*1 – микробиота тесно связана с развитием депрессии, которая является основной причиной суицида.

Рекомендации по мытью рук от Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC):

На лечение и уход за больными деменцией тратятся миллиарды долларов. Если бы мировой фонд ухода за больными деменцией был страной, ее экономика занимала бы 18 место в мире!

При нормальных возрастных ухудшениях памяти человек:

Факт. Кариес возникает не напрямую из-за употребления сахара, а из-за микробов, которые этим сахаром питаются. Микробы производят кислоту, которая растворяет зубную эмаль и вызывает кариес.

Факт. Наши легкие взаимодействуют с миллионами бактерий каждый день, и, скорее всего, обладают собственным микробиомом.

С каждым вдохом наш организм получает гораздо больше, чем просто кислород, необходимый для жизни. Воздух вокруг нас наполнен миллионами микробов, которые смешиваются с некоторыми микробами в ротовой полости и, в конце концов, попадают через трахею в легкие. Наш организм оснащен хорошей защитной системой против нежелательных микробов, в которую входят покрытая слизью поверхность легких, где вязнут и застревают микробы. Клетки легких выталкивают слизь в рот, затем слизь проглатывается и переваривается. Этот процесс называется мукоцилиарным клиренсом. Вспомните, что во время простуды откашливается много мокроты – так наше тело освобождается от нежелательных бактерий и клеточного мусора. Кроме того, у нас есть специальные клетки – альвеолярные макрофаги, – они патрулируют нижний отдел дыхательных путей и встают на пути вредных микробов, которые хотят чинить разрушения (подробнее об иммунной системе, описанной в главе 11).

Однако в дыхательном процессе участвуют не только легкие. У дыхательного аппарата есть два основных раздела: нос, глотка и гортань объединяются в верхние дыхательные пути, а трахея, бронхи и легкие составляют нижние дыхательные пути. Во всех классических медицинских учебниках говорится, что нижние дыхательные пути стерильны и в них не бывает микробов. Чтобы узнать об истории этой парадигмы, мы расспросили доктора Джеймса Хогга, почетного профессора общей патологии из университета Британской Колумбии и опытного исследователя болезней легких при больнице Святого Павла в Ванкувере. «Так уже никто не считает, – заявляет доктор. – Легкие не стерильны! Осознание этого факта произошло не так давно – примерно в то же время, когда начал развиваться интерес к изучению микробиома». Когда мы спросили его, почему раньше идея о стерильности легких пользовалась таким успехом, доктор Хогг ответил, что в распространении этого заблуждения виноваты сами исследователи. Во время обычной бронхоскопии специалистам положено очищать дыхательные проходы – эта процедура позволяет врачам увидеть состояние воздухоносных путей и легких. Чтобы очистить дыхательные проходы, специалисты орошают поверхность бронхов физраствором, особенно те области, которые невозможно увидеть, а затем собирают клетки, которые смылись с поверхности тканей, и исследуют их под микроскопом. Проблема заключается в том, что в эти смывы попадают загрязнения из ротовой полости, поскольку трубку для проведения процедуры заводят через рот в дыхательные пути, и в результате возникает контаминация микробов из ротовой полости.

Кроме того, ученым не удавалось вырастить микробов из легких для изучения посредством традиционных лабораторных методов, например в чашках с агаровой средой – чашке Петри с агаром, который создает среду для роста – и питательными веществами, которые способствуют росту микроорганизмов. Но появление технологий, не зависящих от бакпосева, например секвенирование ДНК, позволило наконец обнаружить микробные следы глубоко внутри легких. Как часто бывает, это революционное открытие не было принято сразу. Некоторые ученые продолжали отстаивать мнение, что обнаруженный микробиом – это всего лишь контаминации из верхних дыхательных путей, которые попали туда из-за механических процедур. Доктор Хогг объясняет, что контаминация из ротовой полости остается довольно спорным аргументом и создает определенные сложности. Чтобы избежать контаминации, он обычно замораживает легкие трупа, прежде чем приступать к их изучению. Усовершенствованные техники взятия образцов и отличие микробного состава образцов от композиции ротовой полости в последнее время смогли развеять существовавшие в научной среде сомнения. Однако ситуация все еще далека от идеала. Как шутит доктор Хогг, патологоанатомы превратились в натуральных гончих, которые в поисках тканей и разнообразных образцов из легких рыщут по больницам в надежде изучить и понять ситуацию в дыхательной системе.

Наличие микробиома легких сегодня признают многие специалисты и исследователи, но все же для полной уверенности необходимы новые научные исследования. «Многие сегодня только говорят, но ничего не делают», – сообщает доктор Хогг. Нам все еще не удалось вырастить этих микробов в лаборатории, поэтому до сих пор сохраняется некоторая неопределенность относительно концепции «микробиома легких». Наличие ДНК микробов еще не говорит о наличии живых микробов. Предполагаемая численность микробов невероятно мала по сравнению с микробным населением других частей тела: она в тысячу раз меньше, чем во рту, и в миллион раз меньше, чем в кишечнике. Если посчитать, получается 2 тыс. бактерий на один квадратный сантиметр легких (может показаться, что это много, но с позиции микробов это очень мало). Итак, со всей определенностью мы можем сказать только то, что в легких, вполне вероятно, обитает небольшая группа микробов! Это расплывчатое заявление все же заставляет заново обдумать ситуацию микробиома легких, которая должна быть учтена при медицинских исследованиях и заботе о здоровье.

Кроме оси кишечник-мозг существует подобная ей ось кишечник-легкие, тесно связанная с иммунной системой организма. Исследования в лаборатории Бретта показали, что некоторые микробы кишечника, приобретенные в раннем возрасте, определяют риск развития астмы в старшем возрасте. Это открытие подтвердили результаты нескольких других исследований. Вероятно, сформировавшийся в ранний период жизни микробиом влияет на развитие иммунной системы, что делает человека более или менее восприимчивым к развитию астмы. Кроме сформировавшегося микробиома, который влияет на легкие через иммунную систему, по данным последних исследований, также на дыхательные пути воздействуют пробиотики при приеме их внутрь. При попадании в ЖКТ некоторые лактобактерии, как и другие микробы, способны модулировать воспалительные процессы в легких через ось кишечник-легкие. Например, Lactobacillus reuteri и Lactobacillus plantarum помогают снять аллергические воспалительные реакции дыхательных путей, а Lactobacillus casei способствует излечиванию бактериальной и вирусной пневмонии у мышей.

