Научный принцип познания диктует нам: ничего не принимай на веру и не полагайся на авторитеты и обыденный опыт. Доверяй только научному эксперименту, выполненному с соблюдением строжайших правил. Получив воспроизводимые результаты, смело ставь под сомнение прошлую гипотезу и выдвигай новую. И хотя я берусь за непростое дело — ведь мифы и предубеждения вокруг старения имеют очень глубокие корни, — но, будучи ученым, считаю своим долгом донести до людей знание, которое способно полностью изменить их жизнь, сделав ее намного лучше.

Научные исследования старения человека выполнить очень сложно, а порой практически невозможно — не позволяют либо этические принципы, либо невозможность получить для сравнения большую выборку одинаковых субъектов, находящихся в одинаковых условиях. К тому же люди живут достаточно долго, и, чтобы увидеть результаты, понадобится ждать многие десятилетия. Поэтому в экспериментальной геронтологии, науке о причинах старения и долголетия, исследования часто ведутся на специально выведенных подопытных животных с более коротким сроком жизни — например, на мышах. Эти животные должны быть генетически идентичными, одновозрастными и содержащимися в одинаковых условиях, чтобы требования к чистоте эксперимента были соблюдены.

Именно экспериментальная геронтология принесла нам за последние годы огромный багаж знаний о генетике долголетия, о влиянии на скорость старения диеты, способности противостоять стрессам, и даже об отдельных препаратах, уже сейчас способных замедлять старение. Со временем результаты исследований будут использованы для управления старением у людей, когда мы сможем учитывать особенности генетики и образа жизни пациента индивидуально, и контролировать скорость протекания старения и его замедления с помощью точных диагностических средств.

Разработки в этом направлении продвигаются быстро, так что готовиться к использованию технологий контроля над старением нужно уже сегодня. Для этого стоит овладеть необходимыми знаниями, задуматься о достижении здорового долголетия и начать предпринимать разумные шаги по управлению своим здоровьем и биологическим возрастом. Недаром образованные люди в среднем живут дольше.

Весь наш повседневный опыт говорит о том, что все в мире подвержено старению. Стареют люди, животные, растения, неодушевленные предметы со временем изнашиваются и разрушаются. С демографической точки зрения с возрастом повышаются риски людей умереть. С точки зрения физиологии организмы утрачивают с возрастом функциональные возможности, в частности способность к размножению и росту.

Однако исследования демографических процессов у некоторых видов животных показали, что не все они стареют. У таких видов вероятность смерти половозрелых особей вида не увеличивается с возрастом. Как правило, у таких видов не угасают и функциональные возможности, они не дряхлеют и не перестают производить на свет потомство. Это явление назвали пренебрежимым старением, а впервые ввел его в науку биогеронтолог Калеб Финч в 1990 году в своей книге «Долголетие, старение и геном».

В список пренебрежимо стареющих видов сегодня законно входят гренландский кит — максимальная продолжительность жизни (МПЖ) которого достигает 211 лет, алеутский морской окунь — МПЖ 205 лет, флоридская коробчатая черепаха –138 лет, морской ёж Красного моря — 205 лет, двустворчатый моллюск исландская циприна — 507 лет.

Окончательно убедить ученых в существовании пренебрежимо стареющих видов помогли эксперименты в защищенных от внешних причин смертности условиях, когда выживаемость зависела только от внутренней причины — старения. Известно млекопитающее, смертность которого в лабораторных условиях практически не меняется (рис. 1). Это грызун голый землекоп. В отличие от мыши, при тех же размерах тела голый землекоп не теряет свои функциональные возможности с возрастом. Как показали сотрудники группы Рошель Баффенштайн, у него с возрастом не снижаются важные физиологические показатели, характерные для молодости и зрелости: основной обмен веществ, способность к сосудистой релаксации, плотность костной ткани, состояние суставных хрящей, толерантность к глюкозе, антиоксидантная активность. У землекопа с возрастом не увеличивается образование гликированного гемоглобина, свободных радикалов, не накапливаются оксидативные повреждения. А ведь эти возрастные изменения — биомаркеры старения и у человека.

Продолжительность жизни голого землекопа может превышать 30 лет, в то время как мышь живет не дольше 4 лет. В результате своей способности пренебрежимо стареть голый землекоп не только способен прожить в 10 раз дольше лабораторных мышей (сопоставимых с ним в размерах), но у него за многие годы исследования ни разу не наблюдали возникновения рака. Судя по неизменным физиологическим показателям, у него нет диабета 2-го типа и многих других возрастных патологий, присущих человеку. Как выяснил Вадим Гладышев из Гарвардской школы медицины, у взрослого голого землекопа со временем практически не меняется уровень активности генов, что вполне может объяснить «застревание» большинства физиологических функций на уровне, характерном для молодого возраста. Аналогичный механизм «нестарения» наблюдался еще у одного вида с пренебрежимым старением, морского ежа Strongylocentrotus franciscanus.

Рис. 1. Смертность особей голого землекопа в лабораторных условиях, по данным Рошель Баффенштайн

Концепция пренебрежимого старения оказалась настолько любопытной, что ученые попытались пойти дальше. Даниэл Мартинес в своей работе 1998 года показал, что потенциальным бессмертием обладают пресноводные гидры (Hydra sp.). Гидры — маленькие пресноводные полипы, дальние родственники кораллов, актиний и медуз. Особи, размножающиеся почкованием, в течение четырехлетнего эксперимента постоянно росли, их репродуктивная способность не снижалась и они не умирали. Однако, как показал другой ученый, Стивен Остад, процесс полового размножения гидр все-таки вызывает возраст-зависимую смертность и физиологические признаки старения.

Американские исследователи Р. Петралия, М. Метсон и П. Яо опубликовали в 2014 году статью, в которой доказали, что выдающимся долголетием или потенциальным бессмертием обладают не только гидры, но и их многочисленные родственники — медузы, кораллы, актинии, а также другие примитивные животные, такие как гребневики, губки, пластинчатые и плоские черви. От человека все они отличаются большим количеством стволовых клеток во взрослом состоянии, а значит — высокой способностью к тканевой регенерации и самоомоложению.

Такая закономерность не уникальна. Она проявляется у некоторых видов растений, у которых фаза молодости может длиться многие десятилетия или даже столетия, а после размножения они быстро стареют и погибают (бамбук, пуйя Раймонда) (рис. 2, 3).

Рис. 2, 3. Пуйя Раймонда (слева) и бамбук (справа)

Итак, что нам стоит запомнить? Хотя старение существует у многих видов живых существ, оно проявляется крайне неоднородно. Существуют виды, не желающие подчиняться общим демографическим закономерностям — стареть и умирать как все остальные. Это виды, обладающие пренебрежимым старением. Их основной особенностью является сохранение ряда физиологических показателей неизменными на протяжении всей жизни, что позволяет им не утрачивать жизненно необходимые функции и не болеть возраст-зависимыми заболеваниями.

Хотя наш вид не обладает пренебрежимым старением, у людей есть одно важное отличие от других представителей животного мира: благодаря развитию медицины, мы научились контролировать свои физиологические показатели в широком диапазоне. Что произойдет, если нам удастся вызвать пренебрежимое старение за счет специальных лекарственных средств? Ответ на этот вопрос ждет вас в последующих главах.

Откуда возникло представление о пределе продолжительности жизни человека в 120 лет? Такое число нам дает Библия (Быт. 6:3). Однако в этой же книге праотцы Ной, Арфаксад, Сала жили гораздо дольше. Сумеем ли мы уже в этом веке преодолеть психологический рубеж в 120 лет и какие предпосылки для этого есть?

Среди охотников — собирателей древности продолжительность жизни была примерно 33 года, а в неолите — всего 20 лет. Тем не менее ожидаемая продолжительность жизни человека заметно выросла за последнее столетие и продолжает увеличиваться (рис. 4). В целом средняя продолжительность человеческой жизни в настоящее время составляет 66 лет и колеблется от 39 (в Замбии) до 89 (в Японии) лет. Резкий скачок в долголетии вызван хлорированием воды, распространением личной гигиены, улучшением качества питания, снижением детской смертности, появлением вакцинации, антибиотиков и других лекарств.

Рис. 4. Ожидаемая продолжительность жизни человека с неолита до наших дней

В отличие от старения многих других видов живых существ, старение человека протекает постепенно. Максимальная продолжительность жизни человека уже сейчас не укладывается в известные эволюционные правила. Существует взаимосвязь между массой тела позвоночных животных и максимальной продолжительностью жизни вида. Чем крупнее животное, тем дольше оно живет. Это связано с большей продолжительностью индивидуального развития, а также с тем, что более крупные животные могут лучше выносить нехватку пищи и воды, лучше защищены от нападения хищников. Для своих размеров тела человек — чрезвычайно долгоживущий вид млекопитающих. Мы живем даже дольше массивных слонов (рис. 5).

Рис. 5. Зависимость между массой тела позвоночных животных и максимальной продолжительностью жизни вида

Другие виды-исключения из этого закона (летучие мыши, голый землекоп, птицы) хорошо защищены от случайной гибели. Они или живут в малодоступных местах (в норах, пещерах, на деревьях, на глубине), или способны летать. Такая защита позволила им пройти селекцию на долголетие и оставлять больше потомства за длинную жизнь.

Рис. 6. Виды животных с наибольшей продолжительностью жизни

Итак, познакомимся со списком животных-долгожителей, чьи рекорды нам предстоит побить с помощью достижений науки (табл. 1).

Таблица 1. Виды живых существ, обладающие сверхдолголетием

Вернемся к возможностям нашего вида. Максимальная продолжительность жизни женщин во многих странах превосходит продолжительность жизни мужчин. Поэтому неудивительно, что официально зарегистрированный рекорд долгожительства принадлежит женщине, француженке Жанне Луизе Кальман. Он составляет 122 года и 164 дня. Существует много недостоверных данных о большей продолжительности жизни, якобы характерной для жителей Осетии, Чили, Гималаев. Биолог и эволюционист С. Н. Остад подробно разбирает и опровергает эти утверждения в своей книге «Почему мы стареем» как научно не доказанные.

Разумеется, это не означает, что 122 года — это предельно возможное значение продолжительности жизни человека. Демографы Л. и Н. Гавриловы из Чикаго предполагают отсутствие верхнего предела продолжительности жизни вида. Представления о максимальной продолжительности жизни меняются по мере накопления документированных измерений. То есть вполне вероятно, что с увеличением количества надежных данных этот рекорд будет превзойден, как уже было не один раз за всю историю наблюдений.

Естественное долгожительство, как было сказано при обсуждении первого мифа, опирается на «застревание» физиологических показателей на уровне молодого или зрелого возраста. Обеспечивается такое «застревание» генетическими особенностями живого существа. Но генетика довольно пластична, как мы знаем из работ селекционеров и генных инженеров. Поэтому неудивительно, что основные надежды радикального продления жизни человека связаны с прогрессом в экспериментальной биогеронтологии. Генетические эксперименты показывают, что достаточно простыми вмешательствами в работу определенных генов можно достичь заметного продления жизни. Исследователи сумели целенаправленно продлить жизнь червям-нематодам — в 10 раз, плодовым мухам — в 2 раза, мышам — в 1,7 раза. Если бы те же методы можно было применить к современному человеку, он, возможно, смог бы жить примерно в 2 раза дольше — до 140–160 лет. Не правда ли, привлекательная перспектива?

Использование биогеронтологических знаний в медицине, разработка и применение к человеку адресных лекарств и генотерапий, направленных на контроль над старением, — дело недалекого будущего. А пока приведу слова автора термина «геронтология» и одного из основателей данной науки, нобелевского лауреата Ильи Ильича Мечникова. Он говорил: «Смерть раньше 150 лет — насильственная смерть».

В 1903 году лауреат Нобелевской премии И. И. Мечников в книге «Этюды о природе человека» написал: «Старость наша есть болезнь, которую нужно лечить, как всякую другую». Однако большинство врачей и физиологов против признания старения болезнью. Они полагают, что старение — это нормальный физиологический процесс, наподобие эмбрионального развития или полового созревания. В соответствующей литературе появились специальные термины — «естественное старение», «успешное старение» или даже «здоровое старение». Трудно представить себе что-то более противоречивое, чем «здоровое старение», учитывая, что старение проявляется в нарушении множества функций организма.

Еще одно типичное возражение: конкретным заболеванием страдают не все, а старение приходит к каждому. Однако следует посмотреть на проблему шире: мы уже знаем примеры пренебрежимо стареющих видов, значит, специфически человеческое старение, сопровождающееся постепенным угасанием и перечнем определенных болезней, присуще не всем живым существам, не является всеобщим. Просто мы пока не относимся к тем видам, которые в ходе эволюции приобрели пренебрежимое старение. Признанию старения болезнью мешает его мультифакторность и трудность воздействия на него на данном этапе развития медицины. Однако, как и старение, некоторые общепризнанные болезни могут быть многофакторными и не всегда излечимыми — например, канцерогенез. Отдельные заболевания остаются практически неизлечимыми, в частности, СПИД или алкоголизм, и тем не менее предпринимаются усилия по созданию методов их лечения.

Часто приходится слышать, что старение не является болезнью, это естественный процесс, задуманный природой. Это не так. Для эволюции было важно, чтобы индивид как можно скорее достиг половой зрелости и произвел на свет потомство, даже если механизмы, обеспечивающие эти события, имеют неблагоприятные последствия в старости. Пострепродуктивный период — своеобразный «постгарантийный» период жизни, ведь то, что происходит с индивидом после оставления и воспитания потомства, для эволюции уже не имеет значения. Таким образом, у нашего вида постепенно накапливались варианты генов, имеющих отсроченные негативные последствия для здоровья. Но эти последствия, то есть старение, не стоит рассматривать с точки зрения физиологической нормы, сформированной естественным отбором, — это не более чем побочный эффект. Старение — это заболевание, имеющее в своей основе генетические факторы.

К счастью, все больше современных врачей высказываются за то, чтобы признать старение болезнью, и у них на это есть серьезные причины. Как считает доктор А. В. Древаль, «до тех пор, пока старение не относится к категории болезни, оно не является медицинской проблемой и практически отдано на откуп парамедицинским специальностям (биологические добавки, немедицинская косметология и т. п.)». Чтобы проиллюстрировать, насколько недальновидно по-прежнему считать старение «естественным» процессом, который не требует лечения, приведем несколько важных фактов.

Рис. 7. Смертность человека от наиболее распространенных заболеваний в зависимости от возраста

Старение — убийца «номер один» во всем мире. Об этом говорят данные Всемирной организации здравоохранения. Среди 10 ведущих причин смертности в настоящее время лидируют ишемическая болезнь сердца, инсульт и другие цереброваскулярные болезни, рак, сахарный диабет. Смертность от данных причин лавинообразно нарастает с возрастом (рис. 7). Именно старение организма — ухудшение функциональных возможностей различных систем и органов — является основным фактором развития этих и многих других болезней (рис. 8).

Рис. 8. Возраст-зависимые заболевания, в основе развития которых лежит старение

И это еще не все. На фоне развития возраст-зависимых болезней увеличиваются и риски людей погибнуть от их последствий. Например, частота несчастных случаев как причин гибели после 65 лет начинает увеличиваться. По-видимому, это связано с прогрессирующим старением нервно-мышечной системы, нарушениями зрения, слуха, равновесия, координации движений. Расстройства мышления при болезни Альцгеймера ведут к неспособности человека заботиться о себе, своем здоровье и безопасности и тоже вносят свой вклад в гибель людей. Разве не очевидно, что старение играет роль спускового крючка, запускающего развитие каждой из связанных с возрастом патологий и сопутствующих рисков? К сожалению, современная медицина борется не с причиной, а со следствиями, что заведомо приносит меньший успех. Действительно, даже если устранить болезнь Альцгеймера или рак, человек продолжит умирать от других болезней старости, список которых очень и очень велик. Да и сама вероятность побороть конкретные возраст-зависимые заболевания без устранения главной причины выглядит иллюзорной.

Цепочку печальных последствий можно продлить. Снижение здоровья, упадок физических сил постепенно отнимают у пожилых людей работоспособность, ведут к бедности, социальной изоляции, к дискриминации. Государство вынуждено вкладывать все больше средств как в социальную поддержку, так и в лечение пожилых людей — причем без перспективы их вылечить, так как, напомним, без воздействия на причины старения это вряд ли получится!

Старение населения в мире идет возрастающими темпами, как показал А. Жаворонков в своей книге «The Ageless Generation» («Нестареющее поколение»), в скором времени есть вероятность обрушения пенсионной системы в ведущих экономиках мира. Если система здравоохранения по-прежнему будет ориентирована только лишь на лечение возрастных заболеваний, без перехода к их долгосрочной профилактике, благосостояние людей всех возрастов во многих странах мира может оказаться под угрозой.

Есть и еще один дискуссионный аспект проблемы. Отсутствие старения в перечне заболеваний тормозит целенаправленное создание фармпрепаратов и методов лечения, направленных против старения. Большие игроки на рынке фармакологической продукции признают, что бороться с причиной эффективнее, чем со следствиями. В частности, гендиректор компании AstraZeneca Паскаль Сорио считает старение болезнью, которая настигает нас, даже если мы ведем рациональный и здоровый образ жизни. Он признает, что эту болезнь надо лечить. Однако пока старение не названо болезнью в ряде официальных правовых документов, препараты для лечения старения просто не получится зарегистрировать и выпустить на рынок. А зачем производить то, что не получится продать?..

