое предложение «Анны Карениной», романа Льва Толстого о трагических последствиях любовной связи, неприемлемой в глазах общества: «Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему». Это утверждение, в котором больше литературной, чем научной силы, предполагает, что тревога и депрессия могут принимать много разных форм, в то время как позитивные эмоции (чувство благополучия, безопасности и счастья) имеют общие черты.

Чтобы это проверить, мы с Роганом исследовали нейробиологические свойства приобретенного чувства безопасности, которое можно считать разновидностью чувства счастья. Мы рассуждали следующим образом. Когда звуковой сигнал действует в сочетании с ударом тока, животное запоминает, что этот сигнал предвещает удар тока. Так что если звуковой сигнал и удар тока никогда не будут действовать в сочетании, животное запомнит, что сигнал не предвещает удара, а предвещает, напротив, безопасную ситуацию. Проведя эксперимент, мы получили в точности такой результат, какой и предсказывали: когда попавшая в новую среду мышь, на которую до того воздействовали звуковыми сигналами и ударами тока, никогда не сочетавшимися друг с другом, слышала тот же звук, она переставала демонстрировать защитное поведение. Она расхаживала в центре открытого пространства как у себя дома, не проявляя никаких признаков страха (рис. 25–5). Исследовав боковое ядро миндалевидного тела мышей, обученных подобным образом, мы обнаружили эффект, противоположный долговременной потенциации, а именно долговременное подавление нейронной реакции на звук, предполагавшее, что поступление сигналов в миндалевидное тело было резко ограничено (рис. 25–4).

25–5. Действие сигналов, вызывающих формирование приобретенного страха и чувства безопасности.

Затем мы задались вопросом, дает ли такое обучение подлинное чувство безопасности, то есть настоящее ощущение уверенности в себе, или же просто снижает базовый уровень тревоги, всегда присутствующей в каждом. Чтобы отличить одно от другого, мы регистрировали сигналы в полосатом теле — участке мозга, который в норме задействован в положительном подкреплении и в обеспечении чувства благополучия. (Именно этот участок активируется кокаином и другими вызывающими привыкание наркотиками, которые вторгаются в нейронную систему положительного подкрепления и заставляют человека принимать наркотик все чаще). Оказалось, что, когда у животного формируется приобретенный страх, то есть оно обучается ассоциировать звуковой сигнал с ударом тока, нейронная активность в его полосатом теле не меняется. Но когда животное обучается ассоциировать звуковой сигнал с безопасностью, реакция полосатого тела заметно усиливается, что соответствует связанному с безопасностью позитивному ощущению.

Наши исследования приобретенного чувства безопасности позволили в новом свете увидеть позитивные ощущения счастья и благополучия, а также негативные чувства тревоги и страха. Они указывали на существование в глубинах мозга второй системы, связанной с позитивными эмоциями, поскольку и нейроны таламуса, реагирующие на звуковой сигнал, и нейроны бокового ядра миндалевидного тела связаны с полосатым телом и передают в него информацию о счастье и благополучии. Полосатое тело, в свою очередь, связано со многими участками мозга, в том числе с префронтальной корой, которая подавляет активность миндалевидного тела. Поэтому есть все основания полагать, что приобретенное чувство безопасности, усиливая сигналы, поступающие в полосатое тело, не только увеличивает ощущение безопасности и благополучия, но и ослабляет ощущение тревоги, подавляя активность миндалевидного тела.

Судя по этим результатам, мы, возможно, стоим на пороге эпохи, когда молекулярная биология когнитивных функций и эмоций откроет новые способы повышения самооценки и ощущения благополучия. Не окажется ли при этом, например, что некоторые неврозы тревоги вызываются нарушениями работы нейронных сигналов которые в норме обеспечивают чувство благополучия? В нашем распоряжении начиная с шестидесятых годов имеются лекарства, позволяющие облегчать ряд форм тревоги, но эти препараты помогают не при всех неврозах тревоги, лишь при некоторых, а, например, лоразепам и диазепам вызывают привыкание, поэтому за их использованием приходится очень внимательно следить. Средства, усиливающие активность нейронных цепей, которые обеспечивают ощущение безопасности и хорошее самочувствие, могут дать нам более эффективный способ борьбы с неврозами тревоги.

Исследования префронтальной коры начались еще в 1848 году, когда Джон Харлоу описал ставший впоследствии знаменитым случай с пациентом по имени Финеас Гейдж, работавшим прорабом на строительстве железной дороги. В результате взрыва его голову пробил металлический прут, прошедший сквозь префронтальную кору. Гейдж выжил, и его общий интеллект, восприятие и долговременная память не пострадали, но у него произошли изменения личности. До получения травмы он был добросовестным и трудолюбивым, а после запил и стал ненадежным работником, постоянно менявшим работу Последующие исследования людей с повреждениями префронтальной коры подтвердили, что этот участок мозга играет ключевую роль в оценочной деятельности и долговременном планировании.

В тридцатых годах психолог Карлайл Якобсен из Йельского университета начал исследования функций префронтальной коры обезьян и получил первые свидетельства того, что она задействована в работе кратковременной памяти. Сорок лет спустя британский специалист по когнитивной психологии Алан Бэддли описал форму кратковременной памяти, которую назвал рабочей, потому что она суммирует сиюминутные ощущения за сравнительно краткий период и связывает их с закрепленными воспоминаниями о предшествующем опыте, что необходимо для планирования и осуществления сложных форм поведения. Вскоре после этого Хоакин Фустер из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Патрисия Голдман-Ракич связали результаты, полученные Якобсеном в его исследованиях префронтальной коры, с результатами, которых достиг Бэддли в исследованиях рабочей памяти. Они выяснили, что удаление префронтальной коры у обезьян приводит к нарушению не всей кратковременной памяти, а лишь тех ее функций, которые Бэддли описал под названием рабочей.

Открытие того, что префронтальная кора задействована в планировании и осуществлении сложных форм поведения (функций, которые нарушаются при шизофрении). заставило исследователей заняться изучением префронтальной коры пациентов, страдающих шизофренией, результаты функциональной томографии мозга показали, что метаболическая активность в префронтальной коре таких пациентов ниже нормы, даже если они не заняты никакой особенной психической деятельностью. Когда здоровые испытуемые получают задания, для выполнения которых нужна рабочая память, метаболическая активность в их префронтальной коре сильно повышается. У шизофреников при этом повышение метаболической активности более слабое.

Учитывая, что у шизофрении есть генетическая составляющая, нет ничего удивительного, что умеренные нарушения рабочей памяти наблюдаются также у 40–50 % родственников первой степени родства (родителей, детей, братьев и сестер) пациентов, страдающих шизофренией, хотя у них нет клинических симптомов шизофрении. Более того, у тех же родственников больных наблюдаются аномалии в работе префронтальной коры, что лишний раз подчеркивает значение этого участка мозга для генетической предрасположенности к шизофрении.

Тот факт, что когнитивные симптомы шизофрении напоминают нарушения поведения, наблюдаемые у подопытных животных, у которых фронтальные доли коры были хирургическим путем отделены от остального мозга, заставил нас задаться вопросом, каковы молекулярные основы нарушений рабочей памяти, связанных с префронтальной корой.

Под влиянием психоанализа психиатрия за первые десятилетия после Второй мировой войны преобразилась из экспериментального раздела медицины, тесно связанного с неврологией, в неэмпирический, сконцентрированный на искусстве психотерапии. В пятидесятых годах академическая психиатрия частично отбросила свои корни, связанные с биологией и экспериментальной медициной, и постепенно превратилась в терапевтическую дисциплину, основанную на теоретических построениях психоанализа.

В новом качестве она странным образом утратила интерес к эмпирическим данным и мозгу как органу психической деятельности. Напротив, за это время медицина в целом преобразилась из терапевтического искусства в науку, основанную на редукционистском подходе, заимствованном вначале из биохимии, а затем и молекулярной биологии.

За время обучения в медицинской школе я попал под влияние этого преобразования. Поэтому я не мог не замечать особого положения психиатрии в рамках медицины.

Психоанализ внедрил в медицину новый метод исследования психической жизни пациентов, основанный на свободных ассоциациях и интерпретациях. Фрейд учил психиатров прислушиваться к пациентам и делать это по-новому.

Он подчеркивал необходимость отмечать нюансы как скрытого, так и явного смысла того, что может сообщить пациент. Он также создал предварительную систему интерпретации того, что раньше могло показаться несвязанными и бессвязными сообщениями.

Новизна и возможности этого подхода были таковы, что в течение многих лет не только Фрейд, но и другие высокоинтеллектуальные и творческие психоаналитики небезуспешно доказывали, что взаимодействие с пациентом во время сеансов психотерапии создавало наилучшие условия для научного исследования психики, особенно ее бессознательных процессов. Действительно, на раннем этапе развития этого направления психоаналитики, внимательно слушая то, что говорили им пациенты, и проверяя возникающие в ходе анализа идеи (такие как детская сексуальность) путем наблюдения за развитием нормальных людей, получили немало ценных оригинальных данных, которые помогли нам многое понять в человеческой психике. Еще одна сторона уникального вклада психоанализа в развитие психиатрии связана с открытием разных типов бессознательных и предсознательных психических процессов, сложной структуры мотивации, переноса аффекта (то есть переноса связей, которые были у пациента в прошлом, на его нынешнюю жизнь) и сопротивления (бессознательной склонности противостоять попыткам психотерапевта изменить поведение пациента).

Однако через шестьдесят лет после внедрения психоанализа в медицинскую практику этот метод во многом исчерпал возможности исследования психики. К 1960 году многим, даже мне, стало ясно, что, просто наблюдая за отдельными пациентами и внимательно прислушиваясь к тому, что они могут рассказать, мы уже мало что нового узнаем и откроем. Хотя исторически психоанализ претендовал на научность (его задача всегда состояла в том, чтобы разработать основы эмпирической, проверяемой науки о психике), он редко применял научный подход на практике. За многие годы психоаналитикам так и не удалось подвергнуть свои положения воспроизводимой экспериментальной проверке. Надо сказать, что у них всегда лучше получалось выдвигать идеи, чем проверять их. В результате психоанализ не смог добиться таких успехов, как некоторые другие области психологии и медицины. Более того, мне казалось, что его развитие пошло по ложному пути. Вместо того чтобы сосредоточиться на вопросах, поддающихся эмпирической проверке, психоанализ расширял область своего применения, берясь за психические и иные заболевания, для лечения которых он подходил не лучшим образом.

Первоначально психоанализ использовали для лечения так называемых невротических расстройств: фобий, навязчивых неврозов, истерии и неврозов тревоги. Однако психоаналитическую терапию постепенно стали применять для лечения почти всех психических заболеваний, в том числе шизофрении и депрессии. К концу сороковых годов многие психиатры, отчасти вдохновленные своими успехами в лечении людей, у которых психические проблемы развились в результате участия в боевых действиях, уверовали в то, что достижения психоанализа можно успешно использовать и для борьбы с рядом других расстройств, не поддающихся медикаментозному лечению. Такие заболевания, как гипертония, астма, язва желудка и неспецифический язвенный колит, считались психосоматическими, то есть вызываемыми неосознанными психическими противоречиями. В результате к 1960 году теория психоанализа стала для многих психиатров, особенно работающих на Восточном и Западном побережьях США, основной моделью понимания всех психических и некоторых других заболеваний.

Это расширение области терапевтического применения на первый взгляд увеличивало возможности использования психоанализа для объяснения наблюдаемых явлений и лечения болезней, но в действительности сделало психиатрию менее эффективной и помешало ее становлению как эмпирической дисциплины, ориентированной на биологию. В 1894 году, когда Фрейд впервые занялся исследованием роли бессознательных психических процессов в поведении, он также принимал участие в попытках создать новую, эмпирическую психологию. Он даже пытался разработать нейронную модель поведения, но в связи с неразвитостью нейробиологии того времени решил оставить эту биологическую модель и перейти к другой, основанной на устных сообщениях пациентов об их субъективном опыте. К тому времени, когда я пришел в Гарвард учиться психиатрии, биология начала совершать успешные набеги в область изучения высших психических процессов. Но, несмотря на эти достижения, многие психоаналитики заняли более радикальную позицию: они доказывали, что биология вообще не имеет никакого отношения к психоанализу.

Это безразличие к биологии (если не пренебрежение к ней) было одной из двух главных проблем, с которыми я столкнулся, проходя резидентуру. Другая, еще более серьезная, состояла в том, что психоаналитики мало задумывались о проведении объективных исследований и даже об учете влияния предвзятости исследователя на результаты. В других областях медицины это влияние учитывали, используя в экспериментах так называемый двойной слепой метод, при котором ни исследователь, ни исследуемые не знают, на ком из пациентов испытывается новый метод лечения, а кто служит контролем. Однако данные, получаемые в ходе сеансов психоанализа, почти всегда конфиденциальны. Комментарии, ассоциации, молчание, позы, движения и другие формы поведения пациента сохраняются в тайне. Разумеется, конфиденциальность имеет принципиальное значение для доверия, которое должен завоевать у пациента психоаналитик, но в этом-то и проблема. Почти во всех случаях единственная форма записи данных — это составляемые психоаналитиками субъективные описания того, что, по их мнению, имело место быть. Как утверждал психоаналитик-исследователь Хартвиг Даль, такие интерпретации в большинстве случаев нельзя считать научными данными. Однако психоаналитики редко задумываются о том, что их описания сеансов психотерапии неизбежно субъективны.

С самого начала резидентуры по психиатрии я чувствовал, что психоанализ может неизмеримо обогатиться, объединив усилия с биологией. Кроме того, я полагал, что если биологии XX века удастся ответить на некоторые из давних вопросов о человеческой психике, то полученные ответы будут глубже и осмысленнее, если биология придет к ним в сотрудничестве с психоанализом. К тому же такое сотрудничество могло бы дать психоанализу более надежную естественнонаучную базу. Я был убежден тогда и еще сильнее убежден теперь, что биология дает нам возможность узнать механизм психических явлений, составляющих основу психоанализа. Это относится к бессознательным процессам, психической предопределенности (благодаря которой никакие действия, формы поведения и оговорки не могут быть абсолютно случайными или произвольными), роли бессознательного в психопатологии (определяемой бессознательным связыванием психических событий, даже не имеющих отношения друг к другу), а также к терапевтическому эффекту самого психоанализа. В связи с моим увлечением биологией памяти меня особенно интересовала возможность того, что психотерапия, эффект которой, предположительно, отчасти связан с созданием среды для изменения психики в процессе обучения, вызывает в мозгу пациентов структурные изменения и что теперь у нас в распоряжении могут быть орудия для непосредственной оценки этих изменений.

Разобраться в сознании — сложнейшая из всех задач, стоящих перед наукой. В справедливости этого утверждения можно убедиться, рассмотрев карьеру Фрэнсиса Крика — возможно, самого одаренного и влиятельного из биологов второй половины XX века. После Второй мировой войны, когда Крик начал заниматься биологией, считалось, что перед наукой стоят два великих неразрешимых вопроса: что отличает живое от неживого и какова биологическая природа сознания. Вначале Крик обратился к более простому вопросу об отличии живой материи от неживой и занялся исследованием природы гена. В 1953 году, всего после двух лет совместной работы, он и Джим Уотсон помогли науке разгадать эту тайну. Как Уотсон впоследствии писал в своей книге «Двойная спираль», «во время обеда Фрэнсис залетел в [паб] „Орел“, чтобы рассказать всем, кто сидел достаточно близко, чтобы его услышать, что мы открыли тайну жизни». За следующие два десятилетия Крик помог науке расшифровать генетический код и разобраться в том, как на ДНК синтезируется РНК, а на РНК — белок.

В 1976 году, когда ему было шестьдесят. Крик обратился к оставшейся научной загадке — биологической природе сознания. Ею он занимался до конца своей жизни в сотрудничестве с Кристофом Колом — молодым специалистом по вычислительной нейробиологии. Крик приложил к исследованию этого вопроса весь оптимизм и незаурядный интеллект. Именно благодаря ему научное сообщество, которое ранее игнорировало этот вопрос, теперь сосредоточилось на проблеме сознания. Но за тридцать лет непрерывной работы Крику удалось продвинуться в изучении природы сознания лишь ненамного. Более того, некоторые ученые и философы, занимающиеся психикой, до сих пор находят сознание непостижимым и склоняются к мнению, что его никогда не удастся объяснить в биологических терминах. Они сомневаются в принципиальной возможности узнать, как биологическая система, биологическая машина может что-то чувствовать. Еще большие сомнения вызывает у них вопрос, как она может размышлять о самой себе.