Постепенное знакомство ученых с микробными обитателями легких приводит к тому, что мы начинаем осознавать их роль в здоровом функционировании органов дыхания. Мы видим, какими путями микробы прокладывают себе дорогу в легкие: верхние и нижние дыхательные органы схожи друг с другом, поэтому вполне вероятно, что микробы в нижних дыхательных путях посеялись из микрочастиц, которые проникли туда из верхних дыхательных путей посредством вдыхания и рефлюкса (обратного заброса). Микробы нижних дыхательных путей насчитывают, как минимум, 140 различных семейств, похожих друг на друга, в том числе и несколько видов аэробных бактерий (микробы, которые живут в присутствии кислорода, что и понятно – ведь они обитают в легких), аэротолерантные микробы, которые не пользуются кислородом, но могут защититься от опасных кислородных молекул, и анаэробные бактерии – они не могут жить на воздухе, поэтому прячутся глубоко в тканях и других защищенных от кислорода местах. Мы знаем совсем не много о деятельности микробов нижних дыхательных путей, но нам известно, что они препятствуют размножению патогенов, которые на вдохе попадают в легкие, выделяя антибактериальные вещества. Они также способствуют иммунному ответу слизи в дыхательных путях, а значит, помогают контролировать распространение инфекций и защищают от различных опасностей, с которыми мы вынуждены контактировать ежедневно.

От чего конкретно защищают нас микробы? Учитывая, что легкие постоянно подвергаются воздействию содержащихся в воздухе частиц, микробиота легких взаимодействует со всем, что мы вдыхаем. Попав в легкие, загрязняющие вещества вызывают оксидативный стресс и воспаление, которое способно изменить баланс микробиома. Микробиота, по-видимому, восприимчива к загрязняющим веществам. Например, микробы могут расщеплять загрязняющие вещества или изменять реакцию иммунной системы на их появление. Когда люди оказываются под воздействием дыма лесных пожаров или табака, то у них чаще развивается пневмония из-за Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae, или пневмококков). Кроме очевидных мер безопасности это еще одна причина оставаться в помещении, когда есть опасность надышаться дымом. Здания фильтруют большую часть мелких частиц дыма, поэтому мы и наш микробиом можем дышать относительно чистым воздухом.

Антибактериальные лекарственные препараты изменяют легочный микробиом, как и противовоспалительные препараты, а также стероиды. Учитывая наши ограниченные познания о микробиоме легких, пока рано говорить, насколько эти изменения губительны. Но справедливости ради можно сказать, что нарушение нормального состояния микробиома во всех остальных частях тела приводит к губительным изменениям в той или иной степени. Пройдет немного времени, и мы узнаем, почему отказ от антибиотиков способствует улучшению функций легких. Кроме того, ученые выяснили, что микробиота легких изменяется при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ), астме и кистозном фиброзе. Пока не известно, являются ли эти изменения следствием заболеваний или их причиной, но с помощью этой информации ученые ищут новые методы укрепления здоровья легких в старости. Они хотят определить, какие действия усугубляют состояние легких, и составить соответствующие рекомендации.

По данным нескольких исследований, курение вызывает изменения в микробиоме ротовой полости и верхних дыхательных путей, но не влияет на микробный состав нижних дыхательных путей. Как мы уже обсуждали в предыдущей главе, у курильщиков в ротовой полости мало полезных микробов и много патогенных. Возможно, это приводит к неспособности противостоять пневмококкам и высокой степени риска развития респираторных инфекций. В теории курение разрушает нормальную микробиоту, и она теряет способность защищать нас от патогенов. Курение оказывает негативное воздействие на иммунную систему и разрушает защитную стену в дыхательных путях. В результате курильщики чаще болеют инфекционными заболеваниями. Но надежда есть: если отказаться от курения, то микробиота может восстановиться до нормального, здорового состояния.

Ученых приводят в замешательство изменения в микробиоте кишечника, которые влечет за собой курение. У курильщиков снижена относительная разница в численности Firmicutes к Bacteroidetes в кишечнике (это состояние не является нормой – подробнее об этих важных кишечных бактериях читайте в главе 7). Кроме того, у них ограничена численность противовоспалительных бифидобактерий. В кишечнике курильщиков скапливается множество патогенных бактерий. Ученые пока не знают, почему курение влияет на микрофлору кишечника. Они предполагают, что изменения в окружающем пространстве и внутри носителя (в курящем человеке) оказывают влияние на иммунную систему и, как следствие, на микробов в кишечнике. Курение относится к факторам риска развития болезни Крона, что подтверждает наличие микробной взаимосвязи. При этом курение самым не понятным образом защищает от развития других воспалительных болезней кишечника, а именно язвенного колита и, что совершенно непонятно, от болезни Паркинсона. Мы не можем с уверенностью ответить, почему это происходит, но ни в коем случае не думайте, что нужно начинать курить в целях профилактики развития этих заболеваний.

ХНЗЛ обозначает группу хронических легочных заболеваний, в числе которых эмфизема и хронический бронхит, осложняющих процесс дыхания. Хотя больше всего внимания в прессе уделяется сердечно-сосудистым, онкологическим заболеваниям и инсультам, ХНЗЛ – очень опасные и часто смертоносные состояния. В 2013 году у 329 млн человек, что составляет 5 % мирового населения, обнаружили ХНЗЛ. Заболевания этой группы становятся причиной 2,9 млн смертей ежегодно, при этом 90 % случаев приходится на развивающиеся страны. Эти цифры поражают: от ВИЧ, туберкулеза и малярии умирают в год столько же людей, сколько от ХНЗЛ. В Соединенных Штатах Америки они на третьем месте в списке самых опасных заболеваний. ХНЗЛ поражает более 11 млн американцев, а по данным Американской ассоциации легочных заболеваний, с болезнью живут и не подозревают о ней еще 24 млн человек. Болезнь может привести к длительному периоду ограниченной подвижности и даже летальному исходу, если не начать своевременное лечение.

К причинам появления ХНЗЛ относятся: дыхание загрязненным воздухом, пассивное курение и пыль; вдыхание дыма лесных пожаров и вредных частиц из печного дыма; воздействие химических веществ на рабочем месте. У курильщиков сильнее всего повышен риск развития ХНЗЛ – примерно 20 % курильщиков болеют ХНЗЛ, а от 85 до 90 % пациентов с ХНЗЛ в развивающихся странах курят сигареты. Тлеющая сигарета производит более 7 тыс. химических веществ, и эти токсины при вдыхании повреждают легкие так же, как и другие внешние загрязнители. Курение и ХНЗЛ состоят в линейной зависимости: чем дольше человек курит, тем выше риск развития заболевания.

