Ген – единица наследственной информации, участок ДНК – дезоксирибонуклеиновой кислоты (помните скрученную спиралью веревочную лестницу – макет ДНК на уроке биологии?) – молекулы, на которой записана вся информация о нашем организме.

Классическая генетика утверждала, что все свойства организма, вся совокупность его фенотипов[2] (внешности, особенностей метаболизма и поведения) зависят от уникального набора генов, доставшихся от родителей.

Также утверждалось, что гены «незыблемы», а мутации, которые возникают в геноме (совокупности генов), случайные и ненаправленные (непредсказуемые).

Центральная догма в биологии о том, что гены рулят всем, что наша жизнь предопределена, а СМИ взрывались сенсационными заголовками – «найден ген самоубийц!», как пример, существовала ровно до окончания проекта «Геном человека». Хотя некоторые эксперименты с клетками говорили о другом. Например, энуклеация. В биологии (не в медицине) этот термин означает извлечение из клетки ядра, в котором сосредоточен весь генетический материал (у клеток, имеющих ядра). По логике центральной догмы без генетического материала клетке надо бы умереть? Ничего подобного, существует и в ус не дует еще несколько десятков дней. Не умеет размножаться, ибо нечем, но живехонька. Засомневаться бы ученым в ведущей роли генов, пересмотреть догму! Но не сложилось, как нельзя было усомниться в руководящей роли КПСС в застойные годы.

После окончания проекта «Геном человека» многое из того, что касалось генов, зазвучало по-другому. Оказалось, что генов у человека не так уж много, не 50–100 тысяч, как считалось раньше, а, по разным оценкам, от 18 до 30 тысяч. Но горевать о таком малом количестве не следует, так как один ген может вырабатывать много разных белков в зависимости от того, какие сигналы он получит от окружающей его среды. Да и известных белков к тому моменту стало гораздо больше, чем 100 тысяч. Не каждый ген умеет вырабатывать белки, некоторые выполняют другие функции.

Термин «эпигенетический» существует давно. Буквально он обозначает «над, поверх генетики, наследственности». Этим термином ученые пользовались не только в биологии, но и в психологии. Наиболее известное применение этого термина было дано в 1947 г. эмбриологом Конрадом Уоддингтоном, который объяснил, каким образом организм в процессе эмбрионального развития формирует разные клетки. У человека существует примерно 250–270 типов клеток (клетки мозга, печени, легких, кожи, почек и мн. др.), которые различаются по внешнему виду, функционированию, типу метаболизма. Когда-то все эти клетки появились из зиготы, которая образовалась из слияния гамет – отцовского сперматозоида и материнской яйцеклетки.

Рис. 1. «Хвостатые» сперматозоиды (гамета) пытаются проникнуть в круглую яйцеклетку (гамета) (слева). Справа зигота —оплодотворенная сперматозоидом яйцеклетка

Почему клетки, появившиеся из зиготы, становятся разными? Потому что существуют эпигенетические механизмы, которые при помощи наборов транскрибируемых генов определяют, какими быть будущим клеткам при делении, также они дают инструкции каждому виду клеток – уровень активности деятельности этих клеток, который они должны поддерживать, пока существуют. Далее, во время размножения организма при формировании гамет (половых клеток) эпигенетический статус генома должен быть стерт и далее с чистого листа вновь сформироваться после оплодотворения, иначе наступит так называемый эпигенетический коллапс.

Метафорично объяснить этот процесс можно используя пример с одеждой. Каждое утро аккуратный человек, собираясь на работу, надевает на тело (в нашем примере тело – это нуклеотид) белье и одежду (метки), а вечером, приходя с работы, их снимает. Утром процесс повторяется. Так же и эпигенетические метки «снимаются», когда формируется восьмиклеточный зародыш – бластоциста, а при имплантации бластоцисты в матку метки опять «надеваются» (как белье и одежда с утра). Это достаточно хорошо известный факт.

Известен эпигенетический ландшафт Уоддингтона (К. Уоддигтон, 1957 г.), который представляет собой макет горы со множеством холмов и оврагов, на вершине которой находится шарик.

Рис. 2. Конрад Уоддингтон и его модель эпигенетического ландшафта

Этот шарик катится вниз и либо сталкивается с холмами, меняя траекторию движения, либо попадает в ложбинку. Где окажется шарик внизу – зависит от сочетания многих факторов его движения. Так Уоддингтон представлял процесс эмбриогенеза (шарик), который зависел от различных продуктов генов – белков и гормонов (выступы и овраги), которые являются сигналами, заставляющими гены менять свою активность.

Под воздействием различных факторов (внутренних и внешних, генетических и негенетических) возможен переход с одной траектории на другую, в связи с чем на основании одной и той же генетической программы возможно формирование множества траекторий онтогенеза (поливариантность онтогенеза).

В соответствии с этой концепцией все клетки организма в начале развития тотипотентны (обладают возможностями всех будущих клеток тела); в ходе развития они приобретают разные свойства, например, одни становятся кардиоцитами (клетками сердца), а другие – нервными клетками (клетками мозга и другими частями нервной системы), третьи – гепатоцитами (клетками печени). Происходит это расхождение свойств за счет того, что в клетках, являющихся «основоположниками» различных тканей, экспрессируются (активизируются) разные паттерны генов[3]. Различные клетки получают на определенных этапах развития разные (гормональные и т. д.) сигналы, которые направляют их на тот или иной эпигенетический «маршрут», то есть приводят к клеточной специализации, дифференцировке.

Рис. 3. Дифференциация (процесс появления различий в структуре и функции) клеток в процессе развития

После того как клеточные линии приобретают определенные «эпигенетические траектории», впоследствии они уже не могут от них уклониться независимо от того, какие «реплики окружения» получают. Таким образом, концепция Конрада Уоддингтона объясняет, как из одной клетки (зиготы) образуется многоклеточный организм, состоящий из клеток, кардинально различающихся между собой по виду и функциональной нагрузке (из интервью д. м. н. А.М. Вайсермана на сайте wavegenetics.info).

Определение эпигенетики по Уоддингтону: «эпигенетика – ветвь биологии, изучающая причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип».

Актуальны ли представления Уоддингтона сейчас? Безусловно. Но с некоторыми поправками.

Сейчас мы познакомимся с современными представлениями об эпигенетике. Наберитесь терпения, представьте, как запас ваших знаний постепенно пополняется, чтобы в итоге в вашей жизни появился мощный инструмент управления своим здоровьем! Перечитайте несколько раз информацию, которая является не вполне понятной. Запомните некоторые термины, выделенные жирным шрифтом. Они понадобятся вам в дальнейшем.

В последнее время появилось большое количество данных о роли эпигенетических процессов не только в развитии (о чем писал Уоддингтон), но и старении, профилактике и возникновении болезней – ожирения, диабета, онкологических процессов, метаболических расстройств. Изучаются эпигенетические влияния компонентов пищи, токсинов, радиации. Появились данные о роли эпигенетики в психических и поведенческих расстройствах.

Итак, мы уже знаем факты, что эпигенетика переместила фокус внимания с генов на окружающую среду, ее сигналы. При ее помощи можно объяснить то, что раньше не укладывалось в прокрустово ложе старой генетической парадигмы или объяснялось по-другому. Оказывается, при одном и том же генотипе (а он по-прежнему неизменен, то есть последовательность нуклеотидов – «кирпичиков», из которых состоят гены, а также самих генов в ДНК не меняется под воздействием сигналов окружающей среды) можно получить несколько фенотипов. Все зависит от сигналов-инструкций.

Теперь поговорим о том, чем современные представления об эпигенетике принципиально отличаются от прежних.

1. Главным отличием является понимание, что гены регулируются не только тогда, когда идет внутриутробное развитие. Безусловно, раннее развитие является самым чувствительным в плане эпигенетических перестроек. Тем не менее гены управляются сигналами окружающей среды в любом возрасте – от рождения до завершения жизни.

Некоторые популяризаторы эпигенетики объясняют ее смысл с помощью метафор, так же, как и мы в этой книге. Например, Д. Черч (в книге «Гений в ваших генах») называет гены архитектурными чертежами, которые лежат в тубусах и ждут, когда их оттуда вытащит архитектор и даст инструкции, как по этим чертежам построить дом. Другие сравнивают геном с библиотекой, в которой находятся книги на определенные темы, и нужно знать, как быстрее их найти, следуя классификатору.

Еще одна метафора – генетический код подобен рукописи, эпигенетическая информация может представляться как карандашные отметки разных цветов, закладки из полосок картона и загибания уголков страниц, которые выделяют важное и неважное. То, что нужно прочитать немедленно, и то, что можно отложить на потом. Некоторые из них, маркеры, расставляют метильные метки на ДНК (островки метилирования), другие, «закладки», модифицируют гистоны, а третьи, «уголки», меняют работу РНК (интерференция РНК). Все это помогает эффективнее работать с информацией в нашей генетической рукописи. Текст остается прежним (наш генетический код), а правки меняют работу с текстом.

Геном один, а эпигеномов множество, закладки можно переставлять со страницы на страницу, уголки загибать и разгибать на разных страницах, карандашами подчеркивать и стирать резинкой… Вариантов таких пометок в книге не счесть.

И совсем понятное объяснение. Нам с детства знаком мультфильм, где главным героем был Витька из Страны невыученных уроков. И однажды ему пришлось поставить запятую во фразе «КАЗНИТЬ НЕЛЬЗЯ ПОМИЛОВАТЬ». От расположения этого знака препинания зависела жизнь мультяшных героев. Витька выбрал правильное решение и всех спас (кто бы сомневался!). Так же наши гены получают бесчисленное количество разнообразных сигналов из окружающей среды. Но иногда запятые ставятся неверно, и организм сталкивается с неблагоприятным эпигенетическим воздействием. Мы об этом поговорим тоже.

2. Многие адаптивные изменения, как морфологические, так и функциональные и поведенческие, возникают на основе исходного геномакак варианты пластического развития, причем этот процесс направляется средой. Ненаследственную изменчивость, порождаемую изменениями среды, называют фенотипической пластичностью. Она может быть как адаптивной (повышающей приспособленность к новым условиям), так и неадаптивной.

Наш мозг обладает свойством нейропластичности при накоплении опыта. Когда вы читаете эту книгу, осваиваете неизвестные термины и понятия, начинаете работать над изменением своего рациона и образа жизни, мозг меняется – появляются новые нейрональные связи и пути, которые в итоге приведут к формированию устойчивого навыка, например съедать определенное количество овощей, содержащих фитонутриенты (полезные для организма вещества, находящиеся в продуктах растительного происхождения, которые могут участвовать в эпигенетической регуляции). Кстати, с точки зрения эволюции создание новых нейронных связей – энергетически затратный процесс. Задача эволюции – выживание и размножение, но не изучение непонятных научных терминов и не приобретение навыков ЗОЖ, поэтому для этого нужно прилагать силу воли, в каком-то смысле ее дрессировать.

3. Изменения активности генов, возникшие под влиянием некоторых сигналов окружающей среды, приобретают устойчивый долговременный характер, то есть, один раз возникнув, остаются относительно неизменными в течение длительного времени, часто на всю оставшуюся жизнь.

Существуют также кратковременные обратимые адаптивные изменения, связанные с активацией или торможением генной экспрессии, которые под понятие эпигенетических воздействий не подпадают. О чем речь, узнаем чуть позже.

4. Изменения активности генов, возникшие в результате сигналов со стороны окружающей среды, наследуются митотически, иногда мейотически, то есть передаются всем поколениям делящихся соматических клеток и могут затрагивать клетки зародышевой линии.

Не все эпигенетические метки «стираются», что создает возможности для их трансгенерационной передачи (передачи через поколения), то есть наследования некоторых признаков, сформировавшихся в процессе жизни как адаптивные свойства.

А вот то, что стало известно недавно и что полностью перевернуло наши представления в биологии, имеет отношение к эпигенетическим модификациям, приобретенным на протяжении жизни данного организма.

У организма под влиянием определенного воздействия (теплового шока, голодания и т. д.) происходит устойчивая индукция (появление) эпигенетических изменений («покупка нового аксессуара к одежде, например пояса», помните пример с одеванием одежды по утрам?). Как предполагалось раньше, подобные эпигенетические пометки должны бесследно стереться при оплодотворении и образовании зародыша и, таким образом, не передаться потомкам. Оказалось, что это не так.

5. В большом количестве работ последних лет эпигенетические изменения, вызванные стрессами окружающей внешней и внутренней среды у представителей одного поколения, обнаруживались у представителей 3–4 последующих поколений. Это свидетельствует о возможности наследования приобретенных признаков, что до последнего времени считалось абсолютно невозможным.

Если вы еще помните школьный курс биологии и упоминание в нем о Ж.-Б. Ламарке, который говорил о жирафе. Шея у него вытянулась в процессе тренировки (вытягивания шеи), потому что деревья были высокие и короткошеему животному листьев было не достать. В результате постоянных тренировок шеи жирафов становились длиннее, они передавали длинные шеи потомству, а те удлиняли их еще больше.

Объяснение Ч. Дарвина выглядело по-другому. В группе жирафов были особи с более короткими и более длинными шеями. Последние питались лучше и оставляли больше потомства. Постепенно в популяции не осталось жирафов с короткой шеей.

Ламарка предали анафеме все, кто мог, – и Церковь, и собратья ученые. Конрад Уоддингтон в 1975 г. писал: «Ламарк – одна из выдающихся фигур в истории биологии, при этом его имя стало едва ли едва ли не ругательным. Большинство ученых обречены на то, что их вклад в науку рано или поздно утратит свое значение, но очень мало найдется тех, чьи работы даже спустя два столетия отвергаются с таким негодованием… Говоря откровенно, мне кажется, что к Ламарку отнеслись несправедливо».

Однако сам Чарлз Дарвин под конец жизни признавал, что его эволюционная теория недопустимо умалила роль окружающей среды. В 1876 году он писал: «По моему мнению, величайшей моей ошибкой было то, что я не придал достаточного значения непосредственному воздействию, которое окружающая среда, то есть пища, климат и т. д. оказывает независимо от естественного отбора… Когда я писал «Происхождение видов» и в последующие годы у меня не было надежных свидетельств прямого воздействия среды; теперь же подобные свидетельства многочисленны».

Итак, наследование бывает как генетическим, так и эпигенетическим.

В чем же разница между эпигенетическими и генетическими механизмами наследования? В стабильности и воспроизводимости эффектов. Генетически обусловленные признаки могут воспроизводиться (передаваться из поколения в поколение) неограниченно долго, пока в соответствующем гене не возникает определенное изменение (мутация).

Вызванные определенными стимулами эпигенетические изменения обычно воспроизводятся в ряду клеточных поколений в пределах жизни одного организма. Когда они передаются дальше, то могут воспроизводиться не более 3–4 поколений, а потом, если стимул, который их вызвал, исчезает, постепенно сходят на нет.

Эпигенетическое наследование получило название мягкой наследственности, а вся сумма эпигенетических изменений (импринтов) понимается сегодня как эпигеном. В конечном итоге среда оказывается важнее, чем гены, по крайней мере в течение жизни конкретного организма, а возможно, и вида в целом.

Почему эпигенетическое наследование «мягкое»? На молекулярном уровне эпигенетические маркеры (метки), как принято называть эти химические комплексы, находятся не в нуклеотидах, образующих структурную последовательность молекулы ДНК, а на них (например, метилирование ДНК) или вне их (ацетилирование гистонов хроматина, микроРНК) и непосредственно улавливают определенные сигналы (запомните информацию данного абзаца, дальше мы расшифруем, что значат эти термины).

Вспоминается наше восхождение к одному храму, расположенному в горе (в Малайзии). Много ступеней вверх, и на ступенях сидят обезьяны и делают вид, что им совсем не интересно, что несет в руках турист – чипсы, бананы или пакетик с орешками. Но стоит туристу зазеваться, макака выхватывает лакомство (это было с нами!) и удаляется на безопасное расстояние. Вопрос: как она эффективнее его сохранит, чтобы его не отобрали возмущенные туристы? Съест сразу или убежит подальше, держа добычу в лапе или зубах? Представим, что вариант «съест» в нашей научной истории соответствует генетическому наследованию. Турист может возмущенно размахивать руками, но, как говорится, что упало (в желудок обезьяны), то пропало… Внутри желудка «все спокойно» – гены неизменны, но, если вдруг обезьянку вырвало, это мутация. А если недальновидная макака побежит с лакомством в лапах, оно может выскользнуть, рассыпаться, да и некоторые прыткие туристы могут догнать. Это соответствует эпигенетическому наследованию, когда метки могут «потеряться» через 3–4 поколения.

Существуют в жизни организма особые периоды, когда эпигеном особенно чувствителен к различным воздействиям. Первые два-три месяца с начала беременности матери делают самым уязвимым эпигеном ребенка. И это плохо по одной причине. Часто женщина не подозревает о беременности в течение месяца-двух и при этом может курить, употреблять некачественную еду, фастфуд, алкоголь, наркотики, «безобразия нарушать» разные, стрессовать по полной…

Далее по убывающей. Период беременности с 4-го месяца до родов, первые месяцы после рождения. Полгода перед зачатием ребенка (у женщин и мужчин). В течение всей жизни…

Попытки направленного вмешательства в эпигенетические процессы при помощи питания и изменения образа жизни описываются далее в научных частях нашей книги. Мы приведем примеры влияния на эпигеном как на эмбриональном уровне, так и во взрослом возрасте. Эпигеном остается достаточно пластичным и после окончания этапа эмбрионального развития, некоторые исследователи пытаются его корректировать и у взрослых людей.

Осведомленность специалистов в области эпигенетики.

Вопрос на засыпку: как вы думаете, кто лучше осведомлен об эпигенетике – маститый врач с большим стажем работы или студенты биологического факультета, изучающие пестики-тычинки, а также студенты-медики начальных курсов?

Нам понравилось краткое сообщение в Bulletin of Medical Internet Conferences, 2017. (Долгов и др. Эпигенетика: перспективные открытия для медицины): «С целью проверки знаний об эпигенетике был проведен анонимный опрос среди студентов СГМУ (Саратовского государственного медицинского университета) (1, 2-го курсов) и студентов СГУ (Саратовского государственного университета) (биофакультета 1–4-го курсов), а также действующих врачей одной из клинических больниц Саратова. В анкету входило 3 вопроса:

1. Знакомы ли вы с понятием «эпигенетика»?

2. Какие механизмы эпигенетики вы знаете?

3. Почему говорят, что за эпигенетикой будущее медицины?

Полученные результаты показали, что в Саратове и студенты-медики СГМУ (25 % студентов ответили на 1-й вопрос, 10 % – на 2-й вопрос и 5 % – на 1-й вопрос), и биологи СГУ (20 % студентов ответили на 1-й вопрос, 5 % – на 2-й вопрос и 0 % – на 3-й вопрос), и врачи (10 % врачей ответили на 1-й вопрос, а на 2-й и 3-й вопросы ответили 0 % врачей) очень мало осведомлены об эпигенетике и ее значении для современной медицины.

Однако студенты знакомы с эпигенетикой немного больше, чем врачи, что, вероятно, связано с тем, что эпигенетика – молодое направление и только недавно была добавлена в курс генетики российских вузов.

Эпигенетика – это перспективное направление в современной науке, которое, вероятно, в недалеком будущем может позволить управлять хотя бы частью генов, избавив человечество от некоторых неизлечимых в настоящее время заболеваний. Эпигенетическое наследование ставит под большой вопрос одну из основных догм в биологии, что только случайные мутации ДНК могут привести к новым признакам в следующих поколениях. По данным биотехнологического бюллетеня Массачусетского технологического института, эпигенетика принадлежит к десятку новых технологий, которые в ближайшее десятилетие могут перевернуть весь мир.

Ну что ж, дорогие читатели, если студенты и медики недостаточно осведомлены в области эпигенетики, это не значит, что вы должны сидеть и ждать, когда они осведомятся. Вы сможете узнать больше про эпигенетику прямо сейчас, читая эту книгу и, самое главное, применяя ее практические советы для защиты своего здоровья и здоровья близких.

Это нам, авторам этой книги, во время ее создания казалось, что все уже только и говорят об эпигенетике и ее ярких примерах. Известно, что женщина, забеременев, начинает видеть вокруг массу таких же, как она, женщин, с животами…

На самом деле известных эпигенетических примеров много, но мы представим те, которые впечатлили нас больше других. Зачем нам это делать, если «на заборах написано», то бишь, в инстаграме «блогерами всея Руси», давно? Потому что эти примеры показательные и доказательные, и пропустить их нельзя. Это равносильно тому, как не упомянуть Ильича или крейсер «Аврора» в рассказе о революции 1917 года.

Профессор Вайсерман пишет: «Классический пример – мыши-полевки. Осенью, в преддверии зимних холодов они рождаются с более длинной и густой шерстью, чем весной, хотя внутриутробное развитие «весенних» и «осенних» мышей происходит на фоне практически одинаковых условий (температуры, длины светового дня, влажности и т. д.). Исследования показали, что сигналом, запускающим эпигенетические изменения, приводящие к увеличению длины шерсти, является изменение градиента концентрации мелатонина в крови (весной он с каждым днем снижается, а осенью повышается).

Таким образом, эпигенетические адаптивные изменения (увеличение длины шерсти) индуцируются еще до наступления холодов, адаптация к которым выгодна для организма. Как происходит эта эпигенетическая адаптация, никому не понятно, но выглядит это довольно загадочно, так как предполагает наличие у клеток организма едва ли не «разумного начала», направляющего эпигенетические изменения по определенной, увеличивающей адаптацию траектории. Однако «ценой» эпигенетической адаптации зачастую являются болезни, например диабет или рак.

В широко известных экспериментах, проведенных несколько лет тому назад в Университете Дьюка (Северная Каролина, США), Рэнди Джиртлу и Роберту Уотерлэнду удалось радикально изменить фенотип мышей – носителей мутации агути.

Такие мыши имеют характерную желтую окраску, склонны к ожирению, диабету и раку. Добавляя в пищу самкам агути за две недели до спаривания и во время беременности вещества-доноры метильных групп (витамин B₁₂, фолиевую кислоту, метионин и холин), ученые, к собственному удивлению, обнаружили, что на свет появляются мышата с нормальным бурым цветом шерсти. Еще во время беременности этим мышам подсыпали бисфенол А – известный разрушитель эндокринной системы, и мыши, которым давали дополнительные нутрицевтики – доноры метильных групп, были защищены от его разрушительного воздействия. На протяжении всей жизни они обладали также нормальным весом и здоровьем. Объяснить такой поразительный возврат к нормальному мышиному фенотипу можно только тем, что изменение материнского рациона выключило дефектный ген, несмотря на то, что ни одна буква в «наследственной инструкции» не была переписана.

Рис. 4

Во время беременности матери этих крыс подвергались воздействию токсичного бисфенола А.

Мать крысы слева (ее окрас ярко-желтый, крыса с избыточной массой тела) получала обычное питание.

Мать крысы справа (обычный окрас, нормальная масса тела) получала дополнительно фолиевую кислоту, витамин B₁₂, холин, бетаин.

Еще один пример. Исследования, проведенные в 2006 году сотрудниками Национального онкологического центра Испании под руководством доктора Марио Фраги, показали, что эпигеном может изменяться под влиянием окружающих условий на протяжении всей жизни.

Ученые пытались получить ответ на вопрос, почему генетически идентичные (однояйцевые) близнецы проявляют разную предрасположенность к болезням, в том числе к тем, которые определяются генетическими факторами.

Оказалось, что если в 3-летнем возрасте характеристики метилирования определенных хромосомных регионов у таких близнецов практически идентичны, то к 50-летнему возрасту между ними возникают очевидные различия. Причем исследователи заметили, что эти различия тем больше, чем большим является расстояние между местами обитания близнецов, то есть чем больше отличаются условия их жизни.

Таким образом, оставаясь генетически идентичными, однояйцевые близнецы эпигенетически с возрастом расходятся все больше и больше, что, естественно, влияет на все их свойства, включая склонность к тем или иным заболеваниям.

Есть еще один аспект, объясняющий настороженное отношение к эпигенетике многих ученых. Речь идет о так называемых трансгенерационных эффектах, то есть о том, что в ряде случаев индуцированные эпигенетические изменения могут проявляться в фенотипе последующих поколений.

Такие эффекты обнаружены во многих работах. Результаты этих работ льют воду на мельницу ламаркизма[4], который, как казалось до последнего времени, навсегда отвергнут как лженаука, и говорят о том, что наследование приобретенных признаков в определенных ситуациях все же возможно.

Ренато Паро с сотрудниками в Университете Базеля (Швейцария), изучая участок одной из хромосом (Fab-7) у плодовых мух дрозофил, который играет у них роль эпигенетического маркера, выяснили, что его активизация при воздействии температуры +28 °C на стадии развития личинок приводит к тому, что определенное количество мух появляется на свет с бледно-желтыми глазами, а не с красными, как в норме. И самое удивительное, что этот признак (цвет глаз) воспроизводился у мух на протяжении еще нескольких поколений, хотя на них уже никак не влиял. Это открытие полностью разрушает привычную для биологов картину мира. Получается, что возможно наследование приобретенных признаков! А значит, был прав утверждавший это Ламарк.

И не прав был Август Вейсман, который, пытаясь опровергнуть ламаркизм, отрезал хвосты нескольким тысячам мышей и не обнаружил никакого изменения длины этого органа у их потомков. Просто Вейсман мыслил в традициях своего времени, то есть для конца XIX века достаточно механистично. Ему нужно было измерять вовсе не длину хвостов, а какой-нибудь параметр, имеющий отношение к адаптивности, например стресс-реактивность. Тогда он, может быть, что-нибудь бы и обнаружил.

Да и вообще, его опыты хоть и стали классическими, достаточно абсурдны. Зачем было мучить бедных животных, если прекрасно известно, что практикуемое уже столетиями среди иудеев обрезание крайней плоти никак не повлияло на ее величину у следующих поколений.

Сейчас исследования по эпигенетике проводят во многих лабораториях мира.

В харьковском Институте проблем эндокринной патологии Наталья Красова с сотрудниками подвергали беременных крыс социальному стрессу. Для этого их каждые три дня переносили в новые клетки. Не успеет несчастное животное, искусанное сородичами, пока найдет свою социальную нишу, прийти в себя, как его снова переселяют. Эксперименты, конечно, жестокие, но результаты того стоили. Оказалось, что потомки переживших стрессы самок намного больше предрасположены к диабету, чем самок из контрольной группы. И эта склонность сохранялась у нескольких последующих поколений.

В 2004 году ученые из Университета Вашингтона (США) обнаружили: если в корм беременных крыс добавлять фунгицид винклозолин (популярный у американских фермеров пестицид), у их потомков мужского пола резко снижается количество сперматозоидов, часто они вообще бесплодны. Патологические эффекты винклозолина проявлялись на протяжении четырех поколений, причем была четко установлена их связь с метилированием ДНК.

Результаты подобных работ и привели к тому, что отношение к эпигенетике в последние годы изменилось.

Брюс Блумберг в книге «Жироген», 2019 г., делает предположение, которое, возможно, очень правдоподобное. США – пример страны, где главенствует западная фастфудная диета. Там высокий процент ожирения среди населения, который безусловно, среди прочих факторов (гиподинамии, стресса и т. п.), вызван питанием. Но немаловажным, как считают ученые, в росте ожирения и хронических заболеваний в США являлось широкое применение пестицидов наподобие ДДТ в 60-х годах ХХ века. Ученые предполагают, что пестициды стали неблагоприятным эпигенетическим фактором, который привел к нарушению гормонального фона у потомков тех американцев, которые волей или неволей подвергались воздействию ДДТ. Этот пестицид может оставаться в почве и воде долгое время, к сожалению.

А еще есть пластик в быту, без которого мы уже и не представляем своей жизни! И ядовитые пластификаторы тоже посылают нам черные эпигенетические метки.

«Классикой жанра» является исследование женщин, которые были беременны в период Голодной зимы в Нидерландах 1944–1945 гг.

Калорийность рациона голодающих беременных снизилась от 1400 килокалорий в октябре 1944 г. до менее чем 1000 килокалорий к концу ноября 1944 г. Далее снизилась на пике голода до 400–800 ккал/человека с декабря 1944 по апрель 1945 г. Несмотря на резкое падение количества килокалорий за это время, доля жиров, углеводов и белков остались прежними. Исследование выявило положительную связь между голодом, ограничением калорийности и ожирением у потомства беременных женщин во время беременности. Эта связь была дополнительно коррелировала с заболеваниями, сопутствующими ожирению, в зрелом возрасте, такими как атеросклероз, гиперлипидемия, ишемическая болезнь сердца и повышенный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Вот, что пишет в статье (https://medach.pro/post/1306) Корну Аммонис: «Дети, родившиеся после голода на поздних и средних сроках беременности, были легче, короче и несколько тоньше при рождении и имели низкую толерантность к глюкозе. Родившиеся после периода внутриутробного голодания имели повышенные риски развития сердечно-сосудистых, метаболических, психических заболеваний и обструктивных заболеваний легких. Пренатальное воздействие (во время беременности) голландского голода (1944–1945 гг.) в первой половине беременности было связано с повышенной частотой ожирения у 19-летних мужчин и у взрослых женщин».

По другим данным, недоедание матерей на ранних сроках беременности ассоциировалось с более высоким индексом массы тела и окружностью талии у женщин (но не у мужчин) по достижении возраста 50 лет. Также было обнаружено, что взрослые мужчины и женщины, подвергшиеся блокадному голоду на ранних этапах пренатального развития (в утробе матери), имели более атерогенный профиль липидов, в том числе более высокое отношение холестерина ЛПНП к холестерину ЛПВП по сравнению с теми, кто не подвергался пренатальному голоду. Одним из последствий этого стала повышенная частота развития ишемической болезни сердца в возрасте 50 лет. Предполагается, что недостаточное питание матерей на ранних сроках беременности может запрограммировать обмен липидов на всю оставшуюся жизнь».