Эти вопросы не новы. Впервые в истории западной мысли их сформулировал Гиппократ в v веке до н. э., а после него Платон, основатель афинской академии. Гиппократ был первым врачом, отбросившим суеверия и положившим в основу своих представлений данные клинических наблюдений. Он доказывал, что все психические процессы возникают в мозгу. Платон, отвергавший наблюдения и эксперименты, считал, что единственная причина, по которой мы можем думать о самих себе и о своем смертном теле, состоит в том, что у нас есть нематериальная и бессмертная душа. Идея бессмертной души впоследствии вошла в христианскую философию и была разработана св. Фомой Аквинским в XIII веке. Фома Аквинский и последующие религиозные мыслители утверждали, что душа (источник сознания) не только отлична от тела, но и имеет божественное происхождение.

В XVII веке Рене Декарт разработал концепцию, согласно которой человек имеет двойственную природу: у него есть тело, состоящее из материальной субстанции, и нематериальная душа. Душа получает от тела сигналы и может влиять на его действия, но сама она состоит из нематериальной субстанции, присущей из всех живых организмов только людям. Идеи Декарта легли в основу представления о том, что действия, такие как прием пищи или ходьба, а также сенсорное восприятие, потребности, влечения и даже простые формы обучения осуществляются при посредничестве мозга и доступны для научного исследования, однако психика, то есть душа, священна и как таковая не должна и не может быть предметом научного анализа.

Примечательно, что эти идеи XVII века были по-прежнему в ходу и в восьмидесятые годы XX века. Карл Поппер, великий философ науки, и Джон Экклс, нейробиолог и нобелевский лауреат, всю жизнь были сторонниками дуализма. Они соглашались с Фомой Аквинским, что душа бессмертна и независима от мозга. Британский философ науки Гилберт Райл называл эту концепцию души «призраком в машине».

Сегодня большинство философов, занимающихся психикой, согласно: то, что мы называем сознанием, порождается материальным мозгом, но не все согласны с Криком, что к сознанию в принципе применим научный подход. Некоторые, например Колин Макгинн, полагают, что сознание вообще невозможно изучить, потому что само устройство мозга накладывает ограничения на когнитивные способности человека. По мнению Макгинна, человеческий разум может оказаться просто не способен решать некоторые проблемы. Другой крайней точки зрения придерживаются такие философы, как Дэниэл Деннетт, отрицающий само существование этой проблемы. Деннетт доказывает, примерно таи, как это делал столетием ранее Джон Хьюлингс Джексон, что сознание представляет собой не какую-то отдельную функцию мозга, а совокупность результатов разных вычислительных процессов, происходящих в участках норы высшего порядка, связанных с поздними этапами обработки информации.

Наконец, такие философы, как Джон Серль и Томас Нагель, занимают промежуточную позицию и считают, что сознание представляет собой вполне определенный набор биологических процессов. Эти процессы доступны для изучения, но мы пока мало продвинулись в этом направлении, потому что они очень сложны и составляют нечто большее, чем сумма своих частей. Таким образом, сознание намного сложнее, чем какая-либо функция мозга, в которой нам удалось разобраться.

Серль и Нагель приписывают сознанию как состоянию две особенности: единство и субъективность. Единство как свойство сознания отражает тот факт, что мы воспринимаем свои ощущения как единое целое. Все наши сенсорные модальности сливаются в единый, связный, сознательный опыт. Поэтому, когда я подхожу к розовому кусту в ботаническом саду в поместье Уэйв-Хилл, я чувствую тонкий аромат цветов и одновременно воспринимаю их красный цвет и форму и при этом вижу этот розовый куст на фоне реки Гудзон и утесов хребта Пэлисейдс на другом берегу. Воспринимаемый мной образ будет цельным не только в этот момент, но и через две недели, когда мне захочется совершить мысленное путешествие во времени и восстановить его в памяти. Несмотря на то что чувства обоняния и зрения связаны с разными органами и что каждый из них использует собственные, отдельные проводящие пути, эти пути сходятся в мозгу так, что я воспринимаю единую, цельную картину.

С единством сознания связана сложная проблема, но, возможно, она разрешима. Это единство иногда может распадаться. У пациентов, у которых хирургическим путем отделены друг от друга два полушария мозга, есть как бы два сознания, каждое из которых воспринимает собственную единую картину мира.

Со второй особенностью сознания — субъективностью — связана более сложная научная проблема. Каждый из нас живет в мире уникальных ощущений, которые для нас более реальны, чем ощущения других. Мы воспринимаем свои мысли, настроения и чувства непосредственно, в то время как опыт других людей мы способны оценить лишь опосредованно, с помощью зрения или слуха. Поэтому мы можем задаться следующим вопросом. Совпадают ли ваша реакция на синий цвет, который вы видите, или запах жасмина, который вы чувствуете, и смысл, который все это имеет для вас, с моей реакцией на синий цвет, который я вижу, и запах жасмина, который я чувствую, и со смыслом, который все это имеет для меня?

Проблема касается не только восприятия как такового. Вопрос здесь не в том, видим ли мы очень похожие оттенки одного и того же голубого цвета. Это сравнительно просто узнать, регистрируя сигналы отдельных нервных клеток в зрительной системе каждого. Мозг воспроизводит наше восприятие объекта, но, судя по всему, и сам воспринимаемый объект (например, синий цвет или нота до первой октавы на фортепиано) обладает соответствующими физическими свойствами, такими как длина волны отражаемого света или частота издаваемого звука. Вопрос же касается значения этих цвета и звука для каждого из нас. Мы пока не разобрались, как электрическая активность нейронов обеспечивает тот смысл, который мы приписываем данному цвету или звуку. Тот факт, что сознательный опыт каждого человека уникален, поднимает вопрос, возможно ли выделить какие-либо объективные особенности сознания, общие для всех нас. Если наши чувства в итоге порождают ощущения, которые целиком и полностью субъективны, то мы, согласно этой аргументации, не можем прийти ни к какому общему определению сознания, основанному на личном опыте.

Нагель и Серль показывают сложность объяснения субъективной природы сознания в биологических терминах на следующем примере. Представим себе, что в определенном участке мозга, про который известно, что он играет важную роль в работе сознания, мы научились регистрировать электрическую активность нейронов, в то время как испытуемый выполняет некоторое задание, требующее сознательного внимания. Предположим, что мы нашли клетки, в которых возникает потенциал действия, когда я осознанно вижу красные цветы на розовом кусте в поместье Уэйв-Хилл. Тем самым мы сделали первый шаг в изучении сознания, а именно нашли для восприятия данного объекта то, что Крик и Кох назвали нейронными коррелятами сознания. Для большинства это будет большим шагом вперед, потому что он указывает на материальную единицу, связанную с сознательным восприятием. После этого мы можем пойти дальше и поставить новые эксперименты, чтобы определить, сливаются ли такие корреляты в единое связное целое, то есть объединяют ли они образ розового куста с образами реки Гудзон и утесов на другом ее берегу. Но Нагель и Серль считают, что это наиболее простая из двух проблем сознания. Более сложная — вторая загадка, загадка субъективного опыта.

Как получается, что я реагирую на образ красной розы определенными, характерными для меня чувствами? Или, если рассмотреть другой пример, какие основания считать, что, когда мать смотрит на своего ребенка, сигналы, передаваемые нейронами в участке коры ее мозга, связанном с восприятием лиц, отвечают за эмоции, которые она испытывает, и за ее способность вспомнить эти эмоции и образ своего ребенка?

Мы пока еще не знаем, даже в самых простых случаях, как сигналы отдельных нейронов обеспечивают субъективную составляющую осознанного восприятия. Более того, Серль и Нагель утверждают, что у нас пока нет даже подходящей теории того, как объективное явление, такое как электрические сигналы в мозгу, может обеспечивать субъективный опыт, такой как ощущение боли. А поскольку современная наука есть редукционистское, аналитическое представление о сложных явлениях, а субъективная природа сознания не поддается упрощению, такая теория пока находится для нас вне пределов досягаемости.

Согласно Нагелю, наука не может взяться за изучение сознания, не внеся в свою методологию существенных изменений, которые позволят ученым выявлять и анализировать элементы субъективного опыта. Эти элементы, скорее всего, представляют собой базовые компоненты работы мозга (подобно тому как атомы и молекулы представляют собой базовые компоненты вещества), но мы пока не можем представить ту форму, в которой они существуют. Нагель утверждает, что проблема связана не с редукцией, к которой постоянно прибегает наука. Наука может без труда объяснить, как свойства определенной разновидности вещества возникают из объективных свойств составляющих его молекул. Но у науки нет правил, которые позволили бы объяснить, как субъективные свойства сознания возникают из объективных свойств нейронов, связанных друг с другом.

При этом Нагель доказывает, что полное отсутствие у нас представлений об элементах субъективного опыта не должно мешать находить нейронные корреляты сознания и правила, которые связывают явления сознания с процессами, происходящими с клетками мозга. Более того, только накопление такой информации и может позволить нам придумать, как редуцировать нечто субъективное, сведя его к материальному и объективному. Но, чтобы прийти к теории, которая подкрепит такую редукцию, нам придется вначале открыть элементы субъективного сознания. Это открытие, по словам Нагеля, будет достижением огромной значимости, потребует революции в биологии и, скорее всего, полной трансформации научной мысли.

Большинство нейробиологов, занимающихся исследованиями сознания, ставят перед собой намного более скромные цели, чем предполагает этот величественный план. Они не стремятся произвести революцию в научной мысли и не ждут такой революции. Хотя им приходится преодолевать трудности, связанные с экспериментальным определением явлений сознания, они не видят в этих трудностях препятствий для любых экспериментальных исследований сознания в рамках существующих моделей. Нейробиологи считают, и в этом с ними согласен Серль, что им удалось достичь немалых успехов в выяснении нейробиологической природы восприятия и памяти, даже не принимая во внимание индивидуальный опыт. Например, когнитивная нейробиология продвинулась в выяснении нейронных основ восприятия синего цвета, не задаваясь вопросом, как на один и тот же синий цвет реагирует каждый из нас.

Но в сложной проблеме сознания — механизме возникновения субъективного опыта из нейронной активности — нам пока не удалось разобраться. Крик и Кох доказывали, что, когда мы решим простую задачу (проблему единства сознания), мы сможем экспериментально манипулировать нейронными системами для решения сложной.

Проблема единства сознания представляет собой вариант проблемы связывания, впервые сформулированной в ходе исследований зрительного восприятия. Неотъемлемая часть того субъективного удовольствия, которое я испытываю, когда смотрю на розы в поместье Уэйв-Хилл, состоит в том, как вид и запах этих роз связываются друг с другом, совмещаясь с видом Гудзона, утесов на его берегу и других компонентов воспринимаемой мной картины. Существование каждого из этих компонентов обеспечивается разными участками зрительной, обонятельной и эмоциональной систем моего мозга. Единство моего сознательного опыта предполагает, что этот процесс связывания должен как-то соединять друг с другом и интегрировать разные участки.

Чтобы сделать первый шаг на пути к решению простой проблемы сознания, нужно задаться вопросом, локализовано ли единство сознания (которое, как мы считаем, достигается за счет нейронных систем, обеспечивающих избирательное внимание) в каком-то одном или немногих местах. Если так, то это дало бы нам возможность манипулировать единством сознания биологическими методами. Ответ отнюдь не очевиден. Джеральд Эдельман, один из ведущих теоретиков проблем мозга и сознания, доказывал, что нейронный аппарат, обеспечивающий единство сознания, скорее всего, широко разбросан по коре и таламусу. В результате, как утверждал Эдельман, маловероятно, что мы сможем найти сознание в каком-то небольшом наборе нейронных коррелятов. Крик и Кох, напротив, полагали, что у единства сознания окажутся прямые нейронные корреляты, потому что в его механизме, вероятно, задействован особый набор нейронов, обладающих специфическими молекулярными или нейроанатомическими признаками. Они доказывали, что эти нейронные корреляты, по-видимому, требуют лишь небольшого числа нейронов, работающих подобно прожектору, направляющему луч избирательного внимания. По их мнению, наша первоначальная задача состоит в том, чтобы выяснить, где именно в мозгу располагается этот небольшой набор нейронов, активность которых лучше всего коррелирует с единством сознательного опыта, а затем выявить нейронные цепи, в состав которых входят эти нейроны.

Но как нам найти небольшую популяцию нейронов, которая может обеспечивать единство сознания? Каким критериям должны удовлетворять эти нейроны? В своей последней статье (которую Крик продолжал править по дороге в больницу за несколько часов до смерти 28 июля 2004 года) Крик и Кох выдвинули предположение, что участком, обеспечивающим единство нашего опыта, может быть так называемая ограда — прослойка мозговой ткани, расположенная под корой. Об ограде мало известно, не считая того, что она связана почти со всеми сенсорными и моторными участками коры, а также с миндалевидным телом, играющим важную роль в работе эмоций, и обменивается со всеми этими структурами информацией. Крик и Кох сравнили ограду с дирижером, управляющим оркестром. В самом деле, нейроанатомические связи ограды удовлетворяют требованиям, которые можно предъявить дирижеру: она способна связывать и координировать работу различных участков мозга, необходимых для единства сознательного опыта.

Идея, которой был так увлечен Крик в конце жизни (что ограда играет роль центра внимания — места, в котором различные компоненты восприятия связываются воедино), была последней из ряда выдвинутых им важных идей. Колоссальный вклад Крика в науку (двойная спираль ДНК, природа генетического кода, открытие информационной РНК, механизм синтеза последовательности аминокислот белка на матрице информационной РНК и введение биологии сознания в свои права) ставит его в один ряд с Коперником, Ньютоном, Дарвином и Эйнштейном. Но его глубокое, сохраненное на всю жизнь увлечение наукой и существованием разума разделяют многие представители научного сообщества. Такая увлеченность характерна для науки в лучших ее проявлениях. Вилаянур Рамачандран, специалист по когнитивной психологии, друг и коллега Крика, описал увлечение Крика оградой в последние недели его жизни: «За три недели до его смерти я навещал его у него дома в Ла-Хойе. Ему было восемьдесят восемь, он умирал от рака, страдал от болей и проходил химиотерапию, но было ясно, что он тратит весь остаток сил на непрерывную работу над своим последним проектом. Его обширный стол (занимавший полкомнаты) покрывали статьи, письма, конверты, свежие номера журнала Nature, ноутбук (несмотря на его нелюбовь к компьютерам) и последние книги по нейроанатомии. За те два часа, что я провел у него, не прозвучало ни одного упоминания о болезни — только полет идей, посвященных нейронным основам сознания. Его особый интерес вызывала крошечная структура, называемая оградой, которой, как он чувствовал, напрасно пренебрегали ученые традиционных направлений. Когда я собрался уходить, он сказал мне: „Рама, по-моему, тайна сознания — в ограде, как по-твоему? Иначе зачем этой крошечной структуре столько связей с разными участками?“ И он хитро, заговорщицки подмигнул мне. Это была наша последняя встреча».

Поскольку об ограде было известно так мало, Крик хотел основать институт, который занимался бы изучением ее функций. В частности, он хотел выяснить, включается ли ограда, когда бессознательное, подпороговое восприятие определенного раздражителя органами чувств человека переходит в осознанное ощущение.

Один из примеров таких переходов, заинтересовавших Крика и Коха, касается бинокулярной конкуренции. В этом примере человеку одновременно показывают два изображения (скажем, вертикальные и горизонтальные полоски) таким образом, что каждый его глаз видит только один набор полосок. Мозг испытуемого может совместить эти изображения, и тогда испытуемый скажет, что видел решетку, но обычно люди видят то одно, то другое изображение, так что вертикальные и горизонтальные полоски спонтанно сменяют друг друга.