ХНЗЛ часто обнаруживают уже на серьезной стадии, потому что люди не обращают внимания на тревожные признаки в начале заболевания. Недостаточность дыхания, перерастающая в хронический кашель, частое отделение мокроты явно указывают на имеющиеся нарушения. Различные респираторные инфекции, синие губы или ногти (цианоз), усталость и свистящее дыхание также являются ранними симптомами болезни. Нельзя ждать, пока симптомы усугубятся, потому что чем раньше будет обнаружено ХНЗЛ, тем успешнее пройдет его лечение. Нельзя восстановить поврежденные ткани легких, но можно устранить симптомы и остановить прогрессирование заболевания. Существует несколько видов лечения ХНЗЛ, в том числе медикаментозное, хирургическое и терапевтические методы, которые позволяют улучшить качество жизни. Симптомы то усиливаются, то ослабевают, и легкие находятся под ударом в периоды сильно выраженных признаков заболевания. Респираторные вирусные инфекции усугубляют заболевание, поэтому пациентам с ХНЗЛ очень важно делать прививки от гриппа и пневмонии. Бронхолитические средства и ингаляционные кортикостероиды помогают снять воспаление, нормализовать отделение мокроты и облегчить процесс дыхания во время усиления симптомов. Прежде всего для предупреждения развития заболевания и лечения симптомов необходимо бросить курить и никогда не начинать снова.

Факт. Возрадуйтесь, любители острых соусов! Сегодня мы уверены, что язву вызывает бактерия хеликобактер пилори (H. Pylori), а также прием противовоспалительных и обезболивающих средств, например аспирина и ибупрофена. Бывает, что у некоторых людей острая пища вызывает усиление симптомов, но она не разъедает желудок до дыр. Язва – это воспаление внутренней стенки желудка: когда кислота просачивается сквозь защитный слизистый слой, появляется ранка, и ткани повреждаются.

У людей обычно развиваются два вида ВЗК: язвенный колит и болезнь Крона. Язвенный колит вызывает воспаление в пищеварительном тракте, а болезнь Крона повреждает стенки пищеварительного тракта, что приводит к чрезмерной проницаемости стенок кишечника, воспалениям, повреждению тканей и фиброзу (уплотнению и рубцеванию тканей). Как становится понятно из названий, оба заболевания сопровождаются воспалительным процессом в кишечнике, который приводит к диарее, ректальному кровотечению, абдоминальным спазмам, болям и другим серьезным побочным симптомам. Учитывая, что оба заболевания приобретаются на всю жизнь, старики вынуждены страдать от неприятных симптомов ВЗК долгие годы. Пожилые люди чаще ложатся в больницу с ВЗК, чем молодые, и на них приходится 25 % всех случаев ВЗК. От ВЗК, как и от СРК, не существует лекарства, а также неизвестна точная причина появления этого заболевания.

Ученые предполагают, что к развитию ВЗК приводит совокупность четырех факторов: генетический компонент, триггер из окружающей среды, дисбаланс бактерий в кишечнике и неадекватная реакция иммунной системы. Существует более 200 человеческих генов, связанных с риском развития ВЗК, в том числе гены, вызывающие воспаление и осуществляющие контроль за микробными инфекциями. Однако на них приходится очень небольшая доля риска развития заболевания: около 13 % при болезни Крона и 8 % – при язвенном колите. Это говорит о том, что на самом деле нужно искать совершенно другие причины заболеваний.

Сегодня их ищут в микробиоме, главным образом, из-за его связи с иммунной системой (подробнее об этом читайте в главе 11), которая в конечном итоге вызывает воспаление в кишечнике. В норме иммунные клетки защищают организм от инфекций, но у пациентов в ВЗК недостаточно выражен нормальный иммунный ответ, который удерживает микробов кишечника там, где они должны быть. В таких условиях микробы беспрепятственно преодолевают кишечный барьер, вызывают воспаление и повреждение тканей. У пациентов с ВЗК обнаруживается дисбиоз кишечника, а именно сокращение численности бактероидов, фирмикутов и бутират-продуцирующих Faecalibacterium prausnitzii, а также рост воспалительных протеобактерий и микробов, которые производят болезнетворный газ сероводород, повреждающий ткани кишечника.

Ученые обнаружили два свидетельства в пользу того, что микробиом действительно играет важную роль в развитии ВЗК. Во-первых, трансплантация кала (которая позволяет перенести микробиоту от одного субъекта к другому) уменьшает симптомы заболевания, особенно при язвенном колите. Во-вторых, исследования показывают, что при трансплантации фекалий от пациентов с ВЗК здоровым лабораторным мышам у животных начинается воспаление в кишечнике и появляются другие симптомы, связанные с ВЗК. На сегодняшний день считается, что ВЗК вызывает не один микроб, а сочетание нескольких факторов риска, которые главным образом касаются иммунной системы, повышают проницаемость кишечника и вызывают воспаление. Поэтому современное лечение этих заболеваний прежде всего начинается со снятия воспалительного процесса с помощью противовоспалительных препаратов и восстановления микробного баланса при помощи трансплантации кала, изменения питания и корректировки образа жизни.

Предел мечтаний микробиологов – это отыскать особенно полезных микробов, культивировать их в лаборатории и раздать людям для лечения СРК и ВЗК, улучшения общего состояния здоровья и увеличения продолжительности жизни. Описание выполнения этой задачи выглядит достаточно простым, но, к сожалению, найти тот самый микробиом здорового старения мы пока не в состоянии. Однако у нас появилась одна процедура, которая полностью перевернула традицию изучения микробиомов и заставила множество компаний развивать направление микробной терапии: процедура заключается в трансплантации фекалий от одного человека к другому.

Концепция пересадки фекалий уже не новая. Эту процедуру называют также трансплантацией фекальной микробиоты (ТФМ), фекальной бактериотерапией или дуоденальной инфузией. Еще в IV веке в Китае людей, страдавших от сильной диареи, перорально лечили жидким раствором фекалий (слава Богу, наука дала нам более совершенные методы!). В XVI веке стул и воду – «желтый суп» – использовали для лечения различных заболеваний кишечника, от диареи до запоров. Наша история знает немало подобных свидетельств использования фекалий в медицинских целях. Современный метод трансплантации появился в 1958 году, когда доктор Бен Эйсеман из Колорадо руководил группой хирургов, которые лечили четверых пациентов клизмами с фекалиями от серьезного кишечного заболевания (псевдомембранозного колита). Специалистам удалось полностью вылечить своих пациентов. Сегодня ТФМ привлекает большое внимание медицинского сообщества и популярной прессы, особенно по причине инфекций, вызываемых Clostridium difficile (Клостридиум диффициле, или просто C. Diff).