Высказываются сомнения в том, что лекарства против старения будут доступны всем через государственную систему здравоохранения. Действительно, поначалу любая новая технология является дорогой, но, как мы можем наблюдать на примере стоимости расшифровки геномов людей или, например, мобильной связи, радикальное снижение ее может произойти буквально за несколько лет. Прогресс не стоит на месте, новая технология по мере совершенствования оказывается все более экономичной в производстве и при этом более производительной. Между тем стоит помнить, что основой развития экономики государства выступает население, а конкретнее — трудоспособное население. Другими словами, государство заинтересовано в трудоспособности как можно большего числа граждан. Вопрос о бесплатном предоставлении инсулина был поднят не только из соображений гуманизма, но и из-за того, что государству выгоднее трудоспособные, а не находящиеся в больнице диабетики. Постепенное внедрение в систему здравоохранения высокотехнологичной медицинской помощи, расширение видов такой помощи связано с тем, что это экономически оправданно в долгосрочной перспективе: здоровый человек с высокой ожидаемой продолжительностью жизни — это активный налогоплательщик и создатель материальных благ.

Время от времени мы слышим пожелание вместо разработки технологий контроля над старением направить средства на что-то другое, что кажется более актуальным, — «на лечение больных детей», «на детские сады», «на пенсии». Но мы усматриваем в таких высказываниях некоторый недостаток логики. Не надо лечить старение, потому что мало детских садов? Построенные детские сады не помогут вылечить возрастные болезни, и маленькие люди, вышедшие из них, будут страдать раком, болезнью Альцгеймера, старческим диабетом, инсультами и артритом так же, как и их родители — разве такого будущего мы хотим для них на самом деле? Не надо лечить старение, лучше отдать эти деньги пожилым на пенсии? Но ведь если старение будет побеждено, пожилые люди будут иметь возможность работать, что повысит их достаток гораздо сильнее, чем мизерная надбавка к пенсии, соответствующая разделенной на всех стоимости конкретных исследований. Не лучше ли вместо нее приобрести благодаря науке дополнительные годы здоровья и жизни для своих потомков? То же самое следует сказать насчет перенаправления средств в систему здравоохранения. Отличия в уровне медицинского обслуживания будут несущественны на фоне таких небольших вливаний, а вот потенциал лечения старости, который можно создать на эти средства, трудно переоценить.

Не менее часто, чем призыв к перераспределению средств, мы слышим опасения, что долгожители будут не востребованы в связи с устареванием их трудовых специальностей, в то время как средств на переобучение у этой категории населения обычно нет. Действительно, структура занятости меняется, и становится необходимым обучение на протяжении всей жизни. Но и здесь развитие новых технологий открывает новые перспективы. В данный момент уже существует несколько организаций, предоставляющих желающим возможность бесплатного и, что немаловажно, дистанционного обучения по программам ведущих университетов мира. Такие организации работают и в России, что одновременно с удешевлением стоимости компьютерной техники и доступа в Интернет делает эти сервисы еще более доступными широкому кругу людей. При желании учиться любой человек любого возраста может приобрести интересующую его специальность, получить новые навыки, овладеть иностранными языками.

Что же делать? Какой подход к профилактике и борьбе со старением будет не только гуманным, но и рационально обоснованным?

Известный биогеронтолог Михаил Благосклонный предлагает рассматривать старение как основную возраст-зависимую болезнь. Он утверждает: «Возрастные заболевания — это признак старения, как дым — признак огня». С этой точки зрения сердечно-сосудистые патологии, расстройства нервной системы или диабет 2-го типа — это симптомы старения как болезни. Благосклонный считает, что замедление старения отодвинет развитие всех возрастных заболеваний и одновременно продлит жизнь. Его уверенность вполне обоснованна.

Многие из наших генов имеют ту же структуру и функцию, что и у других живых организмов, от одноклеточных грибков до млекопитающих, благодаря чему, изучая лабораторных животных, можно получить представление о тех же процессах у людей. Доказано, что генетические и фармакологические вмешательства, замедляющие старение и приводящие к продлению жизни лабораторных животных, отсрочивают развитие у них возраст-зависимых патологий. Гены, снижение активности которых в экспериментах продлевает жизнь червям, мухам, мышам, у человека известны как гены, избыточная активность которых ответственна за нейродегенерацию, различные виды рака, диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые патологии. Это свидетельствует об общих генетических корнях старения и возраст-зависимых болезней. То есть, воздействуя на причины старения, удастся предотвратить развитие возраст-зависимых заболеваний, сохранив здоровье людей на долгие годы. Если признать старение болезнью, произойдет перелом в общественном сознании. Если старение — болезнь, хоть и неизлечимая на данном этапе, можно и должно искать подходы к ее лечению. К счастью, все больше организаций в сфере охраны здоровья это понимают и стремятся подтолкнуть ситуацию к разрешению.

Например, цель побороть старение открыто поставил себе информационный гигант Google, который в сентябре 2013 года в Кремниевой долине основал компанию Calico. Возглавил этот стартап Артур Левинсон, руководитель компании Genentech и член совета директоров Apple и Hoffmann-La Roche. В руководство вошли известные ученые-биогеронтологи, в том числе профессор Синтия Кеньон, открывшая первый ген долголетия у нематод. Весной 2014 года возникла еще одна компания — Human Longevity Inc (HLI). Ее основал в Сан Диего известный генетик Крейг Вентер, один из лидеров проекта «Геном человека». После приобретения двух самых высокопроизводительных секвенаторов HiSeq X Ten, Крейг планирует расшифровывать 40 000 геномов человека в год и публиковать результаты, что приблизит научное сообщество к пониманию различий в продолжительности жизни людей. Таким образом, Калифорния сейчас является одним из эпицентров борьбы со старением.

Итак, что же мы узнали из данной главы? С точки зрения физиологии в основе старения возраст-зависимых заболеваний лежат одни и те же факторы, одни и те же процессы. По существу, старение является собирательным названием для целого спектра заболеваний. Таким образом, старение следует обоснованно считать болезнью или патологическим состоянием, которое можно и нужно лечить. Ради сохранения здоровья людей всех возрастов, а также для избегания негативных социально-экономических последствий старения необходимо разрабатывать и внедрять диагностику старения лекарства против старения и антивозрастные процедуры в клиническую практику.

Если размышлять философски, у старения действительно одна причина: несовершенство устройства живого организма. Согласно идее профессора Гарвардской школы медицины Вадима Гладышева, некоторое количество ошибок в работе живых систем преодолевает все защитные барьеры, накапливается и вызывает старение. Единственный способ замедлить старение, как он считает, — замедлить наш метаболизм. Питерский ученый Алексей Голубев придерживается схожих взглядов: в тканях при обмене веществ постоянно происходят побочные реакции, в результате аккумулируются ошибки метаболизма, приводящие к старению.

Однако «несовершенство» — слишком общая причина. Более конкретные факторы старения условно можно разделить на четыре большие группы (рис. 9): это гены, в том состоянии, в котором они нам достались по наследству (генетика); это уровень активности генов в каждой ткани (эпигенетика); это действующие на нас факторы окружающей среды — пища, климат, качество воздуха и воды; и, наконец, наше старение дополнительно определяется случайными сбоями. В результате воздействия этих причин происходит отклонение живой системы от оптимального режима функционирования, то есть нарушение гомеостаза. Ученым известно множество видов таких отклонений: это и окислительные реакции под влиянием свободных радикалов, и разрывы химических связей под действием воды, и нарушение структуры различных молекул под влиянием тепла и химических веществ (например, вредное взаимодействие белков и глюкозы), их повреждение ионизирующей радиацией и ультрафиолетом и слипание некоторых белков с образованием внутриклеточного и внеклеточного мусора, и нехватка некоторых веществ, сбои в регуляции физиологических процессов и неисправленные ошибки в ДНК… Множество маленьких, но весьма вредоносных случайностей, накладываясь друг на друга, постепенно подтачивают наше здоровье. Системы поддержания постоянства внутренней среды (гомеостаза) сами со временем расшатываются, поэтому с возрастом физиологические функции все дальше отклоняются от оптимума. Если гомеостаз не восстановлен, возникает патологический процесс, который увеличивает риск гибели организма. Именно такие патологические процессы мы называем возраст-зависимыми болезнями.

Рис. 9. Группы причин старения

Разные авторы в свое время выводили на первый план те или иные причины старения, но более правильно считать, что старение вызывается комплексом причин. Уже сейчас известно больше 1500 различных генов, в разной степени влияющих на долголетие подопытных животных и людей-долгожителей. Они меняют степень своей активности под влиянием различных условий, от состава пищи до качества сна, и определяют характер старения конкретного человека. Становится все более очевидным, что все вышеназванные причины действительно лежат в основе процессов старения. Все они располагаются на разных уровнях организации живой системы, провоцируя и дополняя друг друга (табл. 2). Среди приведенных научных терминов, описывающих патологические процессы и состояния, лежащие в основе старения, любознательный читатель, возможно, найдет такие, которые он уже мог слышать из уст лечащего врача…

Таблица 2. Причины старения

Единого рецепта долголетия, по-видимому, не существует

Антон Павлович Чехов в 1888 году в газете «Новое время» с иронией писал: «…Оказывается, что в числе столетних есть всякие субъекты — тучные и тощие, прямые и сгорбленные, сильные и слабые, курящие и некурящие, с зубами и без оных, полнокровные и малокровные, богатые и бедные. Более 2/3 из этих столетних людей составляют женщины…»

Большинство моих знакомых в возрасте около 30 лет удивленно поднимают брови, стоит заговорить с ними о профилактике старения (истины ради, стоит отметить, что женщины удивляются реже). Бытует мнение, что первые серьезные изменения, связанные со старением, начинаются после сорока. А следить за образом жизни, чтобы подольше сохранить форму, нужно начинать после пятидесяти. Такое отношение к старению сформировалось на основании наблюдений за людьми зрелого возраста, ведь внешние проявления ослабления основных физиологических функций организма отмечаются в основном после 40 лет. С возрастом это угасание усиливается, что приводит к снижению адаптационных способностей, болезням и смерти. Однако не следует думать, что функциональный спад начинается в пожилом возрасте.

Как отмечает в своей книге «Как и почему мы стареем» Леонард Хейфлик (кстати, это тот самый ученый, который открыл, что клетка может совершить ограниченное число делений), ослабление функций организма с возрастом начинается очень рано, сразу после достижения возраста полового созревания, примерно в 19 лет, а некоторые функции начинают ослабевать еще ранее (табл. 3). Человеческая смертность увеличивается по экспоненте после 30 лет, удваиваясь примерно каждые 8 лет.

Таблица 3. Возраст начала признаков старения

С развитием современных методов диагностики становится очевидным, что некоторые изменения, выливающиеся в возраст-зависимые патологии, могут начинаться в детстве. Процессы роста и развития требуют интенсивного клеточного деления, поэтому в молодости наиболее активно укорачиваются хромосомы. В процессе удвоения ДНК в делящейся клетке скапливаются ошибки — мутации.

Существуют ли другие доказательства, что старение начинается в раннем возрасте? Существуют. Одна из главных причин ишемической болезни сердца, инфаркта и инсульта — атеросклероз — проявляется в виде жировых отложений на стенках сосудов. Прожилки холестерина во внутренней стенке больших мышечных артерий иногда обнаруживаются даже у детей. У некоторых людей в раннем возрасте в артериях наблюдаются фиброзные бляшки. Развитие такой бляшки делает стенку сосуда уязвимой к разрыву, в результате чего со временем у человека может развиться тромбоз, инфаркт миокарда, инсульт или заболевания периферических артерий. У каждого шестого американского подростка выявляются атеросклеротические бляшки в артериях, питающих сердце. Повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности, низкие — холестерина высокой плотности, гипертония, курение, повышение уровня сахара в крови и ожирение способствуют дальнейшему развитию атеросклеротических повреждений и проявлению связанных с атеросклерозом патологий. Основной способ предотвратить пагубные изменения — контролировать вышеперечисленные факторы риска развития атеросклероза с раннего возраста, например, помогая ребенку придерживаться здорового питания.

Уже в детстве избыток потребления цельного молока может вызывать нечувствительность к инсулину, которая является предвестником метаболического синдрома и диабета. Скорее всего, именно в силу пренебрежения вопросами правильного питания множество людей все раньше становятся диабетиками.

Низкие и нерегулярные физические нагрузки, несоблюдение режима дня, дисбаланс витаминов, микро— и макроэлементов, определенных жиров и сахаров в питании могут значительно ускорить процессы старения. Результаты неправильного образа жизни могут долгое время не сказываться на внешности, но они начинают проявляться уже в молодости в виде различных физиологических отклонений от нормы.

Неприятная картина, не так ли? Мы начинаем стареть с раннего возраста. И если к этому добавляется неправильный образ жизни, вредные привычки — старение ускоряется, и болезни, которые обычно являются возраст-зависимыми и проявляются после 60, могут настичь нас существенно раньше.

Что сказать в утешение? После 65 лет старение, напротив, начинает замедляться. Возможно, это связано с тем, что человек все же начинает задумываться о своем здоровье.

Теория «запрограммированного старения» стала исторически первой теорией старения. Ее сформулировал в XIX веке немецкий биолог Август Вейсман. Основная идея его теории в том, что старение и смерть индивида предопределены в наших генах. Цель программированной гибели индивида — освобождение жизненного пространства и ресурсов для молодых поколений.

Вейсман предположил, что биологический механизм такой программы — ограничение числа делений соматических клеток.

Действительно, такое ограничение существует и называется пределом Хейфлика, в отличие от неограниченно делящихся половых клеток. Наблюдаемые в природе межвидовые различия продолжительности жизни Вейсман пытался объяснить числом клеточных поколений. Данная теория старения получила свое развитие в работах академика В. П. Скулачева. Он рассматривает в качестве механизма «феноптоза» — запрограммированной гибели старого организма — интенсификацию образования активных форм кислорода внутри клетки и вызванную ими запрограммированную клеточную смерть (апоптоз).

Согласно другой точке зрения, которую мы рассмотрели выше, старение является совокупностью случайных изменений и ошибок, проявляющихся в пострепродуктивный период жизни. Поскольку сила естественного отбора после достижения пика размножения постепенно идет на спад, естественный отбор перестает контролировать здоровье индивида в пожилом возрасте, ведь все равно этот период — «постгарантийный». Поэтому возникновение в ходе эволюции особой генетической программы старения, на наш взгляд, маловероятно.

В то же время продолжительность жизни может быть тесно связана с репродуктивным успехом, и таким образом механизмы, препятствующие старению и потере репродуктивной функции, будут строго контролироваться естественным отбором. Именно это и происходит с видами, обитающими в благоприятных условиях.

Например, если вид достаточно защищен от хищников — живет на деревьях, в пещерах, подземных убежищах или на глубине океана, летает, характеризуется колониальным образом жизни либо обладает большими размерами тела, — естественный отбор эффективно удаляет из популяции все варианты генов, которые имеют отсроченные вредные последствия для здоровья и обусловливают старение, прежде всего репродуктивное. Поэтому такие виды, как киты, черепахи, некоторые рыбы и птицы, отличаются завидным долголетием относительно всех других видов животных и способны оставлять потомство в течение долгих лет. Если бы люди жили в благоприятных условиях не последние сто лет, а десятки тысяч лет, то со временем мы тоже, возможно, приобрели бы защитные механизмы, обеспечивающие пренебрежимое старение.

Если особи вида истребляются в большом количестве хищниками, индивидуумы озабочены как можно более ранним оставлением потомства. В этом случае варианты генов с отсроченными вредными последствиями не отсекаются эволюционным отбором, так как не успевают проявиться и повлиять на воспроизводство потомства.

По этой причине крысы, мыши, дрозофилы, почвенные нематоды и многие другие животные являются быстро стареющими видами.

Несмотря на то, что старение эволюционно не запрограммировано, оно проявляется у каждого человека.

Американский биогеронтолог Михаил Благосклонный полагает, что старением управляет квазипрограмма, являющаяся бессмысленным побочным следствием реализации генетически запрограммированного индивидуального развития. После своего выполнения программа развития выключается не полностью, и эта своеобразная «инерция» приводит к разрушительным последствиям.

Образно выражаясь, перестав расти в высоту, человек начинает расти в ширину. Старение начинается с гиперфункции на клеточном уровне. В старой, больше не делящейся клетке активизируются процессы синтеза белков, регулируемые особыми ферментами, роль которых в ходе развития заключалась в организации роста и деления клеток. Клетка увеличивается в размерах, синтезирует больше белка и подает сигналы к росту соседним клеткам.

Когда старых клеток много, функции ткани, состоящей из них, изменяются. Не изнашивание, а болезненное разрастание и гиперфункция клеток вызывают атеросклероз, ишемию, инфаркты миокарда и инсульты, остеопороз и другие возрастные заболевания. Недаром ограничительная диета, за счет которой снижается рост численности старых клеток, способствует долголетию.