Используя магнитно-резонансную томографию, Эрик Лумер и его коллеги из Университетского колледжа Лондона установили, что, когда осознанное внимание человека переключается с одного образа на другой, у него происходит активация определенных участков лобной и теменной долей коры. Эти участки играют особую роль в концентрации осознанного внимания на объектах, обладающих определенным положением в пространстве. Префронтальная кора и задняя часть теменной коры, судя по всему, ретранслируют решение, какое из воспринимаемых зрительной системой изображений усилить, что приводит к появлению соответствующего образа в сознании. В связи с этим люди с повреждениями префронтальной коры с трудом переключаются с одного изображения на другое в экспериментах с бинокулярной конкуренцией. Крик и Кох могли бы предположить, что участки лобной и теменной коры при этом подчиняются ограде, которая и переключает внимание с одного глаза на другой и составляет в единое целое изображение, поступающее в сознание от каждого глаза.

Из вышесказанного ясно, что проблема сознания еще очень далека от решения. Но благодаря усилиям Эдельмана, с одной стороны, и Крика и Коха — с другой в нашем распоряжении теперь есть две конкретные проверяемые теории, которые стоят того, чтобы исследовать их в дальнейшем.

Как человек, интересующийся психоанализом, я хотел сделать следующий шаг в направлении, намеченном Криком и Кохом, а именно в сравнении бессознательного и сознательного восприятий одного и того же раздражителя, а также в изучении связи эмоций с работой зрительной системы. Эмоциональное зрительное восприятие, в отличие от неэмоционального, должно быть разным у разных людей. Отсюда возникает вопрос, как и когда происходит бессознательная обработка эмоционально воспринимаемых образов.

Смелый и одаренный аспирант Амит Эткин и я исследовали этот вопрос совместно с Джой Хирш, специалистом по томографии мозга из нашего университета. В ходе исследования мы вызывали у испытуемых сознательное и бессознательное восприятие стимулирующих эмоции раздражителей. Использованный нами для изучения эмоциональной сферы подход был аналогом подхода, который Крик и Кох применяли для изучения когнитивной сферы. Мы исследовали, как нормальные испытуемые сознательно и бессознательно реагируют на изображения людей с почти нейтральным или с испуганным выражением лиц. Эти изображения нам предоставил Пол Экман из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.

Экман, составивший каталог, в состав которого вошло более 100 тыс. выражений человеческих лиц, вслед за Чарльзом Дарвином продемонстрировал, что сознательное восприятие семи выражений лиц (радости, страха, отвращения, презрения, гнева, удивления и грусти) имеет почти одинаковое значение для всех людей независимо от пола и особенностей культуры (рис. 28–1). Поэтому мы предположили, что изображения испуганных лиц должны вызывать сходную реакцию у здоровых молодых студентов и аспирантов, согласившихся принять участие в исследовании. Сознательное восприятие страха у них мы вызывали, демонстрируя изображения испуганных лиц в течение долгого времени, чтобы испытуемые успевали задумываться о каждом из этих изображений. Бессознательное восприятие страха мы вызывали, демонстрируя те же изображения, но так быстро, что испытуемые не могли сказать, какое выражение лица они видели. Более того, они не были уверены, что видели лицо!

28–1. Семь универсальных выражений лица по Экману. (Фотографии любезно предоставил Пол Экман).

Поскольку даже здоровые люди по-разному реагируют на одну и ту же угрозу, мы давали всем испытуемым анкету, с помощью которой можно было оценить их фоновую тревогу. В отличие от сиюминутной тревоги, которую большинство людей испытывает, оказавшись в новой ситуации, фоновая тревога отражает стабильный базовый уровень.

Как и следовало ожидать, когда мы показывали испытуемым изображения испуганных лиц, у них наблюдалась ярко выраженная активность миндалевидного тела — расположенной в глубине мозга структуры, обеспечивающей реакцию страха. Неожиданным было другое: сознательно и бессознательно воспринимаемые раздражители действовали на разные участки миндалевидного тела, причем у разных людей в разной, зависящей от базового уровня их тревоги степени.

Бессознательное восприятие изображений испуганных лиц вызывало активацию базолатерального ядра. У людей, как и у мышей, этот участок миндалевидного тела получает большую часть входящей сенсорной информации и служит основным посредником при взаимодействии миндалевидного тела и коры. Степень активации базолатерального ядра в результате бессознательного восприятия изображений испуганных лиц была прямо пропорциональна фоновой тревоге испытуемого: чем выше уровень фоновой тревоги, тем сильнее испытуемый реагировал на этот раздражитель. Люди с низким уровнем фоновой тревоги не демонстрировали вообще никакой реакции. Сознательное восприятие испуганных лиц, напротив, вызывало активацию дорсального участка миндалевидного тела, в котором расположено центральное ядро, причем степень этой реакции не зависела от уровня фоновой тревоги. Центральное ядро миндалевидного тела посылает информацию в вегетативную нервную систему, которая обеспечивает активацию организма и многие из его защитных реакций. Таким образом, неосознанно воспринимаемая угроза оказывает непропорционально сильное воздействие на людей с высоким уровнем фоновой тревоги, в то время как сознательно воспринимаемая угроза запускает реакцию защиты или бегства у всех испытуемых.

Мы также обнаружили, что бессознательное и сознательное восприятие испуганных лиц вызывает активацию разных нейронных сетей за пределами миндалевидного тела. При этом, опять же, нейронные сети, реагирующие на бессознательно воспринимаемую угрозу, активировались только у испытуемых, находившихся в состоянии повышенной тревоги. Как это ни странно, даже в бессознательном восприятии были задействованы некоторые участки коры.

Таким образом, восприятие пугающих раздражителей вызывает активацию двух разных систем мозга, одна из которых включает осознанное внимание, предположительно действующее сверху вниз, а другая — неосознанное, действующее снизу вверх, то есть настороженность, подобно тому как действует сигнал о значимости при формировании эксплицитной и имплицитной памяти у аплизии и у мыши.

Это интереснейшие результаты. Во-первых, они показывают, что в сфере эмоций, как и в сфере восприятия, действие раздражителя может восприниматься как бессознательно, так и сознательно. Кроме того, они говорят в пользу идеи Крика и Коха, что с сознательным и бессознательным восприятием раздражителей связаны разные участки мозга. Во-вторых, эти результаты дают биологическое подтверждение важности идеи психоанализа о бессознательных эмоциях. Они заставляют предположить, что действие тревоги проявляется в мозгу особенно сильно, когда раздражитель отдается на откуп воображению, а не тогда, когда он воспринимается осознанно. Когда же изображение испуганного лица обдумывается сознательно, даже встревоженный человек может адекватно оценить, представляет ли оно какую-то угрозу.

Через столетие после того, как Фрейд предположил, что психопатологии возникают из противоречий, работающих на бессознательном уровне, и что их можно регулировать, сознательно задумываясь об истоках этих противоречий, наши томографические исследования продемонстрировали возможный механизм их работы в мозгу. Кроме того, наше открытие связи фоновой тревоги испытуемых с бессознательными процессами, происходящими в их нервной системе, дает биологическое подтверждение идеи Фрейда о том, что бессознательные психические процессы составляют часть системы обработки информации нашего мозга. Хотя этим идеям больше ста лет, ни в одном из предшествующих томографических исследований не делалось попытки оценить, как различия в поведении людей и их интерпретаций окружающего мира возникают из различий в том, как их мозг осуществляет бессознательную обработку эмоций. Открытие того, что бессознательное восприятие страха вызывает активацию базолатерального ядра миндалевидного тела, прямо пропорциональную фоновому уровню тревоги испытуемого, дает нам биологический маркер для диагностики состояний тревоги и оценки эффективности различных препаратов и форм психотерапии.

Обнаруженная нами связь между активностью определенных нейронных цепей и бессознательным и сознательным восприятием угрозы стала первым шагом на пути выяснения нейронных коррелятов одной из эмоций — страха. Описание этих коррелятов вполне может привести нас к научному объяснению осознанно воспринимаемого страха. Оно также способно позволить в общих чертах разобраться, как работа нейронов порождает психический процесс, входящий в наше сознание. Так, через полвека после того, как я оставил психоанализ, чтобы заняться биологией психики, новая наука о психике начала готовиться к тому, чтобы взяться за некоторые ключевые для психоанализа и исследований сознания вопросы.

Один из таких вопросов касается природы свободной воли. Учитывая открытую Фрейдом психическую предопределенность (тот факт, что значительная часть нашей когнитивной и эмоциональной жизни бессознательна), что же остается нашему личному выбору, свободе действий?

Ряд важнейших экспериментов, связанных с этим вопросом, провел в 1983 году Бенджамин Либет из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. За отправную точку он взял открытие, которое сделал немецкий нейробиолог Ханс Корнхубер. В своем эксперименте Корнхубер просил испытуемых двигать указательным пальцем правой руки. Затем он измерял это произвольное движение с помощью тензометрического датчика, одновременно регистрируя электрическую активность мозга с помощью электрода, закрепленного на голове испытуемого. Проведя сотни таких испытаний, Корнхубер выяснил, что каждому движению неизменно предшествовал небольшой всплеск электрической активности мозга — искра свободной воли! Он назвал этот потенциал, возникающий в мозгу, потенциалом готовности и выяснил, что тот наблюдается за секунду до произвольного движения.

Либет воспользовался открытием Корнхубера, проведя эксперимент, в котором просил испытуемых поднимать палец всякий раз, когда у них появится желание это сделать. На голове испытуемого он закреплял электрод и подтвердил, что примерно за секунду перед тем, как испытуемый поднимает палец, в его мозгу наблюдается потенциал готовности. Затем Либет сравнил момент времени, когда у человека появлялось желание поднять палец, с моментом возникновения потенциала готовности, и обнаружил поразительную вещь. Оказалось, потенциал готовности возникал не после, а за двести миллисекунд до того, как у испытуемого появлялось желание поднять палец! Таким образом, с помощью простой регистрации электрической активности мозга Либет мог предсказать, что человек собирается сделать, до того как сам человек осознавал, что он решил это сделать.

Это открытие заставило философов, занимающихся психикой, задаться вопросом: если наш выбор уже определен в мозгу до того, как мы решили совершить действие, где же свобода воли? Не является ли ощущение, что мы совершаем действия по собственной воле, всего лишь иллюзией, последующим обоснованием факта, который уже случился? Или мы совершаем выбор свободно, но бессознательно? Если так, то наш выбор при совершении действий, как и при работе восприятия, может свидетельствовать о важности неосознанных умозаключений. Либет предположил, что процесс запуска произвольного действия происходит в бессознательной части мозга, но непосредственно перед запуском в дело вступает сознание, которое может одобрить или запретить это действие. За те двести миллисекунд, которые предшествуют движению пальца, сознание определяет, двигаться ему или нет.

В чем бы ни была причина задержки, разделяющей решение и его осознание, открытие Либета также поднимает вопрос морали: как может человек отвечать за свои поступки, если его решения принимаются на бессознательном уровне? Психологи Ричард Грегори и Вилаянур Рамачэндран указали на жесткие ограничения, в рамках которых применим этот аргумент. Они отметили, что «даже если у нашего сознания и нет свободного выбора того, что делать, у него есть свободный выбор того, чего не делать». Член Американского совета по биоэтике Майкл Гадзанига, один из тех, кто стоял у истоков когнитивной нейробиологии, добавил к этому: «Мозг работает механически, но человек свободен». Мы не можем делать выводов о суммарной работе нашей нервной системы, рассмотрев всего несколько нейронных цепей у нас в мозгу.

Нобелевская премия обязана своим существованием замечательной идее, которая пришла в голову одному человеку — Альфреду Нобелю. Он родился в Стокгольме в 1833 году и покинул Швецию в возрасте девяти лет, после чего возвращался туда лишь очень ненадолго. Он свободно говорил по-шведски, по-немецки, по-английски, по-французски, по-русски и по-итальянски, но у него не было настоящей родины. Блистательный изобретатель, он получил больше трехсот патентов и на всю жизнь сохранил глубокий интерес к науке.

Изобретением, благодаря которому он сделал состояние, был динамит. В 1866 году он открыл, что жидкий нитроглицерин теряет свою неустойчивость, если пропитать им богатую кремнеземом рыхлую породу — так называемый кизельгур. В таком виде из него можно делать бруски и использовать их, не подвергая себя опасности, ведь, чтобы взорвать такой брусок, нужен детонатор. Бруски динамита проложили дорогу горнодобывающей промышленности и беспрецедентному развитию общественных проектов в XIX веке. Строить железные дороги, каналы (в том числе Суэцкий), порты, дороги и мосты стало сравнительно просто во многом благодаря возможности передвигать огромные объемы грунта с помощью динамита.

Нобель ни разу не был женат, и, когда 10 декабря 1896 года он умер, после него осталось состояние в тридцать один миллион шведских крон, что тогда соответствовало 9 млн долларов — огромная сумма по тем временам. В его завещании было сказано: «Все оставшееся после меня и могущее быть реализованным имущество должно <…> составить фонд, проценты от которого должны ежегодно распределяться в форме премий тем, кто в течение предшествующих лет сделал особенно много на благо человечества». Далее Нобель перечислил пять областей, в которых должны были вручаться эти премии: физика, химия, физиология и медицина, литература и дело мира — «человеку, который больше или лучше всех работал на благо братства между народами».

Несмотря на всю ясность этого замечательного завещания, с ним возникли проблемы, которые несколько лет не удавалось решить. Во-первых, в том, чтобы распоряжаться этим наследством, были заинтересованы родственники Нобеля, некоторые шведские академии, шведское правительство и, что особенно важно, французское правительство. Французы заявили, что законное место жительства Нобеля было во Франции. После девяти лет он редко приезжал в свою родную страну, никогда не платил в Швеции налогов (что могло бы служить доказательством его гражданства) и почти тридцать лет прожил во Франции. Однако Нобель никогда не подавал заявки на получение французского гражданства. Рагнар Сульман, помощник Нобеля и его душеприказчик (впоследствии показавший себя способным и дальновидным директором-распорядителем Нобелевского фонда), для начала объединил усилия со шведским правительством, чтобы доказать, что Нобель был шведом. Они доказывали, что Нобель должен по закону считаться шведом на основании того, что он составил свое завещание на шведском языке, назначил своим душеприказчиком шведа и указал различные шведские академии в качестве исполнителей условий этого завещания. В 1897 году шведское правительство официально предписало своему министру юстиции обеспечить исполнение завещания под шведской юрисдикцией.

Но это снимало лишь часть проблемы: оставались еще колебания шведских академий. Они предупреждали, что для присуждения премии им потребуется найти компетентных лиц, выдвигающих кандидатуры на ее соискание, а также переводчиков, консультантов и экспертов по оценке, в то время как в завещании Нобеля не оговаривалось финансирование всех этих расходов. В итоге Сульман убедил шведские власти принять закон, по которому каждому из присуждающих премии комитетов отводилась определенная доля от размера премии на гонорары и другие расходы для членов комитета и его консультантов. Вознаграждение члену комитета составило около трети средней годовой зарплаты шведского профессора.

Первые Нобелевские премии были присуждены то декабря 1901 года, в пятую годовщину смерти Нобеля. Сульман разумно инвестировал капитал Нобеля, и размер фонда к тому времени вырос до 3.9 млрд шведских крон, что составляло немногим более 1 млрд долларов. Размер каждой премии составил девять миллионов шведских крон. Научные премии и премия по литературе были вручены на церемонии в Стокгольме, повторявшейся с тех пор каждый год, за исключением периодов Первой и Второй мировых войн.

Когда 2 декабря мы с Дениз прибыли к стойке регистрации компании Scandinavian Airlines, нам устроили торжественную встречу. Она продолжилась, когда мы прибыли в Стокгольм. Нас встречал профессор Йернвалль, и на время пребывания в Стокгольме нам предоставили лимузин и водителя. Ирэн Кацман, сотрудница шведской дипломатической службы, помогала нам в роли официального координатора нашего визита. В «Гранд-отеле», главной стокгольмской гостинице, нас поселили в прекрасном номере с окнами на гавань. В тот первый вечер мы поужинали вместе с Ирэн, ее мужем и их детьми. На следующий день Ирэн по нашей просьбе устроила нам частный тур по Еврейскому музею, экспозиция которого рассказывает о том, как шведские евреи помогли значительной части датских евреев спастись от гитлеровского режима.