Рис. 5. Кормление детей в голландскую Голодную зиму

Не все так просто с питанием. Сейчас тревожит тот факт, что молодые женщины, слепо следуя выбранным ими модным диетам, беременеют и продолжают практиковать их во время беременности. Мы знаем, как голодание матери во время беременности неблагоприятно влияет на здоровье детей в разных возрастных периодах, так как история дала возможность провести такой чудовищный эксперимент. Но могут ли ученые подвергать женщин испытаниям, особенно на ранних стадиях беременности, чтобы проверить результативность кетодиеты, карнивор-диеты, веганства, интервального голодания или другого «ограничительного» протокола на их потомках? Не будет ли неожиданных результатов, которые не предполагали ни исследователи, ни испытуемые женщины и их дети? Вопросов, в том числе этического характера, больше, чем ответов…

Наша твердая убежденность – пока нет подобных исследований на людях (и мало на млекопитающих), лучше во время беременности и до нее (как минимум полгода) следовать средиземноморскому типу питания, ни разу не опороченному ни в одном из многочисленных исследований.

Здесь мы идем по очень «скользкой» дорожке, того гляди и до оправдания гомеопатии дойдем, а может, и еще чего покруче…

И снова обращаемся к статье Вайсермана: «Например, недавно открытый bystander effect ("эффект свидетеля"). Вкратце его суть такова. Когда ученые облучают культуру клеток, у них возникают реакции широкого спектра, от хромосомных аберраций до радиоадаптивных реакций (способности выдерживать большие дозы облучения). Но если мы удалим все облученные клетки и в оставшуюся питательную среду перенесем другие, необлученные, у них проявятся те же реакции, хотя их никто не облучал.

Предполагается, что облученные клетки выделяют в среду некие эпигенетические сигнальные факторы, которые и вызывают в необлученных клетках аналогичные изменения. Какова природа этих факторов – пока никто не знает…»

И еще добавим к вышесказанному об этих экспериментах (подобные проводились после чернобыльской аварии и описаны П.М. Морозиком и С.Б. Мельновым, обзор в журнале «Медицинские аспекты чернобыльской катастрофы»). Если просто облучать питательную среду и помещать в нее культуру необлученных клеток, то необлученные клетки не покажут никаких реакций.

Немаловажными и открытыми сравнительно недавно факторами эпигенетического репрограммирования являются пространственная организация ядра, Х-хромосомная инактивация, генный импринтинг, мозаичный эффект положения, парамутации, моноаллельная экспрессия и многие другие. Так как эти факторы еще не вполне изучены, мы в этой книге только упомянем о них, иногда в некоторых главах раскрывая механизмы этой регуляции.

Обзор новых эпигенетических факторов прекрасно представлен в статье «Эпигенетика и способы ее реализации», написанной А.Г. Щуко, А.А. Веселовым, и др. Здесь нами добавлено немного поясняющего терминологию материала и упрощены некоторые формулировки для лучшего понимания неспециалистами.

Пространственная организация ядра, а точнее, его генного материала, играет определенную роль в механизмах эпигенетического регулирования.

Речь идет об особой упаковке ДНК в ядре клетки, которая является трех– или четырехмерной. Такой способ предохраняет молекулу ДНК от запутывания. Упаковка ДНК динамично меняется в ходе жизненного цикла клетки, а также под воздействием внешних и внутренних факторов, то есть участвует в механизмах эпигенетического регулирования считывания генной информации. Как показали исследования, важную роль в формировании пространственной структуры ядра выполняет ядерный матрикс. Известна его роль в поддержании специфических радиальных позиций так называемых хромосомных территорий внутри клеточного ядра. Кроме того, доказано непосредственное участие ядерного матрикса в организации активаторных хроматиновых блоков, специфических промоторов генов, регулирующих транскрипцию.

Российским институтом биологии гена изучены основные принципы организации регуляторных систем в хроматиновых доменах, а также механизмы, контролирующие отличающуюся экспрессию тканеспецифичных генов в них. Показано, что домены открытого типа могут расширяться, включая в свой состав дополнительные гены и регуляторные элементы.

Рис. 15. Хромосомные территории (хроматин по-разному расположен в ядре клетки, о чем говорит разный уровень насыщенности серого цвета в определенных зонах ядра)

Этот тип эпигенетического регулирования напоминает модификацию гистоновых белков, но на другом уровне организации хроматина.

Инактивация Х-хромосомы – процесс, при котором в раннем эмбриогенезе самок млекопитающих одна из двух Х-хромосом становится транскрипционно неактивной. Инактивация X-хромосомы происходит в клетках самок млекопитающих для того, чтобы с двух копий X-хромосом не образовывалось вдвое больше продуктов соответствующих генов, чем у самцов. Такой процесс называется дозовой компенсацией генов. Примечательно, что выключению (сайленсированию, скрытию) подвергаются не все гены в Х-хромосоме. Примерно 15 % генов остаются активными, при этом возможна выборочная экспрессия одних генов и репрессия других. Показано наличие на X-хромосомах специфического участка, названного центром инактивации X-хромосомы – XIC (от англ. X-inactivation center). Экспериментальными исследованиями было подтверждено, что искусственное встраивание гена XIST в другие хромосомы и последующий запуск его экспрессии приводят к инактивации данных хромосом.

Явление геномного импринтинга (разбираем в главе пятой) не следует путать с другим проявлением эпигенетики – так называемым материнским эффектом. Данный механизм заключается во влиянии генотипа матери на характер потомства, передаваемый через свойства цитоплазмы яйцеклетки. Вследствие данного эффекта потомство развивается в преимущественной степени по материнскому генотипу. Материнский эффект не связан с классическим проявлением цитоплазматической наследственности. Особенность материнского эффекта заключается в накоплении по мере роста и развития яйцеклетки в ее цитоплазме молекул мРНК, различных структурных белков, рибосом. Затем, уже после оплодотворения, в процессе деления экспрессия генов происходит с участием указанного набора молекул в обход собственной ДНК, содержащей гены от обоих родителей. Впоследствии начинается экспрессия генов собственной ДНК. Примечательным в данном эффекте является и тот факт, что определенные гены с материнским эффектом могут экспрессироваться не в яйцеклетке, а за ее пределами, в других клетках организма, где синтезируются вышеописанные мРНК и белки, которые затем поступают в яйцеклетку и принимают участие в синтезе белка согласно материнскому генотипу. Необходимо отметить, что наряду с существованием явления материнского эффекта подтверждено и наличие отцовского эффекта.

Не так давно обнаружены факты, свидетельствующие о возможности изменения проявления функции отдельного гена в результате его перемещения в системе генома – так называемых эффектов положения. Так, еще в 1934 г. выявлено ослабление доминирования определенных генов при перенесении их из участков с гетерохроматином в эухроматиновые зоны[8].

Затем был обнаружен эффект положения мозаичного типа – в результате хромосомных перестроек ген подвергался регуляторному воздействию при переносе из эухроматина в гетерохроматин, при этом в одних клетках он становился неактивным, в других же – наоборот. Различные варианты позиционных эффектов, по-видимому, связаны со специфическим окружением. Определено, что эффект положения может распространяться как линейно на определенные участки вдоль хромосомы, так и прерывисто. Наглядно показана роль специфических небольших участков ДНК – энхансеров, принимающих участие в механизмах формирования эффекта положения. Данные участки могут располагаться на значительных расстояниях относительно матричной цепи регулируемого гена и в любой ориентации к ней и при этом влиять на транскрипцию промоторных зон определенных генов.

Еще более загадочным явлением в эпигенетике, вокруг которого наблюдается немало дискуссий и споров, являются парамутации. Данные генетические процессы подразумевают устойчивые наследуемые состояния гена, возникающие в результате взаимодействия с другим вариантом аллеля без изменения нуклеотидной последовательности. Другими словами, во время пребывания активного аллельного гена в одном генотипе с неактивным аллелем происходят его деактивация и «запоминание» данного состояния в последующих поколениях. Как и все эпигенетические процессы, парамутации абсолютно не согласовываются с классическими законами Менделя о наследовании генов, согласно которому гены расходятся в половые клетки в неизмененном виде. Одним из важнейших свойств парамутаций является их способность возвращаться в исходное состояние (реверсировать) и вновь возвращаться в парамутантное состояние в зависимости от условий окружающей среды. Механизм парамутаций до сих пор неизвестен.

К числу немаловажных факторов, оказывающих влияние на эпигеном, можно отнести и открытый совсем недавно особый класс белков – прионов. В основе механизма прионизации лежит изменение нормальной пространственной структуры (включая конформацию) молекулы белка при воздействии на него прионного белка с измененной третичной структурой. В данном случае прион справедливо рассматривать как белковый носитель чужеродной информации, непосредственно воздействующий на протеом клетки. В отличие от генетических носителей информации, которыми являются вирусы или транспозоны, прионы не изменяют генетическую последовательность нуклеотидов в ДНК. В настоящее время известно множество негативных эффектов прионизации белков, вызывающих такие заболевания у человека, как болезнь Крейтцфельдта – Якоба, синдром Герстманна – Штреусслера – Шейнкера, наследственная семейная бессонница. Наряду с ними существуют вполне обоснованные предположения о приспособительном характере воздействия прионов – за счет присутствия в популяции клеток, содержащих прионы, она может быстро приспосабливаться к изменившимся условиям среды. Особенно важна такая возможность при попадании в условия стресса. Результат данного эффекта сводится к изменению протеома клетки, необходимого для функционирования в измененных условиях среды. По мнению ряда исследователей, прионная регуляция генной функции должна рассматриваться как эпигенетическая составляющая функционирования клетки. Пока нет достоверных подтверждений наследования прионов у человека, однако существует мнение о предрасположенности к некоторым формам прионных заболеваний.

В настоящее время уже разработаны и внедрены в практическое здравоохранение лекарственные препараты, обладающие модификацией некоторых эпигенетических механизмов. В частности, существуют онкологические препараты, подавляющие активность ДНК-метилтрансфераз, участвующих в процессе метилирования ДНК. Известны положительные результаты применения препаратов, устраняющих негативные последствия модификаций гистонов – так называемые ингибиторы гистоновой деацетилазы. Все более отчетливо прослеживается роль эпигенетики в развитии многих заболеваний человека, таких как сахарный диабет, бронхиальная астма, ожирение, отдельные синдромальные заболевания, например синдром Прадера – Вилли, связанный с геномным импринтингом в определенном локусе хромосомы.

Такие факторы, как питание человека, его физическая активность, режимы труда, отдыха, инфекции, воздействие токсинов и многие другие аспекты, казалось бы, повседневной жизни, стали приобретать все большее значение в контексте рассмотрения их как важнейших эпигенетических «медиаторов». Большу2ю роль отводят ученые эпигенетическим механизмам и в процессе старения организма, где были зафиксированы обширные зоны изменений профиля метилирования генома.

По мнению ряда исследователей, тайны эпигенетических механизмов предстоит раскрывать еще не одно десятилетие, при этом ее вклад в развитие и лечение заболеваний человека, по сравнению со вкладом генетики, гораздо более весом и значим.

Очень близка по духу к эпигенетике геномика питания, которая относится к области «омикс»-технологий. Она дает понимание, как питательные вещества взаимодействуют с генетической информацией для воздействия на различные причины заболевания. Геномика питания включает в себя две различные, но пересекающиеся области: нутригеномику и нутригенетику.

Нутригеномика может быть определена как измеряемое влияние питательных веществ на геном, протеом, микробиом и метаболом. Использование лабораторной диагностики, например анализ на органические кислоты, аминокислоты, гомоцистеин и др., может служить индикатором того, функционирует ли ген или нарушен за счет полиморфизма (SNP, снип) и в какой степени. По результатам генетической и лабораторной диагностики разрабатываются индивидуальные планы питания для воздействия на биохимические процессы, в которых замешаны снипы.

В основе нутригеномики лежит понятие об экспрессии генов. Вероятность повышенных рисков многих заболеваний контролируется парными генами. В каждой из пар один из носителей наследственной информации находится в активной фазе, а другой «дремлет». Если активен ген, отвечающий за наличие болезни, то патологический процесс стартует. Существуют продукты, которые могут подавлять или усиливать активность генов (менять, модулировать их экспрессию). Это означает, что на болезни можно воздействовать едой, увеличивая и уменьшая количество конкретных видов пищи в рационе. Изучение подобных свойств различных продуктов начато совсем недавно, но уже доказано, что чрезмерное потребление жирной пищи, соленого, копченого и вяленого мяса, игнорирование свежих овощей и фруктов активизируют работу генов, отвечающих за повышение рисков рака. И наоборот, существуют продукты, употребление которых снижает вероятность развития сердечно-сосудистых патологий, ожирения, остеопороза, сахарного диабета, рака и т. д.

Нутригенетика изучает, как вариации в генах отражаются на усвоении и метаболизме пищи, и, соответственно, выявляет генетические предрасположенности к заболеваниям. Генетические заболевания подразделяют на моногенные (определяются вариацией в одном гене) и полигенные (определяются комбинацией генов + факторами внешней среды).

К моногенным заболеваниям относят, например, фенилкетонурию, целиакию, непереносимость лактозы и др. Причина таких заболеваний простая – нарушение в одном гене, поэтому предотвратить легко: достаточно исключить из рациона ту пищу, которая содержит проблемный компонент (аминокислоту фенилаланин, белок глютен, углевод лактозу и др.).

Для профилактики мультифакториальных полигенных заболеваний – ожирения, диабета 2-го типа, рака, заболеваний сердечно-сосудистой системы, депрессии, астмы, артритов – необходимо не только контролировать рацион, но и следить за физической активностью, сном, уровнем стресса и пр.

Накапливающиеся знания из нутригеномики и нутригенетики позволяют индивидуально (в зависимости от генотипа) выявить группы риска и определить, каких продуктов данному человеку стоит избегать, а какими, наоборот, дополнить свое ежедневное меню, чтобы минимизировать риски заболеваний.

Рис. 16. Связь нутригенетики, нутригеномики, генетики и питания человека

Нутригенетика наиболее часто представлена популярными генетическими тестами, генетиками и консультантами, которые могут составить план питания и образа жизни в соответствии с результатами генетического теста. Часто в своей работе с генетическими тестами приходится сталкиваться с такой ситуацией – человек буквально впадает в отчаяние от страшных предрасположенностей – к диабету, атеросклерозу, болезни Альцгеймера и т. п. Но генетический тест показывает лишь повышение рисков, а не выносит приговор. Приходится иногда долго психологически готовить человека, чтобы то, что он увидел в тесте, им воспринималось как предостережение, а не как крах всех его ожиданий относительно здоровья. Человек с этими рисками может прожить всю жизнь, не заболев, и может заразиться болезнью в отсутствие генетических рисков, так как, как мы знаем, «генетика предполагает, а эпигенетика располагает».

В главах третьей «Ожирение» и четвертой «Кардиометаболические нарушения. Атеросклероз, болезнь Альцеймера, связь с геном АроЕ» мы даем практические рекомендации – принципы питания и изменения образа жизни, которые помогают нейтрализовать «вредные» варианты (полиморфизмы) некоторых генов. Также в главе десятой «Экоэпигенетические рецепты» вы можете ознакомиться с практической функциональной диетологией для составления индивидуальных планов питания при большинстве заболеваний и для различных целей.

Что может быть важнее зарождения новой жизни? Только выживание. И то и другое – главные эволюционные задачи. Мы начали обзор прикладных эпигенетических влияний с обсуждения таинства рождения ребенка.

Издавна беременным женщинам традиционно назначают в качестве добавки к пище фолиевую кислоту. Зачем это нужно, достаточно ли только ее, всем ли подходит данная рекомендация, влияет ли питание отца на здоровье будущего ребенка – разберем на примере того, что происходит с эпигенетической регуляцией при помощи питательных веществ на этапах подготовки к беременности, первого триместра беременности, последующих этапов.

Биохимические реакции для процесса метилирования ДНК происходят при наличии метилсодержащих питательных веществ, липотропов, действующих в качестве метильных доноров и кофакторов, а также ферментов DNMT (ДНК-метилтрансферазы[9]). Метионин, холин, фолат и витамин B₁₂ являются липотропами, присутствующими в одноуглеродном метаболизме, процессе, который обеспечивает метильными группами эпигенетические метки, как показано в таблице в этой главе.

Интересная работа группы ученых показала, что высокие дозы липотропов (метионин, холин, фолат и витамин B₁₂) в рационе матери снижают риски рака молочной железы у потомства. Несмотря на то, что большие количества в пище доноров метильных групп не связаны с изменением глобальной картины метилирования ДНК, они снижают экспрессию генов HDAC₁ (деацетилаза гистонов[10]) и MеCP₂, которые могут способствовать развитию опухоли, и предполагают профилактику рака молочной железы (Чо и др., 2012). Рак молочной железы является результатом генетических и эпигенетических изменений и показывает аберрантное метилирование ДНК, приводящее к онкогенезу в этой ткани.

Высоко жировая диета (с высоким содержанием масла и сливочного жира) во время беременности на животной модели приводила к аберрантной[11] экспрессии генов MBD₁ и MBD₃[12] у потомства с опухолью молочной железы (Говиндраян и др., 2016).

Другой группой ученых было заявлено, что низкобелковая (низкоказеиновая) диета в период беременности вызывает эпигенетические изменения в печени потомства крыс. Сообщалось о более высокой экспрессии MBD₂ и DNMT₁ и DNMT_3a и отсутствии изменений в глобальном паттерне метилирования ДНК, хотя наблюдалось гиперметилирование важной области контроля импринтинга (ICR). Но при добавлении к питанию при низкобелковой диете фолиевой кислоты гиперметилирование ICR было ослаблено, и уровни мРНК MBD₂ и DNMT были аналогичны тем, которые наблюдались в контрольной группе (Гонг и др., 2010).

Еще в одном исследовании наблюдались изменения микроРНК у потомства матерей, у которых была высокожировая диета во время беременности и лактации. Количество одной из наиболее сильно экспрессируемых микроРНК в печени, miR-709, была снижена у потомства. Это неблагоприятный факт, так как miR-709 способна блокировать экспрессию MeCP₂ и MBD₆ при более высоких уровнях белка, а не жиров.

В другом исследовании изучалось влияние употребления алкоголя на эпигенетические изменения. Этанол неблагоприятно воздействует на метионин и другие липотропы. Длительное употребление алкоголя связано со снижением усвоения фолатов и нарушением транспорта фолатов к плоду (Резендис и др., 2013).

Также было обнаружено, что дефицит холина связан с увеличением метилирования ДНК и инактивированных генов, включая MBD₃ и DNMT.

Новорожденные, страдающие фетальным алкогольным синдромом[13], имеют отклонения, соответствующие нарушению эпигенетической регуляции, а также задержку роста. Пищевые добавки с липотропами, как сообщается, облегчают некоторые эффекты потребления алкоголя беременной матерью для потомства. Дефицит питательных веществ в целом также оказывает влияние на метилирование ДНК и действие белка MBD.

Ограничение калорийности рациона во время беременности снижает экспрессию генов транспортеров глюкозы в плаценте за счет усиления метилирования ДНК и рекрутирования MeСР₂ (Гангули и др., 2014).

Употребление будущим отцом (самцом) алкоголя меняет уровень метилирования ДНК и экспрессии DNMT в сперме (на модели у животных) (Резендис и др., 2013).

У потомства мышей, отцы которых придерживались низкобелковой диеты, отмечались низкие уровни метилирования гистонов и гиперметилирование специфических промоторов ДНК в печени (Карон и др., 2010).

У мышей и крыс высоко жировое питание отцов приводило к аберрантному метилированию ДНК и профилю микроРНК у потомков мужского пола (Фулстон и др., 2013) и более низкому метилированию геноспецифической ДНК наряду с аберрантной экспрессией более 600 генов в поджелудочной железе у потомства женского пола соответственно.

У новорожденных крыс, которые находились на высокоуглеводной диете, развилась инсулинорезистентность и ожирение во взрослом возрасте. Молекулярный анализ выявил повышенное метилирование ДНК в промоторе инсулин-чувствительного гена транспортера глюкозы (Glut4) и усиление рекрутирования MeCP₂ и DNMT, снижающее экспрессию Glut4 в скелетной мышце (Райчаудури и др., 2014).

Известно, что метилдефицитная диета вызывает гепатоцеллюлярную карциному (рак печени). В печени взрослых крыс, находящихся на диете с отсутствием метионина, фолата и холина, повышались уровни РНК MBD₂ и белка и снижались уровни белка MeСР₂ в печени in vivo (Эсфандиари и др., 2003). Уменьшение уровня MeСР₂ часто связано с раком печени. Кроме того, на ранних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы у животных повышались уровни экспрессии MBD_1-3 и уровни белка MBD₁, MBD₂ и MBD₄ (Гошал и др. 2006).

С другой стороны, некоторые пищевые вещества способны предотвратить развитие заболеваний. Например, антоцианы и эллагитаннины являются защитными антиоксидантными и противовоспалительными соединениями, присутствующими в черных ягодах. Благотворное влияние на предраковые состояния толстой кишки было продемонстрировано у мышей, получавших 5 % от калорийности рациона в виде черных ягод.

Генетической моделью язвенного колита является нокаут по гену интерлейкина-10. Мыши, получавшие в питании черные ягоды, имели меньшую изъязвленность кишечника по сравнению с контрольной группой, не получавшей в питании антоцианы и эллагитанины (Ванг и др., 2013б). Кроме того, выводы авторов указывают на подавление аберрантных эпигенетических событий, так как происходит восстановление промоторного деметилирования генов опухолевого супрессора, вследствие чего повышается экспрессия мРНК.

Также уровни белков MBD₂, DNMT и HDAC были снижены в костном мозге мышей, получавших в питании черные ягоды с химически индуцированным язвенным колитом.

Генистеин, диетический изофлавон, имеет влияние на метилирование ДНК. Это было показано на специфических генах рака в клеточных культурах и на модельных животных (Жанг и Чен, 2011). Трансгенерационный эффект наблюдался от самок грызунов, питание которых включало генистеин. У потомства наблюдались изменения паттерна метилирования ДНК путем изменения цвета шерсти (Долиной и др., 2006).

В другой работе показано, что в клетках опухоли почек введение генистеина вызывало деметилирование промотора гена BTG3, часто гиперметилированного. Кроме того, лечение генистеином, введенным с деметилирующим агентом, привело к снижению активности DNMT и MBD₂, а также повышению активности HAT, что подтверждает эффективность кандидата для эпигенетической терапии (Маджид и др., 2009).

Полифенолы из фруктов и овощей также могут воздействовать на эпигенетические механизмы. Особый полифенол, полученный из зеленого чая, обладает эффектом, антиоксиданта и имеет противовоспалительные свойства. Анализ in vitro клеток рака предстательной железы, подвергшихся воздействию основных компонентов зеленого чая, показал снижение уровня мРНК и белка MBD₁, MBD₄ и MeСР₂ и изменение метилирования ДНК (Пандей и др., 2010).

Ресвератрол в основном содержится в черном винограде, но также встречается в нескольких растениях и является полифенолом, который, как известно, влияет на эпигенетику. Глушение экспрессии гена BRCA₁ из-за гиперметилирования промотора является находкой при раке молочной железы. Исследования in vitro показали, что введение ресвератрола снижает метилирование BRCA₁ и, следовательно, набор DNMT и MBD₂ (Папустис и др., 2012).

Куркумин из куркумы также обладает антиоксидантным и противовоспалительным действием. Защитные эффекты куркумина были обнаружены в стимуляции деления нервных стволовых клеток в гиппокампе, что благоприятно для неврологических функций, а также куркумин предотвращал сердечно-сосудистые риски (Аггарвал и Харикумар, 2009).

Мутация гена MeСР₂ у модельных животных связана с неврологическими нарушениями и изменениями в эндотелии (внутренняя выстилка) сосудов. Эти изменения, а также патологические стереотипные движения, характерные для больного животного, были частично обращены вспять введением куркумина, тем самым уменьшая проблемы с сосудами и кровообращением (Панигини и др., 2013).

Другое исследование показало, что в клетках рака молочной железы, обработанных ресвератролом, полифенолом зеленого чая, куркумином и другими полифенолами, снизился уровень белка DNMT₁, HDAC₁ и MeСР₂, но не MBD₂ (Мирза и др., 2013). Поэтому соединение нескольких полезных веществ может быть профилактической альтернативой рака для предотвращения эпигенетических изменений.

Поскольку эпигенетические эффекты могут быть трансгенерационными (передающиеся следующим поколениям), более качественные диетические привычки и образ жизни родителей должны быть рекомендованы врачами и специалистами в области репродуктологии для рождения здоровых детей.

ПОПУЛЯРНО

А теперь понятным языком.

Для того чтобы повысить шансы выносить и родить здорового (и даже «дизайнерского») ребенка, обоим родителям необходимо твердо знать следующее:

• эпигенетические эффекты могут передаваться из поколения в поколение. В нашем геноме эпигенетические маркеры могут пережить глобальное ДНК-деметилирование, когда из гаметы (материнской яйцеклетки и отцовского сперматозоида) образуется зигота, и передать как благоприятные признаки, так и неблагоприятные на несколько поколений вперед, причем первые поколения прочувствуют это более выраженно, чем последующие. Это напоминает ксерокопирование: чем больше печатать, тем бледнее и неразборчивее копия.

Такой процесс называется импринтингом, при котором один из родительских генов является доминантным и заставляет «замолчать» другую аллель. Эти гены сохраняют свои эпигенетические метки даже через глобальное деметилирование. Эти пометки сохраняются из поколения в поколение (возможно до двух-четырех поколений) и влияют на экспрессию генов.

Когда образуется новый эмбрион, другие эпигенетические метки физически записывают опыт каждой клетки в геноме. На этом этапе записи эпигенома в конечном счете стабилизируют экспрессию генов, что позволяет обеспечить надлежащий эмбриональный рост и развитие. Питание матери, статус курения, психическое состояние и социальная среда могут сделать одно из двух. Если поведение матери было «экологичным» как со стороны ее биологии, так и психологии, то это может гипометилировать CpG-островки, которые, по сути, включают ген. Если нет, оно может привести к микроРНК, заставляя «замолчать» таким образом ген. Это значит, что та психотравма, которую пережила ваша прабабушка во время войны 1941–1945 гг. (неблагоприятная эпигенетика), могла увеличить у вас риск развития психического заболевания, такого как депрессия. Отцы также имеют отношение к эпигенетическому переносу. Если ваш отец не курил, не пил, а занимался спортом перед вашим зачатием, возможно, именно он при помощи здорового образа жизни (благоприятной эпигенетики) позволил вам снизить ваши риски онкологических или сердечно-сосудистых заболеваний.

• питание как отца, так и матери на этапе подготовки к беременности играет большую роль. Формирующиеся сперматозоиды и яйцеклетки будущих родителей, их качество и способность к созданию будущего ребенка зависят от питания, так как оно имеет четко доказанные эпигенетические эффекты. Питание «мусорной» едой, бедной натуральными продуктами, может привести к неблагоприятным эпигенетическим эффектам, что создаст проблемы со здоровьем у ребенка во взрослом возрасте;

• заблаговременно от момента предполагаемого зачатия и отец, и мать должны избегать употребления алкоголя, который влияет на качество спермы и яйцеклеток. По нашему мнению, этот период должен быть не менее трех, а лучше шести месяцев до предполагаемого зачатия;

• все ограничительные диеты, основанные на натуральном питании, должны быть прекращены матерью и отцом во время подготовки к зачатию за три, а лучше шесть месяцев до предполагаемого зачатия. К ограничительным диетам относятся многие диеты: кето, карнивор, веганская, вегетарианская. Их характеризует отклонение от норм потребления белков, жиров, углеводов. В таблице отражены неблагоприятные эпигенетические последствия высокожировой и высокоуглеводной диет. Избыток белка неблагоприятно влияет на функцию почек и печени. Оптимальной диетой на этот период является средиземноморская, оптимальным БЖУ – соотношение (в % от общей дневной калорийности) 25/30/45;

• при необходимости снижения пищевой непереносимости, чувствительности к определенным продуктам и предотвращения аллергических реакций со стороны пищевого рациона можно использовать специальные диеты – элиминационно-реинтродукционные, которые на время исключают определенные продукты, а потом возвращают их в рацион. Этими диетами являются палео-диета, аутоиммунный протокол, Low FODMAP, диета «Антикандида» и др. Наш совет – перед самым зачатием хотя бы за 2 месяца уже применяйте средиземноморский план питания;

• пожалуйста, не голодайте и не ограничивайте калорийность своего рациона ниже суточной потребности в калориях (СПК можно рассчитать в интернете). Все мероприятия по нормализации веса лучше закончить до 3–6-месячного периода подготовки к беременности. Если родители голодают, ограничивая калорийность рациона, их половые клетки получают неблагоприятный эпигенетический сигнал «надо экономить», который потом будет передан плоду, а затем ребенку, у которого могут возрасти риски ожирения и других метаболических расстройств в будущем. Рестрикция калорий (ограничение калорий ниже суточной потребности) – стиль питания, который очень уважают люди, стремящиеся не стареть, но он не подходит для тех, кто готовится стать родителями;

• питание будущих родителей за 3–6 месяцев до предполагаемого зачатия должно быть оптимальным по метионину, холину, фолатам, витамину B₁₂, а также белкам, жирам, углеводам и фитонутриентам;

• чрезмерное употребление метионина может быть невыгодно для людей, заботящихся о своем нестарении, так как известно, что метионин влияет на работу гена mTOR, который является «культовым» для всех желающих оставаться молодыми. Всеми силами этот ген стараются «вырубить» люди, верящие в вечную молодость, поэтому уменьшают метионин в своем питании. Но для планирования рождения здорового ребенка мы считаем, что есть смысл на время забыть о продлении молодости и сконцентрироваться именно на эпигенетической роли метионина во благо будущего здоровья детей. Употребляйте мясные продукты, яйца, рыбу хорошего качества;

• в таблице, приведенной выше, в качестве источника белка был упомянут казеин. Тем не менее то, что хорошо для лабораторной крысы, не всегда уместно для человека. Казеин является ценным для питания белком, но у большого количества людей к нему имеется повышенная пищевая чувствительность, особенно к казеину категории А1. Рекомендуется использовать кисломолочные продукты как источник белка из казеина А2. Не все однозначно доказано относительно вреда казеина А1 и пользы А2, тем не менее нет дыма без огня – выбирайте продукты с казеином А2;

• при определенных неблагоприятных вариантах (полиморфизмах) гена МТНFR нарушается усвоение фолиевой кислоты и необходим прием активных фолатов. Обычная фолиевая кислота в таком случае будет даже вредна, так как она будет «бессмысленно» занимать место на рецепторе, где предполагалось наличие ценного для эпигенетики активного фолата. Люди с такой генетикой должны употреблять метилфолат, а не просто фолиевую кислоту. По данным лаборатории MyGenetics (Россия, Новосибирск), 51 % людей следует употреблять именно активные фолаты. Фолаты, употребляемые в достаточном количестве при неблагоприятных вариантах гена, защищают от дефектов развития плода, а также благоприятно влияют на процессы метилирования, защищая в будущем ребенка от многочисленных «взрослых» заболеваний. Остальная половина (49 %) населения может довольствоваться обычной фолиевой кислотой (витамином В₉) с тем же успехом. Чтобы не ошибиться, можно сделать генетический тест. Впрочем, некоторые лаборатории отвергают его необходимость, а зря. Чрезмерное употребление активных фолатов без надобности может привести к обратному – вместо предотвращения рисков заболеваний метилирование будет нарушено, только уже в другую сторону. Поэтому все хорошо в меру. Больше не значит лучше, когда не уверен в генетике;

• холин можно найти в желтке яиц, а также в лецитине. Разумное употребление лецитина будет способствовать хорошей эпигенетической регуляции, тем не менее его лучше пить курсами – 3 месяца пропили, далее месяц перерыв, затем два месяца пропили, месяц перерыв;

• витамин B₁₂ также нужно контролировать, чтобы понимать, насколько хорошо будут идти «полезные» эпигенетические процессы. В генетических тестах можно посмотреть ген FUT2 – фукозилтрансфераза. Он влияет на усвоение витамина B₁₂, также у него есть другие функции, о которых сейчас упоминать не будем. К большому сожалению, у 77 % людей нарушена работа этого гена и могут возникать дефициты витамина B₁₂. Это может привести к неблагоприятным эпигенетическим последствиям. Анализ крови на витамин B₁₂ можно не делать, так как он будет недостоверен. Лучше сделать анализ на голотранскобаламин и в случае подтвержденного дефицита витамина B₁₂ принимать помимо пищевых источников БАД в форме метилкобаламина, аденозилкобаламина или их сочетаний. Часто распространенные аптечные БАД с витамином B₁₂ в форме цианокобаламина будут иметь при таких генетических вариантах плохую биодоступность;

• по поводу генистеина – его лучше употреблять при наличии наследственных форм рака в семейной истории и использовать именно в виде БАД. Соевые продукты, даже хорошего качества, органические все равно являются неоднозначными. Причина этого – микробиота кишечника, а также возможные нарушения метаболизма эстрогенов. Для будущих отцов лучше однозначно БАД, а не соевые продукты;

• для того чтобы будущий ребенок был крепким и умным, каждый день включайте в свой рацион (папы и мамы) 2–3 чашки зеленого чая (при беременности 1–2), 300 г черных ягод, готовьте блюда с куркумой (обязательно добавляя немного черного перца), употребляйте сезонно немного винограда терпких винных сортов.