C. Difficile – это кишечный патоген, который вызывает сильную диарею за счет производства токсинов в кишечнике. Однако, как это свойственно всем патогенам, бактерия не может полностью прижиться в условиях здорового, сильного микробиома (конкурентное вытеснение на практике). Инфекции часто обнаруживаются у госпитализированных больных, которые принимают антибиотики, например после операции по замене тазобедренного сустава. Обычно хирурги назначают такие препараты, как клиндамицин и другие фторхинолоны, чтобы снизить риск появления инфекции в постоперационный период. Когда антимикробный препарат начисто убивает всю микробную экосистему, C. Difficile спокойно заселяет внутренности человека, вызывая сильнейшее заболевание кишечника, которое может привести даже к летальному исходу.

Заражение C. Difficile сегодня считается одной из самых распространенных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Ежегодно в Соединенных Штатах более полумиллиона человек обнаруживают у себя инфекцию, показатель смертности от которой достигает 9 %. Так как антибиотики создают благоприятную среду для развития инфекции, лечение такими антибиотиками, как метронидазол и ванкомицин, достигает успеха только в 25 % случаев. Повторяющиеся инфекции C. Difficile после двух или трех антибактериальных терапий сегодня встречаются очень часто и тяжело поддаются лечению.

По данным нескольких профессиональных клинических исследований, ТФМ оказывает помощь в 90 процентах случаев заражения этой инфекцией. Результаты этих революционных исследований доказывают, что простая пересадка фекалий от одного человека к другому позволяет практически полностью избавиться от смертельного заболевания. ТФМ сегодня признана основным видом лечения повторяющихся инфекций C. Difficile. От 30 до 100 граммов фекального раствора пациенту подают либо через назогастральный зонд (это трубочка, которую через горло заводят в кишечник), либо через клизму (введение жидкости в ободочную кишку через прямую кишку). Доноров фекалий тщательно проверяют на наличие потенциальных патогенов и изучают их историю приема антибиотиков, эпизодов диареи и так далее. Пока принято считать данный метод лечения безопасным и эффективным, хотя до сих пор мы не знаем его краткосрочных и долгосрочных последствий. Например, трансплантация от донора с ожирением к стройному реципиенту позволяет вылечится от C. Difficile, но после лечения реципиент набирает массу лишних килограммов. Подробнее о «микробной памяти» мы поговорим ниже.

Если процедура ТФМ работает с C. Difficile, то почему бы не начать применять ее для лечения ВЗК? На самом деле в настоящее время проводится огромное количество клинических исследований на тему использования ТФМ для лечения сотен различных заболеваний, от ВЗК (на момент создания книги на сайте ClinicalTrials.gov (ссылка??) опубликован список из 198 исследований ТФМ). Пока ученым удалось выяснить, что наряду с повторяющимися инфекциями C. Difficile метод ТФМ хорошо подходит для лечения язвенного колита. Но результаты экспериментов пока нельзя назвать многообещающими, потому что после ТФМ от ВЗК выздоравливают лишь 25 процентов пациентов. ВЗК не так восприимчивы к микробиальным изменениям, как инфекции, вызванные C. Difficile, потому что при ВЗК кишечник находится в воспаленном состоянии, а микробиота уже выведена из равновесия. Прибывающие во время фекальной трансплантации микробы заменяют микробов-резидентов, снимают воспаление и заново запускают работу всего кишечника, но пока не понятно, как именно.

Как мы говорили ранее, разные доноры оказывают на реципиентов различные воздействия, по-видимому, исходя из особенностей композиции собственного микробиома. Некоторые исследователи ставят эксперименты по смешиванию фекалий от различных доноров, чтобы получить исключительно разнообразный микробиом. Кроме того, сейчас проводятся исследования по повторной фекальной инфузии в сочетании с предварительным курсом антибиотиков и/или противовоспалительных препаратов с целью обеспечить максимально комфортные условия для новых микроорганизмов внутри реципиента. Сообщают также, что ТФМ успешно справляется с другими заболеваниями разного рода. В рамках небольшого предварительного исследования процедура ТФМ способствовала повышению чувствительности к инсулину, что крайне важно при лечении диабета второго типа и ожирения. К сожалению, исследователи не наблюдали за испытуемыми достаточно долго, чтобы мы могли оценить влияние трансплантации на изменение веса тела.

Если сама мысль о жидкой субстанции ТФМ переворачивает ваш желудок (или кишечник), то все равно у вас есть возможность смотреть в будущее с оптимизмом. Специалисты сейчас работают над созданием капсул с фекалиями (хотя все равно придется пить их очень много, чтобы проглотить полкилограмма фекалий). Еще более приятным кажется вариант с выращиванием определенных штаммов бактерий в лаборатории, которые затем пациент может получить для лечения. Такой подход снимает риск попадания в организм неизвестных вирусов и других патогенов, передающихся через кровь. Доктор Эмма Аллен-Верко совместно с коллегами из Гуэлфского университета приступила к работе над этим экспериментом и успешно вылечила двух пациентов с C. Difficile с помощью синтетической микробной смеси. Она ласково называет свой метод репопуляции кишечника rePOOPulating (от английского «poop» – какашка), который мы максимально подробно осветим в завершающей главе книги. По мере того как мы будем определять зависимость тех или иных положительных воздействий от определенных микробов, мы сможем отойти от фекалий и переключиться на клиническое культивирование бактерий. Некоторые компании разрабатывают особую комбинацию живых микроорганизмов (Live Microbial Products – живые микробные продукты), которую можно будет использовать вместо примитивной трансформации кала. Следите за развитием событий!

Хотя флатуленция (пускание кишечных газов) в большинстве современных обществ считается неприличным актом, она представляет собой совершенно естественный процесс, который происходит во многом благодаря микробам. Термин «флатуленция» образован от латинского слова flatus, что означает «дуновение, резкий порыв ветра». Всякий раз, когда вы проглатываете жидкость или пищу, вместе с ней в желудочно-кишечный тракт попадает небольшое количество воздуха. Попавший внутрь воздух должен найти выход – он либо выходит как отрыжка, либо как газы. Газированные напитки и жевательная резинка способствуют попаданию большего количества воздуха в ЖКТ. В среднем человек пускает газы от 10 до 20 раз в день, что составляет от 500 до 1500 миллилитров газа, то есть от двух до шести стаканов. Почти 99 % газов не имеют запаха и состоят из азота, кислорода, углекислого газа, водорода и метана.