За этим последовал ряд мероприятий, каждое из которых было по-своему впечатляющим и приятным. Днем 7 декабря Арвид Карлссон, Пол Грингард и я провели пресс-конференцию. В тот вечер мы были приглашены на ужин с членами Нобелевского комитета по физиологии и медицине — теми, кто выбрал нас для награждения премией. Они сказали, что, возможно, знают нас не хуже, чем наши супруги, потому что уже больше десяти лет занимались подробным изучением всего, что с нами связано.

В Стокгольме к нам с Дениз присоединились наши дети — Минуш со своим мужем Риком Шайнфнлдом и Пол со своей женой Эмили — и наши старшие внуки (дочери Пола и Эмили) — восьмилетняя Эллисон и пятилетняя Либби. (Когда Минуш присоединилась к нам в Стокгольме, ее дочь Майя еще не родилась, но должна была вскоре родиться, а ее сын Иззи, которому было два года, остался с родителями Рика).

Кроме того, по нашему приглашению к нам присоединились наши старшие коллеги из Колумбийского университета: Джимми и Кэти Шварц, Стив Зигельбаум и Эми Бедик, Ричард Аксель, Том Джесселл и Джейн Додд и Джон Кестер и Кэти Хилтен. Все это мои давние друзья, которым я многим обязан. Эти две группы соединяли Рут и Джерри Фишбах. Рут — троюродная сестра Дениз и директор центра по биоэтике Колумбийского университета, а ее муж Джерри — выдающийся нейробиолог и один из лидеров научного сообщества Соединенных Штатов. Незадолго до нашей поездки в Стокгольм ему предложили пост декана Колледжа терапевтов и хирургов и вице-президента по медицинским наукам в Колумбийском университете. Когда он приехал в Стокгольм, он уже принял это предложение и был моим новым начальником.

Повод был слишком хорош, чтобы упустить возможность его отпраздновать. В единственный свободный вечер за время нашего пребывания в Стокгольме мы с Дениз устроили в прекрасном отдельном зале «Гранд-отеля» ужин для всех наших гостей и родственников, которых мы пригласили в Стокгольм. Нам хотелось отблагодарить всех за то, что они приехали, и отпраздновать это знаменательное событие вместе с ними. К тому же мы хотели отпраздновать назначение Джерри деканом и вице-президентом университета. Это был замечательный вечер (рис. 29–1).

29–1. Моя семья в Стокгольме. Стоят, слева направо: Алекс и Энни Бистрен (мои племянник и племянница), Жан-Клод Бистрен (их отец, брат Дениз), Рут Фишбах (троюродная сестра Дениз) и ее муж Джерри Фишбах, Марсия Бистрен (жена Жан-Клода). Сидят, слева направо: Либби, Эмили и Пол Кандель, Дениз, я, Минуш и ее муж Рик Шайнфилд и Эллисон. (Фото из архива Эрика Канделя).

Днем 8 декабря Аренд, Пол и я прочитали свои Нобелевские лекции в Каролинском институте перед его сотрудниками и студентами, а также перед нашими гостями и друзьями. Я рассказал о своей работе и, представляя аудитории аплизию, не мог не отметить, что это животное не только отличается красотой, но и внесло немалый вклад в науку. Затем я ненадолго показал на экране прекрасную картинку, которую мне прислал Джек Бирн, один из моих первых аспирантов. На ней была изображена гордая аплизия с Нобелевской медалью на шее (рис. 29–2). Аудитория разразилась смехом.

29–2. Аплизия с Нобелевской медалью. (Фото любезно предоставил Джек Бирн).

По традиции каждый год в ближайшее к церемонии вручения премий воскресенье еврейское сообщество Стокгольма, объединяющее около семи тысяч человек, приглашает нобелевских лауреатов — евреев в Большую стокгольмскую синагогу, чтобы лично получить благословение раввина и символический подарок. Я посетил эту синагогу 9 декабря в сопровождении немалой свиты из коллег и членов семьи. Во время службы меня попросили сказать краткое слово и подарили мне прекрасную маленькую модель Большой синагоги, сделанную из стекла. Дениз получила в подарок красную розу от одной из прихожанок, тоже прятавшейся во Франции во время войны.

На следующий день, 10 декабря, мы получили Нобелевские премии из рук короля Карла XVI Густава. Церемония, проходившая в Стокгольмском концертном зале, была самым замечательным и запоминающимся событием этих дней. Малейшие детали были доведены до совершенства в 10 столетие, в течение которого эта церемония проводится В память об Альфреде Нобеле концертный зал был украшен цветами из города Сан-Ремо в Италии, где Нобель провел последние годы жизни. Все присутствующие мужчины были во фраках с белыми галстуками-бабочками, и чудесное праздничное настроение царило в воздухе. Музыка Стокгольмского филармонического оркестра, сидевшего на балконе за сценой, неоднократно звучала в ходе церемонии.

Церемония началась в 16:00. Когда все лауреаты и члены Нобелевской ассамблеи были на сцене, явился король в сопровождении королевы Сильвии, их трех детей и тетки короля, принцессы Лилианы. Когда королевская семья заняла свои места, зазвучал королевский гимн, которому стоя подпевала аудитория из двух тысяч высокопоставленных гостей. Большой живописный портрет Альфреда Нобеля был, казалось, главным лицом на этом мероприятии.

Награждение началось со вступительного слова на шведском языке, которое произнес Бенгт Самуэльсон, председатель правления Нобелевского фонда. Вслед за ним выступили представители пяти присуждающих премии комитетов, рассказавшие об открытиях и достижениях лауреатов. Нашу премию представлял Урбан Унгерстадт — выдающийся нейробиолог и член Нобелевского комитета при Каролинском институте. Рассказав по-шведски о достижениях каждого из нас, он повернулся и обратился к нам на английском:

Дорогие Арвид Карлссон, Пол Грингард и Эрик Кандель! Ваши открытия, связанные с «передачей сигналов в нервной системе», поистине изменили наши представления о работе мозга.

Благодаря исследованиям Арвида Карлссона мы теперь знаем, что болезнь Паркинсона вызывается нарушением выделения дофамина в синапсах. Мы знаем, что можем восстанавливать эту нарушенную функцию с помощью препаратов несложного вещества, которое называется леводопа и позволяет восполнять утраченные запасы дофамина, тем самым улучшая жизнь миллионов людей. Благодаря работам Пола Грингарда мы знаем, каков механизм этих процессов: как вторичные посредники активируют протеинкиназы, приводя к изменениям клеточных реакций. Мы начали понимать ту ключевую роль, которую играет фосфорилирование в самой координации сигналов, поступающих в нервные клетки через разные медиаторы. Наконец, работы Эрика Канделя показали нам, как эти медиаторы через вторичные посредники и фосфорилирование белков обеспечивают формирование кратковременной и долговременной памяти, составляя саму основу нашей способности к существованию и осмысленному взаимодействию в этом мире.

От имени Нобелевской ассамблеи Каролинского института я хочу передать наши сердечнейшие поздравления и прошу вас выйти вперед, чтобы получить Нобелевскую премию из рук Его Величества Короля.

Арвид, Пол и я один за другим встали и вышли вперед. Каждый из нас пожал руку королю и получил от него украшенную грамоту в кожаной папке, в которую также была вложена золотая Нобелевская медаль. На одной стороне этой медали представлен профиль Альфреда Нобеля (рис. 29–3), а на другой — две женские фигуры, одна из которых изображает гения медицины, а другая — больную девушку. Гений медицины, держа на коленях раскрытую книгу, собирает воду, текущую из скалы, чтобы утолить жажду больной. Под звуки труб я трижды поклонился, как положено по этикету: королю, Нобелевской ассамблее и, наконец, Дениз, Полу, Эмили, Минуш, Рику и всем остальным почетным гостям. Когда я вернулся на свое место, Стокгольмский филармонический оркестр сыграл третью часть непревзойденного моцартовского концерта для кларнета. В этот торжественный момент мелодичные соло, написанные для слушателей с венским темпераментом, таких как я, звучали еще прекраснее, чем обычно.

29–3. Мои внучки Либби и Эллисон вместе со мной на сцене во время перерыва на церемонии вручения Нобелевских премий. В руках у нас Нобелевская медаль. (Фото из архива Эрика Канделя).

Сразу после церемонии награждения мы направились в банкетный зал в городской ратуше. Это великолепное здание, завершенное в 1923 году, было построено по проекту великого шведского архитектора Рагнара Эстберга по мотивам архитектуры площадей севера Италии. За стоящим в центре большого зала столом, накрытым на восемьдесят персон, разместились лауреаты, королевская семья, премьер-министр и другие высокопоставленные гости. Гости лауреатов, члены присуждающих премии комитетов, представители ведущих университетов, а также правительства и бизнеса расселись за двадцатью шестью столами, окружающими центральный стол. Вдоль стен сидели студенты, по несколько человек из каждого шведского университета и некоторых колледжей.

После ужина каждый лауреат или один представитель от группы лауреатов поднимался на подиум, чтобы сказать несколько слов. От нашей группы выступил я:

Над входом в храм Аполлона в Дельфах было выбито изречение «Познай себя». Со времен первых рассуждений Сократа и Платона о природе человеческой психики многие выдающиеся мыслители — от Аристотеля до Декарта, от Эсхила до Стриндберга и Ингмара Бергмана — на протяжении многих веков видели мудрость в стремлении разобраться в самом себе и в собственном поведении. <…>

Арвид Карлссон, Пол Грингард и я, которым вы оказываете честь сегодня, и другие ученые нашего поколения попытались перевести абстрактные философские вопросы о психике на эмпирический язык биологии. Ключевой принцип, направляющий нашу работу; состоит в том, что психика представляет собой набор операций, выполняемых мозгом — поразительно сложным вычислительным устройством, которое создает наше восприятие окружающего мира, направляет наше внимание и управляет нашими действиями.

Мы трое сделали первые шаги в направлении поиска связей психики с молекулами, определяя, как биохимия передачи сигналов в пределах нервных клеток и между ними связана с психическими процессами и психическими расстройствами. Мы установили, что нейронные сети мозга не остаются неизменными и что взаимодействие между мереными метлами могут регулировать молекулы нейромедиаторов открытые здесь, в Швеции, представителями вашей вели кой школы молекулярной фармакологии.

Глядя в будущее, наше поколение ученых пришло к убеждению, что биология психики будет не менее важна для науки этого века, чем для науки XX века была биология гена В целом биологические исследования психики — это нечто большее, чем многообещающее естественнонаучное направление: это также важный гуманитарный проект. Биология психики устраняет разрыв между естественными науками, которые занимаются миром природы, и гуманитарными, которые занимаются смыслом человеческого опыта. Открытия, которые будут получены этой новой объединенной наукой, не только позволят нам лучше разобраться в психических и неврологических расстройствах, но и приведут к более глубокому пониманию самих себя. Наконец, еще при жизни нашего поколения нам удалось получить первые биологические данные, приближающие к этому более глубокому пониманию собственного «я». Мы знаем, несмотря на то что слова того изречения больше не запечатлены в камне в Дельфах, они запечатлены у нас в мозгу. Это изречение на века сохранилось в человеческой памяти посредством тех самых происходящих в мозгу молекулярных процессов, которые вы отметили сегодня высокой наградой и в которых мы еще только начинаем разбираться.

За банкетом последовали танцы. Мы с Дениз взяли несколько уроков, чтобы улучшить наше слабое и редко практикуемое умение вальсировать, но, к сожалению и бесконечному разочарованию Дениз, нам почти не представилось возможности потанцевать. Как только закончился ужин, к нам подошли наши друзья, и разговор с ними доставил мне такое удовольствие, что было трудно от него оторваться.

Следующим вечером, 11 декабря, мы были приглашены королем и королевой на ужин в королевский дворец. Утром 13 декабря, в день св. Луции и первый день принятого в Швеции месячного празднования Рождества, Пола, Арвида и меня разбудили юные студентки и студенты колледжа (в основном студентки) со свечами в руках, исполняющие праздничные песнопения в нашу честь. После этого мы уехали из столицы, чтобы прочитать серию лекций в Уппсальском университете. Мы вернулись к шумному ужину по случаю праздника св. Луции, устроенному в Стокгольме студентами-медиками. На следующий день мы отправились обратно в Нью-Йорк.

Через четыре года, 4 октября 2004 года, мы с Дениз летели на самолете компании Lufthansa из Вены в Нью-Йорк, когда стюардесса передала мне сообщение, в котором говорилось, что мой друг и коллега Ричард Аксель и Линда Бак, некогда работавшая у него постдоком, получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за свои новаторские исследования чувства обоняния, выполненные в Колумбийском университете. В декабре 2004 года все мы снова отправились в Стокгольм, чтобы отпраздновать вручение премии Ричарду и Линде. Поистине жизнь — это круговорот!

Через несколько недель после того, как мне позвонили из Стокгольма, чтобы сообщить, что я получил Нобелевскую премию, мне написал поздравительное письмо Томас Клестиль, президент Австрии. Он выразил желание каким-то образом воздать мне должное как уроженцу Вены и нобелевскому лауреату. Я воспользовался случаем и предложил, чтобы мы организовали симпозиум на тему «Реакция Австрии на национал-социализм: последствия Для естественных и гуманитарных наук». Моя цель состояла в том, чтобы сравнить реакцию Австрии на гитлеровский период, которая состояла в отрицании каких-либо грехов с реакцией Германии, где попытались честно пересмотреть свое прошлое.

Президент Клестиль с энтузиазмом принял мое предложение и прислал копии текстов нескольких произнесенных им речей о непростом положении евреев в современной Вене. Затем он связал меня с министром образования Элизабет Герер, чтобы та помогла мне организовать симпозиум. Я сообщил ей, что надеюсь, что симпозиум выполнит три функции: во-первых, будет способствовать признанию роли Австрии в усилиях нацистов по уничтожению евреев во время Второй мировой войны, во-вторых, станет попыткой осмыслить умалчивание Австрией ее роли в нацистский период, и в-третьих, поможет оценить значение исчезновения еврейского сообщества Вены для науки.

Роль Австрии, которой касаются первые два вопроса, вполне ясна. В течение десятка лет до присоединения Аварии к Германии значительная часть австрийского населения состояла в нацистской партии. После присоединения австрийцы составили около 8 % населения Третьего рейха, однако их доля среди должностных лиц, занимавшихся уничтожением евреев, превышала 30 %. Австрийцы командовали четырьмя лагерями смерти на территории Польши и занимали другие руководящие посты в Третьем рейхе: кроме Гитлера австрийцами были также Эрнст Кальтенбруннер, начальник над гестапо, и Адольф Эйхман, руководивший программой уничтожения евреев. По оценкам историков, примерно половина из 6 млн евреев, сгинувших за время холокоста, была убита австрийскими функционерами под руководством Эйхмана.

И все же, несмотря на свое активное участие в холокосте, австрийцы заявили, что стали жертвами гитлеровской агрессии. Отто фон Габсбург, претендент на австрийский престол, сумел убедить союзников, что Австрия была первым свободным государством, которое пало жертвой развязанной Гитлером войны. В 1943 году, незадолго до окончания войны, и Соединенные Штаты, и Советский Союз согласились принять эту точку зрения, потому что фон Габсбург считал, что она будет способствовать сопротивлению австрийцев нацистам во время этой затяжной фазы войны. В последующие годы обе страны союзников поддерживали этот миф, чтобы обеспечить сохранение Австрией нейтралитета в холодной войне. Поскольку Австрии не пришлось держать ответ за свои действия с 1938 по 1945 год, ее обошли стороной те переоценка ценностей и самоочищение, которые проделала после войны Германия.

Австрия охотно приняла вид оскорбленной невинности, и это отношение характеризовало многие ее действия после войны, в том числе решение вопроса о финансовых претензиях евреев. Позиция Австрии по вопросу о репарациях евреям с самого начала была бескомпромиссной, основанной на том положении, что Австрия сама была жертвой агрессии. Таким образом, после войны выжившим представителям старейшего, крупнейшего и самого выдающегося из еврейских сообществ было, по сути, повторно отказано в правах как финансового, так и морального плана.