Во время беременности женщина должна продолжать выполнять вышеперечисленные рекомендации, а будущий отец может это делать из чувства солидарности, поддержки. Но, впрочем, может немного перевести дух и расслабиться.

Также напоминаем, что для здоровья ребенка крайне важна психоэмоциональная стабильность, которую могут создать оба родителя, о чем мы написали в главе «Эпигенетика стресса».

Ожирение является одной из самых больших проблем здравоохранения в мире, способствуя повышению риска развития многих хронических заболеваний: гипертонии, сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и других сопутствующих заболеваний. ИМТ (индекс массы тела)[14] взрослого населения увеличился с 21,7 кг/м² в 1975 г. до 24,2 кг/м² в 2014 г. у мужчин и с 22,1 кг/м² в 1975 г. до 24,4 кг/м² в 2014 г. у женщин. Если эта тенденция будет продолжаться, то к 2025 г. распространенность ожирения в мире достигнет 18 % среди мужчин и превысит 21 % среди женщин, как утверждает исследователь Сингх (2015). На самом деле широко признается, что ожирение является результатом энергетического дисбаланса, когда потребление энергии превышает затраты энергии. С эволюционной точки зрения эта нынешняя пандемия[15] ожирения является результатом более сидячего образа жизни наряду с все повышающейся доступностью калорийной пищи.

Тем не менее существуют индивидуальные генетические отличия, которые объясняют наблюдаемые различия в предрасположенности к увеличению веса. За последние два десятилетия исследования выявили несколько генов, являющихся причиной различных моногенных форм ожирения. Мутации, обнаруженные в генах LEP, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, SIM1, BDNF и NTRK2, составляют около 10 % моногенных случаев с ранним появлением ожирения. Также существуют полигенные формы ожирения, которые связаны с десятками полиморфизмов генов.

Однако трудно объяснить быстрое распространение ожирения во всем мире исходя только из генетических особенностей, поскольку геномы не могут изменяться радикально при помощи мутаций в течение нескольких поколениях. Кроме того, с эволюционной точки зрения возникают важные вопросы:

• почему или как естественный отбор благоприятствовал распространению генов, повышающих риск развития ожирения;

• если существовал естественный отбор, то как развивалась эта предрасположенность к ожирению?

Исходя из того, что не только генетикой единой люди склонны набирать лишний вес, а есть еще несколько факторов, влияющих на этот процесс, мы разберем основные.

Рис. 17. Различные факторы, влияющие на фенотип ожирения, и их возможное влияние на сопутствующие ожирению заболевания

В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в понимании эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов под влиянием факторов внешней среды. В контексте ожирения питание, по-видимому, является наиболее влиятельным фактором, который может непосредственно вызывать эпигенетические изменения, тем самым влияя на массу тела.

НАУЧНО

Несколько исследований показали, что питание родителей и ребенка в раннем возрасте изменяют экспрессию генов. Это позволяет предположить, что эпигенетические факторы могут способствовать изменению родительских гамет (половых клеток) и программированию пренатального (когда ребенок находится в утробе матери) и раннего постнатального (новорожденный ребенок) развития, которые могут влиять на склонность к ожирению у этого ребенка, когда он повзрослеет и на протяжении всей жизни. Об этом говорил в своем исследовании Ван Дийк (2015).

Эпигенетика – возможный механизм, который мог бы объяснить наследуемость пандемии ожирения, вызванную не только генетическими предрасположенностями.

Напомним пример мышей агути, приведенный ранее в первой главе. Аллель Agouti yellow (Avy) отвечает за цвет шерсти мышей. Интересно, что, несмотря на широкую вариацию цвета шерсти, все зависит от одного и того же гена. Было обнаружено, что различная экспрессия гена Avy, обусловленная метилированием ДНК на ранних стадиях развития, ответственна за изменение цвета шерсти. Когда ген Avy метилируется, он переключается в положение off («выкл.»), у мыши будет коричневый мех, и она будет здорова. Если ген не метилирован, он экспрессируется, или включается (положение on – «вкл.»), и у такой мыши шерсть будет желтого цвета, также у нее будут проблемы со здоровьем, например ожирение, диабет, рак. Спектры широкого диапазона окраски шерсти у мышей агути – от полного желтого до коричневого – являются результатом различной степени метилирования гена Avy. Этот пример показывает, как эпигенетические модификации меняют экспрессию генов (не меняя сам ген), которая приводит к фенотипическим изменениям (изменению внешнего вида и здоровья).

Исследований эпигенетических факторов в области ожирения достаточно много. Сообщалось о значительной связи локусов метилирования и признаков, связанных с ожирением (работы Дика и др., 2014, Аслибекяна и др., 2015; Демерата и др., 2015). Недавно было обнаружено, что несколько связанных с ожирением SNP (однонуклеотидных полиморфизмов), приводящих к изменениям в метилировании ДНК, вероятно, оказывают значительное влияние на аллельные генотипы риска ожирения, как у взрослых (Янг и др., 2012; Войсин и др., 2015; Волков и др.,2016), так и у детей (Ванг и др., 2015).

Например, было показано, что уровень метилирования лейкоцитов у мужчин с ожирением может отражать эпигенетическую регуляцию двух важных регуляторных генов аппетита – NPY и POMC (Крузерас и др., 2013). Авторы предполагают, что изменение уровня метилирования этих генов может быть связано с процессом рецидивов (возврата) веса после диеты. Было также показано, что различие в метилировании в гене POMC было сильно связано с ИМТ (Кюхнен и др., 2016).

Еще одним важным аспектом изучения метилирования ДНК в условиях ожирения является тип анализируемых клеток или тканей. Несколько исследований были посвящены влиянию метилирования ДНК в адипоцитах (клетки, запасающие жир) и жировой ткани. Например, исследование показало, что особенности метилирования ДНК остаются стабильными во время дифференцировки адипоцитов (жировые клетки бывают разными по своей функции в организме), что может указывать на то, что они не играют решающей роли в регуляции экспрессии генов во время этого процесса (Ван ден Дунген и др., 2016).

При общегеномном анализе метилирования ДНК другие авторы обнаружили значительные различия в метилировании между преадипоцитами (незрелыми клетками жировой ткани) человека и зрелыми адипоцитами (Зу и др., 2012).

Некоторые исследования показали изменения в метилировании ДНК в жировой ткани и связали эти изменения с ожирением или сопутствующими заболеваниями, связанными с ожирением. Например, Келлер и др. (2014) обнаружили доказательства того, что глобальные уровни метилирования ДНК в жировой ткани были связаны с распределением жира и гомеостазом глюкозы.

В другом исследовании сообщалось о различиях в паттерне метилирования ДНК между инсулинорезистентными и инсулинчувствительными лицами с ожирением (Крузерас и др., 2016). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить, действительно ли эти изменения в паттернах метилирования ДНК имеют отношение к фенотипу ожирения и могут ли они представлять собой будущие мишени для терапевтического вмешательства.

В одном исследовании было показано, что определенная постоянная физическая нагрузка в течение полугода влияет на геномную картину метилирования ДНК в жировой ткани человека, потенциально влияя на метаболизм адипоцитов и в последнем случае – на ожирение (Рен и др., 2013).

Самая актуальная тема в эпигенетических исследованиях ожирения – это связь между воздействием в раннем возрасте (во время беременности или младенческом) и результатами во взрослой жизни. Это было показано в нескольких исследованиях (Эрнандес Агильера и др., 2016; Гилберг и др., 2016; Наварро и др., 2016).

Недавнее исследование связало ожирение у мужчин с эпигенетическими изменениями в сперме, которые могут повлиять на будущее потомство (Соубри и др., 2013). Было также показано, что изменения в метилировании гена HIF3A до рождения связаны с ожирением, с возможным эффектом на более поздних стадиях жизни (Пан и др., 2015).

В ряде исследований также сообщалось о значительных изменениях в паттернах метилирования ДНК, связанных с ожирением у родителей, которые затем также наблюдались у потомства (Соубри и др., 2013).

Напомним, что различные типы модификаций гистонов, такие как ацетилирование, метилирование или фосфорилирование и др., могут влиять на процесс транскрипции и экспрессию генов.

Существует недостаток исследований, касающихся модификации гистонов в контексте ожирения человека. Доступные данные получены в результате исследований на животных моделях, особенно мышей, где несколько модификаций гистонов были связаны с ожирением, кормлением или физическими упражнениями (Татеши и др., 2009; Уитли и др., 2011).

Другие исследования были сосредоточены на роли гистоновых модификаций в дифференцировке клеток. Например, несколько сигналов ацетилирования было обнаружено в H3K56ас[16] в адипоцитах человека (Ло и др., 2011), а в другом исследовании было найдено несколько модификаций гистонов в процессе адипогенеза, что позволяет предположить важную роль в регуляции транскрипционной сети во время этого процесса (Жанг и др., 2012).

Лишь недавно некоторые исследования связали эпигенетические изменения в гистонах с повышенным риском развития ожирения или заболеваний, связанных с ним. Установлено, что метилирование гистона никотинамида N-метилтрансферазы (NNMT)[17] в сыворотке крови положительно коррелировало с ИМТ и окружностью талии (чем больше вес и окружность талии, тем более выражен процесс метилирования гистонов) и отрицательно коррелировало с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП – «хороший» холестерин) (Лиу и др., 2016).

В последние годы ряд исследований указывают на важную роль микроРНК (миРНК) в адипогенезе (образовании жировых клеток), стимулирующую или подавляющую дифференцировку адипоцитов и регулирующую специфические метаболические и эндокринные функции. Было обнаружено, что некоторые миРНК изменяются на разных стадиях дифференцировки адипоцитов и участвуют в регуляции важных для этого процесса генов (Арнер и Кулит, 2015).

Другой тип исследований был сосредоточен на уровнях миРНК в контексте фенотипа ожирения. Например, Механна и др. (2015) обнаружили, что c-аллель miRNA146a rs2910164 показал положительную связь с повышенной предрасположенностью к метаболическому синдрому (связанным с ожирением сахарному диабету 2-го типа, атеросклерозу, ишемической болезни сердца, гипертонической болезни). Используя данные исследований экспрессии генов, Ли и др. (2015) выявили в общей сложности 16 микроРНК, которые показали значительно различающуюся экспрессию у людей с ожирением по сравнению с людьми без ожирения.

Meерсон и др. (2013) обнаружили, что уровни экспрессии miR-221 были положительно коррелированы с ИМТ (особенно у женщин) и концентрацией инсулина натощак, в то время как уровни miR-193a-3p и miR-193b-5p были отрицательно коррелированы с ИМТ. Другое исследование показало, что экспрессия miR-802 повышается в печени у полных людей (Koрнфилд и др., 2013).

Напомним, что микроРНК способствуют регуляции экспрессии генов на посттранскрипционном уровне, что приводит к их глушению посредством остановки трансляции или деградации мишени.

Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что здоровье и болезни взрослого человека могут иметь какое-то происхождение или обусловленность внутриутробно. Эта концепция, ранее называемая фетальным программированием, известна как эволюционные истоки здоровья и болезней (Chavatte-Palmer и др., 2016).

Ее смысл заключается в том, что плод адаптируется в ответ на сигналы внутриматочной среды, что приводит к постоянным перестройкам в гомеостатических системах. Некоторые из этих адаптаций, происходящие у плода во время беременности матери, могут привести к неблагоприятным сигналам после рождения. Например, питание и воздействие окружающей среды в период беременности могут играть важную роль в повышении рисков возникновения ожирения. Про эту связь подробно написано в главе второй «Подготовка к зачатию, беременность и питание».

Некоторые биохимические процессы, происходящие как на ранних, так и на более поздних стадиях эмбрионального развития, могут влиять на экспрессию генов в ответ на экологические воздействия (Перера и Хербстман, 2011).

В настоящее время хорошо известно, что раннее питание и метаболический статус матери во время беременности определяют здоровье потомства. Несколько исследований показывают, что ожирение матери во время беременности связано с увеличением уровня ожирения у потомства (Дрейк и Рейнольдс, 2010).

Кроме того, период сразу после рождения также является критическим этапом, например, было высказано предположение, что грудное вскармливание может быть защитным фактором против ожирения у детей (Ян и др., 2014).

Некоторые исследования показали, что ожирение у отца также может влиять на развитие потомства посредством импринтированных меток во время сперматогенеза (Соубри и др., 2013). Сравнивая новорожденных детей полных родителей с детьми, рожденными у родителей с нормальным весом, исследователи обнаружили измененные паттерны метилирования ДНК на нескольких импринтированных генах.

Все вместе эти исследования показывают, что период перед зачатием, беременность и первый год жизни ребенка, по-видимому, имеют решающее значение для долгосрочных рисков развития ожирения. Вероятно, за этим состоянием будут стоять эпигенетические механизмы, но для понимания его роли и важности необходимы дальнейшие исследования.

Ожирение связано с изменением экспрессии генов в различных тканях организма. Поскольку считается, что все изменения экспрессии генов вызваны эпигенетическими модификациями, это означает, что связи между ожирением и эпигенетикой, несомненно, будут очень сильными (Йонгсон и Моррис, 2013).

Изучение генетических вариаций, связанных с ожирением, помогает нам лучше понять наследование, развитие и возможные методы коррекции этого состояния. До сих пор было обнаружено более 50 генетических локусов, связанных с ожирением (Албукверки и др., 2015). Однако доля всех различий признаков, объясняемых этими локусами, мала – менее 3 %.

Исследования эпигенетических механизмов, лежащих в основе ожирения, выявили экологические взаимодействия, которые могут внести значительный вклад в формирование фенотипа человека с ожирением.

Питание, по-видимому, является одним из наиболее влиятельных факторов, которые могут изменять экспрессию (активность) генов.

За последние полвека рацион питания и пищевые привычки человека кардинально изменились. Новые технологии производства пищевых продуктов увеличили использование новых ингредиентов, добавок и других питательных веществ, полностью изменив наш рацион.

Эпигенетика объясняет, как питание может быть непосредственно связано с изменениями генома. Несколько исследований продемонстрировали, как питательные вещества и биологически активные компоненты пищи могут влиять на эпигенетические механизмы путем ингибирования ферментов, катализирующих метилирование ДНК или модификации гистонов.

Фолат, витамины В₂, В₆ и B₁₂, метионин, холин и бетаин являются метильными донорами, влияющими на паттерны метилирования ДНК. Сиртуины и сиртуиновая диета могут благотворно влиять на модификацию гистонов. Различные фитонутриенты также позитивно влияют на микроРНК. Знание того, какие питательные вещества влияют на эпигенетические механизмы и как эти взаимодействия могут привести к ожирению, необходимо для лучшего понимания роли этих биологически активных продуктов питания в здоровье и для создания новых форм профилактики и лечения на основе этих данных. Кроме того, обратимая природа эпигенетических модификаций делает их источником возможных терапевтических эпигенетических мишеней для лечения ожирения. Применение эпигенетических «препаратов» – соединений, способных вмешиваться в эпигенетические процессы для лечения ожирения, может стать реальностью уже в ближайшем будущем. Но питание является лучшей и безопасной группой «эпигенетических препаратов». Применение источников метильных доноров – мяса, птицы, субпродуктов, рыбы, темно-зеленых листовых овощей, продуктов, активирующих сиртуины (многие овощи, ягоды, фрукты, черный виноград), а также фитонутриенты, положительно влияющие на микроРНК – зеленый чай, брокколи, куркума, – все это способствует лучшему снижению веса и защите потомков от возможных нарушений, связанных с ожирением родителей.

Пищевая зависимость – это импульсивно-навязчивое поведение по отношению к еде, чаще искусственной, высококалорийной, сопровождающееся постоянными мыслями о ней и частыми эпизодами переедания.

Характеристика человека, имеющего пищевую зависимость:

Перед поеданием: все знает о том, что продукт вредный, «мусорный», умом понимает, но с желанием его съесть справиться не может, возникает устойчивая тяга.

В момент переедания: не действуют никакие рациональные доводы или разум отключается, или еда используется как самонаказание.

После переедания: непродолжительный кайф от еды часто сменяется чувством раскаяния, вины, стыда; далее дается себе обещание «больше это не есть!»

Если вы хотите самостоятельно выбрать стиль питания для снижения своего веса, возможно, вам пригодится следующая информация. Она позволяет обеспечить относительную сытость от употребления еды при выполнении условий.

Внимание! Калорийность рациона для снижения веса должна быть меньше суточной потребности в калориях (СПК, можно рассчитать в интернете). Она выбирается с учетом сопутствующих заболеваний, при самостоятельном снижении веса не рекомендуется уменьшать калорийность рациона ниже 1200 ккал.

Выбирайте продукты питания, которые дают бо́льшую сытость, не допускайте появления чувства голода, так как оно может привести к рецидиву набора веса.

Характеристики пищевого продукта, влияющие на его сытность (на базе исследования С. Хольт, 1995 г.):

1. Плотность калорий – объем еды (или масса еды), приходящийся на 1 ккал:

• Чем ниже плотность калорий, тем выше сытность.

• Пища с более жидкой консистенцией (кашицеобразной) имеет меньшую плотность, чем сухое печенье.

• Совсем жидкой (коктейль, сойлент) пища не должна быть, так как в этом случае она быстро эвакуируется из желудка.

• Сытностью не отличается большой объем листьев салата.

2. Вкус продукта.

• Чем вкуснее еда, тем меньше ею можно насытиться. Еда с усилителями вкуса, имеющая высокие подкрепляющие свойства, оказывает воздействие на нейроны сытости (через латеральный гипоталамус, который связан пучками нервных волокон с ядром одиночного пути в стволе головного мозга).

• Для десерта всегда есть место в переполненном желудке.

3. Жирность продуктов (созданная с применением рафинированных жиров, трансжиров) уменьшают их сытность.

4. Клетчатка увеличивает сытность продукта.

5. Наличие достаточного количества белка увеличивает сытность.

Один из самых спорных моментов, которые приходится обсуждать с коллегами – врачами функциональной медицины, эндокринологами, диетологами, специалистами по питанию, – это сколько раз принимать пищу в течение дня.

Новые тенденции и некоторые работы, появившиеся в научных источниках, а также врачи и диетологи «Инстаграма» «проповедуют» двухразовое питание, а иногда даже одноразовое. Если самому специалисту хорошо на этом режиме – значит, всем подходит – часто именно такой посыл исходит от диетологов и врачей, которые дают подобные рекомендации.

Мы также не против двухразового питания для некоторых людей, но важно, чтобы такой режим не повышал риски некоторых хронических заболеваний, в частности ЖКТ и сердечно-сосудистых.

Хотим, чтобы арбитром в этом вопросе стала эволюционная диетология и генетика, которая формировалась миллионами лет и с которой современный человек трудно справляется в экстремальных условиях переизбытка еды, высококалорийной и низкокачественной.

Как часто ели наши предки? Иногда часто и много, иногда редко и мало. Но в большей своей части предков нельзя было назвать истощенными, особенно женщин репродуктивного периода. Все, в основном мужчины, были атлетического телосложения с развитой мышечной массой, достаточно крепкими костями, небольшим количеством жировой массы (у женщин ее было больше, чем у мужчин). Оставаться в нормальном весе нашим предкам позволяли гены, хорошо регулирующие работу систему аппетита, а также энергообмен в организме.

Сейчас у многих людей на руках имеются генетические тесты. Возможно, когда-то вы прошли консультацию, из которой вынесли немного. Пришло время восполнить пробелы в генетике и разобрать гены, которые подскажут нам, сколько раз в день нам нужно питаться.

ADRB2 – бета-адренорецептор 2-го типа. Кодирует белок-рецептор к адреналину, находящийся на клетках печени и мышечных клетках, отвечает за расщепление гликогена. Гликоген – это трансформированная глюкоза, которая служит, как и жир, запасным источником глюкозы, которую, в свою очередь, митохондрии превращают в АТФ (энергетические молекулы). Запас гликогена, в отличие от жировых запасов, невелик, всего 100–120 граммов в клетках печени у взрослых. В мышцах гликоген перерабатывается в глюкозу исключительно для локального потребления и накапливается в гораздо меньших концентрациях (не более 1 % от общей массы мышц), в то же время его общий мышечный запас может превышать запас, накопленный в гепатоцитах (клетках печени). Небольшое количество гликогена обнаружено в почках и еще меньшее – в определенных видах клеток мозга (глиальных) и белых кровяных клетках.

Процесс липолиза (расщепления жира) не идет, пока запасы гликогена не снизятся до минимального уровня. При нарушении обмена веществ, наличии метаболического синдрома часто процесс расходования гликогена нарушен, и возникают существенные сложности со снижением веса. Либо крайне низкая скорость, отеки, либо расходуется не жир, а мышечная масса. Такую ситуацию мы нередко видим в работе с клиентами Центра снижения веса доктора Гаврилова. Приходят люди, у которых попыток снижения веса было несколько – от 2 до 20, часто неправильных (голодание, ограничительные диеты, #иглавухо, прием лекарств или чудо-БАД для похудения, изнурительный спорт). Иногда большую часть времени работы с клиентом мы тратим на объяснения, почему не надо больше голодать или увлекаться разрушительными монометодами снижения веса.

Чтобы гликоген, находящийся в мышцах, расходовался эффективно, нужна определенная физическая активность.

Вернемся к гену ADRB2, к локусу rs1042714, где есть замены, меняющие роль этого гена.

Генотип СС встречается у 32 % в популяции (данные лаборатории MyGenetics), является благоприятной нормой для современных людей. Расход гликогена (в печени) идет в течение 3–4 часов, в мышцах – 30–40 минут (при активной деятельности).

Таким людям подходит пяти– и даже шестиразовое питание (не более 6). Это могут быть 3–4 основных приемов пищи и 2 перекуса.

Важно, что каждый прием пищи, даже перекус, должен быть сложным. Не оставляйте «без присмотра» сладкие фрукты и сухофрукты, добавляйте к ним орехи.

Промежуток между приемами пищи может быть 2–4 часа (меньше 2 не рекомендовано). Люди с таким генотипом могут умеренно употреблять простые углеводы, так как организм хорошо поддерживает обмен глюкозы (если нет других особенностей углеводного обмена). Вечером, если ужин происходит за 3 часа до засыпания, к примеру до 20:00, они могут успеть переработать за 3 часа даже простые сахара, но увлекаться не стоит. Ужин может состоять из каш, небольшого количества ягод, овощей, белковых продуктов (включая молочные продукты с лактозой).

Ночью, примерно с 0 до 3 часов, происходит активный процесс липолиза, расщепляется жир, и человек прекрасно снижает вес (при наличии других благоприятных факторов) на пяти-шестиразовом питании. Напрягать свой организм в спортзале дополнительно ему не нужно, достаточно хорошей физической активности (ходьба, плавание, работа в саду).

Генотип СG встречается чаще, у 52 % людей. В этом случае гликоген расходуется медленнее, примерно за 4–5 часов.

Количество приемов пищи – 3–4 вместе с перекусами. Перерыв между приемами пищи – 4,5–5 часов.

До 12:00 можно употреблять ограниченное количество простых сахаров и сложные углеводы, далее – только сложные углеводы. Разумеется, в каждом приеме пище нужен белок и полезные жиры.

Крахмалистые овощи (картофель, тыква, батат, кукуруза), каши, фрукты, молочные продукты лучше употреблять до 16:00.

Ужин может быть ограничен по жирам (если есть нарушения в генах жирового обмена). На ужин могут быть овощи некрахмалистые и бобовые плюс белковые продукты. Ужинать лучше до 19:00–19:30.

Хорошая аэробная нагрузка для людей с данным генотипом будет способствовать снижению массы тела (хотя есть нюансы с другими генами), если нет противопоказаний.

Генотип GG встречается у 15 % людей. Обратите на это внимание – у 15 %, а не у всего человечества.

У таких людей гликоген расщепляется более чем за 5 часов (5–6–7 часов), они как раз и могут без ущерба для здоровья есть 2–3 раза в день, если нет медицинских противопоказаний (синдром Жильбера, заболевания ЖКТ, некоторые сердечно-сосудистые заболевания, надпочечниковая недостаточность, взрослый возраст и др.). В этом случае питание должно быть дробным, несмотря на гены.

Такие люди без вышеназванных заболеваний могут приобщиться к последователям интервального голодания 16:8, 18:6, если они верят в его эффекты для процесса омоложения (хотя лауреат Нобелевской премии японский ученый Есинори Осуми, работая над изучением процесса аутофагии, вовсе не про интервальное голодание говорил, но наши ученые прочитали это, видимо, между строк, и усиленно муссируют тему интервального голодания как средства для аутофагии).

Тем не менее интервальное голодание может быть полезным для людей с ожирением, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2-го типа. Такой режим мы рекомендуем выбирать после консультации врача функциональной медицины (определенные БЖУ, дробность, вариант голодания, нутрицевтическая поддержка и др.). Ввести в интервальное голодание с последующим самостоятельным применением этого режима питания поможет наша программа «Функциональное активационное голодание», которую мы проводим периодически, в том числе на курорте Rosa Springs (Сочи, Красная Поляна), а также в Центрах снижения веса Доктора Гаврилова в Краснодаре, Ростове-на-Дону и Москве. Также консультации/курс проводятся в режиме онлайн.

Перерывы между приемами пищи у условно здоровых людей с данным генотипом могут быть 6 часов, например 7:00–13:00–19:00.

При интервальном голодании 16:8 рекомендуются следующие режимы:

• для снижения веса, профилактики нейродегенеративных заболеваний: завтрак 7:00–8:00, обед (перекус) 11:00–12:00, ужин 15:00–16:00. Количество дней на ИГ в неделю определяется врачом или генетиком (с учетом реакции организма на разгрузочные дни);

• в остальных случаях можно приемы пищи перенести на более позднее время, например, 11:00–12:00, 15:00–16:00, 19:00–20:00.

При интервальном голодании 18:6 рекомендуются следующие режимы: завтрак 10:00–12:00, обед 16:00–18:00.

Количество дней на ИГ в неделю определяется врачом или генетиком (с учетом реакции организма на разгрузочные дни).

Внимание! при наличии выраженной пищевой зависимости и гипокортизолемии не использовать ИГ!

При генотипе GG при отсутствии противопоказаний (большой вес, нарушение в работе сердечно-сосудистой системы, взрослый возраст и т. п.) оптимальны аэробные интервальные тренировки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЕМ К ДВУХРАЗОВОМУ ПИТАНИЮ ЯВЛЯЮТСЯ ОСОБЕННОСТИ ГЕНА MC4R.

Ген MC4R (rs 17782313) кодирует меланокортикотропный рецептор, отвечающий за пищевое поведение и сексуальность, участвует в повышении рисков ожирения (неблагоприятные варианты).