Существенное неудобство флатуленции заключается в запахе, которым нас щедро награждают микробы. В дополнение к газам, не обладающим запахом, микробы умеют производить сероводород (газ, пахнущий тухлыми яйцами, – именно из-за него газы приобретают неприятный запах), метилмеркаптан (запах гниющих овощей) и диметилсульфид (запах вареной брокколи). Вонючие вещества производятся в ободочной кишке, когда микробы расщепляют сложные олигосахариды (то есть волокна растительного происхождения). Без их посредничества наш организм не способен самостоятельно усвоить эти вещества. Таким образом, употребление брокколи, бобовых, цветной капусты и других волокнистых растительных продуктов повышает концентрацию неприятного запаха в газах. Вегетарианцы чаще пукают газы из-за обилия овощей в рационе. Стоит отметить, что регулярная флатуленция говорит о здоровье человека, достаточном потреблении пищевых волокон и наличии полезных микробов, производящих газы.

Привычный рацион жителей западных стран за последние 50 лет претерпел серьезные изменения, к несчастью для обхвата талии и микробиома. В среднем американцы в 2010 году съедали примерно на 23 % больше калорий в день, чем в 1970 году, что подтверждают данные Департамента сельского хозяйства США. Почти половину лишних калорий они получают из двух источников: мука-злаки и жиры-масла. Курица обошла говядину и стала самым востребованным мясным продуктом. В молочном отделе тоже стало все иначе: американцы стали пить меньше молока (на 42 % меньше, чем в 1970 году) и стали есть больше сыра (около 10 кг в год, что почти в три раза больше, чем в 1970 году). Сегодня население Америки ест на 29 % больше зерновых, в основном в виде хлеба, пирожных и выпечки. В 1999 году средний американец потреблял около 26,7 чайной ложки подсластителей ежедневно. В 2014 году этот показатель снизился до 22,9 чайной ложки в день, хотя напомню, что при этих расчетах не учитывались не содержащие калорий подсластители типа аспартама. Основным подсластителем 1970 года был рафинированный сахар, но сегодня мы чаще едим подсластители на основе кукурузы, в том числе дешевый и легкодоступный кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы.

При изменении рациона, например переходе на диету с повышенным содержанием пищевых волокон и пониженным содержанием жира, изменения в микробиоме наступают уже на третий день.

Ученые предполагают, что больше половины (57 %) вариаций в микробиоме происходит за счет смены питания, а на долю генетических вариаций приходится только 12 %. Японцы предложили очень занимательный пример того, как микробиом кишечника адаптируется к диете. Известно, что некоторые микробные ферменты (бета-порфираназы) расщепляют компоненты морских водорослей (гликаны). Они были обнаружены у морских микроорганизмов. Оказалось, что те же ферменты присутствуют в некоторых микробах (Bacteroides plebeius), населяющих кишечные микробиомы японцев, но их нет в микробиомах североамериканцев. По-видимому, употребление нестерильных морских водорослей по японской традиции позволило перенести ген, кодирующий синтез ферментов морских обитателей, к микробам-резидентам человеческого микробиома японцев и распространить этот ген по всей Японии, тем самым облегчив процесс переваривания морских водорослей.

Случай с водорослями иллюстрирует отдельный пример того, как рацион может привнести уникальные изменения в микробиом целого сообщества. Существует мнение, что значительные изменения в рационе всего населения планеты приведут к тому, что люди потеряют тех микробов, с которыми бок о бок развивался человеческий род, потому что мы перестали есть те продукты, которые способствовали эволюции нашего вида. По окончании серии любопытных экспериментов доктор Джастин Зонненберг из Стэнфордского университета с уверенностью говорит о том, что мы причиняем серьезный, непоправимый вред коллективному человеческому микробиому. Сначала он кормил «очеловеченных» лабораторный мышей (то есть стерильных мышей, заселенных человеческими фекальными микробами от представителя западной культуры) рационом, состоящим из растительных волокон, в течение шести недель. Затем он принялся кормить половину мышей согласно диете с низким содержанием пищевых волокон (западная диета) в течение семи недель, а затем снова перевел их на диету с повышенным содержанием пищевых волокон на шесть недель. Контрольная группа оставалась на диете с повышенным содержанием пищевых волокон все время эксперимента. Мыши давали потомство, и эксперимент продолжался с каждым последующим поколением. Команда исследователей в ходе экспериментов обнаружила нечто очень тревожное. Сперва изменения микробиома, вызванные изменением рациона, отчасти восстановились до прежних показателей в первом поколении (одна треть потомков из первого поколения не смогла полностью восстановиться). Но в дальнейшем с каждым последующим поколением западная диета с низким содержанием пищевых волокон продолжала все сильнее разрушать микробное разнообразие. Через четыре поколения диета с высоким содержанием пищевых волокон, не взирая на длительность «лечения», не смогла вернуть в микробиом микроорганизмы, которые умеют расщеплять пищевые волокна. Интересно, однако, что исследователи могут восстановить популяцию перерабатывающих пищевые волокна микробов с помощью трансплантации кала от здоровых животных.

В целом можно сделать вывод, что мы сами создаем условия для исчезновения микробов, которые умеют переваривать большие объемы пищевых волокон (и взамен производить КЦЖК, а также другие полезные вещества), продолжая придерживаться рациона с низким содержанием пищевых волокон и высокой концентрацией простых сахаров. Всего за несколько поколений эти изменения достигают точки невозврата, и таким образом мы разрываем отношения с полезными микробами, которые сопровождали нас на всем протяжении эволюции. Потеря разнообразия и изобилия микрофлоры кишечника наших предков может негативным образом отразиться на нашем здоровье и благополучии. Если у нашего вида останется меньше микробов и уменьшится их разнообразие, то мы станем более восприимчивы к желудочно-кишечным нарушениям, другим заболеваниям и дисбиозу. Возможно, то разнообразие микробиома кишечника, которое сейчас есть у долгожителей и супердолгожителей, мы уже не сможем воссоздать, что может самым неприятным образом сказаться на продолжительности человеческой жизни. Ученые сегодня поднимают вопрос о возможности хранения в биобанке фекалий наших бабушек и дедушек ради здоровья будущих поколений. Если мы хотим сохранить в себе популяцию жизненно важных микробов, пока еще не поздно, то должны вернуть в свой рацион как можно больше продуктов с высоким содержанием пищевых волокон.

Когда-то ожирение считалось косметической проблемой, которую влекут за собой переедание и недостаточный самоконтроль. Но сегодня многочисленные международные медицинские и научные сообщества, в том числе Всемирная организация здравоохранения, признают ожирение хроническим прогрессирующим заболеванием, которое возникает по причине многочисленных внешних и генетических факторов. Ожирение – это распространенное, серьезное и, по мировым меркам, очень дорогое в лечении заболевание: по некоторым данным, глобальные затраты на лечение ожирения составляют 2 трлн американских долларов ежегодно. Более одной трети (36,5 %) взрослого населения Соединенных Штатов страдает от ожирения, а в 1962 году было всего 14 %, и более 2/3 (69 %) взрослых американцев живут с избыточным весом. Во всем мире живут 2,2 млрд взрослых людей с избыточным весом, в том числе 700 млн человек страдают от ожирения. Заболевание сильно сказывается на продолжительности и качестве жизни. Оно приводит к развитию других опасных заболеваний, в том числе проблемам с сердцем и сосудами, инсультам и к диабету второго типа.