Союзники с самого начала утвердили эту мнимую невинность, освободив Австрию от уплаты репараций. В 1945 году оккупационные власти союзников добились от австрийского парламента принятия закона о военных преступниках, но специальный орган прокуратуры для приведения закона в действие был организован только в 1963 году. Судили в итоге немногих, а большинство из тех, кого судили, было оправдано.

С огромным интеллектуальным уроном, понесенным Австрией, тоже все ясно. Через считанные дни после вступления Гитлера в Вену ее интеллектуальную жизнь постигло разорение. Около 50 % сотрудников медицинского факультета Венского университета (одного из крупнейших и лучших в Европе) уволили за то, что они были евреями. Венская медицина так никогда и не оправилась от этой «чистки». Особенно прискорбно то, как мало было сделано после падения Третьего рейха для исправления беззаконий, жертвами которых стали ученые-евреи, и для восстановления австрийского научного сообщества. Лишь небольшое число этих ученых было приглашено обратно в Вену, и еще меньшее их число получило компенсации за отнятые собственность или доходы. Из тех, кто вернулся, некоторые не были восстановлены на своих университетских должностях и почти всем стоило большого труда вернуть жилье и даже гражданство, которого они были лишены.

Другой не менее печальный факт состоит в том, что многие из тех сотрудников медицинского факультета, которые не были евреями и оставались в Вене во время войны, были нацистами, но впоследствии сохранили свои университетские должности. Более того, некоторые из тех, кто вначале был вынужден уйти из университета из-за совершенных ими преступлений против человечности, впоследствии были восстановлены в своих должностях.

Приведу только один пример. Эдуард Пернкопф, декан медицинского факультета с 1938 по 1943 год и ректор Венского университета с 1943 по 1945 год, был нацистом еще задолго до прихода Гитлера в Австрию. Ом был «сочувствующим» национал-социалистической партии с 1932 года и ее официальным членом с 1933-го. Через три недели после присоединения Австрии к Германии он был назначен деканом. Он пришел в нацистской униформе на встречу с сотрудниками факультета, откуда уволил всех врачей-евреев, и приветствовал их нацистским «Хайль Гитлер!» (рис. 29–4). После войны Пернкопф был посажен союзниками в тюрьму в Зальцбурге, но через несколько лет его освободили, а статус военного преступника заменили на менее серьезный. Что еще отвратительнее, ему разрешили завершить книгу «Атлас анатомии» — работу, основанную на вскрытиях трупов людей, убитых в австрийских концлагерях.

29–4. Эдуард Перикопф, декан медицинского факультета Венского университета, на встрече со своими сотрудниками в апреле 1938 года через несколько недель после вступления Гитлера в Вену. Декан и заранее подготовленные сотрудники приветствуют друг друга нацистским приветствием и словами «Хайль Гитлер!» (Фото любезно предоставило Австрийское общество современной истории).

Пернкопф был одним из многих австрийцев, реабилитированных в послевоенный период. Их реабилитация подчеркивает австрийскую склонность забывать, замалчивать и отрицать события нацистского периода. В австрийских книгах по истории участие Австрии в преступлениях против человечности не упоминалось, и откровенные нацисты продолжали учить новое поколение австрийцев после окончания войны. Антон Пелинка, один из ведущих специалистов по политической истории Австрии, назвал это явление «великим австрийским табу». Именно этот моральный вакуум побудил Симона Визенталя основать свой центр документации военных преступлений нацистов в Австрии, а не в Германии.

В некоторой степени этому табу способствовала и робость австрийских евреев — моя в том числе. Когда я впервые вернулся в Вену в 1960 году и ко мне на улице подошел человек, узнавший во мне сына Германа Канделя, ни один из нас даже не упомянул о событиях прошедших лет. Через двадцать лет, когда нас со Стивеном Куффлером принимали в почетные члены Австрийского физиологического общества, ни один из нас не стал протестовать, когда представлявший нас профессор умолчал о нашем бегстве из Вены, как будто ничего этого не было.

Но к 1989 году я понял, что больше не могу молчать. Весной того года Макс Бирнштиль, замечательный швейцарский специалист по молекулярной биологии, пригласил меня в Вену для участия в симпозиуме, посвященном открытию Института молекулярной патологии. Макс, очевидно, решил оживить научную жизнь Вены. Симпозиум проходил в апреле, когда со дня моего отъезда из Вены прошло почти пятьдесят лет, и это совпадение тоже меня вдохновило.

Я начал свое выступление с нескольких слов о причинах отъезда из Вены и о том, какие противоречивые чувства вызывало у меня возвращение в этот город. Я рассказал о своей любви к Вене, где я впервые познакомился с музыкой и искусством, ценителем которых стал, а также о возмущении, разочаровании и боли, вызванных унижениями, которые я здесь испытал. Я добавил, как мне повезло, что у меня была возможность уехать в Соединенные Штаты.

По окончании этих вступительных слов никто не аплодировал, не было никакой реакции. Уже после моего доклада ко мне подошла одна маленькая пожилая дама и сказала, очень по-венски: «Вы знаете, не все венцы были плохими!»

Симпозиум, провести который я предложил президенту Клестилю, состоялся в июне 2003 года. Его помог организовать Фриц Штерн, мой добрый друг и коллега по Колумбийскому университету. Кроме него в симпозиуме приняли участие и другие выдающиеся историки — эксперты по вопросам, которым был посвящен симпозиум. В докладах обсуждались различия между Германией, Швейцарией и Австрией в их отношении к прошлому и опустошительные последствия утраты множества великих ученых для интеллектуальной жизни Вены. В число этих ученых входили Поппер, Витгенштейн и ключевые фигуры из числа философов Венского кружка, Фрейд, признанный во всем мире лидер психоанализа, а также лидеры великих венских школ медицины и математики. В последний день симпозиума выступили три венских эмигранта, рассказавшие о влиянии свободы американской университетской жизни, а Вальтер Кои, тоже венский эмигрант и лауреат Нобелевской премии по химии из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре, и я поведали о том, что нам пришлось пережить.

Этот симпозиум также дал мне возможность установить контакт с еврейским сообществом Вены и задуматься об особенностях того, что пережили венские евреи. Я прочитал лекцию в Еврейском музее, после которой пригласил нескольких слушателей на ужин в расположенный неподалеку ресторан, где мы говорили о прошлом и о будущем.

Представители венского еврейского сообщества, с которыми я ужинал, напомнили мне о том, что было утрачено. История австрийской культуры и науки современной эпохи во многом шла бок о бок с историей австрийского еврейства. Только в Испании xv века европейскому еврейскому сообществу довелось пережить еще более продуктивный период, чем в Вене в позднюю эпоху правления династии Габсбургов, с 1860 по 1918 год и в следующее десятилетие. В 1937 году Ханс Титце сказал: «Без евреев Вена не была бы тем, чем она является, а евреи без Вены лишились бы ярчайшей эпохи своего существования за последние несколько веков».

Обсуждая значение евреев для венской культуры, Роберт Вистрих писал: «Можно ли представить культуру XX века без вклада Фрейда, Витгенштейна, Малера, Шенберга, Карла Крауса, Теодора Герцля? <…> Эти представители светской еврейской интеллигенции изменили облик Вены, да и всего мира. Они помогли превратить город, который находился не на переднем плане европейской интеллектуальной и культурной жизни (за исключением музыкальной), в настоящую лабораторию по созданию творческих триумфов и трагедий современного мира».

После симпозиума я еще раз встретился с некоторыми из тех венских евреев, с которыми ужинал ранее, и поговорил с ними о том, что они думают о результатах симпозиума. Они согласились, что симпозиум помог университетской молодежи вены понять, что Австрия с энтузиазмом сотрудничала с германскими нацистами в ходе холокоста. Кроме того, он привлек внимание (с помощью газет, журналов, телевидения и радио) к тому факту, что лишь немногие представители международного сообщества задумывались о роли Австрии в гитлеровскую эпоху. Это обнадежило меня: положение дел может постепенно измениться.

Но один случай указывает на то, что Австрии по-прежнему сложно признать свой тяжкий долг и ответственность перед еврейским сообществом. Когда мы с Вальтером Коном были в Вене в июне 2003 года, мы узнали, что венская Israelitische Kultusgemeinde (Еврейская община — общественная организация, ответственная за содержание синагог, еврейских школ и больниц, а также венского еврейского кладбища) приблизилась к банкротству, стараясь уберечь все эти объекты от продолжающегося вандализма. Европейские правительства обычно компенсируют еврейским организациям такие расходы, но компенсация австрийского правительства была недостаточной. В результате общине пришлось опустошить собственную казну и истратить все деньги. Президент Еврейской общины Ариэль Музикант обращался к правительству с прошениями об увеличении субсидий, но получил отказ.

Вернувшись в Соединенные Штаты, мы с Вальтером Коном объединили усилия, чтобы узнать, можем ли мы как-то помочь в этой ситуации. Петер Лаунски-Тиффенталь, австрийский генеральный консул в Лос-Анджелесе, с которым познакомился Вальтер, согласился организовать встречу, в которой должны были участвовать он сам, Музикант, Вольфганг Шюссель (канцлер Австрии), Вальтер и я.

Мы считали вопрос об этой встрече решенным, но в последний момент Шюссель отказался в ней участвовать. Он сделал это по двум причинам. Во-первых, он беспокоился о том, что его участие может быть воспринято как признание того, что австрийское правительство слишком мало делает для еврейского сообщества, а он это отрицал. Во-вторых, он готов был говорить с Вальтером Коном, но не со мной потому что я был известен своей критикой Австрии.

К счастью, когда мы с Вальтером приехали в Вену на симпозиум, мы познакомились там с Михаэлем Хойплем — мэром города Вены, составляющего одну из федеральных земель Австрии. Хойпль, бывший биолог, произвел на нас огромное впечатление, и мы очень приятно провели с ним вечер. Он признавал, что Еврейской общине выделяется недостаточно средств. После того как с нами отказался разговаривать Шюссель, Вальтер написал Хойплю, который сразу развил бурную деятельность на уровне федеральных земель. Мы с Вальтером были очень рады узнать, что ему удалось убедить губернаторов австрийских земель оказать Венской еврейской общине финансовую помощь. В июне 2004 года общину удалось спасти от банкротства, по крайней мере на время.

Занимаясь этими переговорами, я чувствовал, что мы должны помогать венской Еврейской общине из принципа, руководствуясь моральными соображениями. Насколько я знал, у меня не было никакой личной ответственности перед этой организацией. Но несколько недель спустя я узнал, что ошибался. Помимо принципов у меня был и личный долг, который обязывал меня поддерживать Венскую еврейскую общину.

В июле 2004 года из Еврейской общины я получил через Музей холокоста в Вашингтоне досье на моего отца. В нем сохранились его прошения о средствах для оплаты дороги до Соединенных Штатов для моего брата и меня, а также для самих наших родителей. Проще говоря, я обязан своим существованием в Соединенных Штатах щедрости Венской еврейской общины.

Несмотря на успех предприятия мэра Хойпля, некоторые из венских евреев не видят для себя и своих детей будущего в Австрии. Численность евреев в современной Вене невелика. В настоящее время лишь около девяти тысяч венцев официально зарегистрированы в Еврейской общине, и кроме них может быть еще около восьми тысяч незарегистрированных. Эти немногие включают представителей той малой доли венских евреев, которым удалось пережить войну и которые вернулись в Вену, а также тех, кто переселился сюда из стран Восточной Европы. Немногочисленность этого сообщества показывает, что австрийское правительство не остановило еврейскую эмиграцию и не преуспело, в отличие от Германии, в поощрении иммиграции восточноевропейских евреев в свою страну.

Современное положение дел в Вене напоминает мне сатирический роман Хуго Беттауэра «Город без евреев: роман про послезавтра», написанный в 1922 году. Беттауэр описал будущую Вену как город, из которого антисемитское правительство изгнало всех евреев, в том числе тех, кто обратился в христианство, потому что даже они не вызывали доверия. Без евреев интеллектуальная и общественная жизнь Вены, равно как и ее экономика, пришла в упадок. Один из героев говорит о городе, в котором больше нет евреев, следующее: «Я всегда внимательно приглядываюсь и прислушиваюсь к окружающему: утром, когда я хожу за покупками, на концертах, в опере, в трамвае. И при этом я слышу, что люди все чаще с тоской вспоминают о прошлом и говорят так, будто оно было прекрасным. <…> „В старые времена, когда здесь еще были евреи“, — говорят они со всевозможными интонациями, но никогда не с ненавистью. Знаете, по-моему, люди и правда начинают тосковать по евреям».

Отцы города в книге Беттауэра поняли, что у них нет иного выбора, кроме как уговорить евреев вернуться в Вену. К сожалению, сегодня такой финал кажется столь же неправдоподобным, как и восемьдесят лет назад.

Я вернулся в Вену в сентябре 2004 года, чтобы отпраздновать публикацию материалов симпозиума и принять участие в осенней встрече кавалеров ордена Pour le Merite («За заслуги»). Этим орденом, первоначально учрежденным в 1748 году прусским королем Фридрихом Великим награждают выдающихся ученых и художников, половина из которых немцы, а другая половина — иностранцы, говорящие по-немецки. Кроме того, наши дети уговорили нас с Дениз отметить Йом-Кипур в главной венской синагоге.

Когда мы подошли к синагоге, она была окружена охраной из опасения насильственных действий как австрийских, так и арабских антисемитов. Когда нам разрешили войти, оказалось, что прихожане зарезервировали для нас места в первом ряду мужской и женской половин. В ходе службы раввин Пауль Хаим Айзенберг хотел оказать мне честь и попросил меня подняться на возвышение и открыть завесу ковчега, где хранятся свитки Торы. Мои глаза наполнились слезами, я застыл на месте и не мог заставить себя это сделать.

На следующий день я посетил встречу кавалеров ордена Pour le Merite. Вместе с нами на эту встречу собрались кавалеры австрийского почетного знака Ehremeichen fur Wissenschaft und Kunst («За науку и искусство»). Мы выслушали антиамериканскую лекцию о будущем Европы, которую прочитала энергичная восьмидесятилетняя дама Элизабет Лихтенбергер, известный специалист по географии городов, исследовательница социальной и экономической структуры венском Рингштрассе. Во время обеденного перерыва она нашла меня, чтобы расспросить о том, что я думаю об отличиях жизни в Соединенных Штатах и Австрии. Я сказал, что она обратилась не по адресу: для меня это несравнимые вещи. Мне едва удалось бежать из Вены в 1939 году, спасая жизнь, а в Соединенных Штатах я жил среди привилегированных слом общества.

Тогда она наклонилась ко мне и сказала: «Позвольте мне объяснить, что произошло в тридцать восьмом и тридцать девятом. До тридцать восьмого года в Вене была массовая безработица. Я ощущала это и в моей семье, народ был беден и угнетен. Всем заправляли евреи — банками, газетами. Большинство врачей были евреями, и они просто выжимали последние гроши из этого обнищавшего народа. Это было ужасно. Вот почему все это произошло».

Поначалу я подумал, что она шутит, но когда понял, что она говорит это всерьез, я повернулся к ней и буквально закричал: Ich glaube nicht was Sie mirsagen! — «Мне не верится, что вы мне это говорите! Вы, ученый, беззастенчиво ведете нацистскую антисемитскую пропаганду!»

Вскоре все, кто был вокруг нашего стола, повернулись к нам в изумлении, а я тем временем продолжал свою возмущенную речь в ее адрес. Наконец, увидев, что мои слова не производят на нее никакого впечатления, я повернулся к ней спиной и заговорил с человеком, сидевшим с другой стороны от меня.

Мое столкновение с Элизабет Лихтенбергер было первым из трех характерных разговоров с австрийцами разного возраста, в которых я участвовал во время той поездки в Вену в сентябре 2004 года. Второй разговор был с женщиной лет пятидесяти, уроженкой Вены, секретаршей Антона Цайлингера, специалиста по квантовой физике, австрийского кавалера ордена Pour le Merite. Повернувшись ко мне, она сказала: «Я так рада, что прочитала ваш доклад на прошлогоднем симпозиуме. До этого я ничего не знала о Хрустальной ночи!» И наконец, один молодой австрийский бизнесмен, встретившийся мне в вестибюле гостиницы, узнал меня и сказал: «Как замечательно, что вы снова приехали в Вену! Это, должно быть, так непросто дли вас!»