Вариант ТТ (58 % в популяции) является нормой, при которой потребление еды (энергии) не увеличено. Насыщение при приеме пищи наступает быстро, в первые несколько минут. Как правило, такие люди, если нет других причин, вовремя останавливаются в потреблении пищи и не переедают.

Вариант ТС (36 %) характеризуется повышенным чувством голода. Насыщение возникает значительно позже, и за это время человек может съесть значительно больше еды, чем ему нужно. Людям с таким генотипом необходимо контролировать количество потребляемой пищи и длительность приема. Такие люди склонны к развитию ожирения. Для них крайне важно не быть голодными, так как чувство голода заставляет их переедать больше суточной потребности в калориях. Такой вариант не предполагает двух– трехразового питания, обязательно нужны перекусы, даже если ген ADRB2 позволяет питаться 2 раза в день, медленно расходуя гликоген.

Вариант СС (6 %) еще больше связан с повышенным чувством голода и поздно наступающим насыщением. Двух– трехразовое питание таким людям в принципе подходит крайне редко, и реализовать его они могут только на силе воли. Часто происходят срывы, и набирается вес. Поэтому таким людям гораздо комфортнее питаться 4–6 раз в день, чтобы не мучаться голодом, перекусы в этом случае обязательно делать сложными (белки, полезные жиры и правильные углеводы в одном перекусе).

Люди с генотипами ТС и СС должны научиться медитировать во время еды.

Эта тема очень обсуждаема в «Инстаграме». Часто создается впечатление, что приверженцы ограничительных диет пытаются перетянуть одеяло БЖУ каждый в свою сторону. Мы предлагаем в этом досконально разобраться через… аппетит.

Для оценки нюансов аппетита нужно задать вопрос: «А что такое аппетит?» Ранее мы упоминали систему контроля аппетита. Аппетит в переводе с французского – «желание». В данном контексте – желание поесть, но не любую еду, а вкусную, в отличие от голода, который заставлял жевать наших предков грубую волокнистую пищу, добывая из нее хоть какие-то пищевые вещества. В России мы первыми начали применять разделение голода и аппетита более 25 лет назад для помощи нашим клиентам. Аппетитом мы называли больше психологическую тягу к еде, которая была вызвана либо внешними факторами (например, еда перед телевизором, за компанию или когда она вкусно пахнет или привлекательно выглядит), либо внутренними – эмоциональными, либо это могла быть реакция на запрет («если нельзя, но очень хочется, то можно»).

В западной литературе часто объединяются понятия голода и аппетита в слове «аппетит». Некоторые ученые говорят о множественности аппетитов у животных, чтобы регулировать определенные потребности организма в разные жизненные периоды. Например, самки птиц имеют повышенные требования (аппетит) к белку и кальцию для производства яиц, в то время как большее количество жира и углеводов являются им необходимыми в качестве энергии для дальних перелетов, то есть тяга с жиру и углеводам – это другой аппетит.

В недавнем исследовании (Кэмпбелл и др., 2016) участвовали 63 ямайских добровольца, которым было предложено три варианта питания. Все три варианты содержали одни и те же 29 блюд, но БЖУ блюд отличались: в первом белка было только 10 % от калорийности, во втором – 15 %, а в третьем – 25 %. Процент жира был одинаков во всех вариантах – 30 % для всех блюд и дневных рационов. Все добровольцы, мужчины и женщины, съедали еду, разную по калорийности – от 1200 до 4000 ккал. Калорийность не ограничивалась исследователями, испытуемые ее выбирали сами. Несмотря на широкий спектр возможностей, поразительно, что все мужчины или женщины съели 14,7 % белка от своей общей калорийности дневного рациона, хотя мужчины потребили значительно больше калорий, чем женщины. Те, у кого меню состояло изначально из меньшего количества белка, съели больше калорий, чтобы дополучить белок; те, у кого было бо́льшее количество белка, съели меньше по калорийности.

Несколько исследований были направлены на решение вопроса о том, как люди реагируют на несбалансированные по макронутриентам (БЖУ) диеты. Все результаты показывают одно и то же:

1. Все испытуемые были на неограниченной калорийности, как и в эксперименте с ямайцами.

2. Каждый соблюдал только одну диету с фиксированным соотношением БЖУ.

3. Исследовалось, как человеческая система контроля аппетита распределяет выбор – съесть белок, жиры, потребить углеводы, то есть найти компромисс для этих питательных веществ.

Спорим, что вы уже, потирая руки, готовы сказать: «Я знаю ответ – все хотели углеводов! А еще "жирных" углеводов, таких как торт! Сахар и жир (и соль) – пищевые наркотики!» И мы бы так ответили недавно. Но наука не стоит на месте. Здесь играет роль не только воздействие этих веществ на опиоидно-дофаминовую систему мозга.

Вернемся к экспериментам. Потребление белка оставалось относительно стабильным, а калорийность дневного рациона, которую съедали испытуемые, опять была очень разной (до 3000 ккал).

Главный вывод ученых: люди переедают жиры и углеводы не только потому, что у них есть особенно сильное стремление их съесть, но и потому, что у них сильный аппетит к белку.

По результатам высокобелковых диет мы знаем, что они более эффективны для снижения веса, так как позволяют человеку насыщаться меньшим количеством еды, уменьшать СПК, не голодая. Но высокобелковые диеты связаны с негативными кардиометаболическими профилями и ускорением старения, особенно в отсутствие углеводов.

Согласно публикации Лорена Кордейна 2000 г. «Питание растительного и животного происхождения и оценка энергии макроэлементов в рационе охотников-собирателей по всему миру» (этнографические данные для 229 обществ охотников-собирателей), БЖУ при диете 2000 ккал выглядело следующим образом:

белки – 19–35 %, жиры – 28–58 %, углеводы – 22–40 %.

По оценкам, диетический белок составлял от 19 до 50 % от общего потребления энергии в зависимости от процентного содержания телесного жира у животных, ставших пищей. Тем не менее люди могут не переносить диеты, которые содержат более 35–40 % белка по энергии.

Избегание физиологических эффектов избытка белка было важным фактором в формировании стратегии выживания охотников-собирателей. Во многих исторических и этнографических отчетах задокументированы вредные последствия для здоровья, которые имели место, когда люди были вынуждены питаться исключительно постным мясом диких животных. Это приводит к состоянию, которое американские исследователи называли «голодание кролика», – тошноте, затем диарее и смерти.

Охотники-собиратели уменьшали количество постного белка следующими способами:

• потребляли больше растительной пищи;

• увеличивали потребление концентрированных источников углеводов, например меда;

• охотились на более крупных животных (% жира в организме увеличивается с увеличением размера тела);

• охотились на более мелких животных, когда количество их жира в организме увеличивалось;

• выборочно потребляли только более жирные части туши, отбрасывая остальные.

Одним из примеров возможного эпигенетического действия переизбытка белка является повышенная предрасположенность к ожирению во взрослом возрасте у детей, вскармливаемых высокобелковыми молочными смесями.

Самые здоровые диетические модели, в том числе средиземноморский план питания, традиционный окинавский, китаванский островной, а также диета цимане, имеют невысокий уровень потребления белка, что должно предостеречь от высокобелковых диет, таких как: диета Аткинса, высокобелковая палео, карнивор, за исключением терапевтических вмешательств для снижения веса. Средиземноморская, китаванская, традиционная окинавская и диета цимане – все имеют низкие проценты энергии белка (около 15 %). С точки зрения логики это должно быть связано с избыточным потреблением энергии, но ожирение не является проблемой внутри этих обществ. Высокое количество клетчатки в рационе этих популяций, по сравнению с западными диетами, приводит к усилению чувства сытости даже при более низких уровнях белка.

Наша рекомендация, основанная на большом опыте работы с людьми, снижающими вес:

• на первом этапе снижения веса используйте план питания Кардио, БЖУ которого 30/30/40, если имеются сопутствующие ожирению сердечно-сосудистые заболевания и метаболические нарушения. Продолжительность – 1 месяц;

• при инсулинорезистентности и сахарном диабете 2-го типа на первом этапе можно использовать БЖУ 30/45/25, в особенных случаях (назначает врач) – БЖУ 20/60/20, также применяется интервальное голодание 16:8 или 18:6 два-три раза в неделю или режимы голодания 24:0 или 36:0 под контролем врача;

• далее применять БЖУ 25/30/45 или 25/35/40 длительно на весь период снижения массы тела в рамках средиземноморского плана питания или элиминационно-реинтродукционной диеты. Если вы столкнетесь с длительной остановкой снижения веса, также можно применять интервальное голодание (под контролем врача).

В главе десятой можно ознакомиться с основными характеристиками некоторых планов питания и рецептами.

Кардиометаболические заболевания включают в себя целый набор заболеваний и патологических состояний: атеросклероз, дислипидемию, сахарный диабет 2-го типа (СД2), артериальную гипертензию (АГ), ожирение. Все вышеперечисленные состояния имеют генетическое происхождение, которое может увеличить риск или распространенность заболевания у людей с соответствующей генетикой.

Рассмотрим генетику, которая увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Аполипопротеин Е (ApoE) – белок семейства липопротеинов, входящий в состав хиломикронов[22] и липопротеинов[23] промежуточной плотности. Наиболее высокий уровень его экспрессии отмечается в печени и центральной нервной системе. Ген AроE у человека имеет два распространенных и клинически значимых однонуклеотидных полиморфизма (SNP) в позициях 112 и 158, наследуемых кодоминантно. В зависимости от их сочетания различают три аллеля: АроE2 (cys112, cys158), АроE3 (cys112, arg158), АроE4 (arg112, arg158). Распространенность их варьирует в различных популяциях и составляет около 5–10 %, 60–70 % и 12–20 % соответственно. В российской популяции распространенность аллеля AроE4 составляет 12–13 % (Малашенкова и др. «Полиморфизм гена АроЕ: влияние аллеля AроЕ4 на системное воспаление и его роль в патогенезе болезни Альцгеймера»).

Если вы ничего не поняли, давайте попроще.

Ген АроЕ отвечает за транспорт жиров, он кодирует белок – переносчик жиров (жиры в основном не сами передвигаются, а ездят внутри шаров-кибиток) из кровотока в печень и жировые депо, а также из кровотока в мозг. Мозг очень любит липиды, так как в большей части состоит из них.

Аполипопротеин E – белок плазмы крови, который входит в состав хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. Является одним из важнейших белков, участвующих в обмене липидов в крови и холестерина в мозге.

Белок АроЕ синтезируется в основном в печени и головном мозге и регулирует метаболизм липопротеинов. Основная функция АроЕ – участие в транспортировке холестерина к тканям от мест его синтеза или всасывания в составе липопротеинов.

Также АроЕ модулирует активность липопротеиновой липазы – фермента, катализирующего расщепление фосфолипидов и триглицеридов, хиломикронов и ЛПОНП.

В мозге АроЕ синтезируется микроглией[24] и астроцитами[25] (обслуживающими нейроны клетками), а рецепторы к нему экспрессируются нейронами. Таким образом, АроЕ доставляет холестерин от глиальных клеток мозга к нейронам.

Жирные кислоты и холестерин являются компонентами клеточных мембран, предшественниками для стероидных гормонов, витамина D и желчных кислот. Также играют важную роль в функционировании центральной нервной системы.

Липопротеины различаются по размерам, строению, функции, их разделяют в основном на четыре группы: хиломикроны, ЛПОНП (ЛП очень низкой плотности), ЛПНП (ЛП низкой плотности) и ЛПВП (ЛП высокой плотности).

Ген АроЕ связан со следующими заболеваниями:

• сахарный диабет;

• метаболический синдром;

• ожирение;

Рис. 18. Четыре группы липопротеинов

• сердечно-сосудистая патология;

• инсульт;

• дисбеталипопротеинемия;

• гиперлипопротеинемия;

• ксантоматоз;

• болезнь Альцгеймера.

Ген АроЕ имеет не 3 варианта, а целых 6, и все они имеют разное значение для нашего организма.

Белки разных вариантов гена АроЕ отличаются друг от друга способностью отщеплять триглицериды, полиморфизмы повышают риски сердечно-сосудистых заболеваний или болезни Альцеймера.

Вариант Е3/Е3 – является самым безобидным, нейтральным, в популяции встречается в 65 % – он не защищает, но и не вредит.

Вариант Е2/Е2 (0,7 %) – усиливает транспорт липидов в мозг, где жиры очень уважаются. Соответственно, снижается риск появления болезни Альцгеймера (БА), но… сильно повышается риск атеросклероза. Это заболевание, характеризующееся постоянно усугубляющимся сужением кровеносных сосудов за счет холестериновых бляшек, повышает риск ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и инсульта.

Бляшка начинает образовываться не сама по себе, а как попытка устранить повреждение в стенке сосуда при воспалении, а причин для которого может быть много.

Вариант Е4/Е4 (1,2 %) – очень неблагоприятный, так как в 10–20 раз повышает риск БА, поскольку нарушается транспорт липидов в мозг, мозг не получает адекватного питания. В большей степени риски повышаются при передаче генетической информации от матери к дочери, в меньшей – сыну.

Вариант Е3/Е4 (21 %) – риск БА повышается в 3–10 раз.

Вариант Е2/Е4 – немного снижен риск БА, но сильно повышен риск атеросклероза.

Вариант Е2/Е3 – немного повышен риск атеросклероза.

Рис. 19. Генотип и риски болезни Альцгеймера. Больше всего повышены риски при генотипе АроЕ 4/4, меньше – 3/3

Прежде чем разобраться в эпигенетике рака, необходимо понять, как в принципе развивается опухоль, какие стадии она проходит, перед тем как ставится диагноз.

Канцерогенез, онкогенез – патофизиологический процесс образования и развития раковой опухоли.

Формирование опухоли не разовое, не одномоментное событие в жизни организма, а цепь событий, связанных друг с другом. Причем каждое из них может быть спровоцировано не одним фактором, а сразу несколькими – внешними и внутренними. Эти факторы приводят к повреждению генома клетки, нарушению их структуры и функции, и в итоге клетка становится опухолевой.

Основные факторы риска:

• неблагоприятная экологическая ситуация;

• курение;

• чрезмерное употребление алкоголя;

• профессиональные вредности, контакт с канцерогенными веществами и различными излучениями на производстве;

• ожирение, избыточная масса тела;

• ультрафиолетовое излучение солнца и соляриев;

• малоподвижный образ жизни;

• возраст: со временем мутации накапливаются, поэтому вероятность возникновения в организме раковых клеток повышена у пожилых людей;

• нездоровое питание: преобладание в рационе животных жиров, обработанного и красного мяса.

В альтернативной медицине как факторы риска упоминаются продукты: молочные, животные жиры промышленного происхождения (с гормонами роста), пережаренное мясо, простые сахара, трансжиры, продукты с Е-добавками, избыток пищевой соли, гормоны и нарушение метаболизма некоторых гормонов.

Тем не менее ни один из этих факторов не приводит со стопроцентной вероятностью к развитию злокачественной опухоли.

Есть определенные книги, очень популярные, сводящие возникновение рака чуть ли не к каре небесной за непростительные ошибки предков, за которые расплачиваются потомки. А если есть невинные дети, болеющие раком, значит их родители нагрешили… Еще в них утверждается, что онкология возникает из-за обиды и других негативных чувств и эмоций. Так все же, какова здесь роль психологии? Безусловно, огромная, но не исчерпывающая. Да, действительно, люди благодарные, которые умеют не обижаться, не гневаться, принимать оптимистично тяготы судьбы, умеющие жить здесь и сейчас, верующие, занимающиеся волонтерством и благотворительностью, по статистике, живут дольше и умирают от рака реже. Мы обязательно поговорим о психологии чуть позже. Но есть и другие факторы канцерогенеза, которые приводят к возникновению, росту и распространению опухолей.

Не всякая опухолевая клетка раковая. Раком, или карциномой, называют злокачественные опухоли из эпителиальной ткани, которая выстилает кожу, слизистые оболочки внутренних органов, образует железы. Из соединительной ткани (костной, жировой, мышечной, хрящевой, кровеносных сосудов) развиваются саркомы. Злокачественные заболевания органов кроветворения называют лейкозами. Опухоли из клеток иммунной системы – лимфомами и миеломами. У опухолей мозга существует более десятка типов (глиомы, бластомы, астроцитомы и др.).

Ученые выделяют три стадии канцерогенеза, часто накладывающиеся друг на друга.

Первая стадия канцерогенеза – инициация. Канцерогенные факторы, которые ее вызывают, – инициаторы. Инициация проходит очень быстро, это необратимый процесс, который не угрожает в этот момент жизни, когда меняются геном соматических (не половых) клеток – мутация. При инициации происходит увеличение активности онкогенов (генов, способствующих развитию опухоли) и белков-онкогенов и уменьшается активность антионкогенов (генов, препятствующих развитию опухолей), и соответственно, белков-антионкогенов. Измененные клетки на этапе инициации еще не делятся, если не получили определенные сигналы к делению. На этом этапе процесс канцерогенеза может закончиться, и опухоль никогда не образуется.

Вызванные канцерогеном мутации не всегда ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. Но тем не менее даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. Измененная клетка имеет наследственно закрепленные свойства, отличающие ее от нормальной по ряду признаков. Такие клетки отличаются от нормальных.

Основные отличия опухолевых клеток:

• нарушение морфологии — раковые клетки имеют более крупные или мелкие размеры, неправильную форму, аномальное ядро. Если нормальные клетки в одной ткани все примерно одинаковых размеров, то раковые зачастую разные. Ядро содержит очень много ДНК, поэтому оно крупнее (его размеры тоже вариабельны), а при окрашивании специальными веществами выглядит более темным;

• нарушение пространственной ориентации и движения – на поверхности опухолевых клеток исчезают молекулы – рецепторы, своеобразные антенны, которые должны в норме определять присутствие клеток-соседей и не вторгаться на их территорию. Отсутствие или очень малое количество этих рецепторов служит тому, что раковая клетка может отрываться от первичной опухоли и начать путешествовать по организму. Во время этого путешествия она погибает или оседает в каком-нибудь органе, создает свои клоны и образует новый опухолевый очаг – метастаз;

• способность вырабатывать факторы роста, стимулирующие их же собственное (аутокринное) размножение;

• усиление активного транспорта сахаров – опухоли любят простые сахара. Глюкоза поступает в клетки путем облегченной диффузии с помощью глюкозных переносчиков (ГЛЮТ 1-12). В раковых клетках повышается количество ряда ГЛЮТ (ГЛЮТ 1,3 и 12), причем в тех клетках, которые испытывают гипоксию (кислородное голодание), существенно возрастает роль ГЛЮТ1. Обнаружение этого эффекта послужило основой для разработки принципов диагностики – визуализации раковых опухолей и их метастазов в клинической практике c использованием фторированного аналога глюкозы при позитронно-эмиссионной томографии. Опухолевые очаги, метастазы, в этом случае быстро накапливают фторированную глюкозу и ярко светятся. Для привлечения большего количества глюкозы опухолевые клетки также имеют большее количество рецепторов к инсулину, чем нормальные клетки;

• анаэробный (без кислорода) гликолиз — в большинстве раковых клеток доля энергии, получаемой от аэробного гликолиза, составляет 50 % от общего уровня ее продукции, а остальное приходится на обычное митохондриальное окислительное фосфорилирование. Как минимум в 70 % всех раковых опухолей человека обнаружено повышение экспрессии генов, кодирующих ферменты гликолиза;

• изменение состава поверхностных гликопротеинов и липидов;

• отсутствие специализации – раковая клетка не становится специализированной и не выполняет полезные для организма функции. Процесс клеточной специализации называется дифференцировкой. Чем ниже степень дифференцировки, тем агрессивнее ведет себя рак;

• отсутствие ремонта собственной ДНК — в опухолевых клетках накапливается все больше мутаций, они становятся менее дифференцированными и быстрее размножаются;

• бессмертие — без этого свойства опухолевые клетки не могли бы формировать опухоль. Они не подвержены апоптозу – запрограммированной клеточной гибели;

• способность к промоции на второй стадии канцерогенеза — отбор возможности преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.

Понятия «измененная» и «опухолевая» клетки не идентичны. Трансформированные, измененные клетки на первом этапе инициации не проявляют такие признаки злокачественности, как инвазивный рост и метастазирование. Вместе с тем для возникновения настоящей злокачественной клетки одной инициации недостаточно, необходимы дополнительные стимулы (промоторы), что и происходит на следующей стадии канцерогенеза.

Вторая стадия канцерогенеза – промоция, а канцерогенные факторы называются промоторами[26] (или митогенами).

Измененная на первой стадии клетка начинает взаимодействовать с промоторами, в результате этого образуется достаточно много измененных клеток, у которых появляются первые внешние признаки опухоли. Считается, что на этом этапе первичный опухолевый узел, или скопление клеток, не способны к дальнейшему распространению – инфильтрации и метастазированию[27].

Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения, которые поступают извне или образуются внутри организма. Промоторами могут быть некоторые лекарственные препараты, поваренная соль, гормоны, желчные кислоты, факторы роста и т. д. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Однако результат от комбинации «инициатор-промотор» в десятки и сотни раз превышает канцерогенные воздействия каждого из факторов, взятых в отдельности. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов – активирующим. Для определенных видов рака существуют специфические промоторы, так, например, для рака молочной железы и матки ими являются эстрогены.

Мутации ДНК в инициированных (измененных) клетках должны стать фиксированными, закрепиться, то есть должны воспроизвестись в клетках-потомках и размножиться. Поэтому для закреплений инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации (деление клеток, за счет которого происходит увеличение объема ткани). В этой быстрорастущей ткани появляется закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях клеток. Этот процесс отражает суть стадии промоции.

Вторая стадия является обратимой, то есть рак может отступить, как и на первой стадии.

В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию (третью стадию канцерогенеза), и др.

Подытожим, что происходит на первых двух стадиях канцерогенеза: воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или «выключение» антионкогена, а последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и интенсивному размножению таких клеток-мутантов. Для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие в строго последовательном сочетании – вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора до инициации или когда пауза между воздействием инциатора и промотора слишком велика, опухоль не возникает.

Третья стадия канцерогенеза – прогрессия. Прогрессия характеризуется тем, что в изменившихся в результате мутации клетках возникают дополнительные изменения в структуре генома. Также возникает специфический отбор групп клеток, которые проявляют наибольшую агрессию в отношении организма хозяина, а также имеют большую приспособленность к меняющимся условиям существования. Все это приводит к тому, что на этой стадии опухоль наделена сверхзлокачественными свойствами – она способна к инфильтрации и метастазированию.

Несмотря на то, что все клетки опухоли могут образоваться из одной единственной трансформированной стволовой клетки, они могут на третьей стадии канцерогенеза отличаться друг от друга сильнее, чем дифференцированные клетки соответствующей нормальной ткани.

В ходе роста опухолевые клетки, с одной стороны, автономизируются от организма, но с другой – находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, то есть эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия».

Растущая опухоль стремится к обогащению такими субклонами, которые «выбивают лишних» в конкурентных межклеточных взаимоотношениях. В этом смысле внутриопухолевая селекция имеет направленный, адаптационный характер, так как проявляется в отборе клеток, наиболее приспособленных к дальнейшему выживанию, росту, инвазии и метастазированию.

Таким образом, в результате многолетней прогрессии процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью, то есть гено– и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли от плохого к худшему.

Отбор наиболее злокачественных клеток, способных лучше выживать, – это не путь прогресса, а путь антиэволюции и разрушения организма, при котором высокосложная клетка может деградировать до примитивно простой, обеспечивающей только саму себя, но не организм (Угляница К.Н., и др., статья на сайте: medbe.ru). Так, путем отбора клеточных популяций и непрерывного их развития в направлении все большей автономии формируются субклоны, умеющие ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию, устойчивые к лучевой и лекарственной терапии и т. д. Кроме того, может наблюдаться вариабельность реакции опухоли на угнетающие (или стимулирующие) ее рост факторы. Например, в процессе прогрессии изменяется способность опухолевых клеток реагировать на гормональные влияния, и часто гормоночувствительные опухоли становятся гормонорезистентными (нечувствительными к гормонам) вследствие утраты ими специфических рецепторов гормонов.

Онкологам хорошо известно, что трудно бывает обнаружить ничем не проявляющую себя первичную опухоль при наличии отдаленных метастазов, особенно низкодифференцированных.

Факторами избирательного мутационного отбора опухолевых клеток являются:

• выраженная генетическая нестабильность (встречается чаще других факторов), которая заключается в повышенной степени подверженности вторичным (случайным, спонтанным) мутациям в процессе роста субклонов;

• иммунологические механизмы. Клетки с высокой концентрацией опухолевых антигенов разрушаются иммунными механизмами, но рост агрессивных клонов сопровождается часто уменьшением концентрации опухолевых антигенов, и они становятся невидимыми для иммунитета;

• гормональные факторы;

• инфекция (чаще вирусная);

• воздействие канцерогенных или токсических веществ;

• лечебные (лучевая и лекарственная терапия) мероприятия и др.

При любых воздействиях частота мутаций существенно возрастает в случае утраты опухолевыми клетками механизмов их уничтожения или коррекции, которые обеспечиваются в основном геном-супрессором р53, контролирующим постоянство генома посредством апоптоза. Поэтому выключение гена р53 и блокировка апоптоза на разных стадиях канцерогенеза в значительной степени определяют дальнейшую прогрессию опухоли.

Именно способность злокачественных клеток к изменчивости и образованию клеточных вариантов является одним из самых коварных свойств опухоли. Первичным, или неотъемлемым, признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные – это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии. Поэтому злокачественные клетки даже одной и той же опухоли различаются по метастатическому потенциалу, радиорезистентности, чувствительности к противоопухолевым препаратам и т. д., что и делает их относительно неуязвимыми к воздействию специальных методов лечения. Некоторые исследования указывают на возможность снижения злокачественного потенциала опухоли. Способность опухоли к регрессии, а опухолевых клеток к нормализации фенотипа открывает новые возможности терапии, направленной не на уничтожение опухолевой клетки, а на снижение злокачественных свойств и повышение ее дифференцировки.

Более половины генов, включая протоонкогены и гены-супрессоры опухолевого роста, содержат CpG-островки. В нормальных соматических клетках большинство CpG-островков не метилированы.

Протоонкоген – обычный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза обычно через свои белковые продукты. После активации (происходящей из-за мутации самого протоонкогена или других генов) протоонкоген становится онкогеном и может вызвать опухоль) (Источник: «Википедия»).

Аберрантное метилирование (основное эпигенетическое изменение, характеризующее новообразования в кишечнике) CpG-островка какого-либо гена-супрессора опухолевого роста может приводить к потере его экспрессии, способствуя инициации и прогрессии опухоли. Причина аберрантного метилирования до сих пор остается неизвестной. Оно может быть вызвано воздействием метилтрансфераз или других хроматин-связывающих белков (Поке и др., 2010).

К настоящему времени обнаружено и идентифицировано большое количество метилированных генов, которые связаны с возникновением онкологических заболеваний. Метилирование может быть сниженным (гипометилирование) и повышенным (гиперметилирование), глобальным (тотальным, распространенным) и локальным (местным). Локальное гиперметилирование, распространяющееся на небольшую часть CpG-динуклеотидов, которые входят в состав CpG-островков, приводит к инактивации (выключению, существенному снижению активности) генов-супрессоров опухолевого роста (генов, подавляющих опухолевый рост) (Ченг и др., 2009). Глобальное гипометилирование в повторяющейся последовательности ДНК нарушает стабильность хромосомы и увеличивает скорость геномных перестроек. Это, в свою очередь, увеличивает вероятность образования опухоли. Потеря глобального (тотального) метилирования генома стала первым эпигенетическим изменением, обнаруженным более 25 лет назад (Гамасоса и др., 1983; Сузуки и др., 2006) и продолжает оставаться одним из наиболее распространенных молекулярных изменений в наши дни, наблюдаемых при раке толстой кишки, желудка, легких, печени, молочной железы, мочевого пузыря, яичников и эндометрия. Кроме того, зачастую существует связь между стадией заболевания и степенью гипометилирования ДНК, что позволяет использовать последнюю в качестве диагностического маркера, а также прогнозировать течение заболевания.

Потеря метилирования (гипометилирование) ДНК происходит во время стадии предрака или во время пренеопластической стадии канцерогенеза (Накагава и др., 2005). Если говорить о стадиях канцерогенеза, описанных ранее, то на стадии инициации и промоции. Уровень гипометилирования ДНК в опухолях выше (на стадии прогрессии), чем на стадиях инициации и промоции. Во время динамики заболевания от нормального состояния до IV стадии опухоли при различных видах рака происходит накопление изменений метилирования. Все это дает основание полагать, что потеря метилирования ДНК при онкологических заболеваниях не является следствием трансформации опухоли, а играет ключевую роль в появлении онкологического заболевания.

Широкомасштабное исследование, проведенное в испанской популяции, показало, что существует ассоциация между гипометилированием ДНК и повышенным риском развития рака мочевого пузыря (Мур и др., 2008).

Поскольку геном млекопитающих состоит из относительно коротких неметилированных доменов, встроенных в матрикс длинных, устойчиво метилированных, то потеря метилирования происходит именно в этих областях генома. Так, деметилирование повторяющихся последовательностей, расположенных в различных отделах хромосом, может быть причиной хромосомных аномалий.

Известно, что при злокачественных новообразованиях происходит гипометилирование некоторых онкогенов. Установлены связи между гипометилированием определенных генов и многими видами рака.

Одной из модельных систем для изучения нарушения статуса метилирования ДНК является геномный импринтинг. В геноме человека отцовские и материнские гены могут обнаруживать различную активность уже на ранних стадиях развития. В участках генома, подверженных импринтингу (от англ. imprint – отпечаток, запечатление), экспрессируется только одна аллель (аллель – альтернативное состояние гена) – отцовская или материнская. Иными словами, экспрессия импринтированного гена в организме-потомке определяется его родительским происхождением, то есть зависит от того, передается ли он геномом сперматозоида или яйцеклетки. Молекулярные механизмы геномного импринтинга до конца неясны. Однако доказано, что основная роль в регуляции функционирования импринтированных генов принадлежит эпигенетическим (негенным) механизмам. Таким образом, суммируя вышесказанное, можно охарактеризовать геномный импринтинг как один из вариантов эпигенетической наследственности, при котором специфический характер дифференциальной активности генов определяется полом организма, от которого эти гены унаследованы (Баранов В.С., 2007), который избирательно маркирует некоторые локусы (части) гомологичных (парных в соматических клетках) хромосом и выключает экспрессию одного аллеля. Таким образом, в участках генома, подверженных импринтингу, обнаруживается не биаллельная, а моноаллельная экспрессия генов, причем если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот (Рейк и др., 2001). В основе геномного импринтинга лежат специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, происходящие во время формирования мужских и женских половых клеток, которые приводят к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов у потомства.