Ученые сходятся во мнении, что генетическая программа старения, по-видимому, отсутствует, однако, существует особая эволюционная программа долгожительства. Она возникла в ходе эволюции для переживания экстремальных внешних воздействий, таких, как перегрев, переохлаждение, снижение калорийности питания. Когда условия для рождения потомства неблагоприятны, более оправданно использовать ресурсы организма на то, чтобы переждать «черную полосу», чтобы приступить к размножению позже. В условиях стресса эта программа позволяет организму замедлить старение и превысить обычную для него продолжительность жизни путем вступления в «режим поддержания». Организм тратит меньше сил на синтез белков, рост и деление клеток, приостанавливает репродукцию, а высвобожденные ресурсы направляет на повышение стрессоустойчивости. Дополнительная устойчивость позволяет не только успешно противостоять неблагоприятным воздействиям внешней среды, но и справляться с внутренними ошибками, ведущими к старению. За последние два десятилетия ученым удалось найти сотни мутаций, продлевающих продолжительность жизни и увеличивающих устойчивость к повреждениям и стрессам у различных живых существ. По-видимому, искусственно вызванные мутации, приводящие к увеличению продолжительности жизни, влияют на программу долгожительства таким образом, что особи переходят в «режим поддержания» уже независимо от изменения условий внешней среды. Кстати, некоторые геропротекторы (вещества, замедляющие старение) способны целенаправленно включать «режим поддержания», способствуя продлению жизни, но об этом — в последующих главах.

Идея программы долгожительства во многом пересекается с концепцией «гормезиса». Гормезис — это стимулирующее воздействие стресса малой силы, в то время как при большой силе тот же стресс может быть губительным. Это своеобразное «закаливание», тренировка защитных систем, только на клеточном уровне. Гормезис могут вызывать тяжелые металлы, ионизирующая и УФ-радиация, гипергравитация, гиперосмотический шок. По-видимому, возникнув в эволюции для выживания популяции в условиях экстремальных температур и кратковременного голодания, молекулярные и клеточные механизмы устойчивости к неблагоприятным факторам среды могут справляться и с другими стрессорами[2], играющими роль в старении. Но, конечно же, не спешите к ближайшей атомной электростанции «подзаряжаться молодостью»: для достижения позитивного влияния воздействие должно быть подобрано индивидуально и очень точно, а современный уровень развития науки пока не позволяет провести соответствующие расчеты и обеспечить необходимый уровень безопасности.

Приведу таблицу, где я кратко обобщил точки зрения на «Запрограммированность старения» (табл. 4).

Таблица 4. Точки зрения на запрограммированность старения

Свободнорадикальная теория старения родилась в 1956 году, когда Дэнхем Харман опубликовал знаменитую статью «Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии», которая была процитирована более 5500 раз. Поясним для читателя, что свободные радикалы — это химически крайне активные формы кислорода. Митохондрии — «электростанции» клетки — в ходе производства энергии создают постоянный поток свободных радикалов, являющихся побочным продуктом их работы. Будучи химически гиперактивными, они начинают взаимодействовать с окружающими структурами и веществами, повреждая их, что наносит клетке вред, так как каждый ее элемент должен иметь строго определенную структуру и химический состав для нормальной работы.

Итак, что же попытался выяснить Харман?

В экспериментах, выполненных на мышах, ему удалось доказать, что диета, чрезмерно богатая быстро окисляемыми полиненасыщенными жирными кислотами (которые в избытке содержат, например, подсолнечное, кукурузное, соевое и рапсовое масло), является канцерогенной. Он стал первым исследователем, который пытался доказать потенциальные геропротекторные свойства антиоксидантов — веществ, которые могут химически связываться со свободными радикалами и нейтрализовать их вредные свойства. Он знал, что радиация повреждает ткани, продуцируя огромное количество свободных радикалов. Поэтому он применил в качестве антиоксидантов известные к тому времени радиопротекторы, вещества, снижающие вред от облучения. В частности, был использован 2-меркаптоэтиламин. Подопытные мыши жили в среднем на 12 % дольше, однако продления максимальной продолжительности жизни (что свидетельствовало бы о замедлении старения) добиться не удалось. Для объяснения этого факта Харман выдвинул гипотезу о неспособности искусственных антиоксидантов проникать в очаг образования свободных радикалов — митохондрию.

Академик Н. М. Эммануэль, развивавший свободнорадикальную теорию старения в 1970-1970-e годы в СССР, и его сотрудники тоже искали антиоксиданты-геропротекторы, но продолжительность жизни под их действием существенно не менялась. Даже такой всем известный и активно продвигаемый антиоксидант, как коэнзим Q10, не продлевает жизнь в специально проведенных модельных экспериментах, а разрекламированные витамины-антиоксиданты Е, А и С при переизбытке и вовсе ее укорачивают.

Современный виток интереса к геропротекторным свойствам перехватчиков свободных радикалов возник благодаря труду большой группы ученых под руководством академика В. П. Скулачева. Как биоэнергетик (ученый, изучающий процессы выработки, распределения и использования энергии в живом организме), Владимир Петрович всю жизнь посвятил изучению функционирования митохондрий, что позволило ему изобрести антиоксидант, способный, как мечтал Харман, проникать в митохондрии, перехватывая радикалы на месте их массового зарождения. Однако максимальная продолжительность жизни в экспериментах, выполненных на животных из разных эволюционных групп, под действием иона Скулачева существенно не изменялась.

«В пробирке» изучены антиоксидантные свойства такого большого количества полезных веществ, что создается впечатление, будто эти свойства изучали только для того, чтобы отдать дань устаревшей теории, ведь ранее все старение было принято объяснять свободными радикалами, а антиоксиданты считались панацеей от проблем старости. Впрочем, грех нам жаловаться, так как в результате этих исследований мы получили много любопытных научных данных. Это заставило ученых внимательнее присмотреться к свободным радикалам и их роли в поддержании здоровья.

Наибольшее удивление вызывают даже не низкий геропротекторный отклик известных антиоксидантов. Интереснее всего то, что в небольших концентрациях сильные яды со свободнорадикальным механизмом действия, например паракват, способны вызывать у некоторых подопытных животных продление жизни до 20 %. Как говорил Фридрих Ницше, «что нас не убивает, делает нас лишь сильнее».

У некоторых модельных животных искусственное удаление генов, которые образуют такие ферменты, как супероксиддисмутаза, защищающие клетки от свободных радикалов, не только не снижает, но даже продлевает жизнь. Это явление получило название «митогормезис», которым обозначают защитное и регуляторное действие определенных митохондриальных свободных радикалов. Некоторые из них необходимы для стимуляции защитных реакций клетки, процессов передачи сигналов внутри и между клетками, в частности, для активации внутриклеточных ферментов, управляющих процессами роста и развития клетки. Еще один свободный радикал, оксид азота (NO), имеет большое значение для межклеточной сигнализации, участвуя в расширении кровеносных сосудов, эрекции полового члена, иммунном ответе, передаче нервного импульса. Таким образом, определенные свободные радикалы в малых дозах являются необходимыми и способствуют долголетию, тогда как в избытке они же токсичны и ускоряют старение.

Несколько лет назад при исследовании спортсменов было показано, что прием антиоксидантов перед физическими нагрузками не позволяет сформироваться тренированности. В недавнем исследовании, 2014 года, сочетание приема антиоксидантов с воздействием некоторых геропротекторов (в частности, D-глюкозамина, хорошо знакомого людям, заботящимся о состоянии суставов) отменяло действие последних и не вызывало увеличения продолжительности жизни.

Если значимость перехвата антиоксидантами свободных радикалов в живой клетке ставится под сомнение по сравнению с собственными защитными системами клетки, то более весомым доказательством справедливости свободнорадикальной теории могло бы стать увеличение продолжительности жизни при искусственной активации собственных антиоксидантных ферментов. В ряде ранних работ было показано, что сверхактивация генов антиоксидантных белков вызывает увеличение продолжительности жизни. Однако позже оказалось, что результаты не воспроизводятся и связаны с неточностями в постановке экспериментов — с заниженной продолжительностью жизни в контрольных группах животных. В других экспериментах, на дрожжах, дрозофилах и мышах, сверхактивация антиоксидантных ферментов либо не вызывала отклика, либо сокращала длительность жизни.

Таким образом, свободнорадикальная теория потерпела фиаско. Сегодня можно с уверенностью сказать, что воздействие свободных радикалов, хотя и вносит свою лепту в развитие процессов старения, не является его основной, а тем более единственной причиной.

Наука о старении идет вперед широким шагом. Однако практического применения разработок, имеющихся в научных лабораториях, придется ждать еще десятки лет. Слишком непросто перенести эти знания на человека. А время течет, каждый новый день уносит с собой частицу здоровья. Однако реально кое-что сделать, чтобы существенно замедлить свое старение, можно уже сейчас.

Широкомасштабные медицинские исследования доказывают, что если люди начнут вести здоровый образ жизни в первой ее половине, средний возраст может увеличиться до 86 лет. Все, что нужно для этого, — отказаться от табака и чрезмерного потребления алкоголя (особенно крепкого), следовать советам по функциональному питанию, иметь регулярную (не менее часа ежедневно) физическую нагрузку и предотвращать психологические стрессы (рис. 10). Кроме того, необходимо периодически «тренировать» защитные системы организма и соблюдать режим сна и отдыха. Даже если вам уже за сорок, немедленный отказ от вредных привычек, правильное питание и физическая нагрузка помогут взять под контроль развитие главной причины возрастной смертности — ишемической болезни сердца. Звучит довольно знакомо, но что конкретно происходит, когда человек придерживается здорового образа жизни и чем можно помочь своему здоровому долголетию? Рассмотрим подробнее.

Рис. 10. Составляющие здорового образа жизни, способствующего долголетию

Все мы знаем об уникальных случаях долгожительства отдельных людей. Известны случаи, когда люди живут более 110 лет. Как оказалось, определяющую роль в этом явлении играют гены. Счастливый обладатель генотипа долгожителя имеет все шансы прожить более 90 лет, не прилагая для этого особых усилий. Быть может, именно вам повезло? Уже сейчас можно пройти генетические тесты и оценить свою наследственную склонность к долголетию.

О роли генетической предрасположенности к долголетию косвенно свидетельствуют межвидовые различия продолжительности жизни. Если сравнить длительность жизни дрожжевой клетки и сосны долговечной, то окажется, что они отличаются в миллион раз. Даже срок жизни различных видов млекопитающих может различаться в сто раз (например, у бурозубок и гренландского кита). Еще более яркое подтверждение роли наследственности в долгожительстве было получено в экспериментах на подопытных животных. В 1983 году американским генетиком М. Р. Классом была доказана принципиальная возможность контролировать старение животных генетическими вмешательствами — была выведена долгоживущая линия нематод Caenorhabditis elegans. Современные исследования показывают, что генетическими манипуляциями за счет мутации определенных генов можно продлить жизнь организмов в разы: дрожжей и нематод — в 10 раз, плодовых мух и мышей — в 2 раза. Отрадно, что структурно и функционально схожие гены есть и у человека. Возможно, со временем мы научимся ими управлять для обеспечения здоровья и долгожительства людей.

Для того чтобы выяснить, насколько велика роль наследственности в обеспечении долголетия человека, обычно изучают продолжительность жизни генетически идентичных близнецов. Как показали эти исследования, вероятность прожить более 80 лет, имея среднестатистический геном, составляет 20–30 % (рис. 11). Остальной вклад в долгожительство вносят образ жизни и случайные факторы.

Рис. 11. Вклад среднестатистического генома и образа жизни в долголетие человека

Наследственная природа долголетия человека подтверждается тем, что достаточно одного родителя-долгожителя, чтобы иметь высокую вероятность дожить до 100 лет.

Если рассматривать супердолгожителей, способных прожить более 100 лет, то окажется, что они имеют существенно большую, чем остальные люди, наследственную компоненту — 33 % у женщин и 48 % у мужчин. Меньший вклад в их долгожительство факторов среды подтвердило и американское исследование супердолгожителей среди евреев ашкенази, показавшее, что долгожители достоверно не отличаются от контрольной группы по образу жизни, имея такую же подверженность основным факторам риска, среди которых повышенный индекс массы тела, употребление алкоголя или курение (табл. 5). Поскольку, как отмечалось выше, для среднестатистического генотипа факторы риска играют определяющую (75 %) роль, отсутствие различий в образе жизни обычных людей и супердолгожителей свидетельствует о гораздо большем вкладе генотипа последних.

Таблица 5. Взаимодействие факторов риска и долгожительства (по Rajpathak, Crandall, 2011)

Потомки долгожителей имеют сниженную заболеваемость возраст-зависимыми патологиями. Беспрецедентно высокая наследуемость исключительного долголетия у людей (родителей, братьев и сестер и детей долгожителя) может объясняться не столько наличием благоприятных вариантов «защитных» генов, сколько отсутствием «вредных» вариантов генов.

Итальянский генетик, профессор Болонского университета Клаудио Франчески обоснованно считает, что долголетие человека определяется взаимодействием сразу трех разных генетик: генов ядерной ДНК (то есть ДНК, содержащейся в ядре каждой нашей клетки), генов митохондриальной ДНК (собственная ДНК энергетических станций клетки — митохондрий) и генов микробиоты (совокупности бактерий), населяющей наш кишечник. Все три генетики находятся в сложном взаимодействии между собой, а также с образом жизни и окружающей средой.

Как установить, что определенный вариант (так называемая «аллель») того или иного гена предрасполагает к долголетию? С этой целью проводят широкомасштабные исследования последовательностей геномов людей из разных возрастных групп. Согласно гипотезе демографической селекции, в той части популяции, которая характеризуется долгожительством, могут быть утрачены аллели, определяющие преждевременную смертность от заболеваний, связанных с возрастом и, напротив, накоплены генетические варианты, связанные с замедлением старения и повышенной стрессоустойчивостью (рис. 12).

Рис. 12. Изменение частот генотипов с возрастом

Пройти генетическое исследование (секвенирование генома или генотипирование) сегодня становится все проще. Такую услугу оказывает целый ряд зарубежных и отечественных компаний. Пройдя такое исследование, клиент или лечащий врач получает на руки как информацию о предрасположенности к определенным заболеваниям и генетически заложенной реакции на лекарственные вещества, так и сам список имеющихся у пациента вариантов генов. Далее по тексту мы будем приводить названия генов и их вариантов, способствующих или препятствующих долголетию.

Исследование ядерного генома долгожителей (в возрасте более 90 лет) выявило связь продолжительности жизни с аллелями генов APOE и EBP1. Вариант rs4420638 в гене ApoE, регулирующем соотношение плохого и хорошего холестерина в крови, резко увеличивает риск смертности от всех возраст-зависимых причин. Напротив, носители однобуквенной замены rs2149954 (T) в гене EBP1, участвующем в передаче внутрь клетки сигналов от гормоноподобных белков — факторов роста, имеют сниженный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

В работах директора Института старения Колледжа Альберта Эйнштейна Нира Барзилая показано, что благодаря повышенной частоте определенных вариантов в генотипе (рис. 13) долгожители имеют более низкий уровень глюкозы натощак, «плохого» холестерина (липопротеинов низкой плотности), белка СЕТР, который переносит эфиры холестерина, а также высокие уровни гормона адипонектина, который препятствует росту избытка жировой ткани. Пониженный уровень белка CETP способствует более высокому уровню «хорошего» холестерина и большим размерам переносящих его частиц. Влияние этого белка было так высоко оценено, что фармацевтическая компания Merck разработала препарат, снижающий его синтез в организме и таким образом препятствующий развитию атеросклероза и целого комплекса заболеваний сердца.

Рис. 13. Изменение с возрастом частот определенных аллелей, способствующих долголетию человека

Как снизить уровень белка CETP?

Ученые из американской Школы медицины Университета Тафтс разработали препарат, ингибирующий белок CETP у людей со среднестатистическим генотипом. Его применение существенно повышает уровень «хорошего» холестерина — липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — как в виде совокупности методов, так и в комбинации со статинами. За счет этого снижается риск развития ишемической болезни сердца. У пациентов, получающих препарат, полезный холестерин ЛПВП повышался более чем в 2 раза — максимальный рост составил 70 против 34,5 мг/дл. А как показывают исследования, повышение концентрации холестерина ЛПВП на каждый 1 мг/дл снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний на 2–4 %. Соответственно, риск ИБС при повышении ЛПВП на 35 мг/дл снизился как минимум на 70 %.