Факт. Красное мясо само по себе не является причиной ССЗ. Причина в том, что наши микробы расщепляют красное мясо и создают побочные продукты, которые затем вызывают болезни сердца.

Миф. Спринцевание – обработка внутренних стенок влагалища раствором воды с уксусом или другими «чистящими» веществами – прекрасно подходит для поддержания чистоты во влагалище.

Подводя итог, безусловно, стоит отметить, что существуют различия в микробиоме молочной железы у женщин с раком молочной железы и здоровых женщин из контрольной группы. Но мы еще не на той стадии исследований, чтобы использовать микробиом в качестве инструмента для выявления, профилактики или лечения этого заболевания. В ближайшие несколько лет мы ожидаем начала интенсивной работы в захватывающей новой области изучения рака молочной железы.

Часть аргументов в пользу «гигиенической гипотезы рака» связана с ролью антибиотиков при онкологии, поскольку некоторые исследования показывают, что дисбиоз, вызванный антибиотиками, может со временем влиять на уровень заболеваемости раком. Например, в когортном исследовании в Финляндии наблюдались люди, которые практически не принимали антибиотики (назначений от нуля до одного) по сравнению с теми, у кого было шесть или более назначений. Они обнаружили, что у заядлых потребителей антибиотиков риск развития рака толстой кишки увеличился на 15 % в течение девяти лет наблюдения. Аналогичным образом, большое исследование колоректальной аденомы (предшественника колоректального рака) у медсестер показало, что длительное применение антибиотиков, начинающееся в раннем и среднем возрасте, было связано с повышенным риском развития колоректальной аденокарциномы после 60 лет. Интересно, что за последние четыре года использование антибиотиков не увеличило заболеваемость, хотя это имеет смысл, учитывая, что для развития рака толстой кишки часто требуется десяток лет.

Есть также подозрения, что воздействие антибиотиков может повлиять на развитие других видов рака. Эпидемиологические данные в большом исследовании, в котором участвовало более 600 тыс. человек, показали, что воздействие антибиотиков может увеличить частоту рака легких, простаты и мочевого пузыря. Эти результаты подчеркивают необходимость с осторожностью принимать решения о том, следует ли пить антибиотики. Хотя они очень эффективны при лечении бактериальных инфекций, антибиотики могут иметь долгосрочные последствия, приводящие к онкологическим заболеваниям. Наука, связывающая использование антибиотиков с онкологией, все еще находится в зачаточном состоянии, и мы еще не до конца понимаем ее механизмы, но они, безусловно, основаны на активности микроорганизмов.

Если учитывать многочисленные взаимодействия между кишечными микробами и кишечником, неудивительно, что существуют связи между кишечными микробами и колоректальным раком (КРР), который часто называют раком толстой кишки. Он является третьим наиболее смертельным видом рака среди мужчин и женщин во всем мире. Приблизительно у 140 000 человек диагностируется рак толстой кишки, и более 50 000 человек заболевают ежегодно. В промышленно развитых странах риск развития КРР в течение всей жизни составляет 5 %, но число случаев возрастает среди людей в возрасте до 50 лет – группы, которая редко проходит скрининг на это заболевание. Некоторые эксперты прогнозируют, что уровень заболеваемости раком толстой кишки среди людей в возрасте 20–34 лет вырастет на 90 % к 2030 году.

Эта пластичная система способна запоминать предыдущие встречи с определенным патогеном. После первого столкновения нашему телу не нужно разрабатывать новую оборону, оно может ссылаться на предыдущую тактику успешно отброшенного нападения. Запоминание происходит благодаря В-клеткам, чьи антитела распознают определенные молекулы на микробах и нейтрализуют производящих их микробов. Затем Т-клетки организуют иммунный ответ, секретируя цитокины, чтобы модулировать воспаление. Определенные типы Т-клеток непосредственно убивают и клетки организма хозяина, которые содержат вирусы и других внутриклеточных микробов, недоступных для антител (этим занимаются так называемые цитотоксические Т-клетки). Наличие этого дополнительного уровня иммунной защиты позволяет челюстным позвоночным, таким как люди и другие млекопитающие, птицы и рептилии, более гибко работать с патогенами, вакцинами и т. д. Приобретенный иммунитет создает «резервную копию» на тот случай, если врожденная система не справится с опасностью.

Ни одна глава об иммунной системе не будет полной без обсуждения вакцин, которые используют иммунную систему, чтобы дать нам дополнительную защиту от некоторых из самых опасных инфекционных заболеваний. Как мы писали в главе 5, настоятельно рекомендуется получать ежегодную вакцину против гриппа. Тем не менее отчеты показывают, что две трети канадцев не делают вакцину от гриппа каждый год, и только 59 % детей и 43 % взрослых в Соединенных Штатах проявляют в этом отношении сознательность. На лабораторных моделях-мышах обычные вакцины против гриппа уменьшают воспаление, которое способствует развитию инфламэйджинга (воспалительного старения), сердечно-сосудистых заболеваний и деменции. Мыши, которые были вакцинированы против гриппа в раннем возрасте, с меньшей вероятностью приобретают хронические заболевания по мере старения. У непривитых мышей раньше проявляются хронические заболевания, а в случае заражения гриппом ускоряется появление хронических заболеваний.

Хотя в литературе можно найти много обзоров и комментариев о потенциальной роли микробиоты в реакциях на вакцины, фактических исследований было проведено очень мало. Исследование макак показало, что у обезьян, которые лучше реагировали на вакцины, была стабильная и более разнообразная кишечная микробиота. Небольшое исследование на людях показало, что ответные реакции на вакцины были лучше у людей с развитыми сообществами разнообразных кишечных микробов. Учитывая способность микробов настраивать иммунную систему, весьма вероятно, что микробиота влияет на эффект вакцины. Мы надеемся, что в будущем сможем использовать микробов для получения положительных реакций на вакцины.

За последнее десятилетие мы поняли, что микробы оказывают сильное влияние на формирование приобретенной иммунной системы. Вот что интересно: теперь есть, по крайней мере, три случая, которые идентифицируют определенных микробов или их продукты как критически важные для формирования иммунной системы. Это говорит о том, что в будущем мы сможем использовать эти знания, чтобы попытаться сформировать иммунные ответы.