Следует отметить, что за последнее время произошел большой прогресс в идентификации импринтированных генов. Известны около 80 генов, работа которых осуществляется по принципу геномного импринтинга (http://www.geneimprint.com/site/genes-by-species). Предполагается, что число импринтированных генов может достигать 300–500, то есть около 1,5 % от общего числа генов человека.

Большинство импринтированных генов обеспечивает рост и развитие эмбриона и плаценты, а также клеточную пролиферацию после оплодотворения. Большинство (около 70 %) импринтированных генов экспрессируется с отцовской аллели и около 30 % – с материнской. Импринтированные гены обнаружены на многих хромосомах человека. Молекулярной основой поддержания моноаллельной экспрессии генов является в основном дифференциальное метилирование промоторных регионов импринтированных локусов, или регуляторных последовательностей, так называемых центров импринтинга, на разных родительских копиях хромосом. Для метилированного аллеля импринтированного гена характерно отсутствие экспрессии, тогда как неметилированные аллели являются функционально активными (Лебедев c соавт., 2008).

В другой работе (Нономур с соавт., 1997) исследована аллель-специфическая экспрессия гена инсулиноподобного фактора роста (IGF2). Ген IGF2 – это импринтированный ген, транскрибируемый в норме только с отцовской хромосомы. В исследование были включены 22 больных раком почки. Все больные, у которых была обнаружена потеря импринтинга гена IGF2, имели начальную стадию развития опухоли. Повышенная экспрессия этого гена наблюдалась на прогрессирующей стадии развития заболевания. Данные результаты позволяют предполагать, что потеря импринтинга гена IGF2 предрасполагает к медленному прогрессированию опухоли, тогда как его повышенная экспрессия, возможно, способствует более быстрому росту опухоли. Известно также, что гипометилирование явилось причиной потери импринтинга данного гена при колоректальном раке, раке молочной железы (Ито и др., 2008), печени (Танг и др., 2006) и мочевого пузыря (Такаи, 2001); гена H19 – при раке толстой кишки (Ито и др., 2008), легких (Кондо и др., 1995) и гена KCNQ1 – при раке молочной железы, печени и толстой кишки (Сцелфо и др., 2002).

Известно, что более 70 % генов в геноме человека в норме содержат неметилированные CpG-островки в промоторах (Саксонов, 2006), хотя последнее исследование 5549 аутосомных генов с множеством CpG-островков показало, что около 4 % этих генов метилированы и инактивированы при нормальных условиях. Таким образом, если ранее большинство исследователей отмечали значимую роль гиперметилирования промоторов и подавление экспрессии генов при онкологических заболеваниях и недостаточно внимания уделяли пониженному уровню метилирования генов в нормальной ткани, то в настоящее время установлено, что гипометилирование некоторых генов также играет существенную роль в канцерогенезе. Гиперметилирование при онкологических заболеваниях происходит чаще, чем гипометилирование.

Статус метилирования CpG-островка играет важную роль в регуляции транскрипции генов. В обычных соматических клетках многие CpG-островки не метилированы, но метилированные CpG-островки обнаруживают практически при всех типах первичных опухолей. Механизм гиперметилирования при онкологических заболеваниях полностью не изучен. Несколько исследований показали, что он может быть связан с взаимодействием de novo метилтрансфераз DNMT1 и других ДНК-связывающих белков.

Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что гиперметилирование ДНК может происходить во многих генах, участвующих в различных биохимических путях, которые имеют отношение к развитию опухоли и ее прогрессии. Гиперметилирование некоторых генов часто наблюдается при нескольких видах опухоли, в то время как другие связаны только с определенным типом опухолей. Некоторые виды рака являются более уязвимыми к эпигенетическим сбоям. Чаще всего гиперметилирование ДНК ассоциировано с раком легких, желудка, толстой кишки, головного мозга, печени, почки, молочной и предстательной желез (Онгенерт и др., 2008).

(Кутлыева Л.Р. Эпигенетические механизмы регуляции генов играют ключевую роль в канцерогенезе. Обзор).

В настоящее время для противодействия эпигенетическим изменениям, связанным с раком, все чаще применяется химиопрофилактика. Это становится возможным благодаря тому, что в отличие от геномных мутаций, которые принципиально необратимы, модификации ДНК путем метилирования хотя и стабильны, но обратимы.

Воздействие осуществляется за счет модулирования активности или экспрессии ДНК-метилтрансфераз и ферментов модификации гистонов (реверсия, возвращение к норме метилирования ДНК путем ингибирования ДНК-метилтрансфераз – DNMT и низкого ацетилирования путем ингибирования гистондеацетилаз – HDAC).

Однако следует понимать, что, воздействуя на определенные компоненты патологического эпигенетического процесса, мы оказываем влияние одновременно на множественные сигнальные сети. Поэтому в последнее время с учетом сложности эпигенетического контроля экспрессии генов все больше работ посвящено определению профилей метилирования генов при разнообразных видах рака с целью осуществления таргетного (точечного) воздействия – деметилирования определенных генов-супрессоров опухолевого роста.

Хорошей новостью является то, что некоторые виды эпигенетической диагностики уже появляются в практике врачей, в частности, хочется отметить израильский тест EpiCheck, который был разработан компанией Nucleix. Сейчас тест по моче применяется для обнаружения и оценки динамики лечения рака мочевого пузыря. Ранее применяющаяся для диагностики цистоскопия достаточно болезненна, а новый метод абсолютно безопасный, безболезненный и эффективный. Было показано, что анализ мочи имеет 90-процентную чувствительность, 83-процентную специфичность и 97-процентную отрицательную прогностическую ценность. «Отрицательное прогностическое значение особенно полезно для мониторинга. Если мы говорим, что у пациента нет рецидива рака, он может быть спокоен», – говорят врачи клиники.

Думаем, что в ближайшее время появится множество тестовых систем, которые смогут быстро определять разные виды негенетического рака и способствовать подбору эффективных стратегий уменьшения злокачественности.

Наиболее оптимальной сейчас признана эпигенетическая терапия, которая позволяет параллельно воздействовать на множество аномальных мишеней, при этом модулируя и компенсируя изменения в нецелевых сигнальных путях.

Если вы подумали, что химиотерапия – это только лекарственные препараты с множеством побочных эффектов, то мы не про них. Есть прекрасная новость: среди продуктов питания, а также некоторых БАД у нас есть надежные помощники.

Чтобы вы опять не пугались терминов, успокоим сразу – речь идет о зеленом чае (в нем содержится EGCG) и съедобных растениях семейства крестоцветных (в них содержится DIM), в частности брокколи и других видах капуст!

В течение последних лет экспериментально и клинически обоснована уникальная способность соединений 3,3-дииндолилметана (DIM) и эпигаллокатехин– 3-галлата (EGCG) модулировать молекулярные механизмы, влияющие:

• на патологическую пролиферацию (рост опухолевых клеток);

• сниженный апоптоз опухолевых клеток (нежелание раковых клеток погибать);

• опухолевый неоангиогенез (образование новых сосудов для питания опухоли);

• провоспалительную (вызывающую воспаление) и инвазивную (проникновение в соседние ткани) активность измененных, трансформированных клеток.

К настоящему моменту обнаружено большое число биологически активных молекулярных мишеней, ингибируемых, отключаемых с помощью DIM и EGCG, в том числе являющихся звеньями эпигенетических нарушений. Индол-3-карбинол (I3C) – метаболический предшественник DIM – проявляет эпигенетическую деметилирующую активность.

Положительное влияние DIM было показано на следующих видах рака:

• на модели опухолевых клеток поджелудочной железы;

• клеточной модели рака простаты.

• модели рака толстой кишки in vitro (в клеточной культуре) и в опухолевых ксенотрансплантатах (когда модельных животных «заражают» раком). Авторами исследования было высказано мнение о целесообразности комбинированного использования DIM и бутирата в профилактике колоректального рака.

(ВНИМАНИЕ! Слово «бутират» имеет несколько значений:

• бутираты – соли и эфиры масляной кислоты. Формула «хорошего» бутирата, который применялся учеными в эксперименте, включала натрий: CH3-CH2-CH2-COONa;

• бутират – бактериальный метаболит – вещество, вырабатываемое нашими полезными бактериями при «поедании» ими клетчатки. Также обладает противоопухолевыми свойствами, многократно описанными в научной литературе. Его формула: CH3-CH2-CH2-COOН;

• бета-гидроксибутират вырабатывается в печени из жирных кислот при голодании или следовании кетодиете, его формула: СН₃-СН(ОН) – СН2-СООН;

• бутират – сленговое название наркотического вещества – оксибутирата натрия. Его формула: НO-CH2-CH2-CH2-COONa).

Полифенолы зеленого чая (GTP) и эпигаллокатехин– 3-галлат (EGCG) положительно для организма действуют на:

• клетки линии рака простаты;

• раковые клетки пищевода и толстой кишки;

• на клетки эпидермоидной карциномы;

• на линиях клеток рака молочной железы;

• на клетках рака легких мышей EGCG в сочетании с трихостатином (TSA) или бутиратом.

(Трихостатин А (TSA) является органическим соединением, которое обладает противогрибковой активностью и избирательно выключает класс I и II семейства ферментов гистондеацетилаз (HDAC) млекопитающих, но не влияет на III класс этих ферментов под названием сиртуины. Трихостатин А выделен и очищен из Streptomyces hygroscopicus. TSA ингибирует цикл деления эукариотической клетки в начальной стадии роста. Трихостатин может быть использован для изменения экспрессию генов путем регулирования количества ацетильных групп у ядерных белков – гистонов, ингибируя гидролитические ферменты гистондеацетилазы (HDAC) и облегчая доступ и проникновение факторов транскрипции к молекулам ДНК внутри хроматина. Одним из предложенных механизмов противоопухолевой активности является то, что TSA способствует экспрессии генов, связанных с апоптозом, что приводит к замедлению скорости роста раковых клеткок, таким образом, замедляя прогрессирование рака);

Совместное лечение EGCG и генистеином (органическое вещество растительного происхождения из класса изофлавонов. Источники – дрок красильный; также генистеин является изофлавоном сои) улучшило состояние организма при раке пищевода человека.

Интересное действие EGCG было показано на теломеразную активность. От активности теломеразы зависит сохранность теломер («колпачки» на концах хромосом), которые за счет своей восстановительной активности обеспечивают стабильность хромосом, а также защищают хромосомные окончания от деградации. Увеличение активности теломеразы при канцерогенезе позволяет осуществлять неограниченное деление клеток. EGCG сдерживал чрезмерную теломеразную активность.

В исследовании ER+ и ER– клеточных линий рака молочной железы, а также в исследовании иммортализованных (бессмертных) эпителиальных клеток молочной железы было показано, что в результате лечения EGCG или лекарственной формой EGCG с увеличенной биодоступностью и стабильностью дифференциально снижалось метилирование промотора гена, связанного с канцерогенезом.

(ER+ – тип рака, клетки которого имеют рецепторы к эстрогену, а ER– тип рака, клетки которого не имеют рецепторов к эстрогену)

Иммортализованные клетки. Клетку называют бессмертной, если она не имеет предела Хейфлика, то есть не ограничена в количестве делений (для большинства человеческих клеток предел Хейфлика равняется 52).

Под иммортализацией клетки подразумевается процесс подавления апоптоза (программируемой гибели) клетки и, как следствие, неограниченное количество делений при благоприятных условиях обитания. Наиболее известными линиями клеток являются HeLa и en: Jurkat cells. Первая линия была получена от больной раком Генриетты Лакс в 1951 г., вторая в 1970 г. от мальчика, больного лейкемией. Обе линии воспроизводятся и по сей день в различных лабораториях (Источник: «Википедия»).

Самые последние данные свидетельствуют о роли EGCG в качестве эпигенетического индуктора TIMP-3 (тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы 3), подавляющего инвазивную активность матриксных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9.

Эксперименты на клетках рака молочной железы показали, что механизм действия EGCG основан на снижении активности гистондеацетидаз (HDAC) класса I, а также усилении триметилирования H3K27 в промоторе TIMP-3 с параллельным усилением ацетилирования гистона H3K9/18.

Рис. 20. Эпигенетическое воздействие EGCG[28]

ПОПУЛЯРНО

Нам понравилась интересная статья в журнале Nature, в которой рассказывалось о глобальной работе, проведенной при помощи машинного интеллекта. Исследовали 7692 биоактивных молекулы в пищевых продуктах, результаты были введены в модель для прогнозирования, в результате чего был составлен список гиперпродуктов из 110 единиц с наибольшим количеством потенциальных противораковых веществ. Авторы исследования говорят, что разработанный подход может быть легко применен в будущем для работы с другими заболеваниями (например, диабет) и проблемами со здоровьем. Предполагается, что этот первый список антираковых продуктов станет фундаментом будущей гастрономической медицины и поможет в создании персонализированных «паспортов продуктов питания».

Вещества, содержащиеся в гиперфудах, положительно действовали на пути и процессы, связанные с клеточным циклом, восстановлением нуклеотидной последовательности, репликацией ДНК, основными факторами транскрипции, гомологичными рекомбинациями, устранением повреждений, протеолизом, вызванным убиквитином, Р53-сигнальным путем, JAK-STAT-сигнальным путем, апоптозом. Эти пути и процессы связаны со снижением злокачественности рака.

Эпигенетика стресса отличается от других видов эпигенетического воздействия тем, что нет внешних стимулов, например плохой мусорной еды или токсинов, а есть наши токсичные мысли или отношения, которые точно так же могут влиять на экспрессию генов.

Эпигенетические модификации связаны со значимыми для выживания организма сигналами. Это могут быть:

• недостаток пищи;

• пребывание в хищническом, враждебном окружении;

• угроза существованию человека;

• отсутствие социальной поддержки.

Состояния, которые при этом возникают, характеризуются как стресс. В организме в ответ на угрожающие сигналы среды усиливается активность системы реагирования на стрессовые воздействия. Эта система основана на механизмах нейроэндокринной регуляции и включает в себя:

• центральные отделы (кора мозга, лимбическая система, гиппокамп, амигдала, гипоталамус, гипофиз);

• структуры автономной (вегетативной) нервной системы;

• периферические структуры (надпочечники, иммунная система, различные органы и ткани).

Важнейшим химическим регулятором при этом является гормон надпочечников кортизол, хотя в этом процессе участвует множество других факторов – катехоламины, АКТГ (адренокортикотропный гормон, кортикотропин-релизинг-гормон (КРГ), окситоцин-вазопрессин. Эффекты стресса на разных стадиях жизненного пути неоднозначны. Если организм испытывает стрессовые воздействия на самых ранних этапах развития (например, пренатально – у плода в утробе матери), то с помощью эпигенетических сигналов механизмы управления его геномом программируются таким образом, чтобы быть начеку в случае возможных опасностей в течение всей последующей жизни. На каком-то этапе это может иметь адаптивное (приспособительное) значение, но на практике обычно сопровождается нарушениями обмена веществ во взрослом возрасте.

Ранние воздействия при этом оказывают программирующее влияние на систему стресс-реагирования. Есть люди, для которых даже сильный стресс не может вызвать нарушения в организме, так как они имеют свое особое отношение к стрессу. У некоторых даже незначительное событие, которое может и не считаться стрессовым (например, двойка, полученная нерадивым сыном-учеником), вызывает необычайное волнение, тревогу, а также физические проявления стресса – учащенное сердцебиение, повышение давления и т. п.

У таких людей очень чувствительная система стресс-реагирования, через которую организм получает сигналы к различным системам организма, вызывая изменения, которые проявляют себя в виде патологий или болезней. Причем эти изменения могут происходить через много времени.

Большинство заболеваний современного человека (болезни цивилизации – сердечно-сосудистые заболевания, диабет, метаболические и аутоиммунные нарушения, онкологические заболевания, некоторые психические расстройства) характеризуются относительно поздним началом, возникая после 45–55 лет или позже. В то же время предпосылки для их возникновения, как свидетельствуют современные данные, начинаются на самых ранних этапах развития – во время беременности, вскоре после рождения и далее в период полового развития ребенка. Это явление получило название онтогенетического программирования – организм как бы готовится прожить свою жизнь в соответствии с тем уровнем питания и стресса, которые он испытывал в утробе матери и на ранних этапах после появления на свет, а также в определенной степени и позже. Каждый предшествующий период развития создает предпосылки для определенных свойств и качеств более позднего периода.

Особенно сильно влияет внутриутробное обеспечение питательными веществами. Недостаточное питание плода (это не только ограничение пищи как таковой, ее количества, но и качества, когда пища бедна необходимыми для нормального роста плода макро– и микронутриентами) проявляется при рождении низкой массой тела. Низкий вес при рождении (нужно учитывать длительность вынашивания и параметры тела родителей) приводит к повышенному риску заболеваний и синдромов, связанных с пищевым поведением – диабета 2-го типа, метаболического синдрома, гиперлипидемии. С этими состояниями связана гипертония, сердечно-сосудистые патологии и нарушения структуры и функции сосудов мозга, возникающие через десятки лет после рождения.

Причинами снижения массы новорожденного могут быть неполноценное питание плода или стресс, испытываемый матерью. В обоих случаях плод испытывает влияние повышенных концентраций кортизола (несмотря на имеющиеся плацентарные барьеры и ферментативные механизмы, защищающие плод). В то же время стресс и питание могут быть взаимосвязанными. Психопатология матери (например, депрессия), слишком ранняя беременность (незрелость материнской психики) или иные влияния, обусловливающие нарушения пищевого поведения матери, могут служить причиной пренатального (внутриутробного) стресса у плода.

В современном обществе растет количество случаев анорексии среди женщин. Модели на подиуме, фактически «гремя костями», с голодным нездоровым блеском в глазах задают тон модных телесных габаритов. Это не норма! Эволюция «не одобряла» таких женщин, так как они не могли зачать, выносить и родить здорового ребенка. Сейчас многие страны вводят ограничение на рекламу, в которой могут демонстрировать свои тела модели с явным дефицитом веса. Самое опасное в такой моде состоит в том, что, забеременев, девушка-фанатка «костей на подиуме» пытается сохранить тонкую фигуру и в период беременности.

Еще существуют (и будут появляться и исчезать) новые диеты. Мы были свидетелями, как возносились и падали различные диет-планы и их создатели. А дети поклонниц модных диет потом будут расплачиваться нарушением пищевого поведения, которое может проявиться не сразу, а по достижении периода полового созревания.

Существует взаимосвязь базовых физиологических потребностей (питание), социальных факторов («стандарты» красоты) и биологических и психологических механизмов (стресс). В последнее время накапливаются данные о нарастающем деметилировании генома человека по мере старения. Возможно, это механизм, ускоряющий старение. И наоборот, люди, у которых процессы метилирования более стабильны, чаще являются долгожителями.

На существующую генетическую программу «накладываются» эпигенетические метки, появление которых связано со стрессовыми жизненными событиями, неблагоприятными обстоятельствами, в том числе психосоциальными факторами. Хорошо известно, что неблагоприятные периоды в истории стран и народов сопровождаются ранней смертностью, высокой заболеваемостью, высоким уровнем самоубийств и проявлений агрессии. Жизнь, прожитая в состоянии хронического стресса, характеризуется обычно ранним старением и ранней смертностью. С биологической точки зрения это вполне обоснованно – у появившегося на свет в стрессовом окружении человека закладывается стратегия короткого жизненного ресурса (нет смысла доживать до старости, полной эпигенетически обусловленных болезней, логичнее завершить жизненный путь вскоре после репродуктивного периода). Это касается соматических заболеваний, но еще в большей степени – психических расстройств, нарушений психического здоровья и самоубийства.

Сначала познакомимся с понятием «пренатальный стресс»[29], или стресс во время беременности.

Под влиянием ранних стрессовых воздействий у плода (и новорожденного) на всю жизнь устанавливается особый нейробиологический механизм. Он заключается в том, что ребенок в дальнейшем будет реагировать на стресс быстрее, станет более уязвимым от него. Большое количество исследований в этой области проводилось на крысах. Во время беременности крысам создавали различные стрессовые условия, дальше ученые наблюдали, какие эпигенетические изменения происходили у крыс-матерей и их детенышей (в утробе, после рождения, в период взросления и во взрослом возрасте).

Так, например, у взрослых самок крыс, перенесших стресс, будучи беременными, обнаруживается пониженная плотность рецепторов к различным гормонам в гиппокампе, что может иметь значение для всей последующей регуляции активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС). Пониженная плотность рецепторов к гормонам будет проявляться в нарушении работы эндокринной (гормональной) системы.

Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система играет крайне важную роль в поддержании гормонального баланса организма в период стресса. Она реагирует на стресс резким увеличением производства адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь приводит к выбросу из коркового вещества надпочечников в кровь огромного количества кортикостероидов, участвующих в обменных процессах.

Нарушение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы способствует развитию постоянного воспаления из-за длительного дефицита кортикостероидов при хроническом стрессе. В свою очередь воспаление приводит к различным нарушениям в организме, в том числе и в мозге.

Стрессовые воздействия в период беременности у крыс приводят к тому, что новорожденные крысята при взрослении проявляют постоянно повышенную активность ГГАС. Также у них могут проявляться нарушения регуляции ГГАС по механизму обратной связи. Эти неблагоприятные последствия связаны с торможением экспрессии гена рецептора к кортизолу в структурах гиппокампа. Этот ген является главной структурной мишенью для кортизола в мозге. Если он не работает, кортизол вредит мозгу.

Стресс во время беременности формирует у потомства нарушения производства еще одного важного нейрогормона – окситоцина. Окситоцин известен как гормон, помогающий социальному взаимодействию, его недостаток приводит к снижению необходимых социальных контактов, к изоляции в обществе.

Пренатальный стресс также активизирует экспрессию гена, отвечающего за синтез кортикотропин-релизинг-гормона (КРГ) в амигдале (миндалине). Последнее может иметь крайне важное значение, поскольку эта структура участвует в механизмах активации ГГАС и на поведенческом уровне отвечает за эмоциональные реакции страха, депрессии, агрессии и реакции, связанные с социальным доминированием или подчинением. Эти нарушения и повреждения, как показывают исследования, связаны с эпигенетическими явлениями. Так, у взрослых животных, перенесших стресс во время беременности, наблюдается более выраженное метилирование промотора гена рецептора кортизола в гиппокампе и снижение метилирования промотора гена КРГ в гипоталамусе и амигдале, с соответствующими изменениями транскрипции генов, что с физиологической точки зрения означает гиперактивность ГГАС. Причем это наблюдалось только у самцов, которые отличаются более высокой агрессивностью и выраженным реагированием на стресс, но не у самок. Таким образом, некоторые половые различия также могут быть обусловлены эпигенетикой.

Похожие данные получены на людях: депрессия матери во время беременности оказывает влияние на уровень метилирования промотора гена рецептора к кортизолу в клетках пуповинной крови, что сочетается с повышенным выбросом кортизола в слюну при стрессе, то есть значительно повышенной реактивностью ГГАС у новорожденных.

У матерей с депрессией во 2-м триместре беременности и у их потомства в крови при рождении наблюдалось снижение метилирования промотора гена транспортера серотонина. Таким образом, депрессия матери программирует работу систем, реагирующих на стресс, и нейромедиаторных систем, имеющих отношение к депрессии, в организме их детей.

Данные исследований на приматах и на людях свидетельствуют, что такое метилирование имеет системный характер, затрагивая как клетки крови, так и клетки мозга.

Метилирование, выявляемое при рождении в крови, проявляется в течение всей жизни в гиппокампе и затрагивает гены, отвечающие за работу иммунной системы. Таким образом, стресс плода в утробе и депрессия у матери – причина целого ряда структурных и функциональных нарушений мозга, потенциально ведущих к психическим расстройствам, и эпигенетические метки играют в этих нарушениях важную роль.

После рождения вся жизнь новорожденного (будь это детеныш животного или новорожденный ребенок) зависит от матери. Мать кормит, защищает от врагов и напастей, дает тепло, обеспечивает покой и социальную поддержку. Целый ряд интересных исследований на грызунах позволил выявить, как контакт с матерью и материнская забота влияют на центральные нейрогуморальные[30] механизмы организма детей при участии эпигенетических механизмов.

Нейрогуморальная регуляция поддерживает постоянство внутренней среды организма в меняющихся условиях окружающей среды.

Одним из примеров нейрогуморальной регуляции может служить временное усиление организма в экстремальных ситуациях, когда «стрессовые» нервные импульсы из головного мозга передаются надпочечникам, а те выбрасывают в кровь гормон адреналин, который в результате последующего многоступенчатого процесса производит дополнительную стимуляцию мышц тела человека или животного.

Крысы, как и многие другие млекопитающие, периодически вылизывают потомство, это является высшим проявлением заботы и социализации. В ряде исследований было показано, что новорожденные крысята, у которых матери были заботливыми в первые недели после рождения, по мере взросления имеют более адекватную реакцию на стресс. Также у них выявляется большее количество рецепторов к кортизолу в гиппокампе и менее выраженная экспрессия гена CRF, ответственного за продукцию КРГ в гипоталамической зоне мозга. Животные, не получавшие должной материнской заботы, проявляли противоположные качества – повышенную реактивность ГГАО при стрессе. Когда крысят переносили из клетки от плохих матерей, не проявляющих заботы о потомстве, в клетку к хорошим матерям, это восстанавливало устойчивость ГГАО у крысят, что говорит об эпигенетическом механизме данного эффекта.

В серии экспериментов было показано, что в гиппокампах крысят ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор, выявляет различия в профиле метилирования ДНК в промоторной части в зависимости от присутствия или отсутствия материнской заботы. Была обнаружена также разница в степени ацетилирования гистонов в составе хроматина клеток мозга крысят, получавших разную материнскую заботу. Эти различия возникали на ранних стадиях постнатального развития и сохранялись в течение всей жизни животных, показывая, как эпигенетическое программирование в начале развития влияет на здоровье и поведение в будущем.

В других экспериментах искусственное длительное отлучение крысят от матери приводило к тому, что у животных, перенесших данное воздействие, во взрослом состоянии наблюдалась значительно более выраженная реактивность ГГАО в ответ на стандартный стресс, отмечалось снижение рецепторного связывания кортизола в гиппокампе, гипоталамусе и фронтальной коре мозга, увеличение концентрации мРНК, кодирующей КРГ, и повышение концентрации самого КРГ (См.: Розанов В.А. Стресс-индуцированные эпигенетические феномены // Суицидология. 2015. Т. 6. № 3 (20)).

Рис. 21. Схематическое представление прямого и косвенного воздействия стресса на процессы воспаления и нейропластичности. Прямое – стресс вызывает непосредственно немедленное высвобождение глюкокортикоидов и провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, CRP, TNF-α, INF-α). Повышение глюкокортикоидов действует на мозг, изменяя передачу сигналов от кортикотропин-релизинг гормона по гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, и отрицательно влияет на нейрогенез и выработку нейротрофических факторов, в т. ч. BDNF. Косвенное – стресс запускает эпигенетические механизмы (метилирование, деацетилирование, miRNAs), которые могут воздействовать на те же гены, связанные с рецепторами глюкокортикоидов, цитокинами и BDNF.

Эти работы проливают свет на то, что представляет собой детская психотравма. Впрочем, также считается, что некоторые детские психотравмы, их степень тяжести не соответствуют реальным событиям. В связи с ограниченностью восприятия ребенок может реагировать на ситуацию, вплетая в нее иллюзорные образы на фоне еще формирующегося эмоционального интеллекта.

Было выявлено, что недостаточная материнская забота или болевой стресс в раннем постнатальном периоде формирует определенный порог болевой чувствительности, что связано как с реакцией ГГАО, так и с управлением дофамином. Таким образом, недостаточная степень контактов новорожденного ребенка с матерью, ощущение потери важнейшего элемента социальной поддержки, страх одиночества или страх погибнуть во враждебном окружении, будучи проявлением раннего стресса, являются причиной множества уязвимостей, повышающих риск различных патологий, психических расстройств и проблем психического здоровья.

Простыми словами – девушки и женщины, а также отцы – как можно чаще прижимайте к себе новорожденного, пусть он контактирует с вашим телом, с его теплом (лучше напрямую, без одежды). Неоднократно мы видели замечательную картину в семье нашего близкого знакомого – на голой груди папы копошится недавно родившаяся дочь. То есть не только мама, но и папа может быть оплотом надежности, защиты, тепла для ребенка. Мама, безусловно, важнее, она еще и кормит, но папу необходимо также привлекать к процессу, который позволит сделать ребенка более счастливым и здоровым.

Исследования показали связь между генами предрасположенности к некоторым психическим расстройствам (депрессии, ПТСР, антисоциальному расстройству, тревоге, суицидальности) и факторами среды стрессового характера. Также имеет значение время и период взаимодействия. Так, на примере гена транспортера серотонина 5-HTTLPR и гена FKBP5, имеющего отношение к регуляции взаимодействия кортизола с его рецептором, показано, что депрессия, суицидальные проявления и симптомы ПТСР (посттравматического стрессового расстройства) возникают у взрослых носителей определенных полиморфизмов на фоне стрессового жизненного окружения лишь в том случае, если в детстве они были жертвами физического или сексуального насилия.

Важным выводом из этих работ является то, что негативные события и несчастья, перенесенные в детстве, формируют психотравму «замедленного действия», которая начинает проявлять себя значительно позже, когда человек сталкивается с потерями, разрывами отношений, конфликтами с другими людьми и т. д. Иначе говоря, полиморфизмы генов уязвимости повышают риск нарушений психического здоровья лишь незначительно, но он усиливается в разы при неблагоприятном раннем периоде становления личности, когда чувство безопасности и благополучия формируется через прикосновения и контакты родителей и ребенка.