Долгожители также выделяются отсутствием нечувствительности к инсулину, у них намного реже развивается диабет 2-го типа. Доля людей, у которых изменен ген гормона роста, резко возрастает среди долгожителей. Гормон роста прежде всего стимулирует высвобождение другого гормона — инсулиноподобного фактора роста (IGF-1). Поэтому уровень образования IGF-1 у долгожителей также снижается, что существенно снижает вероятность образования рака (простаты, молочной железы, мочевого пузыря, толстого кишечника), однако, к сожалению, это способствует развитию остеопороза и саркопении. В целом более низкие уровни IGF-1 повышают прогноз выживаемости пожилых пациентов за длительный период наблюдения. Из экспериментов на модельных животных мы также знаем о том, что снижение влияния обоих этих гормонов увеличивает продолжительность жизни у эволюционно далеко отстоящих друг от друга видов. Дольше живут нематоды с мутацией в гене инсулиноподобного рецептора daf-2, мыши с низким уровнем гормона роста, самки мышей с мутацией в гене рецептора инсулиноподобного фактора роста. Более мелкие собаки живут дольше крупных, а пони — дольше чистокровных скакунов. Недавно было доказано, что люди невысокого роста живут дольше более рослых людей.

Как снизить инсулинорезистентность?

Согласно классификации ВОЗ (1999 г.), инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа относятся к основным критериям метаболического синдрома. Более 75 % пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (инсульта, инфаркта, сердечной недостаточности, гангрены).

По данным исследований, при метаболическом синдроме вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 3–4 раза выше, смертность от ИБС — в 3, а от ишемического инсульта — в 2 раза выше; и смертность в целом в 2 раза выше, чем среди всего населения.

Врачи считают, что на ранних стадиях нарушения углеводного обмена изменение образа жизни может достаточно эффективно уменьшить (на 58 %) риск развития сахарного диабета 2-го типа. Одним из надежных способов снижения инсулинорезистентности являются регулярные и интенсивные физические нагрузки, которые способствуют утилизации глюкозы мышцами и улучшают жировой обмен. Необходимо не менее 3–4 раз в неделю совершать интенсивные пешие прогулки по 30–45 минут.

Рассуждая о гормоне роста и долголетии, нельзя не упомянуть еще об одном исследовании. На территории России обитает удивительное млекопитающее — летучая мышь ночница Брандта, самое мелкое долгоживущее млекопитающее. При массе тела 4–8 г она способна доживать до 41 года. Наши совместные исследования с Гарвардской школой медицины и Пекинским институтом генома позволили расшифровать геном особей данного вида. Анализ полученных результатов показал, что у карликовости и долгожительства ночниц одна и та же причина — мутации в генах рецепторов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста.

Люди с дефицитом рецептора гормона роста (такой генетический дефект носит название синдрома Ларона) характеризуются карликовостью. У сотни исследованных пациентов с синдромом Ларона чрезвычайно низок уровень IGF-1 в сыворотке крови, и, что и следовало ожидать, низкая вероятность канцерогенеза, инсультов и сахарного диабета. Правда, у них значительно выше доля судорожных заболеваний. В целом пациенты с синдромом Ларона не отличаются повышенным долголетием, однако основные причины смерти среди носителей синдрома не связаны со старческими патологиями — это несчастные случаи и алкоголизм. По всей видимости, люди с синдромом Ларона жили бы дольше, если бы окружающая среда была лучше приспособлена для их маленького роста и если бы наше общество было более терпимо к людям, внешне столь резко отличающимся от других. Обсуждая роль генов в регуляции тех или иных процессов, как правило, имеют в виду гены, управляющие образованием каких-либо белков. Однако большое количество генов кодирует не белки, а особые регуляторные молекулы РНК (микроРНК), которые, в свою очередь, управляют генами, стимулируя или подавляя их активность. Профессор Колледжа Альберта Эйнштейна Юшин Су сравнила профили экспрессии нескольких десятков микроРНК у обычных людей и у долгожителей и наблюдала отличия их уровней. Она выявила, например, повышенный уровень miR-142, который нарушает ответ клетки на инсулиноподобный фактор роста IGF-1. Как легко может догадаться внимательный читатель, результатом такого изменения является увеличение продолжительности жизни.

Безопасно ли лечение старения гормоном роста?

Гормон роста регулирует соотношение жировой и мышечной массы в теле, способствуя сжиганию первой и нарастанию второй. Инъекции гормона роста (ГР), о пользе которых очень много говорилось в последние десятилетия, оказались не только дороги, но и небезопасны. В 2002 году на деньги американского Национального института здоровья было изучено состояние 121 пациента, которые в 1992 и 1998 годах прошли курс инъекций ГР с синтетической гормонозаместительной терапией или без нее. Помимо положительных результатов в виде набора мышечной массы и потери жировой ткани, были выявлены следующие побочные эффекты: у 24 % мужчин развилась устойчивость к глюкозе, или диабет, у 32 % — синдром запястного канала, у 41 % — ломота в суставах. У 39 % женщин развилась водянка. Так что безопасность применения инъекций ГР здоровым взрослым людям по сей день под большим вопросом.

В геноме митохондрий долгожителей также выявлены особые мутации. Они изменяют параметры транспорта электронов в процессе клеточного дыхания таким образом, что энергетический метаболизм замедляется, что снижает скорость повреждения клетки свободными радикалами и частоту образования ошибок метаболизма.

Таким образом, генетические предрасположенности, имеющиеся в генотипе долгожителей, определяют замедленную скорость старения и более низкую вероятность смертности от диабета 2-го типа, опухолей и сердечно-сосудистых патологий. Это именно те заболевания, которые на сегодняшний день являются основными причинами смерти в развитых странах мира, где большинство людей доживает до старости.

Неверно было бы утверждать при этом, что долгожители не болеют возраст-зависимыми заболеваниями. По статистике, менее 20 % долгожителей удается избежать возникновения основных старческих заболеваний к моменту достижения 100-летнего рубежа. По крайней мере, 45 % долгожителей имели хотя бы одно из этих заболеваний к 65 годам. Тем не менее очевидно, что течение этих заболеваний у долгожителей отличается относительной мягкостью, и они способны переносить большее количество хронических возрастных заболеваний на протяжении многих лет. Несмотря на присутствие возраст-зависимых болезней, 90 % долгожителей сохраняют самостоятельность и трудоспособность в среднем до 93 лет, что демонстрирует их более высокие функциональные резервы по сравнению с людьми с обычным генотипом.

С самого детства мы слышим призывы к занятиям спортом. Зачастую может показаться, что это пропаганда чего-то желательного, но вовсе не обязательного, что спорт — всего лишь форма досуга или способ сделать свое тело внешне более привлекательным. Научные данные показывают, что такое отношение устарело.

Длящееся более 20 лет Стенфордское исследование (рис. 18) показало, что энергичные физические упражнения на протяжении многих лет взрослой жизни на 50 % снижают вероятность нетрудоспособности и на 20 % увеличивают выживаемость. Нетрудоспособность бегунов в среднем была отсрочена на 16 лет, в то время как смертность — на целых 14 лет. Аналогичное многолетнее исследование в Дании, стартовавшее в 1976-м и закончившееся в 2003 году, позволило обобщить данные о продолжительности жизни 1116 мужчин и 762 женщин. Результаты показали, что продолжительность жизни увлекающихся бегом в среднем на 6 лет дольше. При этом риск смерти как женщин, так и мужчин-бегунов был ниже на целых 44 %. Чтобы достичь этого впечатляющего результата, достаточно было 2–3 раза в неделю бегать в медленном или умеренном темпе 1–2,5 часа.

Рис. 18. Вероятность дожития выше, а для нетрудоспособных ниже среди людей, регулярно занимающихся бегом, по сравнению с контрольной группой по результатам Стенфордского исследования (по Chakravarty et al., 2008)

Что такое продление периода здоровья на 15 лет? Это значит не только «убежать от инфаркта». Пожилой человек сохранит возможность обеспечивать себя и не зависеть от детей и семьи, к примеру, не до 65 лет, а до 80, не до 75, а до 90. Кроме того, одним из факторов психологического благополучия выступает социальная включенность пожилых, а наилучший способ поддерживать социальные связи — это быть трудоспособным и активным. Спорт может дать более интересную, насыщенную и достойную жизнь в пожилом возрасте, сопряженную с лучшим уровнем здоровья.

У читателя наверняка возник справедливый вопрос: как же это работает? Где связь между движением и долголетием?

Возрастное снижение мышечной массы и функции может быть замедлено при регулярных физических упражнениях.

Установлено, что 30–60 минут аэробных упражнений в день 3–5 раз в неделю и один комплекс упражнений с отягощением, направленный на основные группы мышц, дважды в неделю способны значительно улучшить состояние здоровья. Аэробная нагрузка может быть удовлетворена за счет регулярной ходьбы, работы по дому или садоводства, а среди видов спорта аэробными считаются бег, плавание, конькобежный спорт, гребля, баскетбол, теннис.

Физические упражнения, с одной стороны, уменьшают объем жировой ткани и связанные с ней негативные эффекты. С другой стороны, в растущих мышечных волокнах увеличивается количество инсулиновых рецепторов и лучше утилизируется глюкоза. Возникающее при изнуряющей физической работе молочнокислое подкисление мышечной ткани повышает скорость утилизации клеткой глюкозы с образованием главной энергетической «валюты» клетки — АТФ.

При физической нагрузке улучшается качество «энергетических станций» клетки — митохондрий. Ежедневная часовая физическая тренировка на выносливость у старых крыс приводила к митоадаптации — увеличению относительного количества митохондрий, их антиоксидантной способности и уровня факторов биогенеза митохондрий. Одновременно происходит активация внутриклеточных путей регуляции метаболизма и стрессоустойчивости.

Как известно, при старении происходит атрофия мужских половых желез на 30 %. Возраст-зависимый гипогонадизм является серьезной медицинской проблемой. Он является причиной падения уровня тестостерона, которое провоцирует избыточный вес, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и импотенцию у пожилых мужчин. Эксперименты, выполненные на старых особях самцов крыс, показали, что интенсивные физические тренировки существенно замедляют этот процесс.

В пожилом возрасте нередко развивается старческая депрессия. Улучшение настроения является ключевым психологическим преимуществом регулярной физической активности. Когда вы тренируетесь, ваш организм вырабатывает химические вещества, эндорфины, часто называемые в быту гормонами радости или гормонами счастья. Эндорфины взаимодействуют с рецепторами в мозге, которые уменьшают восприятие боли, улучшают настроение и сон.

Исследования показывают, что регулярная аэробная физическая нагрузка, занятия йогой или гимнастикой тайцзи цюань благоприятно сказываются на умственных способностях и замедляют их упадок с возрастом. Советский геронтолог В. М. Дильман полагал, что возрастные изменения в головном мозге, влияя на нейроэндокринные процессы во всем теле, являются ключевой причиной старения человека. Сохранение ясного ума до глубокой старости — залог здорового долголетия. Действительно, многолетнее исследование нескольких сотен пожилых людей позволило установить, что интеллектуальные игры (например, шахматы) не реже 10 раз в неделю уменьшают риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия на 75, игра на музыкальных инструментах — на 64, а решение кроссвордов — на 38 %.

Таким образом, физические упражнения являются ключевым физиологическим стимулом, способным вызвать значительные улучшения окислительной способности митохондрий, физического и психологического самочувствия, ослабление неблагоприятных возрастных изменений в различных тканях. Иными словами, научно доказано: физкультура продлевает жизнь.

Старение — это процесс постепенного угнетения основных функций организма (регенерационных, репродуктивных и др.), при котором организм теряет способность саморегуляции, перестает противостоять стрессам, болезням и травмам, что делает гибель более вероятной и приближает ее наступление. Некоторые авторы рассматривают старение как хронический стресс. Таким образом, стрессоустойчивость является ключевым фактором нашего долголетия.

Стрессоустойчивость — способность клеток и организма противостоять разрушительному действию стресс-факторов. К стресс-факторам на клеточном уровне можно отнести избыток или недостаток определенных питательных веществ, наличие химических токсикантов, недостаток или избыток кислорода, ионизирующие излучения и жесткий ультрафиолет, инфекции и воспаление, нейрогуморальный стресс, тепловой и холодовой шок.

Стрессоустойчивость представлена четырьмя эшелонами защиты. Это: а) предотвращение повреждения, б) репарация (восстановление) повреждения, в) замещение поврежденной структуры, г) ее удаление. По уровням организации механизмы стрессоустойчивости можно условно разделить на три блока (табл. 15).

Таблица 15. Уровни и механизмы обеспечения стрессоустойчивости

Многочисленные исследования, выполненные в экспериментах на модельных животных, а также медицинские данные свидетельствуют, что стрессоустойчивость определяет долголетие.

• Искусственный отбор животных на устойчивость к одному из стресс-факторов, повышает их устойчивость к другим стресс-факторам и ведет к долгожительству.

• Животные, несущие мутации, сокращающие их жизнь, имеют сниженную стрессоустойчивость.

• Животные с мутациями, приводящими к долгожительству, характеризуются повышенной устойчивостью к голоданию, окислительному стрессу, тепловому и холодовому шоку.

• Умеренные стрессы закаливают защитные системы, продлевая жизнь.

• Искусственная активация генов, обусловливающих повышенную стрессоустойчивость, продлевает жизнь.

• Эволюционно близкие виды животных, имеющие разную продолжительность жизни, отличаются и по стрессоустойчивости.

• 100-летние долгожители не отличаются приверженностью к здоровому образу жизни, переживают столько же стрессов, что и основная часть популяции.

• При старении происходит снижение стрессоустойчивости.

Приведем один из свежих примеров. Продолжительность жизни африканского грызуна голого землекопа, самого знаменитого млекопитающего, характеризующегося пренебрежимым старением, превышает продолжительность жизни мыши в 10 раз. Как и предполагалось, клетки соединительной ткани голого землекопа выдерживают во много раз большие дозы стресс-факторов (тяжелых металлов, токсинов), чем ткани мышей (табл. 16).

Таблица 16. Различия устойчивости к токсикантам фибробластов голого землекопа и мыши (по Lewis et al., 2012)

Известный врач и алхимик Парацельс, живший в XVI в., заметил, что различные токсичные вещества в малых дозах могут быть полезны. В конце XIX в. немецкий исследователь Шульц показал это в научных экспериментах. В 1943 году Сазам и Эрлих предложили назвать такую необычную зависимость эффекта воздействия от дозы гормезисом, от греческого слова «hormaein», означающего «стимулировать». Однако с тех пор отношение к явлению гормезиса в разных областях науки сложилось различное. Тогда как в фармакологии и науке о питании подобное явление давно имеет практическое применение (в качестве факторов гормезиса выступают микроэлементы, витамины, гормоны), в других направлениях науки оно категорически отвергается. Например, мало кто признает положительное влияние малых доз ионизирующих излучений.

Тем не менее в биогеронтологии накоплены данные о замедлении старения под влиянием умеренных стрессовых воздействий. В частности, в экспериментах на нематодах и дрозофилах наблюдали увеличения продолжительности жизни после кратковременного воздействия высоких температур.

В отличие от хронического температурного стресса, ускоряющего старение, кратковременный тепловой шок приводит к увеличению продолжительности жизни, то есть оказывает стимулирующее, закаливающее действие. Несмотря на то, что в результате подобного воздействия увеличение продолжительности жизни обычно не превышает 20 %, его механизм представляет большой интерес.

Перегрев активирует высококонсервативную в эволюции программу быстрой перестройки метаболизма клетки и синтеза специфического набора так называемых «белков теплового шока». Их научное название — шапероны. Некоторые являются настолько важными, что присутствуют в очень высоких концентрациях даже в клетке, не подвергавшейся стрессовому воздействию (1–5 % общего белка). Они помогают белкам с поврежденной структурой вернуть исходную «рабочую форму», «растаскивают» белковые агрегаты и т. п. Умеренный стресс стимулирует их работу и увеличивает их количество, что позволяет лучше справляться с последующими, в том числе более жесткими, стрессами.

Защитная роль белков теплового шока была показана не только при температурном стрессе, но и при повреждающем действии ионизирующей радиации, кислородном голодании, окислительном стрессе.

Участие белков теплового шока в противодействии старению доказывается тем, что изменение их активности генетическими манипуляциями изменяет продолжительность жизни модельных животных.

Узнай больше

Роль шаперонов в поддержании конформационного гомеостаза белков.

Рис. 19. Функция белков теплового шока в обеспечении стрессоустойчивости

Как оказалось, по механизму гормезиса продлевается жизнь не только под воздействием умеренного температурного стресса, но и при действии кислородного голодания, а также при внесении в пищу многих веществ-геропротекторов природного происхождения (полифенолов, терпеноидов, ресвератрола, кверцетина, куркумина, глюкозамина).

Когда говорят о влиянии свободных радикалов на продолжительность жизни, незаслуженно редко вспоминают концепцию митохондриального гормезиса (митогормезиса). Согласно этой концепции свободные радикалы могут не только ускорять процессы старения, но и замедлять их. Все дело в дозе и длительности воздействия, а также в спектре самих свободных радикалов. В нескольких словах концепция митогормезиса сводится к следующему.

Стимуляция митохондриальной функции при стрессе или физической нагрузке сопровождается не только активизацией клеточного дыхания, но и образованием дополнительного количества свободных радикалов.

Влияя на соотношение окисленного и восстановленного НАД (донора электронов при клеточном дыхании), а также на активность сигнальных белков, свободные радикалы стимулируют образование новых митохондрий, активизируют гены стрессоустойчивости и регуляторы энергетического метаболизма клетки (например, PGC-1).

Если подавить этот процесс, воздействуя на организм антиоксидантами, митогормезис пропадает.