Первый серьезный скачок в наших знаниях о влиянии микробов на Т-клетки произошел в 2005 году, когда доктора Саркис Мазманян и Деннис Каспер показали, что распространенный кишечный микроб Bacteroides fragilis (B. Fragilis) может восстанавливать соотношение Т-клеток. B. Fragilis влияет на соотношение сбалансированных элементов иммунной системы (так называемый баланс Th1 /Th2), что имеет решающее значение для нормального иммунного ответа. У стерильных животных увеличивается количество Th2-клеток (которые усиливают аллергические реакции), и благодаря колонизации этих животных B. Fragilis соотношение Т-клеток становится нормальным. Еще более удивительно то, что одна из поверхностных молекул микроба, капсульный полисахарид, называемый полисахаридом A (PSA), – сахар на внешней стороне бактерии – может сам восстанавливать баланс Т-клеток. Когда исследователи колонизировали мышей B. Fragilis без PSA, им не удалось восстановить дефект Т-клеток Отсюда следует, что одна эта молекула может правильно сбалансировать иммунную систему. Нам известно, что PSA запускает процесс производства IL-10 (интерлейкин 10) – одного из важнейших противовоспалительных цитокинов, которые снимают чрезмерную воспалительную реакцию. Например, PSA может защитить от экспериментального колита, заболевания, сходного с ВЗК, путем уменьшения воспаления кишечника посредством реакции Т-клеток. Эти выводы стали результатом изменения парадигмы иммунологии, поскольку они идентифицировали определенный микроб и молекулу, которую он производит, влияющую на функции Т-клеток. Так была обнаружена первая связь между микробами и приобретенной иммунной системой.

Около 2006 года в этой области произошел еще один шаг вперед, о котором мы говорили с доктором Дэном Литтманом, профессором молекулярной иммунологии на кафедре патологии и кафедре микробиологии Нью-Йоркского университета. Все случилось, когда постдокторант в лаборатории доктора Литтмана, Ивайло Иванов, изучал недавно обнаруженные клетки Th17. Выяснилось, что эти клетки играют решающую роль в развитии воспаления, особенно при аутоиммунных заболеваниях. Они участвуют в иммунном ответе и составляют от 30 до 40 % Т-клеток в кишечнике. У стерильных животных отсутствовали клетки Th17 (одновременно в трех группах), и никто не знал, что может вызвать их образование.

У Иванова было предчувствие, что микробы могут влиять на клетки Th17, так как эти клетки особенно распространены в кишечнике. Чтобы проверить свою гипотезу, он лечил своих мышей различными антибиотиками и успешно продемонстрировал, что антибиотики могут влиять на уровень Th17-клеток. Разные антибиотики производили разные эффекты, указывая на то, что в эти процессы вовлечен определенный микроб или группа микробов.

Доктор Литтман рассказал, что тогда Иванов сделал еще одно удивительное и совершенно случайное открытие: «Он заметил, что генетически идентичные мыши от двух разных стандартных поставщиков мышей имели очень разные концентрации этих клеток. Разница была в пять-десять раз! Иванов также показал, что, если мышей от одного поставщика содержать вместе с мышами другого, концентрация клеток Th17 изменялась (помните, что мыши копрофаги и обмениваются микробами при поедании фекалий друг друга). Это открытие имело далекоидущие последствия для иммунологов. До этого времени у ученых было обычной практикой заказывать специальную генно-мутированную мышь («нокаутированную мышь») у одного поставщика, а комплементарный штамм без мутации («родительский» штамм) – у другого поставщика, предполагая, что они будут идентичны, за исключением мутации гена мыши. Ученые могли даже сравнивать недавно прибывших специальных мышей с обычными мышами, которые жили в лаборатории в течение многих лет. Предположение Иванова побудило иммунологов разместить мышей в общих клетках, чтобы нормализовать их микробиоту и признать, что микробиом оказывает серьезное влияние на иммунную систему. Его открытие также поставило под сомнение пятьдесят лет развития иммунологии, которая развивалась на основе наблюдений за иммунитетом мыши.

Как только группа Литтмана показала, что микробы участвуют в производстве клеток Th17, начался поиск ответственного за эти изменения микроба. Однако оказалось, что это не так легко сделать. В те дни инструменты для идентификации конкретных микробов находились в зачаточном состоянии и не считались полностью надежными. Чтобы решить проблему, лаборатория Бретта в то время использовала особые последовательности ДНК микробов, соединенные с флуоресцентными зондами, чтобы сделать микробов видимыми под микроскопом. Таким образом исследователи получили общее представление о типах всех присутствующих микробов. Эта техника, возможно, была грубой, но она давала представление об общем микробном составе.

Бретт никогда не забудет тот день, когда взволнованный доктор Литтман позвонил ему и попросил помочь определить микроба-виновника. Лаборатория Литтмана пометила микробов. У животных, содержащих клетки Th17, они смогли разглядеть длинных и тощих сегментированных микробов, которых не было у тех животных, у которых отсутствовали клетки Th17. Еще в 2000 году лаборатория Finlay изучала кроликов, которые переносили эти сегментированные нитчатые бактерии (СНБ) и были при этом более устойчивыми к патогенным инфекциям кишечной палочки. Однако ученым ничего не оставалось, кроме как смотреть на них под мощными микроскопами. Итак, теперь ученые закатали рукава коллективного лабораторного халата и доказали, что, да, эти СНБ, по-видимому, связаны с производством клеток Th17. Микробы были разными у животных, продуцирующих Th17, и Th17-недостаточных.

Год спустя Иванов и Литтман вместе с доктором Кенией Хонда доказали, что СФБ отвечают за выработку клеток Th17 и что они прячутся в слизи, в тесном контакте с нижележащими эпителиальными клетками в тонкой кишке. Этих микробов теперь выращивают в лабораториях по всему миру. Вот-вот начнутся интенсивные исследования, которые помогут выяснить, каким именно образом они воздействуют на иммунную систему.

Третья глава в истории о микробиоме/Т-клетках вышла из лаборатории доктора Хонды в Японии в 2011 году. Используя аналогичные методы с мышами без микробов, группа показала, что коллекция микробов (всего 46), принадлежащих к роду Clostridiales, была необходима для правильного баланса клеток Treg. Еще важнее то, что им удалось доказать, что 17 специфических человеческих изолятов (но опять же ни одного штамма) клостридий идентично воздействовали на мышей. Эта группа человеческих микробов в настоящее время рекламируется как потенциальный способ модификации иммунной системы для лечения различных заболеваний, таких как ВЗК и других иммунологических заболеваний.