Эти мнения, по-видимому, точно отражают спектр отношений австрийцев к евреям, во многом зависящий от возраста. Надеюсь, что разница в отношениях этих трех поколений может говорить о том, что антисемитизм в Австрии ослабевает. Даже некоторые из живущих в Вене евреев отмечают это.

Два других события были еще более обнадеживающими Первое случилось на конференции, посвященной книгам где меня представлял аудитории Георг Винклер, ректор Венского университета. Винклер сделал все что мог, чтобы признать сотрудничество университета с нацистами и извиниться за него. «Венскому университету давно пора провести собственное исследование и опубликовать все данные о своей роли в национал-социализме», — заявил он.

Второе событие произошло на рауте с участием кавалеров ордена Pour le Merite, проходившем в императорском дворце Хофбург, бывшей резиденции Габсбургов. Находясь в Вене, я узнал, что недавно скончался президент Клестиль, за четыре года до этого пригласивший меня в Вену организовать симпозиум. На встрече в Хофбурге я познакомился с недавно избранным новым президентом Австрии Хайнцем Фишером. Он сразу вспомнил мое имя и пригласил нас с Дениз поужинать с ним и его женой в неофициальной обстановке в отеле «Захер». За этим ужином президент рассказал нам, что отца его жены нацисты посадили в 1938 году в концлагерь и отпустили только потому, что ему удалось получить шведскую визу. И президент Фишер, и его жена приложили немало усилий, чтобы убедить Карла Поппера и других эмигрантов-евреев вернуться и остаться жить в Вене.

Новый президент проявляет еще большее участие в жизни венских евреев, чем его предшественник. Кроме того, меня порадовала мысль, что через шестьдесят пять лет после того, как мне пришлось бежать из Вены, президент Австрии приглашает меня на неофициальный и откровенный разговор о жизни венских евреев за ужином с вином и тортом в отеле «Захер».

В наш последний день в Вене, 4 октября, мы с Дениз остановились по дороге в аэропорт возле дома номер 8 на Северингассе. Мы не пытались зайти в дом и еще раз взглянуть на ту маленькую квартирку, которую я покинул шестьдесят пять лет назад, а просто постояли снаружи, глядя на облупленную деревянную дверь, залитую солнечным светом. Настроение у меня было удивительно мирное. Я был так рад, что выжил и что, покинув этот дом, спасся от холокоста, почти не пострадав.

Научное сообщество в лучших своих проявлениях проникнуто чудесным духом коллегиальности и стремления к общей цели — не только в Соединенных Штатах, но и во всем мире. Как бы я ни гордился вкладом, который мне и моим коллегам удалось внести в вырисовывающуюся сегодня картину механизмов работы памяти, я еще больше горжусь тем, что участвовал в работе и достижениях международного сообщества ученых, стараниями которого возникла новая наука о психике.

На протяжении моей научной карьеры сообщество биологов почти безошибочно продвигалось от открытия молекулярной природы гена и генетического кода к прочтению всего человеческого генома и выяснению генетических основ человеческих болезней. Теперь мы стоим на пороге открытия многих аспектов работы психики, в том числе психических расстройств, а впоследствии, быть может, сумеем разобраться и в биологической природе сознания. Наше общее достижение — та синтетическая дисциплина, которая возникла в рамках биологических наук за последние пятьдесят лет, — поистине феноменально. Оно вывело биологию, некогда бывшую описательной наукой, на новый уровень точности, механистического понимания и научного энтузиазма, сравнимого с физикой и химией. Когда я только поступил в медицинскую школу, большинство физиков и химиков считало биологию «неточной» наукой, сегодня же физики и химики наряду со специалистами по информатике, математиками и инженерами толпами приходят в биологию.

Вот один из примеров, говорящих о появлении этой синтетической биологической дисциплины. Вскоре после того как я начал применять методы клеточной биологии для поиска связи нейронов и работы нервной системы с поведением у аплизии, Сидней Бреннер и Сеймур Бензер занялись поиском генетических подходов, которые позволили бы найти связь нейронов с работой нервной системы и поведением у двух других простых животных. Бреннер изучал поведение крошечного червя Caenorhabditis elegans в центральном нервном тяже которого всего 302 клетки а Бензер — поведение плодовой мухи дрозофилы. У этих трех объектов есть как явные преимущества, так и недостатки. У аплизии крупные и легко доступные нейроны, но для традиционных генетических экспериментов она подходит не идеально, а С. elegans и дрозофила хорошо подходят для таких экспериментов, но их нервные клетки малы и с трудом поддаются исследованию методами клеточной биологии.

За двадцать лет экспериментальные исследования с использованием этих объектов развивались в рамках разных научных школ и шли во многом отдельными путями. Сходство путей было неочевидно. Но возможности современной биологии привели к их постепенному сближению. В экспериментах с аплизией, вначале с использованием метода рекомбинантной ДНК, а теперь — почти полной карты генома моллюска, мы можем переносить гены и манипулировать ими в отдельных клетках. В экспериментах с С elegans и дрозофилой, в свою очередь, новые достижения клеточной биологии и внедрение более продвинутых методов анализа поведения дают возможность изучать поведение с использованием методов клеточной биологии.

В итоге эволюционный консерватизм молекулярных механизмов, который так помог исследованиям биологии генов белков, теперь способствует и исследованиям биологии клеток, нейронных цепей, поведении и обучения.

Applefeld, A. Always, darkness visible. New York Times, January 27, 2005, стр. A25.

Beller, S. Vienna andthe Jews, 1867–1938: A Cultural History. Cambridge: Cambridge University Press, 1989.

Clare, G. Last Waltz in Vienna. New York: Avon, 1983, особенно стр. 176–177.

Freud, S. The Psychopathology of Everyday Life. Translated by James Strachey. 1901. Reprint, New York: W. W. Norton, 1989.

Gedye, G. E. R. Betrayal in Central Europe: Austria and Czechoslovakia, The Fallen Bastions. New York: Harper 81 Brothers, 1939, особенно стр. 284.

Kamper, E. Derschlechte Ortzu Wien: ZurSituation der WienerJuden um Anschluss zum Novemberprogrom 1938. In: Der Novemberprogrom 1938: Die “Reichkristallnacht” in Wien. Vienna: Wienkultur, 1988, особенно стр. 36.

Lee, A. La ragazza, The New Yorker, February 16–23, 2004:174–187, особенно стр. 176.

Lesky, E. The Vienna Medical School of the Nineteenth Century. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1976.

McCragg, W. O. Jr. A History of the Hapsburg Jews, 1670–1918. Bloomington: Indiana University Press, 1992.

Neusner, J. A Life ofYohanan benZaggai: Ca. 1–8 °C. E. 2nded. Leiden: Brill, 1970.

Pulzer, P. The Rise of Political Anti-Semitism in Germany and Austria. Cambridge, Mass: Harvard University Press, 1988.

Sachar, H. M. Diaspora: An Inquiry into the Contemporary Jewish World. New York: Harper 81 Row, 1985.

Schutz, W. The medical faculty of the University of Vienna sixty years following Austria’s annexation. Perspectives in Biology and Medicine 43 (2000): 389–396.

Spitzer, L. Hotel Bolivia. New York: Hill & Wang, 1998.

Stern, F. Einstein’s German World. Princeton, N. J.: Princeton University Press, 1999.

Weiss, D. W. Reluctant Return: A Survivor’s Journey to an Austrian Town. Bloomington: Indiana University Press, 1999.

Zweig, S. World of Yesterday. New York: Viking, 1943.

Freud, S. Beyond the Pleasure Principle. Translated by James Strachey. 1922. Reprint, New York: Liveright, 1950; цитата — стр. 83.

Kandel, E. Carl Zuckmayer, Hans Carossa, and Ernst JUnger: A study of their attitude toward National Socialism. Senior thesis, Harvard University, June 1952.

Stern, F. Dreams and Delusions. New York: Alfred A. Knopf, 1987.

Stern, F. Einstein’s German World. Princeton, N. J.: Princeton University Press, 1999.

Vietor, K. GeorgBuchner. Bern: A. Francke AG Verlag, 1949.

Vietor, K. Goethe. Bern: A. Francke AG Verlag, 1949.

Vietor, K. Derjunge Goethe. Bern: A. Francke AG Verlag, 1950.

Сajal, S. R. The Croonian Lecture: La fine structure des centres nerveux. Proc. R. Soc. London Ser. В 55 (1894): 444–467.

Cajal, S. R. Histologie du systeme nerveux de i'homme et des vertebres. 2 vols. Madrid: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, 1909–1911. (Английский перевод: Histology of the Nervous System. Translated by N. Swanson & L. W. Swanson. 2 vols. New York: Oxford University Press, 1995.)

Cajal, S. R. Neuron Theory or Reticular Theory: Objective Evidence of the Anatomical Unity of Nerve Cells. Translated by M. U. Purkiss and C. A. Fox. Madrid: Consejo Superior de Investigaciones Cientificas, 1954.

Cajal, S. R. History of the synapse as a morphological and functional structure. In: Golgi Centennial Symposium: Perspectives in Neurobiology, ed. M. Santini, 39–50. New York: Raven Press, 1975.

Freud, S. New Introductory Lectures on Psychoanalysis. Translated by James Strachey. 1933. Reprint, New York: W. W. Norton, 1965.

Kandel, E. R., J. H. Schwartz & Т. M. Jessell. Principles of Neural Science. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2000.

Katz, B. Electrical Excitation of Nerve. London: Oxford University Press, 1939.

Reuben, J. P. Harry Grundfest. January 10, 1904 — October 10, 1983. Biog. Mem. Natl. Acad. Sci. 66 (1995): 151–166.

Adrian, E. D. The Mechanism of Nervous Action: Electrical Studies of the Neuron. (London: Oxford University Press, 1932).

Bernstein, J. Investigations on the thermodynamics of bioelectric currents. Pflugers Arch. 92 (1902): 521–562. (Английский перевод опубликован в кн.: Cell Membrane Permeability and Transport, ed. G. R. Kepner, 184–210. Stroudsburg, Pa.: Dowden, Hutchinson 81 Ross, 1979).

Doyle, D. A., J. M. Cabral, R. A. Pfuetzner, A. Kuo, J. M. G и lb is, S. L. Cohen, B. T. Chait & R. MacKinnon. The structure of the potassium channel: Molecularbasis of K+ conduction and selectivity. Science 280 (1998): 69–77.

Galvan 1, L. Commentary on the Effect of Electricity on Muscular Motion. Translated by Robert Montraville Green. Cambridge, Mass.: E. Licht, 1953. (Перевод книги Луиджи Гальвани: De viribus electricitatis in motu musculari commentaries, 1791).

Hodgkin, A. L. Chance and Design. Cambridge: Cambridge University Press, 1992.

Hodgkin, A. I. Autobiographical essay. In: The History of Neuroscience in Autobiography, ed. L. R. Squire. Vol. 1., 253–292. Washington, D. C.: Society for Neuroscience, 1996.

Hodgkin, A. L. 81A. F. Huxley. Action potentials recorded from inside a nerve fibre. Nature 144 (1939): 710–711.

Young, J. Z. The functioning of the giant nerve fibers of the squid. J. Exp. Biol. 15 (1938): 170–185.

Brown, G. L., Н. Н. Dale & W. Feldberg. Reactions of the normal mammalian muscle to acetylcholine and eserine. J. Physiol. 87 (1936): 394–424.

Eccles, J. С. Physiology of the Synapses. Berlin: Springer Vertag, 1964.

Furshpan, E. J. & D. D. Potter. Transmission at the giant motor synapses of the crayfish. J. Physiol. 145 (1959): 289–325.

Grundfest, H. Synaptic and ephaptic transmission. In: Handbook of Physiology. Section I: Neurophysiology, 147–197. Washington, D. C.: American Physiological Society, 1959.

Kandel, E. R., J. H. Schwartz & Т. M. Jessell. Principles of Neural Science. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2000.

Katz, B. Electric Excitation of Nerve. Oxford: Oxford University Press, 1939.

Katz, B. The Release of Neural Transmitter Substances. Liverpool: University Press, 1969.

Katz, B. Stephen W. Kuffler. In: Steve: Remembrances of Stephen W. Kuffler, ed. O. J. McMahan. Sunderland, Mass.: Sinauer Associates, 1990.

Loewi, 0. & E. Navratil. On the humoral propagation of cardiac nerve action. Communication X: The fate of the vagus substance. In: Cellular Neurophysiology: A Source Book, ed. I. Cooke & M. Lipkin Jr., 478–485. New York: Holt, Rinehart and Winston, 1972. (Оригинал был опубликован на немецком в 1926 году.)

Раlay, S. L. Synapses in the central nervous system. J. Biophys. Biochem. Cytol. 2 (Suppl.) (1956): 193–202.

Popper, K. R. & J. C. Eccles. The Self and Its Brain. Berlin: Springer Verlag, 1977.

Eyzaguirre, С. & S. W. Kuffler. Processes of excitation in the dendrites and in the soma of single isolated sensory nerve cells of the lobster and crayfish. J. Gen. Physiol. 39 (1955): 87–119.

Eyzaguirre, C. & S. W. Kuffler. Further study of soma, dendrite and axon scitation in single neurons. J. Gen. Physiol. 39 (1955): 121–153.

Jackson, J. H. Selected Writings of John Hughlings Jackson. Ed. J. Taylor. Vol. 1. London: Hodder & Stoughton, 1931.

Katz, B. Stephen W. Kuffler. In: Steve: Remembrances of Stephen W. Kuffler. Ed. O. J. McMahan. Sunderland, Mass.: Sinauer Associates, 1990.

Kuffler, S. W. & C. Eyzaguirre. Synaptic inhibition in an isolated nerve cell. J. Gen. Physiol. 39 (1955): 155–184.

Penfield, W. & E. Boldrey. Somatic motor and sensory representation in the cerebral cortex of man as studied by electrical stimulation. Brain 60 (1937): 389–443-

Penfield, W. & T. Rasmussen. The Cerebral Cortex of Man: A Clinical Study of Localization of Function. New York: Macmillan, 1950.

Purpura, D. P., E. R. Kandel & G. F. Gestrig. LSD-serotonin interaction on central synaptic activity. Цитируется в статье: D. P. Purpura. Experimental analysis of the inhibitory action of lysergic acid diethylamide on cortical dendritic activity in psychopharmacology of psychotomimetic and psychotherapeutic drugs. Annals N. Y. Acad, of Sci. 66 (1957): 515–536.

Sulloway, F. J. Freud: Biologist of the Mind. New York: Basic Books, 1979.

Bruner, J. S. Modalities of memory. In: The Pathology of Memory, ed. G. A. Talland & N. C. Waugh. New York: Academic Press, 1969.

Flourens, P. Recherches experimentales sur les proprietes et les fonctions du systeme nerveux, dans les animaux vertebres. Paris: Chez Crevot, 1824.

Gall, F. J. & G. Spurzheim. Anatomie et physiologie du systeme nerveux en general, et du cerveau en particulier, avec des observations sur ia possibilite de reconnoitre plusiers dispositions intellectuelles et morales de i’homme et des animaux, par la configuration de leurs tetes. Paris: Schoell, 1810.

James, W. The Works of William James: The Principles of Psychology. Ed. F. Burkhardt 8» F. Bowers. 3 vols. 1890. Reprint, Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1981.

Lashley, K. S. In search of the engram. Soc. Exp. Biol. 4 (1950): 454–482.

Milner, B., L. R. Squire 81 E. R. Kandel. Cognitive neuroscience and the study of memory. Review. Neuron 20 (1998): 445–468.

Ryle, G. Concept of Mind. New York: Barnes and Noble, 1949.

Schacter, D. Searching for Memory: The Brain, the Mind and the Past. New York: Basic Books, 1996.

Scoville, W. В. & В. Milner. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesion. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 20 (1957): 411–421.

Searle, J. R. Mind: A Brief Introduction. London: Oxford University Press, 2004.

Spurzheim, J. G. A View of the Philosophical Principles of Phrenology, 3rd ed. London: Knight, 1825.