По этой причине, например, у спортсменов, принимающих в процессе тренировок антиоксиданты, не развивается состояние тренированности. Для нас более важно понимать, что вместе с остановкой митогормезиса исчезает его благоприятное влияние на продолжительность жизни.

Таким образом, умеренные стрессы полезны, а глубокие или длительные — вредны. Увеличение продолжительности жизни под действием умеренных стрессов связывают с активизацией механизмов стрессоустойчивости, в то время как снижение при действии сильного стресса — с истощением защитных систем и накоплением повреждений.

Узнай больше

Активация стресс-резистентности:

• митогормезис.

• AMPK, SIRT1, FOXO, HSF-1, NRF-2, HIF-1.

• увеличение уровня шаперонов, генов репарации ДНК, антиоксидантных ферментов, автофагии.

• замедление метаболизма (падение уровня ошибок и перераспределение затрат на рост и деление клеток на починку).

Рис. 20. Разнонаправленное действие умеренного и длительного стресса на скорость старения и продолжительность жизни

Трудно поспорить с тем, что ритм жизни постоянно ускоряется. Призыв к жизни в режиме 24/7 — постоянно быть доступным и откликаться на деловые и личные запросы в любое время дня и ночи — звучит в рекламе всевозможных гаджетов, с экранов телевизоров, множится на страницах различных сайтов, пропагандируется знакомыми и работодателями, связывающими способность непрерывно бодрствовать с образом успешного человека. Широко распространена практика недосыпать в будни, заменяя сон несколькими чашками кофе, энергетиками или даже приемом ноотропов, и высыпаться в выходные, в том числе и днем. Совы и жаворонки ведут непримиримый спор о том, чей режим более правильный и лучше вписывается в нашу повседневную реальность. Мы весьма небрежно распоряжаемся своим графиком, считая такую небрежность проявлением свободы. Действительно, пластичный график удобнее, он требует меньше дисциплины, а инфраструктура большинства городов, с их ночными кафе, кинотеатрами, супермаркетами, позволяет нам вести такой образ жизни. Но полезен ли он? Как он сказывается на здоровье и долголетии? В этом разделе мы познакомим читателя с тем, что на сегодняшний день известно науке на этот счет.

Эволюция жизни на Земле неразрывно связана с природными циклами дня и ночи. Каждое время суток миллионы лет привносило с собой определенные условия — тепло, холод, пищу, возможность встретить полового партнера или хищника. Чтобы предсказывать эти условия и быть готовым выживать при смене времени суток, каждый организм имеет встроенные биологические часы, синхронизируемые светом.

Жизнь основана на циклических явлениях. Примером таких циклических процессов являются жизненный цикл РНК и белков (от синтеза до распада), деление клеток, прохождение импульсов по рефлекторной дуге в нервной системе, ритмичные изменения уровней гормонов в крови и температуры тела, акты дыхания и сердечных сокращений, половые циклы, смена поколений организмов. Одни биологические циклы сопряжены с другими, как цепляющиеся друг за друга зубчики в часовом механизме. Циклические процессы на одном из уровней биосистемы определяют процессы на каждом последующем уровне. Отсюда со всей очевидностью следует, что биологические часы должны идти согласованно, образуя иерархическую систему: часы отдельных клеток управляются часами конкретного органа, часы всех органов настраиваются по часам центральной нервной системы (в головном мозге), где находятся главные часы организма. Это, однако, не означает, что у всех клеток, тканей и органов единый суточный ритм. Биологические часы относительно независимы — во многих клетках есть «встроенный» механизм, который отмеряет моменты времени. Такие органы и ткани, как костный мозг, сердце, печень, почки, имеют свои «внутренние часы» и могут заметно выбиваться из 24-часового суточного ритма.

Адаптацию человека к смене дня и ночи обеспечивает циркадианная система — комплекс физиологических и поведенческих изменений в организме, соответствующих 24-часовому околосуточному ритму. Ежедневно бодрствование сменяется сном, физиологическая активность — относительным покоем. Работа этой системы обеспечивается комплексом внутриклеточных белков, взаимодействие между которыми, периодический синтез и распад позволяют клетке «отсчитывать» время. Биологические околосуточные часы — внутренний механизм, который координирует изменение активности генов, физиологические функции и поведение. Их работа тесно связана с внешними условиями. Ради максимальной адаптации организм подстраивает ход «центральных» и внутриклеточных часов соразмерно с процессами в окружающей среде — именно это позволяет нам проводить ночи за работой или в социальных сетях. Но это имеет свою цену.

Основных причин нарушения здоровья в связи с циркадианной системой две: это поломка и старение самой циркадианной системы и десинхроноз — рассинхронизация природного биологического ритма под влиянием неправильного образа жизни индивидуума. Рассмотрим их подробнее.

Внутриклеточные биологические часы контролируются слаженной активностью некоторых генов. Как оказалось, искусственное выключение таких генов ускоряет старение, а их способность поддерживать свою активность на нормальном уровне снижается с возрастом у дрозофил, рыб, грызунов и приматов. Околосуточные ритмы нарушаются с возрастом и на организменном уровне, о чем свидетельствует возрастное затухание суточных колебаний уровня мелатонина (гормона, отвечающего за качество и глубину сна) и других гормонов, и старческое нарушение ночного сна у дрозофил, млекопитающих и человека. По-видимому, старение циркадианной системы консервативно в эволюции.

По данным В. Н. Анисимова и соавторов, хроническое нарушение светового режима у мышей и крыс повышает их смертность и частоту возникновения рака.

У человека десинхроноз может служить причиной бессонницы, депрессии, сердечно-сосудистых расстройств.

Предполагают, что высокая частота суицида в Скандинавии связана с тем, что в этом регионе значительную часть года день укорочен.

Исследования, проведенные на мышах, показали, что изменение времени кормления способно привести к сдвигу биологических часов. Это еще один из возможных механизмов, связывающих диету и продолжительность жизни. Таким образом, правильное функционирование биологических часов предотвращает ускоренное старение, а нарушение их функции с возрастом — одна из причин старения организма в целом.

Нарушение ритмов у человека создает предрасположенность к системному хроническому воспалению, раку, сердечно-сосудистым заболеваниям, метаболическому синдрому (ожирению и диабету), нейродегенеративным и когнитивным расстройствам, нарушениям сна.

Каким образом нарушение регуляции околосуточной ритмики приводит к ускорению старения? Дело в том, что околосуточный ритм является компонентом системы, регулирующей способность организма поддерживать постоянство внутренней среды и адаптироваться к изменениям окружающей среды. Нарушение этих процессов является основным атрибутом старения (рис. 21).

Рис. 21. Нарушение циркадных ритмов и старение

Есть не только суточные, но и более длительные — сезонные и годичные — ритмы роста, размножения, запасания жира, миграций и т. д. Внешними факторами, регулирующими эти ритмы, являются суточные и годовые колебания интенсивности света, фаз луны, приливов и отливов, температуры, уровня шумов и др. Ритмами глобального свойства являются рост и половое созревание организмов, а также смена поколений, видов, биоценозов и биосфер. Применительно к старению наибольший интерес, на наш взгляд, представляют околосуточные и годичные ритмы, а также ритмы созревания.

Наиболее точно воспроизводимым внешним сигналом времени является периодичность освещения, поэтому в природных условиях именно световой режим, соотношение длительности дня и ночи является важнейшим синхронизатором суточных и годовых ритмов жизнедеятельности. Это так называемые фотопериодические реакции, которые обнаружены в той или иной форме практически у всех видов животных, а также у человека. У человека рецепторы, находящиеся в сетчатке глаза, реагируют на свет и посылают сигнал в особый нервный центр (супрахиазматическое ядро), расположенный в головном мозге над перекрестом зрительных нервов. Сигнал распространяется в различные структуры головного мозга, что приводит к выработке нейрогормонов, регулирующих околосуточную активность организма. С их помощью сигнал передается периферическим эндокринным железам, например, при пробуждении надпочечники выделяют гормоны стресса адреналин и глюкокортикоиды. В результате активности этого центра многим гормонам свойствен суточный ритм секреции, то есть пики и спады выброса гормона в кровь. Интересно, что его экспериментальная стимуляция у животных приводила к быстрой потере размеров и функции тимуса, одного из ключевых органов иммунной системы, и увеличению массы надпочечников (органа, производящего стресс-гормоны адреналин и глюкокортикоиды). Подобные изменения наблюдаются и при «естественном» старении.

Сигнал, поступающий в эпифиз (шишковидную железу), вызывает синтез и выделение в кровоток «гормона бодрости» серотонина, который является производным незаменимой аминокислоты триптофана. В темноте серотонин перерабатывается в способствующий сну нейрогормон мелатонин. Этот гормон — эволюционно очень древнее соединение, он выявлен у многих организмов, включая одноклеточных, растения и беспозвоночных. Секреция мелатонина подчинена суточному ритму и зависит от освещенности — избыток света снижает его образование, а уменьшение освещенности увеличивает синтез и секрецию гормона. У человека на ночные часы приходится две трети суточной продукции мелатонина. С возрастом эпифиз претерпевает обратное развитие, и выработка мелатонина снижается.

С точки зрения жизненного цикла это имеет функциональное значение. Мелатонин снижает чувствительность клеток передней доли гипофиза к факторам, стимулирующим работу половых желез, и может подавлять их секрецию. По-видимому, благодаря этому высокая концентрация мелатонина в детстве замедляет половое созревание, а резкий ее спад, напротив, запускает этот процесс. Действительно, в период полового созревания пиковая ночная концентрация мелатонина резко снижается. Дальнейшее снижение со временем приводит к сбою околосуточных ритмов и нарушению сна у пожилых людей. Мелатонин задает не только околосуточную, но и сезонную ритмику: летом его вырабатывается значительно меньше, чем зимой. Благодаря такой динамике мелатонина увеличение длины светового дня обусловливает наступление сезона размножения.

Кроме того, мелатонин является эффективным перехватчиком свободных радикалов, хотя его концентрация в крови человека слишком мала для выполнения этой функции. Однако, связываясь со своими рецепторами на поверхности клетки и в ее ядре, мелатонин запускает активацию генов собственной антирадикальной защиты клетки, например производства супероксиддисмутазы.

На этом его полезные свойства не заканчиваются, он является противоопухолевым и иммуностимулирующим агентом, предотвращает переход клетки в апоптоз. Введение мелатонина лабораторным животным в некоторых экспериментах значительно продлевало жизнь и замедляло скорость появления признаков старения.

Околосуточный ритм связан со сменой бодрствования и сна. Из экспериментов на дрозофилах и мышах известно, что содержание в условиях полного затемнения способно продлевать жизнь, по сравнению с жизнью на постоянном свету. Летучие мыши, ежегодно впадающие в длительную спячку, живут значительно дольше, чем аналогичные по массе тела мышевидные грызуны. Наконец, мутации в генах внутриклеточных «биологических часов» и снижение уровня «гормона сна» мелатонина ускоряют старение.

Выдвинуто несколько предположений, объясняющих влияния светового режима на долголетие: интенсивность метаболизма и «плата» за размножение как негативный эффект светового дня, активизация регенерации и стресс-ответа в качестве позитивных эффектов ночи.

Во время бодрствования интенсивность метаболизма намного выше, чем во время сна. Первое предположение основано на том, что интенсификация метаболизма сопряжена с увеличением вероятности образования вредных побочных продуктов, таких, как активные формы кислорода, которые повреждают структуры клетки. Действительно, наши исследования показали, что дрозофилы с мутацией гена супероксиддисмутазы (помогающей клетке справиться с образовавшимися свободными радикалами) имеют более заметные различия в продолжительности жизни в темноте и на свету, чем нормальные мухи.

Второе предположение исходит из того, что плодовитость животных на свету выше, чем в темноте. Считается, что плодовитость и продолжительность жизни находятся в обратной зависимости. Более интенсивное размножение сопряжено со снижением продолжительности жизни.

Третье предположение — сон является периодом отдыха, при котором в организме происходят восстановительные процессы. Например, известно, что клетки костного мозга млекопитающих имеют собственный околосуточный ритм. Во время сна они выделяют сигнальный пептид, побуждающий кроветворные стволовые клетки покидать свои и расселяться в новые незанятые ниши, образующиеся в период бодрствования, что способствует регенерации тканей. Во время сна происходит восстановление нервных клеток, перевод следов памяти из кратковременной в долговременную. Ночью более эффективно работает иммунная система, которая стоит на пути распространения инфекции и раковых клеток.

Четвертое предположение — изменение стресс-ответа. Поддержание систем стрессоустойчивости в тонусе способствует замедлению процессов одряхления и увеличению продолжительности жизни. Сезонное уменьшение длины светового дня предшествует наступлению более холодного времени года, что для обитателей умеренного климата является сигналом подготовки к зиме. «Летние» формы бабочки монарха живут несколько недель, тогда как «зимние» — много месяцев, несмотря на то, что им приходится преодолевать огромные расстояния во время миграции, то есть поддерживать высокий уровень метаболизма. Налицо переключение из менее стрессоустойчивого состояния в более устойчивое. Это сопряжено с определенными гормональными перестройками. Наши эксперименты на дрозофилах выявили, что увеличение продолжительности жизни при содержании в темноте зависит от активности гена одного из транскрипционных факторов, участвующих в активации стресс-ответа клетки. Надо отметить, что укорочение длины светового дня, благоприятно сказывающееся на продолжительности жизни животных, у человека может приводить к развитию угнетенного психологического состояния и депрессии.

Тот факт, что сон и старение связаны между собой, доказан экспериментально. С возрастом сон становится более прерывистым. Ускоренное старение, искусственно вызванное у дрозофил, также приводит к фрагментации сна. С другой стороны, прерывистый сон в меньшей степени способствует восстановлению организма, приведению его метаболизма и стрессоустойчивости в норму.

Здоровый сон необходим для процессов регенерации. Во сне происходит регенерация печени, активнее осуществляется функция генов печени, контролирующих метаболизм жирных кислот, углеводов и детоксикацию ксенобиотиков. В скелетной мускулатуре и в сердце во сне происходит образование новых мышечных волокон.

Недостаток сна потенциально вреден для здоровья, поскольку приводит к изменению пищевого поведения, нарушению регулирования уровня глюкозы, кровяного давления, когнитивных процессов и изменению уровней некоторых гормонов. В частности, концентрация гормона стресса кортизола увеличивается, а тестостерона и инсулиноподобного фактора роста — сокращается. Нарушение ритмов сна — бодрствования вызывает ухудшение самочувствия, снижение умственной и физической работоспособности, психологические проблемы, может сопровождаться агрессивным, асоциальным поведением, а при длительном воздействии — стать причиной ускоренного старения и повышения риска развития возрастных заболеваний.

Нарушение ритма сна — бодрствования человека обусловливается целым рядом внешних факторов, в частности — сменой часовых поясов во время путешествий (джетлаг — синдром смены часовых поясов), световым «загрязнением» (искусственные источники света в темное время суток), психологическим стрессом и несоблюдением режима отдыха и питания. Расхождение между образом жизни и биологическими часами является одной из причин десинхронизации циркадианной системы, получившей название «социальный джетлаг». Социальный джетлаг, характерный для «сов», является причиной снижения работоспособности, депрессии, ожирения, а также повышения риска развития онкологических заболеваний. Согласно исследованиям В. Н. Анисимова и М. Ф. Борисенкова у жителей Севера по причине резких сезонных изменений длины светового дня наблюдается «световой десинхроноз», повышающий риск ускоренного старения.

Согласно гипотезе «циркадианной деструкции» вышеперечисленные факторы, хронически нарушающие функцию циркадианной системы, ускоряют процесс старения и повышают риск развития связанных с возрастом заболеваний. Например, снижение продолжительности сна современных жителей мегаполисов резко увеличило распространенность ожирения и диабета. У стюардесс и пилотов, регулярно совершающих трансконтинентальные перелеты, а также у лиц, длительное время работавших на производствах со сменным режимом труда, повышается риск развития опухолей.

Как же организовывать свой график, чтобы замедлить старение? Вот несколько простых рекомендаций.

Во-первых, следует помнить, что естественный пик мелатонина приходится приблизительно на час ночи. Соответственно, следует ложиться спать около одиннадцати часов вечера, и уж точно до полуночи. Сменных графиков следует по мере возможности избегать, как и внезапных ночных авралов или поздних, особенно регулярных, посиделок с друзьями.

Запомните, что кофе, энергетики и другие стимуляторы не являются заменой сну!

Во-вторых, спать следует в полной темноте. Если вы, дорогой читатель, проживаете в регионе, где бывают белые ночи, а то и полярные дни, или в мегаполисе, где поддерживается высокий уровень освещенности ночью, ради сохранения здоровья и молодости мы советуем вам установить на окна в спальне плотные рулонные шторы, не пропускающие свет. При этом имейте в виду, что недостаток света днем может действовать на психику подавляюще, по мере необходимости используйте лампы с достаточно высокой светимостью.

В-третьих, запомните, что циркадианный ритм включает в себя не только смену сна и бодрствования, но и режим питания. Постарайтесь придерживаться единообразного графика приема пищи. Обязательно завтракайте, не откладывайте обед, старайтесь поужинать за 3–4 часа до отхода ко сну. Это не так уж трудно организовать — а наградой станет снижение риска ожирения и других проблем с обменом веществ.