Итак, социальное окружение на ранних стадиях развития играет важную роль, эпигенетические метки, возникающие при неблагоприятных событиях раннего детства, надолго предопределяют глобальные стратегии будущего реагирования на стресс.

Стресс как ситуация, требующая немедленного реагирования или постоянного адаптивного напряжения (хронический стресс), особенно если она приходится на определенные «чувствительные» периоды развития, становится при участии эпигенетических механизмов ведущим фактором, провоцирующим многие расстройства психики, включая депрессию, ПТСР, различные зависимости, личностные и тревожные расстройства. То есть стресс – спусковой крючок, который приводит к тому, что выстреливает болезнь, как психическая, так и физическая.

Недавно появилась область знаний, социальная геномика, изучающая, как в современном урбанизированном обществе ежедневные нагрузки и социальные ситуации влияют на экспрессию генома. Такие факторы, как проживание в мегаполисах, низкий уровень заработка и культуры, социальное неравенство, одиночество, страх перед будущим, информационный «терроризм» (по-другому не назовешь) и нестабильность, оказались связанными с различной экспрессией сотен генов в лейкоцитах. Причем усиленно активируются гены воспаления (что может иметь отношение к развитию депрессии), а гены антивирусной защиты молчат. Угрозы реальные от внешней среды, которые были у наших предков, заменились виртуальными.

Ощущение стресса, субъективное ожидание неприятностей, тревога и депрессия – это также стресс, эти психические процессы являются столь же действующими факторами в плане биологических эффектов, как и неблагоприятное событие или травма. На этом представлении базируются многие работы, касающиеся как проблем психического здоровья, так и сердечно-сосудистых заболеваний.

В статье «Эпигенетическая пандемия ментального иммунодефицита: от психической травматизации детства к кумулятивному экзистенциальному стрессу» (Экология человека. 2018. № 6. C. 39–42) П.И. Сидоров пишет: «состоявшейся особенностью современного мира является устойчивый рост распространенности всех основных психических и психосоматических расстройств. Глобальным предиктором этого тренда во многом является психическая травматизация детства и хронический экзистенциальный стресс. Они запускают транспоколенческие и кумулятивные механизмы эпигенетического развития пандемии ментального иммунодефицита… Синдром ментального иммунодефицита клинически представлен разнообразными пограничными расстройствами идентичности… То, что позавчера было классическим стрессом, а вчера хроническим психосоциальным стрессом, сегодня стало экзистенциальным стрессом – обязательным элементом тревожной картины мира и образа жизни практически любого человека». Автор приводит в пример демонстрации на улицах европейских городов после террористических актов. Тихая буржуазная благополучная Европа перестала быть местом, где можно было отдохнуть праздношатающимся туристам со всего мира. П.И. Сидоров продолжает: «…эпигенетическим примером являются еще не родившиеся дети сегодняшних мигрантов в ЕС, переживающие вместе со своими матерями комплексы беженцев, униженных и оскорбленных, теряющих самооценку и самоуважение, дети которых могут ненавидеть и презирать вчерашних благодетелей своих родителей, а внуки готовы взорвать ментально непосильно свободный мир… Пренатальный травматический опыт современных европейских мигрантов через 3–4 поколения может проявиться буквально "ментальным ядерным взрывом", уничтожающим европейскую идентичность. Романтизированные планы по ассимиляции и адаптации уже давно обнаружили свою несостоятельность. Важная эпигенетическая особенность ментального оружия современной гибридной войны состоит в том, что, образно говоря, прицеливаются в 1-м поколении, нажимают на спусковой крючок во 2-м, руины вчерашнего благополучия осматривают в 3-м, а отдаленные последствия становятся привычным образом жизни 4-го поколения».

Получается, что правительствам стран, в которые иммигрировали большое количество людей с отличающейся культурой, менталитетом, уже сейчас нужно предусматривать для них не только материальную поддержку, но их детям, а потом и внукам оказывать комплексную психологическую и, возможно, нутритивную поддержку. Также предпринимать другие меры, которые будут удалять «черные» эпигенетические метки, которые появились у них в то время, когда их беременные матери претерпевали трудности ассимиляции в новой стране.

В связи с этим хочется предупредить девушек и женщин, которые собираются переезжать в другой город, а тем более в другую страну – переезжайте, но… сразу не стоит беременеть. Дайте организму и психике отдохнуть и справиться со стрессом переезда, даже если вы стали жить в более благополучных условиях.

В статье П.И. Сидорова нам понравился интересный вывод: «Неблагоприятная для здоровья транскрипционная реакция на стресс в виде дифференциальной активации компонентов иммунной системы сильнее проявляется у лиц с высоким гедонистическим компонентом психического здоровья и заметно слабее у тех, чья психика базируется на эвдемоническом благополучии». Простыми словами, это звучит так, что в большей степени неблагоприятная эпигенетическая регуляция затрагивает людей, которые предпочитают земные блага – вкусную еду, отдых в хороших отелях, светские развлечения – все, что в основном связано с удовольствиями для тела. Значительно меньше «черных меток» эпигенетики достается людям, у которых удовольствием являются их духовные связи, смысл жизни, вера, благотворительность и т. п. Это крайне важный момент, который недооценивается в терапевтической практике коррекции стресса.

Мы знаем ученых, которые просто отмахиваются от этого, как от надоедливой мухи. Неоднократно мы пытались заводить разговоры на эту тему с маститыми гуру в области науки, но увы, психология многими материалистами-биологами/врачами воспринимается как что-то незначительное, то, что нельзя измерить. А зря, господа-материалисты, психология – такая же точная наука, как и математика.

Видимо, не выгодно, опять же, уже упомянутой всуе, Большой Фарме. Психологию не упакуешь в кишечнорастворимую или другую капсулу, не спрессуешь в таблетку, не вольешь внутривенно, ею нельзя сделать укол в ягодицу. Да и многие люди думают, зачем мне напрягать свою и так измученную душу, выпью-ка я таблетОс (например, антидепрессант), и будет мне счастье… Но, как блестяще сказал д-р М. Хайман в книге «Мозг. Обратная связь»[31]: «Депрессия – это не отсутствие прозака (антидепрессанта) в крови, это мультифакторное состояние, вызванное нарушением питания, образа жизни, мышления и т. п.».

Хотим привести выдержку из таблицы П.И. Сидорова «Клинические проявления дисфункций ментального иммунитета при ранней психической травме»[32]:

• Снижение самооценки и неуверенность в себе, тревога и беспокойство, чувство вины и беспомощности, трудности различий восприятия собственных и чужих интересов.

• Различные соматопсихические и психосоматические проявления: от вегетососудистой дистонии и психосоматозов до психотравматического расстройства личности и дисциркуляторной энцефалопатии (медленно прогрессирующее поражение сосудов головного мозга, приводящее к нарушению его функций в результате нарушения кровообращения в мозге. – Прим. авторов).

• Астеничность (нервно-психическая слабость. – Прим. авторов) и быстрая истощаемость, повышенная внушаемость и конформность (подстраивание под других. – Прим. авторов), поведенческая стереотипизация и смысловая механистичность, нарушения аппетита и пищевого поведения.

• Трудности построения приоритетности и последовательности деятельности, легкость переключения и отвлечения внимания, деформация и утрата защитных механизмов.

• Нарастание отгороженности и отчужденности, враждебности и агрессивности, ощущение безнадежности и безысходности, бесполезности и бессмысленности жизни, системная декомпенсация и деморализация, суицидальные мысли и поступки.

• Снижение синтонности (сочетания внутренней уравновешенности с эмоциональной отзывчивостью и общительностью. – Прим. авторов) и альтруистичности, угасание интереса к проблемам реального и виртуального мира, других сообществ и людей, повышение заторможенности и/или гиперактивности, депрессии и дисфории (особый темперамент трудного ребенка).

• Деградация стиля и образа жизни, снижение и утрата альтернативных интересов, зависимые расстройства и правонарушения, промискуитет[33] и проституция (у перенесших сексуальное насилие).

• «Посттравматические игры» с навязчивыми воспоминаниями, стереотипные ночные кошмары и расстройства сна, психомоторный и когнитивный регресс с утратой недавно усвоенных навыков, перманентная тревога и напряжение.

• Учащение и утяжеление абузусов[34] и деликтов[35], психопатоподобные и соматоформные расстройства (группа заболеваний психогенной природы, при которых психические проблемы пациентов скрываются за соматическими симптомами. Симптомы носят функциональный характер, органические изменения отсутствуют к пубертатному возрасту[36].

• Вербальная и моторная импульсивность[37], компульсивность[38] влечений и поступков.

• «Прогностическая тупость»[39] с игнорированием очевидных последствий и осложнений, пренебрежение взаимодействием с семейной и социальной средой.

• Дисгармония формирования психологических и социальных ролей, нравственных чувств и духовных ценностей, «туннельное» видение мира и себя в нем, травматическая контузия всех форм активности и любознательности».

Честно говоря, такой список приводит к ощущению, что кого-то узнаешь по проявлениям и симптомам, так что не сильно примеряйте на себя, многие люди могут найти у себя и близких некоторые совпадения.

Что-то добавить можно, но сложно. И так терминов предостаточно…

Возникает вопрос, а делать-то что? Можно ли исправить в детском, а тем более во взрослом возрасте то, что при прочтении вызвало беспокойство – а вдруг у меня ЭТО?

Самое главное, чтобы, прочитав вышеизложенное, вы не начали ставить себе диагнозы. Это первое.

Второе. Существуют большое количество способов, практик, а также диетологические и нутрициологические рекомендации, которые могут помочь «снять» эти «черные» метки.

Третье. Одной психологии, психотерапии недостаточно. Хотя это направление помощи крайне важное. Особенно в том, что касается изменения карты мира человека, устранения когнитивных искажений или мыслей-«тараканов». Здесь мы поставим точку, так как задача этой книги обозначить вектор коррекции, но то, что касается психологических изменений, – это длительно и нужно делать со специалистом. Самостоятельный путь возможен (чтение книг, постов в «Инстаграме» и т. п.), но его КПД (коэффициент полезного действия) не такой высокий.

Четвертое. Вы спросите нас, а что предлагает автор статьи, которую мы обсуждали ранее? Не «критики ради, а токмо волей пославшего» нас любопытства, мы почитали и другие труды уважаемого П. И. Сидорова. Из терапевтических стратегий было предложено использовать пищу, богатую клетчаткой. За счет бутирата, который является короткоцепочечной жирной кислотой и по совместительству метаболитом бактерий, живущих в кишечнике, предлагается снизить воспаление. И это очень правильно и ценно. Особенно для тех, кто ест гамбургеры и считает лист поникшего салата в них достаточным количеством клетчатки. Но этой одной «микробной» стратегии явно недостаточно для наших глобальных целей. Поэтому:

Пятое. Мы предлагаем несколько интересных технологий и практик, которые можно применять самостоятельно либо со специалистом функциональной медицины. Могут ли эти технологии соответствовать критериям доказательной медицины? Некоторые – да, некоторые пока «не удостоились», но от этого их ценность не меньше. Мы в этом уверены, так как много лет при помощи этих практик помогаем людям снижать уровень стресса. Да и плацебо никто не отменял, как бы не «кипятились» по его поводу ученые мужи, а Нобелевскую премию за этот эффект дали!

Итак, комплексная коррекция хронического стресса, предложенная нами, включает:

• медитации (дыхательные, во время движения, с едой и т. п.);

• акупрессурную медитативную практику;

• активационную терапию;

• нутрициологическую и диетологическую поддержку, безусловно, микробную диетологию;

• когнитивно-поведенческую (А. Бек) и «смысловую» психологию (В. Франкл).

Это направление, в котором соединилось несколько эффективных антистрессовых технологий, успешно применяется на Западе, не только в частных медицинских и оздоровительных центрах, но и в государственных лечебных учреждениях. Их еще называют техниками эмоционального высвобождения.

Эти техники применяются при лечении как тяжелых стрессовых расстройств, так и в работе с отношением к какой-то травмирующей психоэмоциональной ситуации, а также в работе с болью.

Технологии, лежащие в основе акупрессурной медитации:

1. Акупрессура.

2. Медитация во время практики.

3. Работа с когнитивными искажениями.

4. Рефрейминг.

5. Дыхание.

Исследование в Гарварде показало, что воздействие на отдельные точки меридианов нашего тела снижает в мозге активность амигдалы (миндалины), гиппокампа и других частей организма, ответственных за страх. Кстати, китайцы, в течение многих столетий применявшие акупунктуру, доказали ее эффективность значительно раньше. Да, они не проводили РКИ, да и доказывать им на конференциях научных ничего не приходилось – больные просто выздоравливали и шли по своим делам, например, рис выращивать…

Амигдала (миндалина) и гиппокамп – это часть лимбической системы мозга – «мозга ящерицы», древнейшей части мозга в организме, которая отвечала, в частности, за ответ на потенциальную опасность для ее предотвращения. Эти два участка в мозге обеспечивали запуск реакции «бей или беги», когда появлялась угроза в окружающем мире. Например, человек видел гадюку или морду медведя в кустах. Амигдала и гиппокамп, благодаря нейрохимическим реакциям, заставляли организм мобилизоваться в виде физиологических реакций на опасность:

• повышался приток крови к мышцам, уменьшался к половым органам и ЖКТ (потому что в ситуации «бей или беги» нужно было быстрее «двигать мышцей», чем думать о размножении или поедании вкусной малины в лесочке);

• печень выбрасывала в кровь глюкозу, чтобы добавить мышцам энергию;

• дыхание ускорялось;

• сердце билось быстрее, давление повышалось.

Сейчас таких опасностей в окружающем мире мало (если вы не живете в глухой тайге или в африканских саваннах), места гадюк и медведей заняли опасности современной жизни – непредсказуемый самодур-начальник, склочные соседи, периодическое пьянство мужа, нерадивый школьник-сын, хроническая нехватка времени и денег, низкая самооценка, приводящая к возникновению постоянно «грызущих» мыслей-тараканов. Не все из них смертельно опасны, но реакция нашего мозга такая же, как и при встрече с гадюкой в природе. И все физиологические реакции организма на опасность повторяются точь-в-точь.

Но, в отличие от первобытных наших предков, которые бежали, дальше чем видели, или дрались, то есть тратили энергию и пользовались ресурсами физиологической реакции на опасность (повышение давления, дополнительный выброс глюкозы и др.), нам бежать некуда. От начальника не убежишь и не побьешь (хотя очень хочется иногда), на сына-двоечника можно, конечно, и наорать, но ювенальная полиция не дремлет, с мужем-алкоголиком и сексом заняться не приходится, чтобы, так сказать, энергию хоть потратить («кто с водкой дружен, тому секс не нужен»). И гиподинамия пригвоздила человека к дивану, телевизору, семечкам и чипсам при просматривании очередного бестолкового ток-шоу.

Гормоны стресса накапливаются (в отсутствие физической активности) и привычно разрушают организм.

«Так давайте внедрим в нашу жизнь спорт, чтобы это все сжигать!» – подскажет нам смышленый читатель. И будет прав. Отчасти. Но не только спортом единым мы сможем «вырулить» в ситуации хронического стресса. Физические нагрузки нужны, но они не всегда могут быть организованы, как говорят юристы, «по факту совершенного деяния». Например, в кабинете начальника, который распекает вас за неправильный отчет, вы не станете бегать по кабинету, отжиматься от пола или приседать 50 раз. Пройдет время, кабинет начальника останется в прошлом, но мысли об этой ситуации позора будут преследовать еще долго. Гормоны стресса как следует покуролесят в вашем организме, нарушив какие-либо его функции, о чем вы узнаете позднее.

Постепенно в мозге создаются устойчивые нейрональные пути, которые привычно реагируют на опасность. Создается некая «метка опасности», которая чуть что приводит к развитию каскада неблагоприятных биохимических реакций.

Что можно делать, чтобы радикально повысить стрессоустойчивость, не «латая дырки», а комплексно, мы сейчас с вами разберемся. Для начала поймем, что происходит у нас в мозге, даже тогда, когда неприятная ситуация завершилась, а поток мыслей о ней продолжается как бурный водопад.

Важный вывод из предыдущего текста – для мозга все равно, существует ли реальная угроза в данный момент, или негативные мысли об этой ситуации в ваших воспоминаниях ее воспроизводят вновь и вновь.

Схема развития стресса и последующего ухудшения здоровья и настроения:

1. Воспоминание о негативной ситуации, проблеме активирует миндалину.

2. Миндалина «советуется» с гиппокампом, тот, имея в арсенале привычный контент: да, это событие связано с угрозой, на нем «метка опасности» (нейрональные сети устойчиво поддерживают это убеждение), дает приказ миндалине и всей лимбической системе запустить стрессовую реакцию.

Рис. 22. Части мозга, связанные со стрессом – гиппокамп и миндалина. Вместе они запускают стрессовую реакцию, а гиппокамп еще при этом формирует устойчивые нейрональные сети, «запоминающие» опасность и мгновенно реагирующие на последующие стрессовые события.

3. «Метка опасности» (значок опасности на рисунке – устойчивые нейрональные сети, связи, поддерживающие это убеждение).

4. Гормоны стресса растут и приводят (при постоянном, хроническом переизбытке) к постепенному ухудшению психических функций и организма в целом.

Схема устранения стрессового воздействия:

1. Воспоминание о негативной ситуации, проблеме привычно активирует миндалину.

2. ПРИМЕНЯЕТСЯ ДЕЗАКТИВИРОВАНИЕ «метки опасности» гиппокампа.

3. «Метка опасности» в гипоталамусе снята – формируются новые устойчивые нейрональные сети, связи, поддерживающие новый контекст – «это безопасно».

4. Миндалина «советуется» с гиппокампом, тот (уже дезактивированный – это событие НЕ связано с угрозой), дает «отбой» миндалине и всей лимбической системе.

5. Гормоны стресса в норме.

Что такое «ДЕЗАКТИВИРОВАНИЕ контекста гиппокампа»?

Напомним об упомянутом ранее исследовании в Гарварде. Активация отдельных точек меридианов нашего тела снижает в мозге активность амигдалы (миндалины), гиппокампа и других частей организма, ответственных за страх. Использовалась акупунктура иглами. На снимках МРТ (магнитно-резонансная томография) и ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) было обнаружено, что стимуляция акупунктурных точек останавливает повышенную активность миндалины к тревоге.

Другое исследование сравнивало действие иголок и массажа меридианных точек. Оказалось, что воздействие одинаково.

Также весьма интересным было исследование Доусона Черча (рандомизированное контролируемое). В первой группе испытуемых со стрессом использовалось акупунктурное воздействие и проводились психотерапевтические сессии. Вторая контрольная группа была без терапии. У людей в обеих группах изначально фиксировались повышенные уровни кортизола (гормона стресса) и высокий уровень стрессового напряжения по психологическим опросникам. У испытуемых измерялись уровни кортизола в течение дня, оценивались психологические симптомы. В результате только первая группа показала снижение уровня кортизола в среднем на 24 % (у некоторых – до 50 %!).

Итак, задачей техники акупрессурной медитации является прервать или дезактивировать контекст гиппокампа. Чтобы не включать, или отключать, «рожденную эволюцией» программу реагирования на реальное стрессовое событие или же надуманное в результате так называемых когнитивных искажений.

Выполнение техники акупрессурной медитации (первая часть):

1. Определите проблему, от которой хотите избавиться, с которой будете работать в процессе данной практики. Определите ее место локализации в теле.

Например, проблема заключается «в неуправляемом гневе и злости, когда встречаюсь с попыткой свекрови вмешаться в наши с мужем семейные дела. Я вымещаю злость и гнев на муже, ору, оскорбляю его даже и ничего не могу с этим поделать, потом мучаюсь чувством вины».

2. Материализуйте проблему в виде ощущения. Запишите ее характеристики на бумаге.

«У меня ощущение огня (пылающий огромный костер) в груди, когда я ору на мужа, потом липкого холодного камня, примерно 10 см в диаметре, когда терзаюсь чувством вины».

3. Оцените по шкале от 0 до 10, какой уровень стресса дает вам эта проблема.

«Около 9 баллов».

4. Создайте и запишите на бумаге первоначальную фразу, с которой вы будете работать. Начинайте со слов: НЕСМОТРЯ НА ТО, ЧТО (вставить вашу проблему), Я ЦЕЛИКОМ И ПОЛНОСТЬЮ ПРИНИМАЮ СЕБЯ.

«НЕСМОТРЯ НА ТО, ЧТО я злюсь на свою свекровь и выплескиваю гнев на мужа, Я ЦЕЛИКОМ И ПОЛНОСТЬЮ ПРИНИМАЮ СЕБЯ».

5. Постукивая ребром ладони (точку карате), произнесите фразу, которую вы написали.

6. По очереди постукивая точки (между бровями, с наружной стороны глаз, под глазами, под носом, на подбородке, под ключицами, сбоку груди, на макушке) примерно по 7 раз, произносите эту же фразу, после каждой точки делая глубокий вдох (на 1–2–3–4–5) и выдох (на 1–2–3–4–5), затем задержите дыхание (на 1–2–3–4–5).

7. Снова оцените уровень стресса по шкале.

«Удивительно, но я думаю, что сейчас эта проблема меня беспокоит значительно меньше, примерно на 4. Мне кажется, что я знаю, что мне нужно сделать – поговорить со свекровью».

8. Прислушайтесь к себе и вновь материализуйте проблему в виде ощущения. Ощущение должно измениться. Напишите, как оно изменилось, на бумаге.

«Огонь в моей груди значительно поутих, он тлеет еле-еле, а камень стал маленьким и не таким липким и холодным».

9. Если уровень стресса по шкале снизился, похвалите себя, если снизился незначительно, проделайте это упражнение еще раз. Так же поступите по отношению к ощущениям в теле.

Рис. 23. Расположение точек для акупрессуры

Вторая часть акупрессурной медитации (первая предназначалась для того, чтобы дезактивировать контекст гиппокампа и снизить уровень стресса в организме).

Вторая часть позволяет формировать устойчивые нейрональные связи для того, чтобы новое, позитивное мышление быстрее становилось привычным. Если этого не делать, тогда эволюционная задача – искать везде опасность, даже там, где ее нет – будет с возрастом укрепляться, и человек может стать еще более непримиримым, ригидным, склочным и неуравновешенным, чем был в юности.

Здесь мы параллельно работаем и с когнитивными искажениями, так как именно они и являются корнями нашего «дерева проблем», где листья – это симптомы или побочные эффекты, ветви – эмоции, ствол – события, а корни – ограничивающие убеждения или когнитивные искажения. Исходя из логики, лучше начинать с корней, если корни загниют, не будет ни листьев, потом ни веток, ни ствола. Поэтому практичнее всего начинать с восстановления корней.

Вспомним пример проблемы, которую мы разбирали в первой части акупрессурной медитации: «Неуправляемый гнев и злость, когда встречаюсь с попыткой свекрови вмешаться в наши с мужем семейные дела. Я вымещаю злость и гнев на муже, ору, оскорбляю его даже и ничего не могу с этим поделать, потом мучаюсь чувством вины».

В первой части в процессе выполнения акупрессурной медитации получилось уменьшить выраженность стресса от этой проблемы до 4 баллов, потом, возможно, и до 2. Стресс «выключили», но когнитивное искажение, проблема полностью не ушли.

Модель «Дерево», части которого символизируют уровни различных психологических проблем.

Листья – симптомы/побочные эффекты: зависимости, повышенное АД, лишний вес, боль, плохое самочувствие, астма и др. болезни.

Ветви – эмоции: стыд, вина, угрызения совести, гнев, злость, стресс, депрессия, беспомощность, тревога и т. д.

Рис. 24. Дерево, части которого символизируют уровни различных психологических проблем

Ствол – события: отчужденность от родителей, травля в детстве, критика, физические наказания, насилие, сложная обстановка в семье (драки, ругань), отсутствие поддержки или любви, пьянство родителей и т. п.

Корни – ограничивающие убеждения / когнитивные искажения:

• Я все делаю неправильно.

• У меня ничего не получится.

• Меня нельзя любить.

Поэтому во второй части акупрессурной медитации можно и нужно «переделывать тараканов в бабочек». Почему не сразу, почему нужны и простукивания точек, и дыхательные упражнения на счет, и проговаривания – потому что сразу создать положительную установку, когда еще «свежа рана старой негативной», не просто. Подсознание как бы не верит, что вы выбросили из головы дурные мысли, невыгодные установки. Поэтому его в этом надо убедить.

Пример переделки негативной проблемы на позитивную установку: «Я понимаю, что моя свекровь очень любит сына, моего мужа, она немолода и тревожна, поэтому я могу принять ее позицию – пусть заботится о нас по-своему, я ей благодарна, и мой муж прекрасный, немного мягкий, но я не могу переделать другого человека, поэтому принимаю и уважаю его, потому что люблю».

Такая установка не вызывает чувства гнева, злости, желания сорваться и наорать. Принятие, наоборот, вызывает чувство спокойствия.

Выполнение техники акупрессурной медитации (вторая часть):

1. Напишите фразу, с которой будете работать в процессе данной практики.

«Я принимаю свою свекровь с ее особенностями, которая по-своему пытается заботиться о моем муже, я люблю своего мужа, Я ЦЕЛИКОМ И ПОЛНОСТЬЮ ПРИНИМАЮ СЕБЯ, Я ЛЮБЛЮ СЕБЯ».

2. Оцените по шкале от 0 до 10, насколько вы верите в это утверждение.

«Около 6 баллов».

3. Постукивая ребром ладони (точку карате), произнесите фразу, которую вы написали.

4. По очереди постукивая точки (между бровями, с наружной стороны глаз, под глазами, под носом, на подбородке, под ключицами, сбоку груди, на макушке) примерно по 7 раз, произносите эту же фразу, после каждой точки делая глубокий вдох (на 1–2–3–4–5) и выдох (на 1–2–3–4–5), затем задержите дыхание (на 1–2–3–4–5).

5. Снова оцените по шкале от 0 до 10 баллов, насколько вы сейчас верите в это утверждение.

«8 баллов – с этой техникой мне легче принять то, что я написала на бумаге в виде позитивной установки».

6. Если вас устраивает, что вы практически искренне верите в свою позитивную установку, похвалите себя; если вы хотите верить еще сильнее, проделайте это упражнение еще раз.

Техника акупрессурной медитации помогает легче справляться со стрессом и с когнитивными искажениями, а также формировать новые нейрональные связи, касающиеся позитивных психологических установок, а значит, делает антистрессовую терапию долгосрочной и эффективной.

Негативные установки, которые сформировались в детстве, юности, может быть, под влиянием родителей или самостоятельно в течение жизни, часто мешают снижению веса и оздоровлению организма. Следуя постулату, что «мысль материальна», негативные убеждения могут приводить к рецидивам набора веса и возвращению к привычному невыгодному для здоровья образу жизни.

Причем влиянию этих установок подвержены не только неуверенные в себе люди, но и вполне успешные. Они могут атаковать кого угодно независимо от пола, возраста и социального положения. Но некоторые люди, подверженные эмоциональному или тревожному типу поведения или перееданию, страдают от них больше всего.

Научиться выявлять и устранять негативные установки необходимо для профилактики рецидивов возвращения негативных мыслей, паттернов поведения, лишнего веса, психосоматических болезней.

Психотерапевт Дж. С. Бек составил следующий перечень главных негативных установок, или когнитивных искажений, возникающих у человека. Ниже приведены примеры подобных искажений (курсивом).

Мышление по типу «все или ничего»: понимание ситуаций не в целом, а с точки зрения «или-или».

«Если я не смогу за неделю избавиться от стресса, применяя медитативные техники, больше их выполнять не буду!»

Драматизация: предсказание будущего в совершенно негативных тонах.

«Экология ухудшается с каждым днем, глобальное потепление, финансовый кризис, человечество столкнется с нехваткой еды, природных ресурсов, с проблемой голода – какое тут снижение веса, выжить бы».

Дискредитация позитивных моментов: позитивные переживания не учитываются. «Ну и что с того, что мой организм станет сильнее, здоровее, моложе, кому все это нужно? Я, как была, так и останусь одинокой и никому не интересной!»

Эмоциональная аргументация: считать нечто верным на том основании, что вы «чувствуете» это верным, не принимая в расчет факты, подтверждающие обратное. «Я чувствую, что многие ваши рекомендации мне абсолютно не нужны, они меня просто раздражают», «Я чувствую, как меня игнорируют мои близкие – муж и дети – независимо от того, что формально мы всегда рядом, всегда вместе».

Навешивание ярлыков: навешивание общего и постоянного ярлыка на себя и других людей.

«Я вечная неудачница, подруги у меня такие же – неустроенные, муж – слабак, свекровь – исчадие ада…» или «Вокруг меня только враги, приходится выживать».

Преувеличение/преуменьшение: преувеличение негативного и преуменьшение позитивного событий. «Я за что ни возьмусь, все как-то бестолково у меня получается: только научилась считать калорийность еды – как сломались пищевые весы, похудела на 10 кг – пришлось гардероб менять. Сплошные затраты!»

Ментальный фильтр: большее внимание не к позитивной, а к негативной информации.

«Если я стану здоровой, скорее всего, мои менее успешные и больные родственники совсем сядут мне на шею. Все придется за всех делать самой(му)».

Чтение мыслей: необоснованная вера в знание чужих мыслей.

«Я абсолютно уверена, что моему шефу не нравятся мои занятия йогой, потому что он сам ничем подобным не занимается», «Мне многие завидуют, я спиной „вижу“ их косые взгляды и знаю, что они постоянно обсуждают то, что я слежу за собой».

Сверхобобщение: выведение широких негативных заключений, исходя из ограниченного количества данных.

«Одна моя знакомая принимала витамины, у нее произошла аллергическая реакция, я думаю, мне тоже не стоит их принимать, от этой химии только вред».