Squire, L. R. Memory and Brain. New York: Oxford University Press, 1987.

Squire, L. R. & E. R. Kandel. Memory: From Mind to Molecules. New York: Scientific American, 1999.

Squire, L. R., P. C. Slater & P. M. Chace. Retrograde amnesia: Temporalgradientin very long term memory following electroconvulsive therapy. Science 187 (1975): 77–79.

Warren, R. M. Helmholtz on Perception: Its Physiology and Development. New York: John Wiley 81 Sons, 1968.

Wernicke, C. Der Aphasische Symptomen comp lex. Breslau: Cohn and Weigert, 1874.

Brenner, S. My Life in Science. London: Biomed Central, 2002. “Вот что нужно делать…” — стр. 56–60. Nature’s gift to science. In: Les Prix Nobel/The Nobel Prizes, ed. Nobel Foundation, 268–283. Stockholm: Almquist 81 Wiksell International, 2002.

Hilgard, E. Theories of Learning. New York: Appleton-Century-Crofts, 1956.

Cajal, S. R. The Croonian Lecture. La fine structure des centres nerveux. Proc. R. Soc. London Ser. В 55 (1894): 444–467. “Использование психических функций…” — стр. 466.

Doty, R. W. & C. Guirgea. Conditioned reflexes established by coupling electrical excitation to two cortical areas. In: Brain Mechanisms and Learning, ed. A. Fessard, R. W. Gerard, and J. Konorski, 133–151. Oxford: Blackwell, 1961.

Kimble, G. A. Foundations of Conditioning and Learning. New York: Appleton-Century-Crofts, 1967.

Kandel, E. R. Cellular Basis of Behavior: An Introduction to Behavioral Neurobiology. San Francisco: Freeman, 1976.

Kandel, E. R. & L. Tauc. Mechanism of prolonged heterosynaptic facilitation. Nature 202 (1964): 145–147.

Kandel, E. R. & L. Tauc. Heterosynaptic facilitation in neurons of the abdominal ganglion of Aplysia depilans. J. Physiol. (London) 181 (1965): 1–27.

Kandel, E. R. & L. Tauc. Mechanism of heterosynaptic facilitation in the giant cell of the abdominal ganglion of Aplysia depilans. J. Physiol. (London) 181 (1965): 28–47.

Arvanitaki, А. & N. Chalazonitis. Configurations modales de 1’activite, propres a differents neurons d’un тёте centre. J. Physiol. (Paris) 50 (1958): 122–125.

Byrne, J., V. Castellucci & E. R. Kandel. Receptive fields and response properties of mechanoreceptor neurons innervating siphon skin and mantle shelf of Aplysia. J. Neurophysiol. 37 (1974): 1041–1064.

Byrne, J., V. Castellucci & E. R. Kandel. Contribution of individual mechanoreceptor sensory neurons to defensive gill-withdrawal reflex in Aplysia. J. Neurophysiot. 41 (1978): 418–431.

Cajal, S. R. The Croonian Lecture: La fine structure des centres nerveux. Proc. R. Soc. London Ser. В 55 (1894): 444–467.

Carew, T. J., R. D. Hawkins 81 E. R. Kandel. Differential classical conditioning of a defensive withdrawal reflex in Aplysia californica. Science 219 (1983): 397–400.

Goldschmidt, R. Das Nervensystem von Ascaris lumbricoides und megalocephala: Ein Versuch in den Aufbau eines einfachen Nervensystems einzudringen. Erster Teil. Z. Wiss. Zool. 90 (1908): 73–126.

Hawkins, R. D., V. F. Castellucci 81 E. R. Kandel. Interneurons involved in mediation and modulation of the giU-withdrawalreflex in Aplysia. II: Identified neurons produce heterosynaptic facilitation contributing to behavioral sensitization. J. Neurophysiol. 45 (1981): 315–326.

Kandel, E. R. Cellular Basis of Behavior: An Introduction to Behavioral Neurobiology. San Francisco: Freeman, 1976.

Kandel, E. R. The Behavioral Biology of Aplysia: A Contribution to the Comparative Study of Opisthobranch Molluscs. San Francisco: Freeman, 1979.

Kohler, W. Gestalt Psychology. An Introduction to New Concepts of Modern Psychology. Denver: Mentor Books/New American Library, 1947.

Pinsker, Н., I. Kupfermann, V. Castellucci & E. R. Kandel. Habituation and dishabituation of the gill-withdrawalreflex in Aplysia. Science 167 (1970): 1740–1742.

Thorpe, W. H. Learning and Instinct in Animals. Rev. ed. Cambridge, Mass.: Harvard University Press, 1963.

Castellucci, V., H. Pinsker, I. Kupfermann & E. R. Kandel. Neuronal mechanisms of habituation and dishabituation of the gill-withdrawal reflex in Aplysia. Science 167 (1970): 1745–1748. “Эти данные указывают…” — стр. 1748.

Hawkins, R. D., T. W. Abrams, T. J. Carew 81 E. R. Kan d el. A cellular mechanism of classical conditioning in Aplysia: Activity-dependent amplification ofpresynaptic facilitation. Science 219 (1983): 400–405.

Kandel, E. R. A Cell-Biological Approach to Learning. Grass Lecture Monograph I. Bethesda, Md.: Society for Neuroscience, 1978.

Kupfermann, I., V. Castellucci, H. Pinsker & E. R. Kandel. Neuronal correlates of habituation and dishabituation of the gill-withdrawalreflex in Aplysia. Science 167 (1970): 1743–1745.

Pinsker, H., I. Kupfermann, V. Castellucci & E. R. Kandel. Habituation and dishabituation of the gill-withdrawal reflex in Aplysia. Science 167 (1970): 1740–1743. “Судя no преимуществам…” — стр. 1740.

Cajal, S. R. The Croonian Lecture: La fine structure des centres nerveux. Proc. R. Soc. London Ser. В 55 (1894): 444–467.

Dudai, Y. Memory from A to Z. Oxford: Oxford University Press, 2002.

Duncan, C. P. The retroactive effect of electroshock on learning. J. Comp. Physiol. Psychol. 42 (1949): 32–44.

Ebert, Т., C. Pantev, C. Wienbruch, B. Rockstroh, and E. Taub. Increased cortical representation of the fingers of the left hand in string players. Science 270 (1995): 305–307.

Flexner, J. B., L. B. Flexner & E. Stellar. Memory in mice as affected by intracerebral puromycin. Science 141 (1963): 57–59.

Jenkins, W. М., M. M. Merzenich. M. T. Ochs, T. Allard 81 E. Guic-Robles. Functional reorganization of primary somatosensory cortex in adult owl monkeys after behaviorally controlled tactile stimulation. J. Neurophysiol. 63 (1990): 83–104.

Castellucci, V. & E. R. Kandel. Presynaptic facilitation as a mechanism for behavioral sensitization in Aplysia. Science 194 (1976): 1176–1178.

Dale, N. & E. R. Kandel. L-glutamate may be the fast excitatory transmitter of Aplysia sensory neurons. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90 (1993): 7163–7167.

Jacob, F. The Possible and the Actual. New York: Pantheon, 1982; приведенная цитата — стр. 33–35.

Jacob, F. The Statue Within. Translated by F. Philip. New York: Basic Books, 1988.

Kandel, E. R. Cellular Basis of Behavior: An Introduction to Behavioral Neurobiology. San Francisco: Freeman, 1976.

Kandel, E. R., M. Klein, B. Hochner, M. Shuster, S. Siegelbaum, R. Hawkins, D. Glanzman, V. F. Castellucci & T. Abrams. Synaptic modulation and learning: New insights into synaptic transmission from the study of behavior. In: Synaptic Function, ed. G. M. Edelman, W. E. Gall 81 W. M. Cowan, 471–518. New York: John Wiley 81 Sons, 1987.

Kistler, H. B. Jr., R. D. Hawkins, J. Koester, H. W. M. Steinbusch, E. R. Kandel 81 J. H. Schwartz. Distribution of serotonin-immunoreactive cell bodies and processes in the abdominal ganglion of mature Aplysia. J. Neurosci. 5 (1985): 72–80.

Kriegstein, A., V. F. Castellucci 81 E. R. Kandel. Metamorphosis of Aplysia californica in laboratory culture. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71 (1974): 3654–3658.

Kuffler, S. 81 J. Nicholls. From Neuron to Brain: A Cellular Approach to the Function of the Nervous System. Sunderland, Mass.: Sinauer Associates, 1976.

Siegelbaum, S., J. S. Camardo & E. R. Kandel. Serotonin and cAMP close single K+ channels in Aplysia sensory neurons. Nature 299 (1982): 413–417.

Avery, О. Т., С. М. MacLeod & М. McCarty. Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types: Induction of transformation by a desoxyribonucleic acid fraction isolated from Pneumococcus Type III. J. Exp. Med. 19 (1944): 137–158. Chimpanzee Genome. Special issue on chimpanzees. Nature 437, September 1, 2005.

Cohen, S. N., A. C. Chang, H. W. Boyer & R. B. Helling. Construction of biologically functional bacterial plasmids in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 70, no. 11 (1973): 3240–3244.

Crick, F. H., L. Barnett, S. Brenner & R. J. Watts-Tobin. General nature of the genetic code for proteins. Nature 192 (1961): 1227–1232.

Gilbert, W. DNA sequencing and gene structure. Science 214 (1981): 1305–1312.

Jackson, D. A., R. H. Symons, & P. Berg. Biochemical method for inserting new genetic information into DNA Simian Virus 40: circular SV40 DNA molecules containing lambda phage genes and the galactose operon of Escherichia coli. Proc. Nat. Acad. Sri. USA 69 (1972): 2904–2909.

Jessell, Т. M. & E. R. Kandel. Synaptic transmission: A bidirectional and a self-modifiable form of cell-cell communication. Cell 72 / Neuron 10 (Suppl.) (1993): 1–30.

Matthaei, H. & M. W. Nirenberg. The dependence of cell-free protein synthesis in E. coli upon RNA prepared from ribosomes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 4 (1961): 404–408.

Sanger, F. Determination of nucleotide sequences in DNA. Science 214 (1981): 1205–1210.

Buck, L. & R. Axel. Novel multigene family may encode odorant receptors: A molecular basis for odor recognition. Cell 65, no. 1 (1991): 175–187.

Jacob, F. The Statue Within. Translated by F. Philip. New York: Basic Books, 1988.

Kandel, E. R., A. Kriegstein & S. Schacher. Development of the central nervous system of Aplysia in the terms of the differentiation of its specific identifiable cells. Neuwsci. 5 (1980): 2033–2063.

Scheller, R. H., J. F. Jackson, L. B. McAllister, J. H. Schwartz, E. R. Kandel & R. Axel. A family of genes that codes for ELH, a neuropeptide eliciting a stereotyped pattern of behavior in Aplysia. Cell 28 (1982): 707–719; приведенная цитата — стр. 707.

Weinberg, R. A. Racing to the Beginning of the Road: The Search for the Origin of Cancer. San Francisco: Freeman, 1998; приведенная цитата — стр. 162–163.

Bailey, С. Н., P. Montarolo, М. Chen, E. R. Kandel & S. Schacher. Inhibitors of protein and RNA synthesis block structural changes that accompany long-term heterosynaptic plasticity in Aplysia. Neuron 9 (1992): 749–758.

Bartsch, D., A. Casadio, К. A. Karl, P. Serodio & E. R. Kandel. CREB-i encodes a nuclear activator, a repressor, and a cytoplasmic modulator that form a regulatory unit critical for long-term facilitation. Cell 95 (1998): 211–223.

Bartsch, D., M. Ghirardi, A. Casadio, M. Giustetto, K. A. Karl, H. Zhu & E. R. Kandel. Enhancement of memory-related long-term facilitation by ApAF, a novel transcription factor that acts downstream from both CREB-i and CREB-2. Cell 103 (2000): 595–608.

Casadio, А., К. C. Martin, M. Giustetto, H. Zhu, M. Chen, D. Bartsch, C. H. Bailey & E. R. Kandel. A transient neuron-wide form ofCREB-mediated long-term facilitation can be stabilized at specific synapses by local protein synthesis. Cell 99 (1999)= 221–237.

Chain, D. G., A. Casadio, S. Schacher. A. N. Hegde. M. Valbrun, N. Yamamoto, A. L. Goldberg, D. Bartsch, E. R. Kandel & J. H. Schwartz. Mechanisms for generating the autonomous cAMP-dependent protein kinase required for long-term facilitation in Aplysia. Neuron 22 (1999): 147–156.

Dale, N. 81 E. R. Kandel. L-glutamate may be the fast excitatory transmitter of Aplysia sensory neurons, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993): 7163–7167.

Glanzman, D. L, E. R. Kandel & S. Schacher. Target-dependent structural changes accompanying long-term synaptic facilitation in Aplysia neurons. Science 249 (1990): 799–802.

Kaang, B. K., E. R. Kandel & S. G. N. Grant. Activation of cAMP-responsive genes by stimuli that produce long-term facilitation in Aplysia sensory neurons. Neuron 10 (1993): 427–435.

Lorenz, K. Z. The Foundations of Ethology. New York: Springer Verlag, 1981.

Martin, K. C., D. Michael, J. C. Rose, M. Barad, A. Casadio, H. Zhu & E. R. Kandel. MAP kinase translocates into the nucleus of the presynaptic cell and is required for long-term facilitation in Aplysia. Neuron 18 (1997): 899–912.

Martin, К. C., A. Casadio, H. Zhu, E. Yaping, J. Rose, C. H. Bailey, M. Chen & E. R. Kandel. Synapse-specific transcription-dependent long-term facilitation of the sensory to motor neuron connection in Aplysia: A function for local protein synthesis in memory storage. Cell 91 (1997): 927–938.

Mayford, М., A. Barzilai, F. Keller, S. Schacher & E. R. Kandel. Modulation of an NCAM-related adhesion molecule with long-term synaptic plasticity in Aplysia. Science 256 (1992): 638–644.

Montarolo, P. G., P. Goelet, V. F. Castellucci, J. Morgan, E. R. Kandel & S. Schacher. A critical period for macromolecular synthesis in long-term heterosynaptic facilitation in Aplysia. Science 234 (1986): 1249–1254.

Montminy, M. R., K. A. Sevarino, J. A. Wagner, G. Mandel 8» R. H. Goodman. Identification of a cyclic-AMP-responsive element within the rat somatostatin gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, no. 18 (1986): 6682–6686.

Prusiner, S. B. Prions. Les Prix Nobel/The Nobel Prizes, ed. Nobel Foundation. Stockholm: Almquist & Wiksell International, 1997.

Ray port, S. G. & S. Schacher. Synaptic plasticity in vitro: Cell culture of identified Aplysia neurons mediating short-term habituation and sensitization. J. Neurosci. 6 (1986): 759–763.

Schacher, S., V. F. Castellucci & E. R. Kandel. cAMP evokes longterm facilitation in Aplysia sensory neurons that requires new protein synthesis. Science 240 (1988): 1667–1669.

Si, К., M. Giustetto, A. Etkin, R. Hsu, A. M. Janisiewicz, М. C. Miniасi, J. H. Kim, H. Zhu &. E. R. Kandel. Aneuronaliso-form ofCPEB regulates local protein synthesis and stabilizes synapse-specific long-term facilitation in Aplysia. Cell 115 (2003): 893–904.

Si, K., S. Lindquist 81 E. R. Kandel . A neuronal isoform of the Aplysia CPEB has prion-like properties. Cell 115 (2003): 879–891.

Steward, O. & E. M. Schuman. Protein synthesis at synaptic sites on dendrites. Annu. Rev. Neurosci. 24 (2001): 299–325.

Baudry, М., R. Siman, Е. К. Smith & G. Lynch. Regulation by calcium ions of glutamate receptor binding in hippocampal slices. Euro. J. Pharmacol. 90, no. 2–3 (1983): 161–168.

Bliss, Т. V. & T. Lamo. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate gyrus of the anesthethized rabbit following stimulation oftheperforantpath. J. Physiol. 232 (1973): 331–356.

Collingridge, G. L., S. J. Kehl 81 H. McLennan. Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. J. Physiol. (London) 334 (1983): 33–46.