Напомним, что с возрастом работа циркадианной системы постепенно сглаживается, и одну из ролей в этом процессе играет нехватка мелатонина. Если вам за 50 и вы испытываете хронические проблемы со сном без видимых причин, узнайте у врача, не надо ли вам принимать мелатонин или другие лекарственные средства, стимулирующие его выработку организмом.

Прежде чем рассматривать явление, следует дать ему определение. На бытовом уровне мы интуитивно понимаем, что старение — это процесс одряхления, приводящий к смерти. Однако, говоря о старении научным языком, мы сталкиваемся с проблемой. Мы не сможем найти определение, которое позволило бы четко отличить это явление от какой-либо болезни.

По определению советского геронтолога В. В. Фролькиса, старение — это «многопричинный разрушительный процесс, вызываемый комплексом регуляторных и стохастических факторов и определяемый генетически детерминированной биологической организацией живой системы». На мой взгляд, это очень красивое определение, отражающее роль генетических, эпигенетических, внешнесредовых и стохастических факторов. Однако под это же определение подойдет и любая болезнь или синдром (например, простуда).

Общепризнанно определение старения как процесса увеличения вероятности смерти с возрастом. Однако, если мы будем наблюдать снижение смертности с возрастом, будет ли это означать отсутствие старения? Например, рыбы и черепахи активно гибнут от хищников, пока они мелкие, однако те немногочисленные особи, которые доживают до определенного возраста и достигают больших размеров тела, становятся малодоступными для хищников… В этом случае мы видим снижение вероятности смерти с возрастом, но это отнюдь не за счет отсутствия старения.

Наилучшее описательное определение старения предложено Я. Вайгом и Ю. Су из Колледжа Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке. Они определяют старение как потерю жизнеспособности, проявляющуюся после достижения пика размножения. Однако оно не отражает причины и сути происходящих при старении изменений. В большей степени отражает механизмы определение российского генетика В. С. Баранова: старение — прогрессирующее с возрастом нарушение функциональной активности генов. С точки зрения ключевых факторов старение можно определить как постепенный дегенеративный процесс, являющийся результатом взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболизмом, репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма.

Старение неизбежно ведет к смерти. Возможно, его стоит определять, отталкиваясь от того, что такое «жизнь»? Согласно одному из определений, жизнь — это баланс обмена веществ, энергии и информации на различных уровнях организации биосистемы, поддерживаемый в результате генетически запрограммированных метаболических процессов и направленный на ее самоподдержание, развитие и репродукцию. В таком случае старение — комплекс изменений, вызывающих постепенную замену функциональных элементов биосистемы на нефункциональные на всех ее уровнях, что приводит к дисбалансу обмена веществ, энергии и информации. Примерно об этом же говорит физиологическое определение, где под старением понимают процесс постепенного угнетения основных функций (самовосстановления, самовоспроизведения и др.), вследствие которого организм теряет способность поддерживать гомеостаз, противостоять стрессам, болезням и травмам.

В ответ на повреждения нередко возникает непропорциональный компенсаторный ответ — сверхактивация сигнальных каскадов, воспалительных реакций, сопровождающийся еще большим количеством повреждений. По убеждению американского геронтолога М. Благосклонного, именно неадекватная компенсаторная реакция оказывает наиболее пагубное влияние на организм при старении.

Обобщая вышесказанное, воспользуюсь случаем дать собственное определение, что такое старение. Старение — это результат разрушительного воздействия ошибок метаболизма и внешних стресс-факторов на индивидуальное развитие организма, выражающийся в компенсаторной гиперфункции и выходе из строя систем поддержания гомеостаза (от молекулярного до организменного уровня) и увеличении вероятности патологий и гибели индивидуума в совместимых с жизнью условиях обитания.

Недалек тот день, когда целью медицины может стать достижение пренебрежимого старения человека в трудоспособном возрасте. В основе медицины будущего будут лежать новые подходы к замедлению старения, основанные на сверхранней диагностике старение-зависимых процессов и их терапевтическом лечении. В определенном смысле симптоматическое лечение возраст-зависимых патологий уступит место регулярной профилактике, которая будет основана не только на лекарственной, генной и клеточной терапии, но и на научно обоснованной диете, режиме дня, сбалансированной физической и умственной нагрузке. Конечной целью станет радикальное продление здорового периода жизни каждого человека.

Какие бы эффективные методы профилактики и лечения мы ни разрабатывали в лабораториях, используя животных или математические компьютерные модели, возможность их применения к человеку на практике сопряжена со многими трудностями. В модельных исследованиях замедление старения оценивается по увеличению максимальной продолжительности жизни организма. Продолжительность жизни человека составляет многие десятки лет.

Изучать влияние того или иного метода лечения на протяжении столь долгого срока с практической точки зрения нереально, и ни одна компания не согласится финансировать столь длительные исследования. Поэтому для радикального продления здорового периода жизни человека нужно разработать принципиально новые подходы к диагностике старения.

Прежде всего следует создать комплекс «биомаркеров старения» — параметров, которые воспроизводимо количественно и качественно изменяются при старении. Появление такого комплекса откроет новые возможности для разработки лечения болезней, связанных со старением. С одной стороны, биомаркеры позволят оценить эффективность лечения старения, не дожидаясь измерения продолжительности жизни. С другой стороны, многие возраст-зависимые патологии развиваются длительное время в неявной форме. Чем раньше будут осуществлены их диагностика и лечение, тем вероятнее успех. Рассмотрим основные группы объектов нашего тела, в которых могут скрываться важные биомаркеры скорости старения (рис. 29).

Рис. 29. Диагностика старения будущего

Всесторонняя диагностика старения предотвратила развитие сахарного диабета

Генетик Майкл Снайдер из Стэнфордского университета в качестве эксперимента исследовал большой набор показателей своего здоровья на протяжении 400 дней.

Использованный им подход включал определение полной последовательности собственной ДНК. Кроме того, он анализировал изменение спектра матричных и микро-РНК, а также уровня синтеза белков, различных метаболитов и аутоантител 20 раз в течение 14-месячного периода. Изначально Снайдер считал себя безукоризненно здоровым. В результате анализа сотен гигабайт собранной информации выявилась его предрасположенность к сахарному диабету 2-го типа, хотя никто из его родственников не страдает и не страдал от этой болезни. Поскольку Майкл был клинически здоров, то он прежде не задумывался о такой предрасположенности. Он понял, что увидел развитие сахарного диабета еще до его видимого проявления, после чего поспешил изменить образ жизни и питания — сел на диету и сбросил вес. Через некоторое время генетическая картина нормализовалась, а результаты своего исследования Снайдер опубликовал в ведущем биомедицинском журнале Cell.

Медицина будущего позволит диагностировать возрастные патологии еще на самых ранних стадиях, до развития видимых проявлений, что позволит легче предотвращать их необратимые последствия.

Геном

Современная наука выявила 1825 генов модельных организмов и 300 генов человека, связанных со старением и продолжительностью жизни. Этот список пополняется с каждым днем. К настоящему моменту также известно несколько вариантов определенных генов, наличие или отсутствие которых наблюдается у людей с наследственным долголетием, то есть способных прожить 90 и более лет.

В результате масштабных проектов по расшифровке последовательностей ДНК отдельных людей был выполнен полногеномный поиск связи особенностей генома (прежде всего однобуквенных замен в ДНК) с различными заболеваниями (более 300), в том числе возраст-зависимыми. Для этого сравнивают последовательности геномов больных и здоровых людей. Данный поиск позволил обнаружить более миллиона важных однобуквенных замен. Гены составляют лишь 3 % от длины ДНК хромосом человека. Как оказалось, более 90 % однобуквенных замен, связанных с заболеваниями, находятся в участках геномов, где вообще нет белок-кодирующих генов, и функция которых не совсем ясна.

Основная цель поиска таких связей заключается в идентификации генетических факторов риска, чтобы дать обоснованный прогноз предрасположенности к конкретным заболеваниям. Кроме того, они позволяют осуществлять индивидуальный подход к лечению, указывая на невосприимчивость или сверхчувствительность к тем или иным лекарствам.

Полногеномный анализ выявил у супердолгожителей (людей, которым исполнилось более 100 лет) еще одну интересную закономерность — в среднем у них столько же аллелей риска различных заболеваний, что и у обычных людей, хотя болеют они реже или начинают болеть позже остальных. По-видимому, долгожители обладают редкими защитными вариантами генов, которые подавляют функцию «вредных» аллелей. Эти защитные варианты требуют выявления и всестороннего изучения. Для более или менее целостной картины необходимо анализировать миллионы однонуклеотидных замен в ядерной и митохондриальной ДНК.

На мировом рынке существуют компании, где желающий может заказать анализ своего генома и узнать предрасположенность к тем или иным заболеваниям. Например, это сервисы Pathway Genomics, Gene Essence, Navigenics. Недавно такую услугу качественно и недорого предоставляли deCODEme и 23andMe, однако из-за противоречий с существующим законодательством они временно прекратили работу с частными лицами по выявлению рисков заболеваний. Огромную проблему представляет также пересылка собственных образцов на анализ из России за рубеж. Она практически запрещена.

Российский рынок услуг в этой области пока не развит, но в Москве успешно проводятся различные виды генетической диагностики в таких компаниях, как Генотек, Институт стволовых клеток человека и Atlas biomed group. Услуги по генотипированию предоставляют и некоторые онкоцентры.

Геномный анализ помогает определить индивидуальную непереносимость и пользу различных продуктов питания (потребность в витаминах, переносимость молочного сахара, кофеина, аминокислоты фенилаланина и др.), выбрать наиболее подходящий вид спорта, провести успешную профилактику множества возраст-зависимых заболеваний и подобрать индивидуальную дозировку лекарств.

Некоторые фирмы предоставляют услуги по выявлению генетически заданных личностных качеств, родословных, этнических корней по отцовской и материнской линиям и даже долю неандертальских генов.

Как относиться к данным о собственных рисках? Приятно обнаружить в своем геноме варианты последовательностей, свойственных долгожителям, однако вероятность этого низка. Более часто люди узнают о некотором превышении над средним уровнем рисков того или иного вида рака, диабета 2-го типа, болезни Альцгеймера, дегенерации желтого пятна, инфаркта миокарда, псориаза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, артериальной гипертензии и др.

Повышенный риск — это не приговор, это информация, которая послужит сохранению здоровья. Необходимо проконсультироваться с лечащим врачом и разработать индивидуальные меры профилактики, в том числе основываясь на знаниях, почерпнутых из данной книги. Стоит более пристально отнестись к своему питанию, образу жизни и выполнять регулярное медицинское обследование, для того чтобы выявить возможное наступление болезни как можно раньше или вовсе предотвратить ее развитие.

Однобуквенные замены — это еще не все, что мы можем узнать из анализа своего генома. Очень часто заболевания связаны с выпадениями или удвоениями целых участков генома, хромосомными перестройками. Анализ таких нарушений может быть выполнен при помощи полногеномного секвенирования. В настоящее время эта услуга на мировом рынке является очень дорогой — порядка 5000 долларов, однако к концу года ожидается серьезное удешевление в связи с выходом на рынок более высокопроизводительных приборов для секвенирования.

Эпигеном

Свойства генома отражают предрасположенности, которые мы унаследовали от родителей. Однако нередко образ жизни, стресс, питание и случайные причины вносят свои коррективы.

В отдельных клетках и тканях могут происходить нежелательные отключения или, наоборот, гиперактивация определенных генов.

Понятие «эпигеном» отражает совокупность изменений, определяющих активность всех генов данной клетки. Среди таких изменений наиболее важны метильные метки в ДНК (напомним, они определяют «молчание» гена), а также спектр особых регуляторных микро-РНК. Как правило, эпигенетические изменения возникают в процессе жизнедеятельности клетки, а не достаются нам от родителей. За редким исключением, они не будут переданы последующим поколениям. Как оказалось, определенные виды рака во много раз чаще сопряжены с эпигенетическими метками, влияющими на работу определенных генов, чем с мутационными изменениями в этих генах.

Известны также эпигенетические маркеры фиброза, иммунных заболеваний, диабета, психических расстройств, сердечно-сосудистых патологий. Данное диагностическое направление еще недостаточно внедрено в повседневную клиническую практику, но, несомненно, имеет большие перспективы. Его развитие создает возможности не только для оценки риска, но и для анализа эффективности лечения и прогнозов развития заболевания, так как эпигенетические изменения являются обратимыми. Иными словами, именно на основании анализа эпигенома мы в ближайшем будущем будем судить об уровне контроля над процессом старения, который дает тот или иной геропротектор, метод лечения, диета, режим.

Транскрипто́м

Транскрипто́м — это совокупность матричных РНК. Матричные РНК — это молекулы, с помощью которых информация, закодированная в генах, переписывается в последовательность аминокислот, из которых построены белки. Другими словами, транскрипто́м — это посредник между «инженерными чертежами» (генами) и структурными блоками и «наномашинами» клетки — белками. В различных клетках и тканях транскрипто́м имеет свои особенности. Те белки, которые необходимы клеткам почек, не нужны клеткам сердца или мозга, и наоборот.

Важная закономерность была выявлена в поведении транскрипто́мов стареющих тканей в рамках проекта EuroBATs. В этом проекте изучали транскрипто́мы женщин-близнецов в жировой ткани, коже, лимфобластоидных клетках и цельной крови. Оказалось, что с возрастом происходит увеличение шума в активности генов.

Под шумом имеется в виду увеличение разброса в уровнях матричных РНК определенных генов. Это прежде всего важные гены, отвечающие за окислительно-восстановительные реакции, функционирование митохондрий, метаболизм жиров и РНК. Иными словами, «строительные фабрики» клетки старого человека руководствуются чертежами, которые больше не соответствуют заданному стандарту, присущему молодому зрелому индивиду. Данные изменения могут быть вызваны уменьшением точности регуляции и служить причиной возникновения возраст-зависимых патологий.

Измерение уровней матричных РНК методами ПЦР[13], экспрессионных чипов и РНК секвенирования постепенно входят в повседневную медицинскую практику, прежде всего в онкодиспансерах. В перспективе этот подход станет рутинным методом анализа эффективности применения тех или иных лекарств и методов лечения. В идеале, медицинское вмешательство должно приводить транскрипто́м пожилого человека в состояние, максимально приближенное к транскрипто́му молодого здорового индивидуума.

Метаболом

Метаболо́м[14] представляет собой все промежуточные соединения обмена веществ в организме. В разделе про питание мы рассмотрели возрастные изменения уровней определенных жиров, аминокислот, сахаров, микронутриентов с возрастом человека и связь этих перемен с возраст-зависимыми заболеваниями. Измерение отдельных метаболитов с целью диагностирования заболеваний имеет старинные корни — например, биохимические анализы крови и мочи. Однако современные технологии, такие как спектроскопия ядерного магнитного резонанса и липидо́мика[15], методом дробовика позволяют анализировать одновременно более 15 000 метаболитов. К сожалению, таких методов вы еще не найдете в ближайшей клинической лаборатории, лишь в нескольких ведущих университетах мира.

С возрастом наблюдается снижение скорости метаболизма, а также накопление связанных со старением изменений. Подробные исследования метаболомов людей разных возрастов позволили выявить надежные метаболические биомаркеры старения. Например, с возрастом меняется соотношение в плазме крови определенных полисахаридов, аминокислот, липидов. В результате реализации европейского проекта MARK-AGE выявлено около 300 биомаркеров биологического возраста человека, оцениваемых в крови и моче, которые дают очень высокую корреляцию с паспортным возрастом, то есть позволяют предсказывать его с точностью до 90 %. Как показал в своих исследованиях профессор Клаудио Франчески из Университета Болоньи, долгожители также характеризуются особым метаболическим профилем.

В некоторой перспективе метаболомное профилирование станет незаменимым подспорьем при применении геропротекторных терапий. Их эффективность можно будет отслеживать по сближению метаболомного профиля пациента с профилем молодого человека или даже долгожителя.

Протео́м

Протео́м — это совокупность всех белков тела. В то время как транскриптом отражает активность генома клетки, известно, что не все матричные РНК покидают клеточное ядро и успевают участвовать в биосинтезе белков. Поэтому изменения в протеоме наиболее полно отражают отклонения в функционировании клеток и тканей. Разнообразие протеома во много раз превышает размах метаболома. Известно, что в среднем один ген у человека способен кодировать около 3 разных белков.

Модификации белков уже по окончании их синтеза, такие как ферментативное гликозилирование, фосфорилирование, еще больше увеличивают размер протеома. Предполагается, что в организме человека сосуществует более миллиона форм белковых молекул.

Ряд новейших технологий для исследования протеома позволяет с высокой точностью определять изменения в спектрах белков. Однако самое сложное в подобных исследованиях — проанализировать весь массив полученных данных. Поэтому большинство исследователей ограничивается анализом связи малых белков и пептидов сыворотки крови и мочи со старением и различными возраст-зависимыми патологиями.