Персонализация: неоправданное видение себя причиной поведения других людей. «Из-за меня коллектив будоражит, все начали заниматься своим здоровьем – Иванова пошла на фитнес, Петрова стала раздельно питаться, Сидоров же, наоборот, стал больше выпивать. Я думаю, что он делает мне назло».

Употребление императивных утверждений: неизменное и необоснованное понимание должного поведения для себя и других, которое отражается во многих утверждениях по типу «должен» и «обязан».

«Я же не пью и не курю, мои друзья, если они настоящие друзья, родственники, тоже не должны иметь дурных привычек. Они обязаны вместе со мной соблюдать здоровый образ жизни».

Туннельное видение: способность видеть лишь негативные аспекты ситуации.

«К чему тратить деньги на какую-то профилактику здоровья, вот когда заболею по-настоящему, тогда и потрачу».

Многим известно имя канадского биохимика Ганса Селье, который блестяще обосновал теорию стресса. Также его концепция подразумевала, что существует «хороший», тренирующий стресс – эустресс, и «плохой», разрушающий – дистресс.

На сегодняшний день конвенциональная медицина и физиология говорят лишь об одной дизадаптивной реакции – стрессе (дистрессе), – описанной Селье в 1936 году. Кстати, по «агентурным данным», теория Селье далеко не сразу стала восприниматься научным сообществом, как и многое, что было с работами по стрессу дальше.

Селье показал, что в ответ на действие разных по качеству/характеру, но сильных неблагоприятных раздражителей в организме стандартно развивается один и тот же комплекс изменений, характеризующих эту реакцию, – стресс.

Классическая «триада стресса» Г. Селье – уменьшение тимуса, увеличение коры надпочечников и появление кровоизлияний и даже язв в слизистой желудочно-кишечного тракта.

Давайте сделаем акцент на словах «сильные неблагоприятные раздражители». Именно так считал Селье. Дальше определения стресса, что называется, «затаскали», и сейчас стрессом мы называем все, что тревожит, несмотря на силу воздействия. Также путается стрессор со словом «стресс».

С гордостью за Россию (тогда СССР) мы скажем, что наши ученые, коллектив НИИ онкологии г. Ростов-на-Дону, пошли дальше Селье в изучении стресса. Группа Гаркави Л.Х., Квакиной Е.Б., Уколовой М.А., Кузьменко Т.С. спустя 30 лет после открытия Гансом Селье стресса озадачилась вопросом существования иных типов адаптивных реакций.

В дополнение к стрессу ученые группы Гаркави описали еще 4 типа неспецифических адаптационных реакций организма (НАРО) (открытие № 158 Госреестра изобретений и открытий на имя Гаркави Л.Х., Уколовой М.А. и Квакиной Е.Б., 1975):

• реакция тренировки,

• реакция спокойной активации,

• реакция повышенной активации,

• реакция переактивации,

• реакция стресса.

Такая классификация стала возможна после того, как ученые доказали, что так же, как и для стресса, для других 4 реакций, характерны свои типичные клинические и биохимические признаки – (пато)физиологические паттерны, что позволяет уверенно различать их.

Поскольку сложные изменения в организме/системе при развитии того или иного типа НАРО являются синхронно-сопряженными, оказалось возможным по одному параметру судить об изменении других, то есть применять данные с одной системы на другую.

Поэтому авторами в качестве «кода доступа» был выбран наиболее простой и доступный индикатор – морфологический состав белой крови (а именно, процентное содержание лимфоцитов), который при всей его простоте и доступности оказался очень точным и информативным маркером типа НАРО и состояния организма в целом.

Такая корреляция связана с тем, что лейкоциты, особенно агранулоциты, очень чувствительны к кортизолу – главному гормону стресса!

Процентное содержание лимфоцитов называется сигнальным показателем адаптационной реакции.

Из «Википедии»: «Лейкоциты – собирательное понятие, введенное в XIX веке и сохраняемое для простоты противопоставления „белая кровь – красная кровь“. По современным данным, лейкоциты различаются по происхождению, функциям и внешнему виду. Часть лейкоцитов способна захватывать и переваривать чужеродные микроорганизмы (фагоцитоз), а другие могут вырабатывать антитела. Вследствие этого существует несколько видов деления лейкоцитов, простейший из которых основан на наличии/отсутствии специфических гранул в их цитоплазме.

По морфологическим признакам лейкоциты делят на две группы:

• зернистые лейкоциты, или гранулоциты, – клетки, имеющие крупные сегментированные ядра и обнаруживающие специфическую зернистость цитоплазмы – нейтрофилы, эозинофилы и базофилы;

• незернистые лейкоциты, или агранулоциты, – клетки, не имеющие специфической зернистости и содержащие простое несегментированное ядро, к ним относятся лимфоциты и моноциты.

Эозинофилы – лейкоциты, содержащие двудольчатое ядро и гранулы. Они регулируют аллергические реакции, их количество возрастает при аллергиях, а также в случаях заражения паразитическими червями (гельминтами)».

Рис. 25. Форменные элементы крови. Белые кровяные тельца – лейкоциты (моноциты, базофилы, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы)

По количеству лимфоцитов (относительному, в %, но не абсолютному) определяется тип адаптационной реакции.

Определение типа адаптационной реакции по относительному количеству лимфоцитов

По содержанию лейкоцитов, а также отдельно моноцитов, базофилов, нейтрофилов, эозинофилов определяется так называемая степень реактивности человека.

Все это используется для выбора схемы назначения и продолжительности приема адаптогенов, наряду с анамнезом человека (какие заболевания присутствуют).

Адаптогенами могут быть как известные аптечные адаптогены (элеутерококк, родиола розовая, лимонник китайский, женьшень, мумие и др.), так и физиопроцедуры, психотерапевтические воздействия, медитативные техники.

Только есть нюанс. Все, что мы привыкли делать курсами (например, массаж 2 раза в неделю 10 сеансов, посещать раз в неделю психоаналитика или пить женьшень по 1 ч. ложке в день в течение месяца), не подходит под концепцию активационной терапии. Активационная терапия предполагает экспоненциальное применение адаптогена – каждый день новая дозировка препарата или время физиотерапевтического или психотерапевтического воздействия.

Существуют общие схемы приема адаптогенов, но, по нашим наблюдениям (в течение двух лет), пациенты говорят о субъективных улучшениях (нормализация сна, снижение тревоги, уменьшение пищевой зависимости), когда схему назначает врач, знакомый с этой технологией. Мы можем порекомендовать врача в «Инстаграме» @functional_med_expert

Для схемы нужен только общий анализ крови.

Авторы этой книги подготовили профессиональный онлайн-курс «Функциональный антистресс» (сайт www.positivlife.ru, инстаграм @positivelife_school), в котором подробно разбираются причины, характер стресса, неспецифические адаптационные реакции, степень реактивности организма и дается комплексное решение: определенное количество техник и рекомендаций по питанию, нутрициологии, активационной терапии, образу жизни (с тройным запасом), чтобы помочь человеку при любой форме стресса. Сопровождение после курса помогает человеку довести свое начинание – избавиться от стресса – до его логического завершения, чтобы помогать не только себе, но и родным и близким.

Было бы не уважительно не раскрыть, хотя бы частично, то, что происходит в области эпигенетического регулирования работы человеческих генов со стороны «сожителя», который имеет значительно больше генов и клеток, нежели человеческий организм, – микробиома. Сейчас принято называть совокупность человеческих и микробных клеток организма – суперорганизмом, человеческий организм – хозяином, а сообщество микробов – микробиомом. Хотя возникает резонный вопрос – кто в доме хозяин…

Микробиом – это разнообразная экосистема, содержащая бактерии, вирусы, археи и грибы, населяющие все поверхности слизистой оболочки хозяина, которые совместно эволюционировали, чтобы играть роль в регуляции многих физиологических процессов в человеческом организме (Бакхед и др., 2005), включая модуляцию метаболизма и иммунной системы (Кау и др., 2011).

Эволюционно люди и микроорганизмы, а также глисты и другие патогены, долгое время находились в состоянии, напоминающем холодную войну между СССР и США в прошлом веке. Эволюция создала «умную» систему защиты, которая помогала сдерживать агрессивных «микрососедей». Иммунная система человека умеет опознавать «врага» и в случае необходимости его уничтожать. А также есть дружественные и «колеблющиеся» микроорганизмы.

Некогда (во времена охотников-собирателей и ранее) гены, контролирующие воспаление, способствовали защите от чрезмерных «нападок» микроорганизмов на тело человека. Чуть позже, в эру сельскохозяйственной революции (начиная с 12–10 тыс. лет назад), люди начали жить скученно, это приводило к распространению инфекций, эпидемий, которые порой уничтожали большую часть населения поселений, а впоследствии городов.

В нынешние времена человек обзавелся вакцинами и антибиотиками, мощными химическими препаратами и практикует сверхгигиену для того, чтобы еще более эффективно противостоять микроврагам. С завидным постоянством при этом проигрывает битву. Односторонняя гонка вооружений, затеянная человеком против микроорганизмов, привела к тому, что «маленькие» враги научились приспособляться – появляются все более коварные варианты резистентности (устойчивости) у патогенных микроорганизмов к антибиотикам, мутации вирусов идут с большим постоянством, развивается дисбиоз, который приводит к глобальным последствиям для здоровья и психики.

Нынешняя история с коронавирусом, в которой еще будут раскрыты многие аспекты, показывает, что определенное количество людей умерли, потому что антибиотикотерапия оказалась бессильной вследствие резистентности бактерий. Вирусная инфекция привела к бактериальному поражению органов, а бактерии отказались подвергаться действию современных препаратов, так как ранее к ним успешно приспособились. В результате погибли люди…

Дисбаланс микробиома, называемый дисбиозом, связан с риском развития общих заболеваний, включая метаболический синдром (ожирение, сахарный диабет 2-го типа. Ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и др.), инфекции, аутоиммунные заболевания и рак. Однако механизмы, раскрывающие влияние микробиома на физиологию хозяина, остаются не вполне ясными. Последние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические модификации являются средствами, при помощи которых микробиом может воздействовать на хозяина как в обычных, так и в патологических условиях.

Кишечный эпителий, отделяющий люминальную микробиоту (находящуюся на поверхности ворсинок, ближе к просвету кишечника) от иммунной системы слизистой оболочки, играет центральную роль в поддержании различных аспектов кишечного гомеостаза (равновесия).

Клетки кишечного эпителия (ККЭ) действуют как физический барьер для разделения микробных образований, а также для интеграции микробных сигналов из кишечного микроокружения с целью регуляции экспрессии генов и кишечного гомеостаза. Все это влияет на реактивность иммунных клеток и способствует отделению патогенных микроорганизмов из комменсальных (Artis 2008). Таким образом, ККЭ могут реагировать на изменения в микробиоме через эпигенетические изменения, которые в свою очередь настраивают работу генов хозяина. Например, уровень метилирования в 50-й области гена TLR4 в ККЭ был значительно снижен у мышей-гнотобионтов по сравнению с обычными мышами, что позволяет предположить, что комменсальные бактерии играют определенную роль в регуляции кишечного воспаления через их влияние на экспрессию TLR4 (Такаши и др., 2011).

Кроме того, деацетилирование гистонов, а также метилирование ДНК в 50-й области гена TLR4 у человека снижали уровень его транскрипции, что приводило к нарушению ответа TLR4 на его агонист-липополисахарид (Аленгат и Артис, 2014).

Экспрессия HDAC3 была достоверно снижена в ККЭ, взятых у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), по сравнению с контрольными пациентами, что указывает на то, что снижение экспрессии HDAC3 в ККЭ может быть связано с активацией ВЗК (Аленгат и др., 2013).

В ККЭ у HDAC3-дефицитных мышей нарушались барьерные функции и развивалось спонтанное кишечное воспаление, в том числе повышенная восприимчивость к ВЗК. Интересно, что делеция HDAC3 в ККЭ, полученных от мышей-гнотобионтов, не показала аналогичного эффекта на транскрипционные пути ККЭ, барьерную функцию и восприимчивость к ВЗК, что потенциально указывает на то, что HDAC3 – опосредованная регуляция транскрипции ККЭ – требует колонизации симбионтными бактериями.

В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что HDAC контролирует воспаление, целостность структуры ККЭ и гомеостаз кишечника.

Кроме комменсальных бактерий, было показано, что специфические патогены влияют на эпигеном ККЭ хозяина. Например, гастрит, вызванный Helicobacter pylori, был связан с гиперметилированием MGMT – гена, который кодирует метилтрансферазу ДНК, участвующую в восстановлении естественно возникающих мутаций ДНК. Гиперметилирование MGMT снижает его уровень в эпителии желудка, что приводит к нарушению репарации ДНК и усилению мутагенеза в слизистой оболочке желудка (Сепулведа и др., 2010).

Введенный перорально патоген Porphyromonas gingivalis[55] вызывал снижение экспрессии ДНК-метил– трансферазы (DNMT1) и гистондезацетилазы в эпителиальных клетках (Инь и Чунг, 2011). Эти примеры предполагают, что дисбиотические и/или патогенные бактерии могут оказывать важное провоспалительное (повышающее воспаление) действие, опосредованное изменениями эпигенетического ландшафта хозяина.

Мы недаром уделили такое большое внимание научным работам, которые показывают, что некоторые эпигенетические модификации могут быть вызваны обитающей в кишечнике микробиотой. Если врачи, которые пытаются лечить нас химическими препаратами, будут каждый раз обращать свое внимание на микрожителей нашего кишечника и рекомендовать изменение питания и другие меры, способные устранить дисбиоз и в целом улучшить состояние микробиома кишечника, мы с вами будем значительно здоровее. На это и уповают авторы этой сложной, но важной книги.

Простым языком еще раз подытожим, что было в этой главе.

Эпигенетическое действие микробиоты на гены хозяина (человеческие гены) происходит:

• непосредственно при взаимодействии молекул, производимых микробами, с иммунными клетками хозяина, например, липополисахаридов;

• косвенно через секрецию соединений, таких как КЦЖК;

• до конца механизмы эпигенетического регулирования неизвестны, но то, что касается условно полезной микробиоты в оптимальных ее количествах и некоторых комменсальных микроорганизмов, известно, что они осуществляют полезную эпигенетическую модуляцию человеческих генов, защищая от повышенных рисков хронических болезней цивилизации. Этими болезнями являются хорошо известные нам ожирение, сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, аутоиммунные заболевания, рак и др. Напротив, дисбиоз кишечника, который характеризуется снижением разнообразия видов микроорганизмов, превышением количества условно патогенных и снижением условно полезных микроорганизмов, может приводить к повышению рисков многих хронических заболеваний.

От себя добавим, что основные витамины, которые вырабатываются микробиотой кишечника, относятся к группе В, многие из которых участвуют в общей эпигенетической регуляции.

Будущие направления исследований будут сосредоточены на расшифровке сложных взаимодействий между микробами, микробными продуктами и генами хозяина, в определении причинно-следственных связей, модулируемых микробиомом посредством эпигенетических модификаций.

Такие причинно-следственные связи до сих пор изучались главным образом на модельных животных, ученым предстоит изучать их на людях в стационарных условиях при наличии разных заболеваний. Это позволит в дальнейшем использовать микробиом или его определенные метаболиты в качестве средств воздействия на эпигенетический профиль хозяина с целью предотвращения, улучшения или лечения мультифакториальных нарушений, связанных с микробиомом.

Пока мы не все знаем, но предполагаем, что можем использовать определенные стратегии изменения окружающей среды и образа жизни, чтобы облегчить возможности микробиома защищать наш организм.

Когда слышишь слово «фруктоза», представляются фрукты, традиционно полезные в противовес искусственным сладостям – конфетам, тортам, пирожным.

Фруктоза – это моносахарид, который естественным образом присутствует в фруктах, сухофруктах, ягодах и овощах либо в виде свободной фруктозы, либо в составе дисахарида сахарозы.

Также фруктоза содержится в меде. Мед, по сравнению с фруктами и овощами, не имеет клетчатки, которая «сдерживает» высвобождение фруктозы, поэтому мед с этой точки зрения является более коварным. Многие люди уважают продукты пчеловодства, существуют целые концерны, которые выпускают БАД на их основе. Мы бы поставили мед отдельно от прополиса, перги или цветочной пыльцы. Действительно, в этих продуктах, сделанных трудолюбивыми пчелами, много биологически активных веществ. И хотя на некоторые компоненты могут возникать аллергические реакции или пищевая непереносимость, фитонутриенты в пчелопродуктах могут творить чудеса. Мед из «другой оперы».

Сухофрукты – тоже содержат фруктозу в бо́льших количествах, чем свежие ягоды и фрукты, так что не спешите держать на виду вазочки со сладкими «мумифицированными дарами природы». Они, безусловно, полезнее конфет и печенья, но ненамного, если их есть двумя руками.

Особенно, увлекаться медом и сухофруктами не стоит людям с сахарным диабетом, инсулинорезистентностью, повышенным артериальным давлением, атеросклерозом и ожирением, а также тем, у кого есть заболевания печени и повышен уровень мочевой кислоты в анализах крови.

Но сухофрукты и мед «нервно отдыхают в сторонке» рядом с кристаллическим столовым сахаром, высокофруктозным кукурузным сиропом и особенно (!) с фруктозой в чистом виде, продаваемой в магазинах на полках для диабетиков. Существует много якобы функционального питания, которое таковым не является вовсе – кисели, каши, батончики, конфеты, в составе которых царит фруктоза. Производителям такой продукции и солидным институтам, которые ставят свой штамп «Рекомендовано (мощное название рекомендователя)», врачам-эндокринологам, назначающим фруктозу пациентам с диабетом, стоит прочитать информацию ниже.

Давайте разбираться, почему фруктоза в наши дни предается анафеме многими прогрессивными учеными. А также узнаем про ее источники: в каких продуктах питания промышленного происхождения ее больше всего.

Раньше (до масштабной дружбы с Кубой во времена СССР) в России столовый сахар производился из сахарной свеклы, потом появился тростниковый. Мало кто знает, что на него у наших соотечественников имеется масштабная пищевая непереносимость (сахарный тростник не всегда «дружит» с нашими северными генами и иммунной системой).

Разработка быстрого и удобного метода синтеза фруктозы из глюкозы около 50 лет назад привело к увеличению потребления высокофруктозного кукурузного сиропа (ВФКС). Фруктоза намного слаще других натуральных сахаров, таких как глюкоза, и в настоящее время большое количество ВФКС используется в производстве подслащенных напитков. Потребление фруктозы и сахара увеличилось в разы за последние десятилетия. В частности, за счет потребления калорийных подслащенных безалкогольных напитков. Кстати, это может быть одним из факторов, способствующих эпидемии избыточного веса и ожирения.

(Да-да, всем «жертвам рекламы» известных сладких газированных напитков, спонсирующих футбольные команды, к прочтению немедленно!)

Однако нет никакой информации о других продуктах, содержащих значительное количество фруктозы, таких как хлопья для завтрака с чем-то вроде свежих или сушеных фруктов. Учитывая тот факт, что люди регулярно потребляют большое количество пищевых продуктов, содержащих относительно большое количество естественной фруктозы, фактический уровень потребления фруктозы среди населения может быть выше.

Количество и качество митохондрий может играть важную роль в патогенезе метаболического синдрома. Экспрессия мтДНК (митохондриальной ДНК)[63] может быть связана с патологическими состояниями в развитии метаболического синдрома, основанного на том, что митохондриальный геном кодирует многие белки, необходимые для производства АТФ.

В одном исследовании оценивалось влияние потребления фруктозы на содержание мтДНК и экспрессию митохондриальных генов, было сделано предположение о потенциальном участии фруктозы в неблагоприятном воздействии на функцию митохондрий (Ямасаки и др., 2016). Оказывается, эпигенетически регулируется не только ядерная ДНК, но и мтДНК. Эпигенетическое изменение мтДНК может быть вовлечено в индукцию некоторых заболеваний. Ученые сообщили о гиперметилировании мтДНК у больных неалкогольным стеатогепатитом, а также обнаружили, что экспрессия МТ-ND6 мРНК печени значительно снизилась у этих пациентов, что позволяет предположить ассоциацию между метилированием мтДНК и митохондриальной транскрипцией (Пирола и др., 2013).

В последнее время та же исследовательская группа также предположила возможность того, что 5-гидроксиметилцистозин, первый окислительный продукт в активном деметилировании 5-метилцитозина, может быть вовлечен в патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП)[64] через регуляцию митохондриального биогенеза печени (и др., 2015). Эти результаты свидетельствуют о том, что эпигенетическая модификация мтДНК участвует в патогенезе заболеваний печени.

Известно, что митохондрии чувствительны к чрезмерному потреблению фруктозы (Нагаи и др., 2002; Кресчензо и др., 2013), и было сообщено о связи между уменьшенным содержанием мтДНК и метаболическим синдромом в лейкоцитах (Хуанг и др., 2011). Снижение содержания мтДНК также наблюдалось в различных тканях человека и грызунов (в исследованиях НАЖБП и инсулинорезистентности (Линдингер и др., 2010; Серрадас и др., 1995). Митохондриальная дисфункция может быть вовлечена в развитие метаболического синдрома, что приводит к снижению содержания мтДНК и экспрессии генов.

Было высказано предположение, что статус питания матери может изменять фенотип потомства (Сеговия и др., 2014; Зоу и др., 2012). Влияние потребления матерями фруктозы на здоровье потомства остается в значительной степени неизвестным, несмотря на заметное увеличение потребления подслащенных напитков, которое шло параллельно с эпидемией ожирения. В одном из ранних исследований потребление фруктозы беременными приводило к низкой массе тела детей при рождении (Жен и др.,1991).

В другом исследовании было обнаружено, что прием фруктозы во время беременности, по-видимому, влияет на функцию мозга, а именно на экспрессию генов мозга, участвующих в стероидном метаболизме (Охаши и др., 2015). Эти результаты показали, что потребление фруктозы матерью может оказывать системное воздействие на потомство.

Выявлены эпигенетические механизмы (метилирование ДНК и микроРНК), ответственные за неблагоприятное влияние потребления фруктозы самками крыс во время беременности и лактации. Влияние приема фруктозы на метилирование ДНК оценивали по ее влиянию на гиппокамп у потомства: самок держали на высокофруктозной диете (50 % энергии из фруктозы), наблюдалась измененная экспрессия белка UCP5 (разобщающий белок митохондрий в нейронах) у потомства в возрасте 15 месяцев (Мортисон и др., 2014). UCP5 экспрессируется во внутренней митохондриальной мембране и переносит протоны из межмембранного пространства в матрицу (Рамсден и др., 2012). В соответствии с этим сообщением снижение экспрессии UCP5 наблюдалось в гиппокампе у потомства (150 дней).

Избыточное потребление фруктозы (переизбыток в пищевом рационе натуральной или искусственной) имеет неблагоприятные генетические и эпигенетические эффекты на организм животных и человека.

Высокое потребление фруктозы приводит к изменениям в метилировании ядерной и митохондриальной ДНК. Вызванное фруктозой эпигенетическое изменение может являться новым механизмом патологии нескольких хронических заболеваний.

Переизбыток фруктозы в рационе может вызывать повышение уровня триглицеридов, общего холестерина за счет липопротеинов низкой плотности («плохой холестерин»), мочевой кислоты, печеночных ферментов, СРБ (маркер воспаления) и другие биохимические нарушения.

Рис. 27. Разная роль в организме простых сахаров – глюкозы и фруктозы. Глюкоза служит источником энергии или запасается в виде гликогена, фруктоза превращается в жир.

Переизбыток искусственной фруктозы в рационе в составе сладких газированных напитков и др. (печенья, конфет, сладостей), употребляемых постоянно, приводит к повышению рисков ожирения, инсулинорезистентности, сахарного диабета, атеросклероза, гипертонической болезни, подагры, заболеваний печени и, возможно, других хронических заболеваний. 1–2 стакана в день сладкой газировки повышают риски сахарного диабета на 25 %. (Если вы изредка, предположим, раз в неделю, выпиваете стакан колы, то это не скажется ни на генетическом, ни на эпигенетическом влиянии фруктозы на ваш организм).

Особенно опасна фруктоза для людей с уже имеющимися заболеваниями или патологическими процессами – ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, подагра, неалкогольная жировая болезнь печени. При таких состояниях опасна даже натуральная фруктоза (в избыточном количестве) из фруктов.

Фруктоза нарушает работу белка UCP₅ в мозге, снижая его экспрессию. (Разобщающие белки UCP (uncoupling proteins) _{1, 2, 3, 4, 5} – белки внутренней мембраны митохондрий, которые пропускают через себя протоны без синтеза АТФ (аденозинтрифосфорная кислота – универсальная энергетическая молекула), с преобразованием энергии протонного градиента в тепло. Таким образом, накопленная энергия превращается не в АТФ, а в тепло. Эти белки «разобщают» процесс накопления энергии (разобщают процессы окисления и фосфорилирования), способствуя ее выделению в виде тепла. Снижение экспрессии этого белка повышает риски накопления жира.

Существуют доказательства негативного влияния употребления фруктозы во время беременности. Это может приводить к низкому весу у новорожденных.

Мальабсорбция фруктозы, также пищевая непереносимость фруктозы – пищеварительное расстройство, при котором всасывание фруктозы нарушено из-за недостатка белка-переносчика фруктозы в энтероцитах тонкой кишки. Это приводит к повышенной концентрации фруктозы во всем кишечнике. Также существует наследственная непереносимость фруктозы, при которой в организме наблюдается дефицит ферментов печени, отвечающих за расщепление фруктозы.

Процессы гликирования при участии фруктозы идут значительно быстрее (на порядок, по сравнению с глюкозой), приводя к повреждению белков и старению. Согласно последним исследованиям, пусковым механизмом для преждевременного старения является гликирование белков организма. Гликирование (называемое также реакцией Майяра) – это реакция, во время которой молекулы сахара связываются со свободной аминогруппой молекулы белка, что приводит к изменению его структуры. Этот процесс протекает без участия ферментов и растянут во времени. В результате реакции образуются конечные продукты гликирования (AGE), поражающие в числе прочего и структурные белки кожи – коллаген и эластин. Как следствие, волокна белков становятся твердыми, кожа постепенно теряет упругость и эластичность, и появляются видимые признаки старения).

ЧТО ДЕЛАТЬ?

Избегать употребления искусственной фруктозы. Помните, в природе не обнаруживались россыпи кристаллической фруктозы или столового сахара, печенья и конфеты не росли на деревьях. Мед добывался в сражениях с пчелами, и его было крайне мало в рационе наших предков. Единственным источником фруктозы были несладкие (по нынешним меркам) фрукты, ягоды и овощи.

Искусственная фруктоза противопоказана (в любом количестве) беременным, при заболеваниях (ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, подагра, неалкогольная жировая болезнь печени, а также при инсулинорезистентности).

Запеченные изделия с фруктозой (печенья, тосты, пирожные) еще опаснее за счет процесса гликирования.

Для людей с ожирением, сахарным диабетом, атеросклерозом, гипертонической болезнью, подагрой, неалкогольной жировой болезнью печени, а также при инсулинорезистентности и беременности с осторожностью применять на выбор натуральные продукты с высоким количеством фруктозы (что-то одно в день, после основного приема пищи. Не использовать как отдельный прием пищи/перекус):

• мед – 1 ч. ложка,

• сухофрукты – не более 20 г,

• сладкие фрукты (виноград, бананы, хурма) – не более 70–100 г в день,

• фрукты и ягоды (лучше ягоды, растущие на кустах) – не более 200–300 г в день.

Контролируйте количество употребляемой фруктозы, даже если вы условно здоровый человек. Далее приведены примерные продукты, содержащие бо́льшие количества фруктозы (рекомендовано ограничивать) или меньшие в распространенных продуктах питания.

Рекомендовано ограничивать:

• Сладкие газированные и негазированные напитки

• Сладости (промышленного и домашнего производства) – печенье, торты, шоколад с содержанием какао менее 72 %, конфеты

• Хлопья, гранолу, сухие завтраки (колечки и т. п.)

• Кетчупы, соусы со сладковатым вкусом

• Мед, мелиссу, сиропы агавы, топинамбура

• Все фруктовые и ягодные сиропы, джемы, повидла, варенья, свежевыжатые соки

• Сухофрукты

• Йогурты фруктовые

• Яблоки, груши, виноград, хурму, дыню, арбуз, вишню, манго, папайю, личи

С осторожностью:

• Абрикосы, нектарины, персики, сливы (эти фрукты содержат сорбитол, который превращается в фруктозу)

• Смузи ягодные и фруктовые (без меда и сиропа)

Можно употреблять:

• Чернику, ежевику, клюкву, малину, клубнику, грейпфрут, лимон, лайм, мандарин оранжевый, спелый банан, киви

• Овощи

Омега-3 ПНЖК является одним из наиболее изученных наукой пищевых веществ, существует несколько десятков тысяч научных статей по поводу возможного влияния этого компонента на нашу жизнь, здоровье и настроение. В последнее время появляются работы, которые подвергают сомнению «чудесные» свойства омеги-3, поэтому давайте разберемся с ней с точки зрения эпигенетики.

Незаменимые омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 ПНЖК) являются компонентами клеточной мембраны и поступают к нам только из пищи. Были изучены их разнообразные полезные свойства для мозга и сердечно-сосудистой физиологии, предотвращения рака толстого кишечника. В качестве мембранных компонентов они могут изменять присутствие белков в липидных плотах[65], или такое свойство мембран, как текучесть (Лангелье, 2010). Омега-3 ПНЖК могут связываться с мембранными и ядерными рецепторами, а также регулировать экспрессию генов. Они также превращаются в активные соединения, такие как аутокоиды[66], и др. (Пьемелли и др., 2007).

Помимо этого, в настоящее время известно еще о других их возможностях – омега-3 ПНЖК могут играть определенную роль в эпигенетике. Здесь мы кратко рассмотрим происхождение и метаболизм омега-3 ПНЖК и объясним важность этих пищевых компонентов.

Рис. 28. Химические структуры жирных кислот омега n-6/ω6 (линолевая кислота) и омега n-3/ω3 (альфа-линоленовая кислота) семейств ненасыщенных жирных кислот. Двойная связь, в честь которой названо семейство, обведена кружком.