Curtis, D. R., j. W. Phillis & J. C. Watkins. The chemical excitation of spinal neurons by certain acidic amino acids. J. Physiol. 150 (1960): 656–682.

Eccles J. C. The Physiology of Synapses. Berlin: Springer Verlag, 1964.

Hebb, D. 0. The Organization of Behavior: A Neuropsychological Theory. New York: Wiley, 1949; приведенная цитата — стр. 62.

Nowak, L., P. Bregestovski, P. Ascher, A. Herbet & A. Prochiantz. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurons. Nature 307 (1984): 462–465.

O’Dell, T. J., S. G. N. Grant, K. Karl, P. M. Soriano & E. R. Kandel. Pharmacological and genetic approaches to the analysis of tyrosine kinase function in long-term potentiation. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 57 (1992): 517–526.

Roberts, P. J. &. J. C. Watkins. Structural requirements for inhibition for L-glutamate uptake by glia and nerve endings. Brain Res. 85, no. 1 (1975): 120–125.

Schacter, D. L. Searching for Memory: The Brain, the Mind and the Past. New York: Basic Books, 1996.

Spencer, W. A. & E. R. Kandel. Electrophysiology of hippocampal neurons. IV: Fast prepotentials. J. Neurophysiol. 24 (1961): 272–285. Westbrook, G. L. & M. L. Mayer. Glutamate currents in mammalian spinal neurons resolution of a paradox. Brain Res. 301, no. 2 (1984): 375–379.

Mayford, М., Т. Abel & E. R. Kandel. Transgenic approaches to cognition. Curr. Opin. Neurobiol. 5 (1995): 141–148.

Mayford, М., М. E. Bach, Y. Y. Huang, L. Wang, R. D. Hawkins & E. R. Kandel. Control of memory formation through regulated expression of a CaMUIa transgene. Science 274 (1996): 1678–1683.

Mayford, М., D. Baranes, K. Podyspanina & E. R. Kandel. The 3' — untranslated region of CaMUIa is a cis-acting signal for the localization and translation ofmRNA in dendrites. Proc. Natl. Acad. Sri. USA 93 (1996): 13 250-13255.

Silva, A. J., C. F. Stevens, S. Tonegawa & Y. Wang. Deficient hippocampal long-term potentiation in alpha-calcium-calmodulin kinaseII mutant mice. Science 257 (1992): 201–206.

Tsien, J. Z., D. F. Chen, D. Gerber, C. Tom, E. H. Mercer, D. J. Anderson, M. Mayford, E. R. Kandel & S. Tonegawa. Subregion and cell-type restricted gene knockout in mouse brain. Cell 87 (1996): 1317–1326.

Tsien, J. Z., P. T. Huerta & S. Tonegawa. The essential role of hippocampal CAi NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in spatial memory. Cell 87 (1996): 1327–1338.

Evarts, Е. V. Pyramidal tract activity associated with a conditioned hand movement in the monkey. J. Neurophysiol. 29 (1966): 1011–1027.

Gregory, R. L. ed. The Oxford Companion to the Mind. Oxford: Oxford University Press, 1987.

Marshall, W. H., C. N. Woolsey 81 P. Bard. Observations on cortical somatic sensory mechanisms of cat and monkey.]. Neurophysiol. 4 (1941): 1–24.

Marshall, W. H. & S. A. Talbot. Recent evidence for neural mechanisms in vision leading to a general theory of sensory acuity. In: Visual Mechanisms, ed. H. Kluver, 117–164. Lancaster, Pa.: Cattell, 1942.

Movshon, J. A. Visual processing of moving images. In: Images and Understanding: Thoughts About Images; Ideas About Understanding, ed. H. Barlow, C. Blakemore & M. Weston — Smith, 122–137. New York: Cambridge University Press, 1990.

Tolman, E. C. Purposive Behavior in Animals and Men. New York: Century, 1932.

Wurtz, R. H., М. E. Goldberg, and D. L. Robinson. Brain mechanisms of visual attention. Sci. Am. 246, no. 6 (1982): 124.

Zeki, S. M. A Vision of the Brain. Oxford: Oxford University Press, 1993; приведенная цитата — стр. 295–296 (курсив автора).

Agnihotri, N. Т., R. D. Hawkins, E. R. Kandel & C. G. Kentros. The long-term stability of new hippocampal place fields requires new protein synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101 (2004): 3656–3661.

Bushnell, М. С., М. E. Goldberg 81 D. L. Robinson. Behavioral enhancement of visual responses in monkey cerebral cortex. 1: Modulation in posterior parietal cortex related to selective visual attention. J. Neurophysiol. 46, no. 4 (1981): 755–772.

Kentros, C. G., N. T. Agnihotri, S. Streater, R. D. Hawkins & E. R. Kandel. Increased attention to spatial context increases both place field stability and spatial memory. Neuron 42 (2004): 283–295.

McHugh, T. J., К. I. Blum, J. Z. Tsien, S. Tonegawa & M. A. Wilson. Impaired hippocampal representation of space in CAI-specific NMDARi knockout mice. Cell 87 (1996): 1339–1349.

O’Keefe, J., & J. Dostrovsky. The hippocampus as a spatial map: Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res. 34, no. 1 (1971): 171–175.

Rotenberg, A., M. Mayford, R. D. Hawkins, E. R. Kandel & R. U. Muller. Mice expressing activated CaMKII lack low frequency LTP and do not form stable place cells in the CAi region of the hippocampus. Cell 87 (1996): 1351–1361.

Theis, М., K. Si & E. R. Kandel. Two previously undescribed members of the mouse CPEB family of genes and their inducible expression in the principal cell layers of the hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 (2003): 9602–9607.

Zeki, S. M. A Vision of the Brain. Oxford: Oxford University Press, 1993.

Bach, М. E., М. Barad, Н. Son, М. Zhuo, Y. F. Lu, R. Shih, I. Mansuy, R. D. Hawkins & E. R. Kandel. Age-related defects in spatial memory are correlated with defects in the late phase of hippocampal long-term potentiation in vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 (1999): 5280–5285.

Barad, М., R. Bourtchouladze, D. Winder, H. Golan & E. R. Kandel. Rolipram, a type IV-specific phosphodiesterase inhibitor, facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory. Proc Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998): 15 020-15025.

Cowan, W. М. & E. R. Kandel. Prospects for neurology and psychiatry, JAMA 285 (2001): 594–600.

Huang, Y. Y., К. C. Martin & E. R. Kandel. Both protein kinase A and mitogen-activated protein kinase are required in the amygdala for the macromolecular synthesis-dependent late phase of long-term potentiation. J. Neurosci. 20 (2000): 6317–6325.

Kandel, E. R. Disorders of mood: Depression, mania and anxiety disorders, in: Principles of Neural Science, 4th ed., E. R. Kandel, J. H. Schwartz & Т. M. Jessell, eds. New York: McGraw-Hill, 2000, стр. 1209–1226.

Rogan, М. T, M. G. Weisskopf, Y. Y. Huang, E. R. Kandel & J. E. LeDoux. Long-term potentiation in the amygdala: Implications for memory. Chapter 2 in: Neuronal Mechanisms of Memory Formation: Concepts of Long-term Potentiation and Beyond, ed. C. Holscher, 58–76. Cambridge: Cambridge University Press, 2001.

Rogan, М. Т., K. S. Leon, D. L. Perez & E. R. Kandel. Distinctneu-ral signatures for safety and danger in the amygdala and striatum of the mouse. Neuron 46 (2005): 309–320.

Shumyatsky, G. P., E. Tsvetkov, G. Malleret, S. Vronskaya, M. Hatton, L. Hampton, J. F. Battey, C. Dulac, E. R. Kandel & V. Y. Bolshakov. Identification of a signaling network in lateral nucleus of amygdala important for inhibiting memory specifically related to learned fear. Cell 111 (2002): 905–918.

Snyder, S. H. Drugs and the Brain. New York: Scientific American Books, 1986.

Tsvetkov, E., W. A. Carlezon Jr., F. M. Benes, E. R. Kandel & V. Y. Bolshakov. Fear conditioning occludes LTP-induced presynap-tic enhancement of synaptic transmission in the cortical pathway to the lateral amygdala. Neuron 34 (2002): 289–300.

Abi-Dargham, A., D. R. Hwang, У. Huang, Y. Zea-Ponce, D. Martinez, I. Lombardo, A. Broft, T. Hashimoto, M. Slifstein, O. Mawlawi, R. VanHeertum & M. Laruelle. Quantitative analysis of striatal and extrastriatal D2 receptors in humans with [18F] fallypride: Validation and reproducibility. In preparation.

Ansorge, M. S., M. Zhou, A. Lira, R. Hen & J. A. Gingrich. Early-life blockade of the 5 — HT transporter alters emotional behavior in adult mice. Science 306 (2004): 879–881.

Baddeley, A. D. Working Memory. Oxford: Clarendon Press, 1986.

Carlsson, M. L., A. Carlsson 81 M. Nilsson. Schizophrenia: From dopamine to glutamate and back. Curr. Med. Chem. 11, no. 3 (2004): 267–277.

Fuster, J. M. The prefrontal cortex — an update: Time is of the essence. Neuron 30, no. 2 (2001): 319–333.

Goldman-Rakic, P. The ‘psychic’ neuron of the cerebral cortex. An n. N. У. Acad. Sci. 868 (1999): 13–26.

Huang, Y. Y., E. Simpson, C. Kellendonk 81 E. R. Kandel. Genetic evidence for the bi-directional modulation of synaptic plasticity in the prefrontal cortex by Di receptors. Proc. Nad. Acad. Sci. USA 101 (2004): 3236–3241.

Jacobsen, C. F. Studies of Cerebral Function in Primates. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1936.

Kandel, E. R. Disorders of thought: Schizophrenia. In: Principles of Neural Science. 3rd ed. Ed. E. R. Kandel, J. H. Schwartz & Т. M. jessell, 853–868. New York: Elsevier, 1991.

Lawford, B. R., R. M. Young, E. P. Noble, B. Kann, L. Arnold, J. Rowell 81 T. L. Ritchie. D2 dopamine receptor gene polymorphism: Paroxetine and social functioning in posttraumatic stress disorder. Euro. Neuropsychopharm. 13, no. 5 (2003): 313–320.

Santarelli, L., M. Saxe, C. Gross, A. Surget, F. Battaglia, S. Dulawa, N. Weisstaub, J. Lee, R. Duman, 0. Arancio, C. Belzung 81 R. Hen. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 301 (2003): 805–809.

Seeman, P., T. Lee, M. Chau-Wong & K. Wong. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature 261 (1976): 717–719.

Snyder, S. H. Drugs and the Brain. New York: Scientific American Books, 1986.

Schwartz, J. М., P. W. Stoessel, L. R. Baxter, К. M. Martin & М. E. Phelps. Systematic changes in cerebral glucose metabolic rate after successful behavior modification treatment of obsessive-compulsive disorders. Arch. Gen. Psychiatry 53 (1996): 109–113.

Etkin, А., К. С. Klemenhagen, J. T. Dudman, М. Т. Rogan, R. Hen, E. R. Kandel & J. Hirsch. Individual differences in trait anxiety predict the response of the basolateral amygdala to unconsciously processed fearful faces. Neuron 44 (2004): 1043–1055.

Etkin, A., C. Pittenger, H. J. Polan &. E. R. Kandel. Towards a neurobiology of psychotherapy: Basic science and clinical applications. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 17 (2005): 145–158.

Jamison, K. R. An Unquiet Mind. New York: Alfred A. Knopf, 1995; приведенная цитата — ар. 88–89.

Kandel, E. R. A new intellectual framework for psychiatry. Am. J. Psych. 155, no. 4 (1998): 457–469.

Kandel, E. R. Biology and the future of psychoanalysis: A new intellectual framework for psychiatry revisited. Am. J. Psych. 156, no. 4 (1999): 505–524 (см. в особенности список цитируемой в этой статье литературы).

Kandel, E. R. Psychiatry, Psychoanalysis and the New Biology of Mind. Arlington, Va.: APA Publishing, 2005.

Вloom, P. Dissecting the right brain, Book review of The Ethical Brain, by M. Gazzaniga. Nature 436 (2005): 178–179; приведенная цитата — стр. 178.

Crick, F. C., and C. Koch. What is the function of the claustrum? Philos. Trans. R. Soc. Lond. В Biol. Sci., June 30, 2005:1271–1279.

Durnwald, M. The psychology of facial expression. Discover 26 (2005): 16–18.

Edelman, G. Wider than the Sky: The Phenomenal Gift of Consciousness. New Haven: Yale University Press, 2004.

Etkin, A., K. C. Kiemenhagen, J. T. Dudman, M. T. Rogan, R. Hen, E. R. Kandel 81 J. Hirsch. Individual differences in trait anxiety predict the response of the basolat — eraI amygdala to unconsciously processed fearful faces. Neuron 44 (2004): 1043–1055.

Kandel, E. R. From nerve cells to cognition: The internal cellular representation required for perception and action. In: Principles of Neural Science, 4th ed., ed. E. R. Kandel, J. H. Schwartz & Т. M. Jessell. New York: McGraw-Hill, 2000, стр. 381–403.

Koch, C. The Quest for Consciousness: A Neurobiological Approach. Denver, Col.: Roberts, 2004.

Lumer, E. D., K. J. Friston, and G. Rees. Neural correlates of perceptual rivalry in the human brain. Science 280 (1998): 1930–1934.

Miller, K. Francis Crick, 1916–2004. Discover 26 (2005): 62.

Nagel, T. What is the mind-brain problem? In: Experimental and Theoretical Studies of Consciousness, 1–13. CIBA Foundation Symposium Series 174. New York: John Wiley 81 Sons, 1993.

Polonsky, A., R. Blake, J. Braun 81 D. J. Heeger. Neuronal activity in human primary visual cortex correlates with perception during binocular rivalry. Nature Neurosci. 3 (2000): 1153–1159.

Ramachandran, V. The astonishing Francis Crick. Perception 33 (2004): 1151–1154; приведенная цитата — ар. 1154.

Searle, J. R. Mind: A Brief Introduction. Oxford: Oxford University Press, 2004.

Searle, J. R. Consciousness: What we still don’t know. Review of The Quest for Consciousness, by Christof Koch. New York Review of Books 52 (2005): 36–39.

Stevens, C. F. Crick and the claustrum. Nature 435 (2005): 1040–1041.

Watson, J. D. The Double Helix. 1968. Reprint, New York: Touchstone, 2001; приведенная цитата — стр. 115.

Zimmer, С. Soul Made Flesh: The Discovery of the Brain and How It Changed the World. New York: Free Press, 2004.

Bettauer, Н. The City Without Jews: A Novel of Our Time. Translated by S. N. Brainin. New York: Bloch, 1926; приведенная цитата — стр. 130.

Sachar, H. M. Diaspora: An Inquiry into the Contemporary Jewish World. New York: Harper 8t Row, 1985.

Wistrich, R. The Jews of Vienna in the Age of Franz Joseph. Oxford: Oxford Univeristy Press, 1989; приведенная цитата — стр. 8.

Young, J. E. The Texture of Memory: Holocaust Memorials and Meaning. New Haven: Yale University Press, 1993.

De Bono, М. & C. I. Bargmann. Natural variation in a neuropeptide Y receptor homolog modifies social behavior and food responses in C. elegans. Cell 94 (1998): 679–689.

Demir, E. & B. J. Dickson. Fruitless splicing specifies male courtship behavior in Drosophila. Cell 121 (2005): 785–794.

Insel, T. R. & L. J. Young. The neurobiology of attachment. Nat. Rev. Neurosci. 2 (2001): 129–136.

Kandel, E. R. Psychiatry, Psychoanalysis and the New Biology of Mind. Arlington, Va.: APA Publishing, 2005.

Rizzolatti, G., L. Fadiga, V. Gallese & L. Fogassi. Premotorcortex and the recognition of motor actions. Cogn. Brain Res. 3 (1996): 131–141.

Stockinger, P., D. Kvitsiani, S. Rotkopf, L. Titian & B. J. Dickson. Neural circuitry that governs Drosophila male courtship behavior. Cell 121 (2005): 795–807.