В результате подобных исследований были выделены десятки новых маркеров, свидетельствующих о ранних стадиях развития сахарного диабета, определенных заболеваний почек, опухолей, сердечно-сосудистых болезней. Их внедрение в диагностику старения и возраст-зависимых патологий ждет своего часа.

Физиом

Физиом — совокупность моделей функционального поведения биологических молекул, клеток, тканей, органов и организмов. В более узком понимании — это совокупность всех физиологических функций организма.

Как мы знаем, с возрастом происходит спад функциональных возможностей большинства систем организма (рис. 30), что вызывает утрату гомеостаза и повышает вероятность болезней и смерти.

Рис. 30. Изменение физиологической функции (%) в возрасте 75 лет относительно значения у здорового индивидуума в возрасте 20–40 лет

Измерение функциональных возможностей организма по сравнению с возрастной нормой, скорости возвращения функций сердечно-сосудистой системы в норму после физических нагрузок, тест на толерантность к глюкозе давно используются в оценке биологического возраста.

Микробио́м

C возрастом происходит изменение разнообразия микрофлоры кишечника. Это связано с изменением стиля питания, в частности, со снижением в рационе доли трудно пережевываемых пищевых волокон, приемом некоторых лекарств, воспалительными процессами в стенках желудочно-кишечного тракта, падением иммунитета.

Прежде всего наблюдается снижение разнообразия некоторых клостридий и бифидобактерий и увеличение доли патогенных анаэробных видов протеобактерий и бацилл. Изменения микрофлоры приводят к образованию провоспалительных цитокинов. С другой стороны, системные воспалительные процессы в организме также вызывают изменения в составе микробиоты, что замыкает патологический порочный круг.

Найдена связь между составом микрофлоры и сахарным диабетом, старческим слабоумием и гастритом. Оказалось, что микрофлора кишечника людей, отличающихся здоровым долголетием, существенно отличается от старческой микрофлоры. В частности, в кишечнике долгожителей по сравнению с обычными пожилыми людьми более распространены такие бактерии, как кишечные палочки и руминококки.

Развитие новейших методов анализа видового разнообразия микрофлоры по генетическим образцам вывело исследования микрофлоры кишечника, ротовой полости, кожи и урогенитального тракта на новый уровень. Благодаря данным подходам, можно изучать полный видовой состав микрофлоры в образце за считаные часы.

Новые знания открывают целое направление диагностики и лечения старениезависимых заболеваний за счет выявления и приведения микрофлоры кишечника в состояние, свойственное более молодым людям или долгожителям.

Для настоящего ученого знакомство с новыми исследованиями, лекарствами, методами лечения — будничная обязанность. Научный поиск продвигается быстро, и каждый день мы читаем несколько свежих статей по своей тематике, просто чтобы успевать следить за развитием своей отрасли. В некотором смысле ученым свойственна привычка к новизне, поэтому даже самые смелые гипотезы, самые амбициозные и необычные проекты и подходы скорее вызывают у нас симпатию и любопытство, чем настороженность.

Кроме того, принадлежа к сфере медицины, мы связаны обещанием сохранять и защищать жизнь человека и потому приветствуем появление новых средств и способов лечения.

Многие из идей, изложенных ниже, могут показаться читателю сложными для восприятия, почти фантастичными, немного пугающими или находящимися на грани приемлемого. Таково влияние новизны. Наша психика устроена так, что мы воспринимаем новое с опаской. К новому необходимо немного привыкнуть, чтобы в полной мере принять наше будущее и суметь воспользоваться его возможностями. Именно поэтому последняя глава посвящена передовым технологиям контроля над старением. Она познакомит вас с перспективными областями науки, которые в ближайшем и отдаленном будущем будут оказывать самое непосредственное влияние на жизнь людей.

Удачные эксперименты по продлению жизни лабораторных животных генетическими методами доказали, что возможны вмешательства, способные приводить к многократному увеличению продолжительности жизни и замедлению развития возраст-зависимых патологий. Большим соблазном является воспроизведение подобных результатов фармакологическими методами, ведь большинство генетических эффектов было обусловлено мутациями определенных генов. Все эти гены кодируют ферменты, для которых возможно разработать вещества-ингибиторы. Это один из возможных фармакологических подходов к созданию лекарств от старости, который в исследованиях на лабораторных животных уже привел к обнадеживающим результатам.

Второй подход заключается в переборе (скрининге) целых библиотек химических соединений для поиска наиболее подходящих из них, способных замедлять старение. В качестве изучаемого параметра наиболее часто используют продолжительность жизни модельных животных — нематод, дрозофил или мышей. Первые два объекта дают наиболее быстрый результат, но физиологически далеки от человека. Мыши биологически более близки к людям, но исследования на мышах более длительные и дорогие. Важно проверять действие веществ с наиболее «выдающимися» результатами, полученными на более простых животных, на мышах и крысах. Возможно существенно сократить затраты и сроки экспериментов, если исследуемым параметром при скрининге будут биомаркеры старения. При наличии биомаркеров старения можно было бы сразу проводить исследования на клетках человека. В частности, можно осуществить поиск лекарств, которые будут максимально «приближать» показатели активности генов, спектр белков или метаболитов клеток человека в культуре к «идеальному» состоянию, характерному либо для молодого здорового организма, либо для людей-долгожителей, либо даже для практически не стареющих видов млекопитающих или животных, которые живут значительно дольше людей (например, гренландские киты).

Анализ большого количества научных источников позволил собрать сведения о некоторых потенциальных веществах-геропротекторах. Их оказалось не менее двухсот. Интересно отметить, что среди геропротекторов есть фармакологические препараты, которые уже разрешены к применению при различных медицинских показаниях у человека. Однако необходимо оговориться, что все перечисленные далее препараты имеют противопоказания и не могут применяться без назначения врачом. Информация о лекарственных препаратах, размещенная в данном разделе, предназначена исключительно для информационных целей. Их геропротекторные свойства показаны только для лабораторных животных. Эта информация не может быть использована в качестве рекомендации по самолечению. Перед применением лекарственных средств обязательно проконсультируйтесь у врача.

Антигрибковый антибиотик и иммунодепрессант рапамицин увеличивает продолжительность жизни дрожжей, нематод, дрозофил и старых мышей. Эффект, полученный на мышах, в настоящее время воспроизведен в восьми независимых исследованиях с использованием трех разных линий мышей. В модельных экспериментах рапамицин подавляет различные возраст-зависимые патологии (рис. 31). Кроме того, рапамицин одобрен Управлением по продовольствию и медикаментам США (FDA) и применяется в клинике, правда пока не в связи со старением. Рапамицин ингибирует определенный белок[16], вызывая изменения, сходные с ограничением калорийности питания.

Рис. 31. Возраст-зависимые патологии, подверженные влиянию рапамицина (по результатам доклинических исследований)

Метформин

Метформин — это препарат, назначаемый при лечении диабета 2-го типа прежде всего у тучных людей с нормальной функцией почек. Помимо снижения уровня сахара в крови, он уменьшает вероятность сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака. В исследованиях метформин доказал способность увеличивать среднюю и максимальную продолжительность жизни нематод, дрозофил и мышей. Метформин снижает образование глюкозы в печени и увеличивает чувствительность тканей к инсулину. Предполагают, что он является активатором фермента[17], участвующего в запуске адаптивного ответа клетки на голодание. Тем самым метформин запускает защитные механизмы клетки, подобные влиянию ограничительной диеты.

Передозировка препарата может вызвать накопление молочной кислоты в крови и связанные с этим побочные эффекты. Его нельзя употреблять вместе с алкоголем. Другим побочным эффектом метформина являются кишечные расстройства. Однако, возможно, это невысокая плата за его геропротекторные свойства: как оказалось, влияние данного препарата на кишечную микрофлору и связанный с ней метаболизм витамина фолиевой кислоты и аминокислоты метионина является одним из механизмов его воздействия на продолжительность жизни модельных животных.

Другие потенциальные геропротекторы

Лекарствами-геропротекторами могут быть не только низкомолекулярные соединения, но и более экзотические структуры, например антитела, блокирующие рецептор инсулиноподобного фактора роста. Уже доказана их способность увеличивать продолжительность жизни мышей.

Геропротекторную функцию могут выполнять особые вакцины. Например, уже создаются вакцины против амилоидозов, и в частности болезни Альцгеймера. Вакцинация в 40-летнем возрасте сведет на нет риск возникновения этого страшного старческого недуга.

Потенциальными геропротекторами могут быть даже наночастицы. В одном исследовании, пока что не воспроизведенном другими авторами, фуллерен (искусственный полимер углерода C60), растворенный в оливковом масле, приводил к увеличению средней продолжительности жизни крыс на 90 %. Правда, эффект самого масла оказался тоже значительным — 50 %.

Проанализировав достаточно большое количество данных научной литературы, был подготовлен список некоторых известных лекарственных препаратов, для которых установлены геропротекторные свойства, то есть способность увеличивать продолжительность жизни экспериментальных животных (табл. 19).

Напоминаем, что их применение возможно только по терапевтическим показаниям и по рекомендации лечащего врача. Самолечение опасно для здоровья!

Таблица 19. Лекарственные препараты с потенциальным геропротекторным действием

Примечание: СПЖ — средняя продолжительность жизни; МПЖ — медианная продолжительность жизни (возраст, к которому умирает 50 % испытуемых животных)

Генотерапия — это целенаправленное внесение изменений в генетический аппарат клеток с целью обретения организмом новых свойств или лечения заболеваний.

К нынешнему моменту у генотерапии уже есть основательная история развития. На протяжении двух десятков лет в лабораториях создаются генетически модифицированные животные, в том числе способные прожить гораздо дольше своих предков. Генетическая модификация осуществляется либо при помощи направленных мутаций имеющихся генов, либо путем встройки в геном половых клеток родителей дополнительных копий определенных генов, активностью которых можно управлять в потомстве. Например, с помощью мутаций в каком-либо конкретном гене удается многократно продлить жизнь лабораторным линиям червей, мух, мышей. Специалистам из Эдинбургского университета в 2014 году при помощи генной терапии удалось омолодить мышей, активировав у старых животных всего один ген, который позволил полностью восстановить тимус — вилочковую железу, которая играет ключевую роль в иммунной системе. В ней проходят созревание, отбор и обучение Т-лимфоциты. С возрастом тимус практически исчезает, и его важная функция вместе с ним. Активация определенного гена у генетически измененных животных в очень старом возрасте тем не менее позволила восстановить как структуру, так и функцию вилочковой железы.

В существующем виде упомянутая выше технология генетической модификации неприменима к человеку. Генная терапия человека подразделяется на две большие технологии: внесение напрямую в организм молекул ДНК и РНК, изменяющих свойства клеток нашего тела, и генетическая модификация клеток вне организма с последующим их внесением в тело человека. Последнюю технологию мы рассмотрим в разделе про клеточную терапию.

В настоящее время активно используется внесение новых генов в геном клеток человека с помощью специально сконструированных вирусных частиц, лентивирусных или аденовирусных. Таким образом, ученые используют способность вирусов проникать внутрь клетки и ее ядра, где хранится ДНК. Замещая гены вируса на требуемые, удается с их помощью доставить нужную генетическую информацию прямо в ДНК ядра клетки.

В 2012 году исследователи из испанского Национального онкологического научного центра под руководством Марии Бласко увеличили продолжительность жизни уже взрослых мышей однократным введением генотерапевтического препарата. Они встроили в вирус ген теломеразы, того самого фермента, удлиняющего концы хромосом, и заразили им клетки тела подопытных животных. Если воздействию подвергали мышей в возрасте одного года, мыши жили дольше на 24 %. Продолжительность жизни двухлетних мышей удавалось увеличить на 13 %. С большой вероятностью мы можем догадаться, чем обусловлена прибавка срока жизни: благодаря активной теломеразе, клетки мышей могли делиться большее число раз, поэтому ткани их организма регенерировали лучше и дольше.

Еще один пример генной терапии для достижения долголетия реализовали в 2013 году ученые из Колледжа Альберта Эйнштейна. Генная терапия гипоталамуса мышей, подавляющая противовоспалительный ген, отвечающий за врожденный иммунитет, позволила увеличить их продолжительность жизни на 12 %. Это достижение уникально не только как результат успешного применения генной терапии, но и как возможность повлиять на здоровье и долголетие организма, прицельно «омолодив» всего лишь одну структуру тела, отвечающую за нейроэндокринную регуляцию — гипоталамус.

Генная терапия, основанная на вирусах, до сих пор редка при лечении возраст-зависимых патологий у человека. Однако на поздних стадиях клинических испытаний уже имеются генотерапевтические препараты для лечения других, так называемых моногенных, болезней, в частности муковисцидоза, наследственной слепоты и глухоты. Следует ожидать появления новых средств и против старческих болезней.

К сожалению, использование некоторых вирусных носителей увеличивает вероятность опухолевого процесса и лейкемии. Революционные результаты обещает новый подход к генной терапии, называемый «Криспар». В отличие от прежних методов, конструкция «Криспар» редактирует нужный участок хромосомы очень точно, не повреждая ее. Данная методика позволяет не только редактировать отдельные буквы в ДНК, но и добавлять в хромосому новые гены, удалять вредные старые варианты, ставить метильные метки. В апреле 2014 года ученые из Массачусетского технологического института «исцелили» взрослую мышь от наследственной болезни печени при помощи метода «Криспар». В ближайшее время стоит ожидать использования этого метода для борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями и раком. Возможно, нам удастся продлить молодость каждого конкретного человека, если мы прочитаем его геном и отредактируем все известные нам на сегодняшний день ошибки в ДНК, предрасполагающие к хроническим заболеваниям.

Сенесцентные клетки, которые накапливаются в организме при старении, подают неправильные сигналы, ускоряющие процессы старения, и активно разрушают окружающую их ткань, вызывают хронические воспалительные процессы, стимулируют образование опухолей. Ученым из Рочестерского клинического колледжа под руководством Яна ван Дурсена удалось создать генетически модифицированную мышь, при добавлении в корм которой особого вещества все сенесцентные клетки погибают. Регулярное очищение организма животных от сенесцентных клеток позволило замедлить начало таких возраст-зависимых патологий, как утрата жировой и мышечной ткани, развитие катаракты. Кстати, здоровая иммунная система, по-видимому, успешно справляется с этим сама, однако это свойство постепенно утрачивается при старении. В настоящее время в нескольких лабораториях мира ведется разработка методов удаления из организма человека сенесцентных клеток.

Как мы уже знаем, стволовые клетки — это незрелые клетки, которые покоятся в ткани до тех пор, пока не возникает необходимость восстановления численности зрелых клеток определенного типа. Программа клеточного старения может быть активирована различными стресс-факторами даже в стволовых клетках. Поэтому убыль количества функциональных стволовых клеток, утрата их способности к делению является одной из причин возраст-зависимого нарушения регенерационной способности организма.

Одним из способов решения данной проблемы может быть искусственное введение в организм взрослого человека дополнительного количества стволовых клеток. Данные клетки должны быть получены из организма самого пациента, в противном случае нельзя будет избежать их отторжения, так как они будут чужеродными.

Небольшое их количество можно получать, например, из пуповинной крови младенца, после чего замораживать ее в жидком азоте, хранить до необходимого момента и прививать этому же человеку в зрелом возрасте. Эта процедура требует создания специализированных банков пуповинной крови, и подобные учреждения уже появляются на рынке — например, Гемабанк Института стволовых клеток человека.

Стволовыми клетками из пуповинной крови лечат некоторые формы рака крови. К сожалению, количество получаемых таким образом стволовых клеток недостаточно для лечения возраст-зависимых патологий, а образцы за время хранения часто подвергаются повреждению и бактериальному заражению.

Еще одним потенциальным источником клеток для регенерации поврежденных и стареющих тканей являются мезенхимальные стволовые клетки. Они сосредоточены в красном костном мозге и жировой ткани. Сначала делается пункция ткани, а затем отделение стволовых клеток и их размножение вне организма, после чего возможна их модификация или целенаправленное введение в ту часть организма, которая требует регенерации. Клинические испытания показали, что введение донорских стволовых клеток в поврежденные участки мозга улучшает состояние пациентов, перенесших инсульт. Введение мезенхимальных стволовых клеток помогает лечить ишемическую болезнь сердца и повышает выживаемость пациентов с инфарктом миокарда.

Очень перспективной является комбинация клеточной терапии с геропротекторами. Оказалось, что даже кратковременная предобработка сердечных стволовых клеток препаратами рапамицином и ресвератролом перед введением старым мышам, перенесшим инфаркт, повышает их активность и скорость регенерации.

Одним из наиболее современных подходов является перепрограммирование собственных зрелых клеток в подобие эмбриональных стволовых клеток. При этом образуются так называемые индуцированные плюрипотентные клетки (iPS). Полезным свойством этих клеток, напомним, является их способность при созревании превращаться в любые типы соматических клеток. Данное открытие имеет некоторую предысторию. Перенос ядра эмбриональной стволовой клетки во взрослую клетку или искусственное слияние этих двух типов клеток приводят к возникновению у зрелых клеток свойств, присущих стволовым незрелым клеткам. На этом основании было выдвинуто предположение о наличии регуляторных белков, обусловливающих свойства стволовой клетки. В 2006 году профессором Синьей Яманакой было показано, что генная терапия с помощью ретровируса с введением четырех определенных генов во взрослые дифференцированные клетки переводит их в состояние плюрипотентных стволовых клеток. За это открытие Яманака был удостоен Нобелевской премии. Впоследствии аналогичного эффекта удалось достичь введением всего двух из этих факторов. Наконец появились данные, свидетельствующие о том, что опасную ретровирусную модификацию клеток можно будет заменить на химическую стимуляцию нужных генов, но это дело будущего.