Полиненасыщенные семейства Омега

Наиболее распространенные ПНЖК в составе фосфолипидов клеточной мембраны принадлежат к двум семействам, названным «Омега-6» и «Омега-3». Это обозначение происходит от места первой двойной связи в алифатической цепи, то есть углерода 6 и углерода 3 для семейства n-6 и n-3 соответственно (рис. 28). Хотя эти семейства различны молекулярно и функционально, они имеют общие характеристики. Предшественники обоих семейств не могут быть синтезированы млекопитающими и должны быть получены из пищи; таким образом, они незаменимы. Оба предшественника метаболизируются одним и тем же набором ферментов и, как следствие, конкурируют друг с другом. Линолевая кислота (ЛК, LA (англ.), C18:2) является предшественником (превращается в) омега-6 ПНЖК, α-линоленовая кислота (АЛК, ALA (англ.), C18:3) – предшественник омеги-3. Эти процессы превращения идут с участием ферментов элонгаз и десатураз в печени с двумя ключевыми ферментами, жирнокислотной десатуразой – 2 (FADS2) и жирнокислотной десатуразой-1 (FADS1), также названными Δ6– и Δ5-десатуразами соответственно. Считается, что эти ферменты определяют скорость превращения (Бейкер и др., 2016).

LA и ALA превращаются в длинноцепочечные ПНЖК, которые являются активными соединениями семейств: арахидоновую кислоту (АК, AA (англ.), C20:4 n-6), эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК, EPA (англ.), C20:5 n-3) и докозагексаеновую кислоту (ДГК, DHA (англ., C22:6 n-3). Они являются наиболее активными среди длинноцепочечных ПНЖК. Скорость превращения в длинноцепочечные ПНЖК низкая, поэтому омега-3 длинноцепочечные ПНЖК должны поступать из пищи, затем присутствовать и храниться в значительных количествах в клеточных фосфолипидах. Сбалансированное питание требует определенной доли омеги-3 в рационе, и диетологические исследования показывают, что западная диета, к сожалению, характеризуется отсутствием омега-3 ПНЖК. Источник омега-3 ПНЖК в современном рационе питания почти исключительно морепродукты и рыба, и так как в западных фастфудных диетах их мало, соотношение омега-6/омега-3 близко к 15:1, в то время как 5:1 было бы идеальным (Бейкер и др., 2016). Мозг и сетчатка глаз – это органы, в которых можно найти самое большое содержание ЭПК и ДГК. Низкое количество этих ПНЖК в клеточной мембране способствует ряду нарушений функций головного мозга, и наоборот, их обилие благоприятно сказывается на развитии и физиологии мозга. Исследования на животных наглядно продемонстрировали, что нарушение формирования структуры и замедление миграции клеток в головном мозге связаны с дефицитом ДГК (Коти Бертран, 2006).

В одном из испытаний было показано, что соотношение омега-6/омега-3 имело прямую связь с развитием нервной системы ребенка (Бернард, 2013), более высокие уровни ДГК были благоприятны для недоношенных детей, особенно для сетчатки и остроты зрения (Там и др., 2016, Лиу и др., 2010).

Идея о том, что омега-3 может проявлять эпигенетические эффекты, возникла благодаря экспериментам на животных. Плод получает ПНЖК из питания беременной матери, поскольку его биоконверсия длинноцепочечных ПНЖК очень ограничена (Haggarty, 2010). Доступ через плаценту различных омега-3 ПНЖК может непосредственно влиять на синтез молекул и белков, а также на процессы, участвующие в развитии нейронов, что может объяснить задержку внутриутробного развития недоразвитых детенышей крыс.

Однако существуют и другие долгосрочные последствия у потомства, которые сохраняются в течение зрелого возраста и не могут быть объяснены прямым перинатальным воздействием этих соединений.

Хирабара и др. (2013) показали, что кормление крыс рыбьим жиром в течение 2 поколений приводило к снижению уровня гликемии и повышению чувствительности к инсулину в поколении G2 (второе поколение).

Потребление омега-3 ПНЖК беременной самкой обратно коррелирует с массой тела потомства у грызунов (малое количество омеги-3 в рационе матери приводит к низкой массе тела у потомства), а более высокое потребление омеги-3 положительно коррелирует с ослаблением метаболического синдрома (больше омеги-3 – меньше риски ожирения, сахарного диабета 2-го типа и др. заболеваний) (Касби-Чадли и др., 2014).

У детенышей ДГК, употребляемая матерью во время беременности, благоприятствовала социальному поведению потомства (детеныши были более общительными после кормления грудью) и улучшала их выздоровление после воспалительного заболевания (Клоард, 2015).

У людей наблюдательные или интервенционные исследования не дают однозначных результатов. В то время как, по-видимому, не существует связи с уровнем потребления беременными женщинами омега-3 ПНЖК и индексом массы тела ребенка (ИМТ), отложением жира или ожирением у людей (Видокович, 2016), существует связь с аллергическими заболеваниями и астмой в детском возрасте (потребление омега-3 ПНЖК снижало количество этих заболеваний у детей) (Бест и др., 2016).

Исследование на людях также показало, что прием омега-3 ПНЖК во время беременности связан с более низким систолическим артериальным давлением и снижением жесткости аорты у детей (это говорит о снижении рисков гипертонической болезни), не принимавших омега-3 ПНЖК в виде препаратов (Бриант и др., 2015).

Несоответствие результатов на животных и людях может быть вызвано тем, что рацион человека является более сложным, чем диеты модельных животных, что может привести к размыванию эффектов ПНЖК. Кроме того, у людей на конечный результат влияния ПНЖК могут влиять генетические полиморфизмы.

Существует несколько исследований, показывающих, что омега-3 ПНЖК может изменять глобальное метилирование ДНК, либо in vivo, либо in vitro, или состояние метилирования промотора определенных генов.

В исследовании 2014 г. было показало, что поступление омега-3 ПНЖК из пищи у коренных жителей Аляски приводило к различным эффектам метилирования 27 CpG-островков (Аслибикян и др., 2014). Исследование было проведено на 185 лицах обоего пола, и в общей сложности было обследовано около 470 000 островков CpG.

Омега-3 ПНЖК модифицировали состояние метилирования ДНК в моноцитах пуповинной крови при добавлении матерям 400 мг/сут ДГК во время беременности от 8 до 12 недель до родов. Уровни метилирования промоторов Т-генов были модифицированы добавлением омега-3 ПНЖК, а также был изменен баланс Th1/Th2 у детей раннего возраста (Ли и др., 2013).

В другом исследовании на крысах, у которых в питании было либо много рыбьего жира, либо его не было, было показано, что присутствие в рационе омега-3 ПНЖК могло изменять глобальное состояние метилирования и предотвращать снижение метилирования, вызванное диетой с высоким содержанием насыщенных жиров, в промоторе PPARg2 (Амарал и др., 2014).

Хирабара и др. (2013) показали, что у мышей, которым в пищу добавляли рыбий жир, в течение 2 поколений, глобальное метилирование ДНК было снижено в течение 2 поколений.

Модификации метилирования чаще всего изучаются на конкретных генах. Например, у пациентов с заболеваниями почек, употребление 4 г в сутки омега-3 ПНЖК в течение 8 недель меняло промоторы метилирования FADS2 и ELOVL5 в моноцитах периферической крови. Эти гены связаны с преобразованием альфа-линоленовой кислоты (АЛК) в ЭПК. Изменения были значительными и различались в зависимости от пола (Хойле и др., 2014).

Еще один пример, показавший, что добавление омега-3 ПНЖК в пищу может изменять уровень метилирования конкретных генов: когда самок крыс во время беременности и лактации кормили пищей, дополненной АЛК (альфа-линоленовой кислотой), промотор гена FADS2 печени самок и Интрон I были гиперметилированы, и была отмечена отрицательная связь между гиперметилированием и экспрессией FADS2. Точно так же промотор FADS2 был гиперметилирован в печени потомства в степени, сопоставимой с материнской (Никулеску и др., 2013).

Не и др. (2014) показали, что у крыс суточное введение АЛК в период беременности и лактации изменяло экспрессию нескольких генов в мозге потомства и снижало метилирование промотора метил-CpG связывающего белка 2.

У крыс линии Sprague Dawley (линия беспородных крыс-альбиносов вида Rattus norvegicus (Серая крыса), широко используемых в медицинских исследованиях, добавление омега-3 ПНЖК в рацион уменьшило метилирование промотора экзона IV BDNF (белок – фактор роста нейронов), полученное на западной (фастфудной, некачественной) диете. Это метилирование было связано как с повышенной тревожностью, так и с нарушением поведения с другими крысами и коррелировало с экспрессией генов и содержанием белка (Тиаги и др., 2015). Другими словами, добавление омеги-3 в рацион сделало этих животных менее тревожными и более общительными друг с другом.

In vitro (технология в «пробирке», за пределами живого организма) также было описано влияние омега-3 ПНЖК на метилирование ДНК. Показано, что добавление к культуре лейкозных (опухолевых) клеток U937 ЭПК вызывает деметилирование одного участка CpG, что приводит к снижению пролиферации (роста опухолевых клеток). Ранее был получен результат, что ЭПК может в тех же клетках индуцировать деметилирование интрона 1 HRas (Кессарелли, 2014).

Если эксперименты на животных и исследования in vitro подтверждают влияние омега-3 ПНЖК на метилирование ДНК, то выводы менее однозначны в исследованиях на людях. Недавнее исследование показало сложность этого вопроса, изучив влияние омега-3 ПНЖК на метилирование промотора интерлейкина-6 (IL-6) (интерлейкин 6 – мультифункциональный цитокин, имеющий противовоспалительное и провоспалительное действие) (Ma и др., 2016). Эффект омега-3 ПНЖК зависел от генетических вариантов: в гетерозиготах для аллеля IL-6 более высокие уровни омеги-3 коррелировали с более низким метилированием на промоторе IL-6, но не в гомозиготах. Таким образом, эффекты омега-3 ПНЖК могут быть модифицированы однонуклеотидными полиморфизмами. Сложность человеческой ситуации либо из-за ее генетики, либо из-за ее питания приводит к несколько противоречивым результатам, но не должна маскировать или исключать возможность того, что омега-3 ПНЖК могут действовать на состояние метилирования ДНК.

МикроРНК (miR) могут регулировать транскриптом и, следовательно, физиологию клетки. Учитывая широкий спектр эффектов жирных кислот, гипотеза о том, что эти компоненты могут влиять на экспрессию miR, была проверена на нескольких моделях, охватывающих различные области.

In vivo, Шан и др. (2011) показали, что рацион крыс, дополненный рыбьим жиром, обладал химиопротекторными (онкопротекторными) свойствами для толстого кишечника, повышая или снижая определенные микроРНК.

У тучных крыс линии Sprague Dawley было показано, что рацион, обогащенный маслом морской водоросли, богатым ДГК, уменьшает количество miR-33 и miR-122, участвующих в усилении генов липидного обмена, связанных с ожирением (Баселья-Эскудеро и др., 2013).

Недавно было показано, что термогенез, запускаемый бурой жировой тканью, препятствующий ожирению, стимулировался повышенным связыванием ЭПК с рецептором свободных жирных кислот 4 (FFAR4), что привело к повышению mir-30b и miR378. Исследование in vitro было подтверждено in vivo у мышей, вскармливаемых рыбьим жиром (Ким и др., 2016).

В культурах стволовых клеток нервной ткани, полученных от новорожденных крыс, рожденных от самок, получавших омега-3 ПНЖК в составе рыбьего жира, наблюдалось значительное увеличение экспрессии miR-210. Эта микроРНК стимулирует рост клеток BDNF (фактор роста нейронов) (Густард-Лангелье и др., 2013).

В исследовании in vitro (Фараго и др., 2011) показано, что цитотоксическое действие ДГК на клетки глиомы (опухоль мозга) является результатом специфических изменений miR, предполагаемые мишени которых связаны с апоптозом (программируемой гибелью опухолевых клеток).

Антиканцерогенные свойства ДГК изучались и по поводу рака молочной железы: в клетках рака молочной железы добавление ДГК снижает уровень miR-21, что в свою очередь повышает уровень фосфатазы, гомолога тенсина (PTEN) и приводит к снижению колониестимулирующего фактора 1 (CSF1). Это означает снижение онкогенеза (Мандал и др., 2012).

В клетках Caco2 ДГК регулирует miR, связанный с липидным обменом и циркадианными ритмами (Жиль-Заморано и др., 2014).

ПНЖК могут действовать как самостоятельно, так и в сочетании с другим лечением: например, ПНЖК, ассоциированные с ионизирующими излучениями, индуцируют сверхэкспрессию miR-146 в клетках глиомы человека in vitro (Антал и др., 2014). Кроме того, ПНЖК, связанные с ферментируемыми волокнами, могут синергизироваться, чтобы играть защитную роль при раке толстой кишки и изменять экспрессию нескольких miR (Шах и др., 2011).

В области изучения воспаления в настоящее время было продемонстрировано, что не только сами омега-3 ПНЖК, но и их производные действуют в качестве медиаторов и способны модифицировать панель miR.

Напомним, что острое воспаление имеет три исхода:

1) переход в хроническое воспаление;

2) образование рубца;

3) полное разрешение воспалительного процесса (прекращение его и восстановление тканей).

Если хроническое воспаление продолжается, это приводит к повреждению тканей. Данный процесс регулируется противовоспалительными и провоспалительными (вызывающими воспаление) медиаторами.

Резолвины, протектины или липоксины являются специализированными медиаторами, производными из омега-3 ПНЖК, которые активно участвуют в устранении стойкого воспаления. Резолвин D1 (RvD1), полученный из ДГК, может регулировать 6 специфических miR, мишени которых вовлечены в провоспалительные пути, снижая воспаление. Полученные результаты были воспроизведены in vitro на культурах макрофагов человека. Резолвин D1 был способен регулировать miR-208a, а эта микроРНК в свою очередь может регулировать противовоспалительный цитокин IL-10 в макрофагах человека.

В области изучения ожирения недавняя статья показала, что у мышей с неалкогольным стеатогепатитом RvD1 в сочетании с ограничением калорийности смог улучшить несколько параметров, вызванных неалкогольным стеатогепатитом, индуцируя специфические miR. Таким образом, посредством прямого действия или производных омега-3 ПНЖК можно модифицировать транскриптом miR и, следовательно, модулировать многочисленные целевые мРНК и белки.

Во многих отношениях изучение эпигенетических эффектов омега-3 ПНЖК и их производных все еще находится в зачаточном состоянии, и требуется дополнительная работа для определения его общего влияния в физиологии. Очевидно, что ПНЖК представляют собой нечто большее, чем просто мембранные составляющие. Молекулярные механизмы ПНЖК должны быть лучше описаны и поняты, так как они поступают не только из питания, но также потребляются в качестве биологически активных добавок, которые доступны без рецепта.

В современном питании человека соотношение «хороших», противовоспалительных омега-3 ПНЖК к «не очень хорошим» (в больших количествах), вызывающим воспаление, омега-6 серьезно проигрывает людям, которые жили в начале XX века. Этот факт может говорить о том, что это соотношение среди прочих диетических причин может приводить к росту хронических заболеваний, связанных с воспалением.

Основной источник необходимых нашему организму омега-3 ПНЖК – эйкозопентаеновой (ЭПК) и докозогексаеновой (ДГК) – морепродукты и рыба.

Растительная омега-3 – альфа-линоленовая кислота – не у всех людей может превращаться в ЭПК и ДГК, это зависит от генетических полиморфизмов, в частности, гена FADS2. Например, у индусов она превращается в несколько раз лучше (в 68 %), чем у жителей России (в 17 %). Это одна из причин, почему в Индии вегетарианство так распространено, а в России может приводить к неблагоприятным последствиям.

Омега-3 ПНЖК в экспериментах показывает влияние на нейрогенез (образование новых нейронов – клеток мозга) у взрослых организмов, изменяя свойства стволовых клеток нервной ткани (НСК). Надеемся, что вы понимаете, что фраза «нервные клетки не восстанавливаются, а жировые живут вечно» – всего лишь старая шутка. Относительно недавно ученые установили, что нервные клетки образуются в нашем мозге до глубокой старости из НСК. НСК присутствуют в определенных областях головного мозга: субвентрикулярной зоне, гиппокампе и гипоталамусе. Они делятся в течение всей жизни, но с возрастом в более медленном темпе. НСК располагаются в непосредственной близости с желудочками мозга или капиллярами, что делает их чувствительными к сигналам окружающей среды (в т. ч. и от молекул омега-3 ПНЖК). НСК имеют различные функции, связанные с зоной, к которой они принадлежат: в субвентрикулярной зоне они порождают обонятельные нейроны; в гиппокампе – новые нейроны, которые влияют на память, способность к обучению и настроение; в гипоталамусе – нейроны, влияющие на потребление пищи и регуляцию энергии. Исследования показывают положительное влияние омега-3 ПНЖК на нейрогенез.

Производители БАД выпускают омегу-3 в большом ассортименте. Есть высоко– и низкоконцентрированные препараты, есть сделанные в виде триглицеридов (ТГ) и этиловых эфиров (ЭЭ) (различия между ТГ и ЭЭ незначительны, несущественны и не могут считаться физиологически или клинически значимыми), существуют монопрепараты, например ДГК, полипрепараты – ЭПК, ДГК и альфа-линоленовая кислота. Некоторые препараты содержат витамин Е или другие антиоксиданты, такие как дигидрокверцетин, ликопин, С-аскорбиопальмитат, экстракты розмарина или зеленого чая для предотвращения окисления нестойкой омега-3 ПНЖК. Мы считаем такие препараты наиболее эффективными, учитывая, что они будут чередоваться с приемом обычной омеги-3 (без антиоксидантов).

БАД Омега-3 делают из рыбьего жира, масла криля, водорослей, льняного масла, расхваливая преимущества каждого источника. Мы против льняного масла, так как оно очень нестабильно, быстро окисляется, а также только 17 % европейцев могут превращать растительную альфа-линоленовую кислоту в ЭПК. Остальные источники омеги-3 вполне приемлемы.

Производители БАД не проводят клинических исследований по поводу эффективности своих препаратов, поэтому рассуждать об этом не имеет смысла. Будут ли помогать БАД с омегой-3 снижать воспаление? Вероятно, что некоторые БАД у некоторых людей да.

Есть лекарственные препараты, применяемые в кардиологии на основе омега-3 ПНЖК, которые, по сути своей, совпадают с некоторыми БАД по формуле. Например, «Омакор» (производство Германия). Давайте прочитаем состав.

Брюс Липтон в книге «Биология веры»[67] пишет: «Применение химических лекарственных препаратов чревато весьма неприятными сюрпризами. Становится понятно, почему к лекарствам часто прилагается вкладыш с пространным перечнем побочных эффектов – от аллергии до опасных для жизни осложнений. Дело в том, что препарат, введенный в организм для исправления функционирования одного белка, неизбежно вступает во взаимодействие по меньшей мере с еще одним белком – а, вероятнее всего, с гораздо большим их количеством. Проблема побочных эффектов лекарств усугубляется еще и тем, что в организме одни и те же сигнальные молекулы по-разному воздействуют на различные органы и ткани. Так, сердечный лекарственный препарат, попадая в кровь, разносится по всему организму, и какие-то его компоненты могут негативно повлиять на работу, например, нервной системы».

Продолжая тему приверженности человека к лекарствам, которая сродни наркотической, Липтон эмоционально утверждает: «Наркотики плохой способ решения жизненных проблем. Гм, забавно. То же самое я хотел сказать и о вполне легальных лекарствах. Вредны ли они? Спросите об этом у тех, кто умер от них в течение прошедшего года. Но многие ли готовы задать такой вопрос? Ведь возможность глушить симптомы своих недомоганий таблетками позволяет нам снимать с себя всякую ответственность за то, что с нами происходит.

Широко цитируемое исследование, опубликованное в 1998 году в «JAMA», подняло ключевой вопрос в медицине: что фармацевтические средства являются одними из наиболее часто идентифицируемых причин нежелательных лекарственных реакций. Фармацевтические компании разрабатывают свою продукцию, основываясь на представлении о том, что одно лекарство будет работать для всех в одной и той же дозе, так сказать «безразмерная» модель. Однако метаанализ, представленный в статье «JAMA», показал, что 2,2 млн пациентов (6,7 %) имели нежелательные лекарственные реакции (НЛР) в 1994 году и 106 тыс. пациентов (0,32 %) умерли в результате таких реакций. Более того, в анализе использовались консервативные методы, дабы исключить ошибки применения, передозировки, злоупотребления лекарствами, врачебные ошибки и «возможные НЛР», и, таким образом, результаты изысканий представляют побочные эффекты только от правильно выписанных и примененных лекарств. Заключение было таково, что нежелательные лекарственные реакции на правильно выписанные медикаменты являются четвертой и шестой ведущими причинами смерти в США. Хотя своим появлением данная публикация вызвала множество комментариев, она определила ключевую проблемную область, которую до тех пор полностью не принимали: нежелательные лекарственные реакции возникают у огромного числа людей без явного объяснения.

Несколько лет после публикации данного исследования выходили статьи, посвященные механизмам НЛР. Исследователи начали признавать, что ключевым фактором в развитии НЛР является биохимическая индивидуальность – конкретно изменчивость усвоения лекарств из-за полиморфизмов в генах для перерабатывающих лекарства ферментов. При данной дозе лекарства диапазон вариантов реакций пациентов составляет от четырехкратного до четырехсоткратного (то есть от 400 до 4000 %). Президент и глава компании Orchid BioSciences заявил как-то, что «на нежелательные лекарственные реакции тратится больше денег, чем на разработку лекарств».

Предметом большой озабоченности является не только проблема побочных эффектов, но и эффективность лекарств получает все более широкое обсуждение в медицине, поскольку на нее тоже влияет биохимическая индивидуальность пациента. Например, в информационном материале в 2003 году Ален Розес, вице-президент кафедры генетики в GlaxoSmithKline, заметил: «Подавляющее большинство лекарств – более 90 % – работают только для 30–50 % людей.

Авторы этой книги при любой возможности находят способы избегать приема лекарств. Работая с людьми, мы видим, как по-разному пациенты берут на себя ответственность за свое здоровье.

Первая группа пациентов и слышать не желает, что их многочисленные болезни вызваны некачественным питанием и нездоровым образом жизни. У некоторых есть инвалидность, и они ею гордятся! Это страшно, когда какая-нибудь женщина весом в 130 кг, потрясая наручным тонометром и карманным глюкометром, демонстрирует кучу лекарств, которые каждый день проглатывает! По объему и весу таблетки напоминают паек бойца в районе боевых действий – обширный и тяжелый. На тонкий намек, «не пробовали убрать кило булок из рациона?», она гордо вскинется: «У меня наследственная гипертония и сахарный диабет! Мама, бабушка, все другие родственники по женской линии и не только (и повествование идет „от Царя Панька“) болели, это мой приговор, ге-не-ти-чес-кий!» Про то, что надо менять таблетки на разумное питание, посильные физические нагрузки, говорить таким пациентам бесполезнее, чем голубям, сидящим на памятнике общественного деятеля, чтобы сдерживались, так сказать…

Почти всегда здесь широкоэкранно показана классическая жертва обстоятельств. Для описания нужен отдельный научный фолиант.

Многие читатели этой книги узнали, нет, не себя, своих родственников, знакомых. И возникает резонный вопрос – им уже не помочь? Все-таки, родственники, никак, жалко… Ответим следующим образом: нужно сначала «созреть» к изменениям, иногда через психолога, коуча, консультанта. Хорошо, если понимание придет не через инфаркт/инсульт или еще какую катастрофу. Таким людям нужно осторожно подбрасывать правильную информацию, но капля камень точит.

Вторая группа – могут повестись на ЗОЖ, но… на время, пока дофамин «не выдохся». «Все побежали, и я побежал», – как прозорливо констатировал один из героев фильма «Джентльмены удачи»[68]. Этих людей можно узнать среди наших читателей, они часто посещают различные семинары и даже три дня участвуют в Detox-марафоне у модного блогера инсты! Покупают БАДы на культовом сайте, и… эти банки печально стоят рядами на полках (где не достать), параллельно с почти гниющими брокколи и «престарелыми» проростками в отсеке холодильника для овощей и фруктов. Они могут пройти консультацию врача, получить три листа назначений – как есть/пить/принимать/жить и т. п. Листы носят с собой (врача уважают), но жизнь-«зебра» вносит в их ЗОЖ свои черные полосы – коррективы. День рождения подруги / двоюродной бабушки троюродного сына невестки, выезд на шашлыки / шоппинг, вояж в столицу / уездный город Урюпинск, балансовый отчет, и закрутилось-понеслось! Не до ЗОЖ, потом начну/с понедельника (какого года, не уточняется).

Как им помочь – подкачать дофамин / укрепить префронтальную зону мозга / найти силу воли? Здесь ситуация более благоприятная – при правильном врачебном, коучингово-консультативном подходе таким пациентам помочь можно и нужно.

Третья группа отличается от предыдущих осознанным принятием ответственности за свое здоровье. Да, есть врач, но он не Господь Бог и не может сделать за пациента то, что может сделать только сам пациент. Тщательное выполнение рекомендаций, самоконтроль и контроль анализов в динамике – залог успешного излечения или профилактики.

Мы надеемся, что наши читатели из третьей группы, хотя, возможно, и из второй.

Но вернемся к риторическому названию данной главы «Почему не лекарства?». Потому что есть другие более актуальные воздействия на наши гены.

Лучше всего, принимая во внимание эффективность и безопасность, с человеческим организмом коммуницирует еда. Да-да, именно она была с человеком всегда рядом, когда тот эволюционировал много миллионов лет. Именно она была и лекарством, и БАД, и энергией, и строительным материалом для тела. Поэтому мы опустим возможные «химические» эпигенетические воздействия и сосредоточимся на еде и тех важных для эпигенетики веществах, которые в ней содержатся. Впрочем, иногда будем говорить и о БАД, среди них тоже есть «хорошие парни».

В этой главе мы поделимся с вами экоэпигенетическими рецептами (термин только что придуман!).

Во многих западных «научпоповских» книгах часто встречается практика – в конце дать какую-нибудь программу, например, «Пошаговый 10-дневный план, как навсегда похудеть», или «7 дней для полного очищения организма». Или еще краше: «Три дня – и вы начнете с каждым днем молодеть». Это все, конечно, здорово. Но… мы не встречали людей, которые достигли желаемого результата. Начинали мотивированные буйным автором-энтузиастом, который сам излечился/похудел/очистился/омолодился, многие.

Все, что хочется сказать про эпигенетику, спела группа «Звери»: «Все, что тебя касается, все, что меня касается, все только начинается, начинается…»[69] Эпигенетику нельзя использовать в качестве трех-, семи– и даже десятидневной программы. Эпигенетика требует от человека, чтобы он посвятил ей свою жизнь. От молодых людей репродуктивного возраста – во имя здоровья потомков, от более взрослых – чтобы не создавать немощностью и болезнями проблемы молодым, а заниматься своим активным долголетием.

Поэтому мы не создаем программ с жестким таймингом и такими же рекомендациями. Каждый человек возьмет из этой книги ровно столько, сколько сможет осмыслить. Невозможно сразу все делать идеально, можно начинать с малого, постепенно восстанавливая ключевые балансы в организме. Мы рекомендуем начать с главного – с питания.

Эпигенетические рецепты – это информация о том, как правильно управлять своим здоровьем, весом, снижать загрязнение организма в результате проживания в мегаполисах. Эпигенетические рецепты – это не только рационы, это и правильно подобранная дробность питания, подходящие перерывы между приемами пищи (дневные и ночные), это и расчет БЖУ (количества белков, жиров, углеводов), особые сочетания продуктов, особенно на завтрак и ужин. Крайне важен способ приготовления, чтобы не создавать на своей кухне «франкенштейнов» вроде трансжиров и конечных продуктов гликирования. Безусловно, это и сам план питания, который может подойти одному человеку и быть вредным или бесполезным для другого. В эпигенетике, как вы уже поняли, все имеет значение, особенно детали.

Экоэпигенетические рецепты – это те рационы, которые сделаны максимально из натуральных продуктов, без Е-добавок, как минимум, желательно выращенных органическим путем. «А где взять органическую продукцию?» – справедливо спросите вы. В России система сертификации продуктов как органических/эко/био в зачаточном состоянии. Есть способы, которые позволяют уменьшить количество гормонов, пестицидов, нитратов и прочей «химии» в продуктах питания.

Мы никогда не справились бы с задачей создать 150 рационов самостоятельно, если бы не помощь наших студентов первого выпуска Института функциональной интегративной диетологии. Во время большого практикума «Конструктор диет» каждый участник получил уникальное задание, которое отличалось от других. В заданиях использовались свыше 15 планов питания (средиземноморский, аутоиммунный протоколы, План «Детокс», LowFODMAP, GAPS, FMD, План «Антикандида», LCHF, Кето-Мито, а также их сложные миксы). Все эти рационы сделаны для 4 различных коридоров калорийности (от 1200–1400 до 2200–2500), для разных БЖУ – 25/30–35/40–45, 30/30/40, 30/45/25, 20/60/20 и других вариантов, как для мужчин, так и для женщин, с разной дробностью питания (приемов пищи 3, 4, 5 в день). Всего получилось свыше 350 вариантов!

Практически все студенты выполнили эти задания «на отлично». С их помощью было создано около 150 трехдневных рационов под разные задачи, которые мы здесь будем обозначать пометкой «Кому подходит?». По понятным причинам в этой книге мы выложили не все 150 (возможно, это будет отдельная книга), а только три. Все рецепты авторские (смотрите странички в «Инстаграм» консультантов по функциональному интегративному питанию). Выбирали случайно, если в этой книге не указаны фамилия и аккаунт наших выпускников ИФИД 1.0, мы сможем это сделать в другой книге.

Можно ли успешно использовать эти рационы для того, чтобы осуществлять благоприятную эпигенетическую коррекцию работы ваших генов? Безусловно, да.