Перепрограммирование открывает широкие возможности: неограниченного воспроизводства и увеличения количества стволовых клеток, преобразования одних типов дифференцированных клеток в другие, что сделает возможным регенерацию определенных тканей и целых органов человека. В настоящее время проходит активное тестирование применения iPS для регенерации. Уже есть успешные разработки по воссозданию эритроцитов, клеток кожи, мышц, хряща и костной ткани.

Использование стволовых клеток и iPS имеет несколько подводных камней. Некоторые виды рака, по-видимому, возникают из раковых стволовых клеток. Поэтому манипуляции со стволовыми клетками вне организма и последующее их введение может спровоцировать опухоли, так называемые тератомы. Кроме того, стволовые клетки, для того, чтобы пойти по пути созревания и регенерации ткани, должны получать адекватные необходимые стимулы от своего окружения, такие как гормоны, факторы роста, цитокины, межклеточные контакты. Введение даже новых стволовых клеток в старый организм приводит лишь к кратковременной пользе, так как системные изменения и старение стволовых ниш приводит к неправильному созреванию потомков стволовых клеток. Установлено, что индуцированный нейрогенез в тканях мозга, например в гиппокампе, способствует забыванию имеющихся знаний. Не придется ли для омоложения мозга пожертвовать накопленным жизненным опытом?

Большой проблемой является также высокая концентрация в области регенеративной медицины мошенников от науки и недобросовестных предпринимателей. Для применения клеточной терапии требуется международная сертификация лаборатории и используемого препарата, данные завершенных клинических испытаний.

Одним из надежных способов удостовериться в качестве предлагаемого метода лечения служит наличие у ведущих специалистов лаборатории свежих публикаций в рецензируемых научных журналах.

Отсутствие таких публикаций для потенциального пациента должно послужить серьезным предостережением.

Клеточная терапия будущего видится в сочетании различных методов:

1) стимуляции внутреннего обновления клеток организма (ограничительной диетой, геропротекторами и пищевыми добавками),

2) омолаживающей генной терапии ключевых нейроэндокринных органов (прежде всего, гипоталамуса),

3) индуцированной гибели старых клеток,

4) введения собственных модифицированных мезенхимальных стволовых клеток и iPS, предобработанных геропротекторами,

5) искусственного воссоздания и имплантации в организм стволовых ниш,

6) замены дефектных участков органов,

7) пересадки новых органов, выращенных с использованием терапевтического клонирования.

Трансплантация органов является жизненно важной технологией, которая ежедневно спасает жизни людей. Однако современная трансплантация имеет существенные недостатки. Главный из них — необходимость получить донорский орган от другого человека. Поскольку такой человек не является генетически идентичным больному, велика вероятность отторжения донорского органа. Поэтому мечтой хирургов является выращивание нового органа из собственных клеток пациента.

Теоретически все органы и ткани человеческого тела можно вырастить из плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток. Это те клетки, из которых на ранних стадиях эмбриона возникают все виды тканей. Однако откуда их взять для лечения пациентов пожилого возраста? Международная группа исследователей под руководством Роберта Ланца впервые выполнила терапевтическое клонирование клеток взрослых людей. Они удалили ядра нескольких женских половых клеток — яйцеклеток — и внесли в них ядра, полученные от клеток взрослых и пожилых мужчин. Образовавшийся зародыш развивался до стадии бластоцисты, полностью состоящей из эмбриональных стволовых клеток, которые относительно легко перепрограммировать в любые типы клеток, воздействуя на них определенными сигнальными белками — ростовыми факторами.

Важным компонентом для выращивания органа является биодеградируемый каркасный материал, на который наносятся клетки (он также носит название «скаффолд»). Такой материал не должен вызывать отторжения и в идеале рассасываться и замещаться соединительной тканью. Создаваемые каркасные материалы могут быть как натуральными, например, из такого же органа умершего человека, либо синтетическими, состоящими из полимеров или керамики.

Энтони Аттала, директор Института регенеративной медицины в США, выделяет несколько проблем, решение которых необходимо для успешного воссоздания органов вне тела. Необходимо научиться культивировать клетки разных типов вне организма и в больших количествах. Важным фактором является подбор факторов роста, позволяющий клеткам созревать в нужный для данного органа тип клеток. В этой области достигнуты определенные успехи. Например, «в пробирке» уже выращивают клетки хряща и кожи. Вслед за плоскими тканями сотрудники Атталы научились выращивать вне тела кровеносные сосуды и полые органы, например мочеточник и мочевой пузырь, матку, влагалище. Сложностью их создания является не только форма, но и необходимость образовывать слои, состоящие из клеток разного типа. Здесь на помощь приходят искусственные биосовместимые материалы, которые приживаются в организме пациента, не вызывая отторжения.

Помимо сложности выращивания и операции по пересадке, существует необходимость интеграции имплантируемого органа и ткани в тело человека, проникновение в них кровеносных сосудов и нервов. Уже сейчас проводятся операции или идут клинические испытания технологий по пересадке и приживлению искусственно выращенных хрящей, кожи, мочевого пузыря и влагалища.

Выращивание твердых органов, таких как сердце, печень или почки, является наиболее деликатной и амбициозной задачей. Еще труднее добиться их интеграции в систему нервов и сосудов тела. Такие органы имеют более сложную структуру и включают в себя много типов клеток. Для их создания используют основу, полученную из донорских органов. С целью предотвращения отторжения исходные органы очищают от собственных клеток донора, оставляя только соединительнотканный каркас, который обрабатывают стволовыми клетками пациента, выращенными вне организма. По мере роста в биореакторе, стволовые клетки образуют на основе пустого каркаса полноценный орган, генетически идентичный организму реципиента.

Еще один перспективный подход к созданию твердых органов — технология 3D-печати. Похожий на струйный принтер прибор послойно наносит суспензии живых клеток на биосовместимый каркас. На биопринтере пока что удается «распечатать» довольно простые органы, например кровеносные сосуды. Технология постоянно совершенствуется, количество органов, которые можно распечатать, и их качество будут расти, и, возможно, в ближайшем будущем это внесет свой вклад в решение проблемы нехватки донорских органов.

А прототип мощного 3D-принтера будущего читатель уже видел: подобное устройство и его работа были ярко изображены в фильме «Пятый элемент», в эпизоде, когда тело главной героини Лилу восстанавливали после космической катастрофы.

Уже сейчас исследования по созданию и приживлению сложных органов удалось провести на лабораторных животных. В 2010 году из стволовых клеток была собрана мини-селезенка. Подобным же образом летом 2013 года японские ученые воссоздали ткань человеческой печени и вживили миниатюрный орган мыши, в теле которой он пророс кровеносными сосудами и взял на себя функцию данного органа. Впервые создать фрагмент почки из стволовых клеток удалось австралийским ученым осенью 2013 года. Используя клетки кожи человека, при помощи генной терапии они перепрограммировали их в нужные типы клеток почек и впервые воссоздали миниатюрный действующий фрагмент данного органа. В это же время американским коллегам впервые удалось трансформировать стволовые клетки человека в клетки легочных альвеол, что позволит выращивать для пересадки легочную ткань. Зимой 2014 года исследователи из Техаса сумели вырастить на каркасе легких человека, лишенном клеток, новые легкие с использованием стволовых клеток. В настоящий момент идет конкурентная борьба за увеличение искусственных твердых органов до размеров, применимых для трансплантации человеку, и улучшения их качества.

Ожидается, что искусственно выращенные сложные органы, подобные печени, почкам, сердцу и легким, войдут в медицинскую практику в ближайшие 15–20 лет. Чуть позже ученые научатся воссоздавать и регенерировать отдельные структуры головного мозга. Положительное влияние подобного изменения трудно переоценить. Отказ органа из-за болезни или травмы, атрофию органа (напомним, возрастной атрофии подвергается тимус, играющий важную роль в работе иммунитета), врожденные дефекты органа — все эти проблемы можно будет решить, вернув тысячам людей здоровье и высокое качество жизни.

Прогресс в материаловедении, создании автономных источников питания и микродвигателей дает принципиальную возможность создания автоматических протезов для замены дефектных органов. Это направление радикального продления жизни носит название киборгизации.

Достаточно давно в медицинской практике используется протезирование — искусственные зубы и кости, искусственная кожа, клапаны сердца и сосуды. Создана даже искусственная сетчатка глаза. В тело человека вживляются различные датчики и устройства, например кардиостимуляторы. Изношенные биологические органы также могут быть заменены на искусственные протезы целиком. Уже в наше время существуют электронные устройства, способные подсоединяться к нервной системе человека, что привело к созданию аппаратов для зрения, слуха, протезов конечностей нового поколения, приближающихся по своей функциональности к естественным. Мы можем двигать механическими пальцами искусственной руки, ходить на протезированных ногах, видеть электронными глазами и слышать через электронный слуховой аппарат. Разработанный по программе Министерства обороны США DARPA компьютерный нос уже умеет с точностью до 97 % различать несколько десятков запахов.

В настоящее время успешно проходит клинические испытания в США бионическая поджелудочная железа — прибор, способный отслеживать уровень глюкозы в крови и вводить требуемые концентрации гормонов инсулина и глюкагона.

Еще более востребованными являются устройства, заменяющие функцию почек и сердца. Миллионы людей по всему миру страдают острой почечной недостаточностью и тяжелыми заболеваниями сердца. Здесь не идет речь об аппарате для гемодиализа и сердечно-легочном аппарате, которые временно подключают при некоторых хирургических операциях. Необходимы вживляемые искусственные заменители данных органов, которые бы не ограничивали свободу перемещений пациента или хотя бы позволяли ему дожить до своей очереди на пересадку донорского органа (или до выращивания нового органа).

Конструкция первого механического сердца была разработана еще в 1937 году хирургом Владимиром Петровичем Демиховым. Устройство это представляло собой насос, приводящийся в действие электромотором. Прибор удалось успешно вживить собаке и тем самым доказать принципиальную возможность такого прибора. Первое искусственное сердце, которое было вживлено человеку, носило название по фамилии создателя «Ярвик-7» и увидело свет в 1982 году. С тех пор в США, Японии и Франции предпринималось несколько попыток имплантаций полностью искусственных сердец, однако они позволили продлить жизнь пациентов максимум на несколько месяцев.

Искусственную почку удалось создать и успешно применить в 1943 году голландскому врачу Виллему Йохану Кольфу. В настоящее время в мире создано несколько десятков моделей аппаратов «искусственная почка» и проведены тысячи операций с их применением. Однако это большие стационарные приборы. Существует также компактный носимый прибор, разработанный в 2008–2010 годах. Имплантируемая искусственная почка до сих пор не прошла клинических испытаний, хотя и существуют отдельные многообещающие разработки, которые найдут свое применение в ближайшие десять лет.

Много раз облетали мир новости о создании имплантов для мозга насекомых, мышей и крыс, позволяющие человеку дистанционно управлять их движениями. В настоящее время существуют аппараты, с помощью которых человек может мысленно управлять механической рукой, движением персонажей в компьютерной игре, посылать короткое мысленное сообщение по электронной почте или сканировать в компьютер визуальные образы, возникающие в его воображении.

Не за горами электронные протезы отдельных структур нашего головного мозга. Уже есть некоторые наработки в этой области. Американские исследователи в 2013 году разработали электронный интерфейс, который позволял нервным импульсам «обходить» травмированный участок нервной ткани и стимулировать следующие за ним отделы мозга, и успешно испытали его на крысах. Как предполагается, данная разработка поможет людям, пережившим инсульт, удаление опухолей мозга или травматическое повреждение. Учеными из Университета Тель-Авива в 2012 году был создан электронный мозжечок[18], который смог полностью заменить разрушенный мозжечок в мозге крыс.

Оказалось, что дублировать природу — очень трудная задача. Полученные результаты не вполне надежны и продлевают жизнь лишь ненадолго. Это и неудивительно, поскольку биологические органы имеют встроенную систему борьбы с отказами, способны самовосстанавливаться, в то время как механические заменители на это не способны, и их отказ может вызвать смерть их обладателя.

Но не стоит забывать, что разработка кибернетических органов направлена на сохранение жизни и повышение ее качества, а значит, они будут совершенствоваться, становиться более надежными и удобными, пока в один прекрасный день мы не увидим на Паралимпиаде спортсменов, чьи искусственные руки и ноги будут неотличимы от настоящих.

Английский биоинформатик и биогеронтолог Обри ди Грей, автор «Стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (SENS) и президент одноименного фонда, считает доскональные исследования старения напрасной тратой времени, так как биологическая природа все еще слишком сложна для нашего понимания. В то же время он призывает активно вмешиваться в природу человека для обращения старения вспять, используя методы, показавшие свою эффективность. Рациональное зерно этого подхода подтверждается рядом любопытных фактов из истории медицины. Например, Эдуард Дженнер, прививший оспу в 1796 году и спасший тысячи детских жизней, ничего не знал про устройство иммунитета. Технологии зачастую идут впереди глубокого осмысления их механизмов. По мнению ди Грея, стоит сосредоточиться на том, что мы уже знаем о причинах старения, и найти «инженерные подходы» к их устранению.

Несмотря на то, что не все согласны с выделяемыми Обри семью причинами старения, а предлагаемые «инженерные методы» пока больше похожи на научную фантастику, нельзя не согласиться с необходимостью каталогизации основных причин старения и создания технологий их устранения.

Рассмотрим причины старения по ди Грею и подходы SENS:

Нанотехнологии, как считают, — это технологии, которые изменят наше будущее. Создаваемые устройства будут настолько малы, что они смогут на равных конкурировать со структурами и ферментами наших клеток, смогут адресно доставлять в них лекарства, измерять жизненно важные показатели, высвечивать микроопухоли и травмы, устранять в организме поломки, ведущие к нашему старению.

Уже сейчас отдельные нанотехнологии прорываются на рынок биомедицинских услуг. Прежде всего это различные наночастицы (липосомы, металлические частицы, фуллерены, полимерные мицеллы), внутрь или на поверхность которых размещают лекарственные препараты, требующие адресной доставки к пораженной ткани, либо адресной доставки сигнала для клинической диагностики.

Адресность достигается за счет присоединения к наночастице специальных антител, узнающих особенности ткани-мишени. На пути их применения пока стоят некоторые трудноразрешимые проблемы. Например, липосомы, попадая в организм, разрушаются нашими иммунными клетками.

Наночастицы из металла или нейлона нарушают микроциркуляцию в тканях (забивают капилляры), вызывают иммунный ответ или оказывают токсическое действие, повреждая структуры клеток. Как альтернатива искусственным наноносителям сейчас разрабатываются способы доставки через специальную обработку в качестве носителей собственных клеток пациента, например, клеток крови — эритроцитов и лейкоцитов. Эритроциты заканчивают свою жизнь в селезенке и печени, поэтому могут быть средством адресной доставки в эти органы. Лейкоциты проникают в очаг воспаления пораженных заболеванием тканей и могут нести лекарства туда.

В ближайшей перспективе нанотехнологии лягут в основу регенеративной наномедицины. Терапевтические вмешательства будут осуществляться при помощи сконструированных методами биоинженерии вирусов, бактерий с искусственной ДНК, несущей полезные свойства. Наноножницы из углеродных нанотрубок будут разрушать амилоид, липофусцин, атеросклеротическую бляшку или тромб.

Имплантируемые устройства с нанопорами с особым сенсорным покрытием позволят вести непрерывный мониторинг состояния нашего здоровья, сигнализируя о серьезных отклонениях от постоянства внутренней среды и сообщая место их возникновения.

В более отдаленной перспективе, когда будут разработаны и внедрены наномоторы, наносенсоры, наноманипуляторы, наноаккумуляторы и даже нанокомпьютеры, возможно будет конструировать нанороботов, которые станут выполнять задачи молекулярной диагностики и лечения непосредственно внутри тканей нашего организма и даже отдельных клеток тела.

Когда-нибудь реализация работы таких устройств будет напоминать кадры из фантастических фильмов: полученные травмы будут заживать как бы сами собой, без какого-либо влияния извне.

Обработка всех этих объемов диагностических данных и результатов мониторинга здоровья в реальном времени вскоре потребует суперкомпьютерных мощностей или даже появления искусственного интеллекта. Уже сейчас лечащий врач не поспевает за потоком новой медицинской информации, выходом новых научных статей, лекарств и технологий.

Суперкомпьютер, имеющий доступ ко всем клиническим случаям, терапевтическим показаниям к применению тех или иных средств лечения, научным публикациям, станет незаменимым помощником врача. Он будет оценивать и сообщать вероятность успеха тех или иных лечебных процедур, по результатам диагностики выявлять причины заболевания и отслеживать успешность лечения.