В совокупности эти три прорыва (а с ними и многие другие) подтверждают, что микробы оказывают сильное влияние на развитие и функционирование Т-клеток (одно из двух основных звеньев приобретенной иммунной системы). Доктор Литтман сказал, что мы переживаем удивительное время и начинаем понимать, как разные бактерии вызывают разные типы иммунных реакций. Мы начинаем обращаться к животным-моделям аутоиммунных заболеваний и видим, что некоторые бактерии могут усиливать и даже вызывать симптомы заболевания. Например, в исследовании по ревматоидному артриту мыши не болели, если их лечили антибиотиками или у них не было микробиоты (они были стерильными). Главная идея заключается в том, что контакт между бактериями и иммунной системой в кишечнике может привести к системным реакциям (во всем организме) через иммунную систему. Это, в свою очередь, может способствовать появлению аутоиммунных заболеваний даже в местах, очень удаленных от кишечника.

В дополнение к Т-клеткам микробы также подвержены влиянию другого основного компонента приобретенной иммунной системы, В-клеток и антител, которые они продуцируют. Животные без микробов не способны продуцировать антитела IgA. IgA – это тип антител, который секретируется в кишечнике, и было показано, что он влияет на состав микробиома путем распознавания специфических подмножеств микробов. Если хозяин производит IgA определенному микробу, это означает, что микроб нарушил слизистый барьер и вызвал иммунный ответ, то есть иммунная система была предупреждена о его присутствии. Значит, он очень близко общается с телом, а не просто болтается в просвете кишки. Таким способом предотвращается проникновение микробов в организм, а также выявляются микробы, которые напрямую связываются с иммунной системой.

Когда стерильные животные наполняются микробами, выработка IgA заметно увеличивается. С другой стороны, мы видим, что у людей с дефицитом IgA обычно присутствует больше «воспалительных» микробов в составе их микробиоты, а микробы, покрытые IgA, пересаженные животным, по-видимому, вызывают воспалительные реакции. Мы надеемся, что такие методы в дальнейшем могут быть использованы для выявления воспалительных микробов при таких заболеваниях, как ВЗК, поскольку IgA подсказывает, на каких микробов реагирует организм.

Нынешний сдвиг парадигмы в области иммунологии открывает удивительные возможности для микробиологии. Как сказал доктор Литтман: «Теперь совершенно ясно, что у нас есть определенные микробы, с которыми мы развивались, которые необходимы для нашего повседневного функционирования. Микробы могут быть нам очень полезны, учитывая их взаимосвязь с иммунной системой. Я думаю, что мы можем использовать эти знания для лечения аутоиммунных заболеваний и других нарушений». Хотя мы до сих пор не знаем принцип работы всех механизмов, доктор Литтман на всякий случай каждое утро съедает йогурт для своих микробов: «Надеюсь, мы вскоре сможем разработать идеальный йогурт, который сохранит молодость на долгие годы!»

Иммунная система предназначена для обнаружения и уничтожения чужеродных микробов и частиц, и, как мы узнали в этой главе, по большей части она выполняет свою работу потрясающе. Тем не менее чтобы функционировать належащим образом, она должна уметь отличать друга от врага: чужеродный организм от того, который не причиняет вреда и счастливо обитает в нашем теле. В случае аутоиммунных нарушений иммунная система ошибочно принимает молекулы тела и ткани за злоумышленников, а затем организует атаку на эти предполагаемые внешние угрозы. Это приводит к тому, что организм нападает сам на себя без видимой причины, – явление, стоящее за рядом серьезных нарушений, называемых аутоиммунными заболеваниями. Они очень отличаются друг от друга, поэтому ниже мы рассмотрим только несколько распространенных болезней: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, волчанку, рассеянный склероз и подагру. Теперь, когда мы распознали тесную связь микробов с иммунитетом, появляется все больше свидетельств того, как микробиота участвует во многих аутоиммунных заболеваниях. Так мы сможем прийти к новым перспективным методам лечения пациентов.

Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное заболевание, которое поражает суставы, в том числе рук и ног. Организм вырабатывает аутоантитела, атакующие компоненты суставов; это приводит к воспалению в синовиальных суставах (смазываемые синовиальной жидкостью подвижные суставы, такие как локти, запястья и лодыжки), деформирующему повреждению хряща и кости, возможной инвалидности и смерти. Возраст является основным фактором риска этого заболевания – обычно оно начинается в возрасте от 40 до 60, но есть также генетические факторы и факторы окружающей среды, которые мы еще не до конца изучили. Мы полагаем, что в ходе развития заболевания равновесие между про– и противовоспалительными путями может потерять баланс. Увеличение количества Th17-клеток в сочетании с уменьшением количества Treg-клеток приводит к увеличению продукции B-клеток. Это, в свою очередь, приводит к увеличению аутоантител, продуцируемых В-клетками, что, по-видимому, приводит к ревматоидному артриту.

Несколько доказательств указывают на участие микробов в развитии ревматоидного артрита. В некоторых моделях стерильные мыши остаются здоровыми, а после заселения кишечными бактериями заболевают. Лечение антибиотиками на моделях-животных изменяет исход заболевания, ухудшая или улучшая его, в зависимости от антибиотика. Учитывая, что сегментированные нитчатые бактерии (СНБ) запускают производство клеток Th17 (как обсуждалось ранее в этой главе), введение СНБ животным без микробов запускает у мыши-модели артрит. Существует также сильная корреляция между заболеванием пародонта и ревматоидным артритом: стоматологический патоген Porphyromonas gingivalis (о котором мы говорили в главе 4) в настоящее время признан связующим звеном между периодонтитом и воспалением суставов. Несколько исследований показали, что у пациентов с этим заболеванием наблюдается дисбактериоз микробиоты полости рта и кишечника. В исследовании при участии 114 человек присутствие Prevotella copri сильно коррелировало с развитием заболевания. Понимание работы микробов укрепляет надежду на то, что в будущем могут появиться дополнительные методы лечения и профилактики ревматоидного артрита. Однако, как и в большинстве случаев, связанных с микробиотой, мы ждем новых исследований и информации, прежде чем сможем применить передовые методы лечения на практике.

Анкилозирующий спондилоартрит является еще одним видом аутоиммунного артрита и характеризуется длительным воспалением позвоночника. В конечном итоге это приводит к искривлению позвоночника и наклону тела. Более 90 % людей с этим заболеванием имеют положительный результат на HLA-B27 (маркер человеческого гена, обнаруженный только у небольшой части населения), хотя есть указания на то, что факторы окружающей среды/микробы также могут воздействовать на это заболевание. У таких пациентов обнаруживается дисбиотическая кишечная микробиота. У них также повышена проницаемость кишечника, наблюдается местное и системное воспаление. Количество воспалительных микробов, таких как кишечная палочка и Prevotella, увеличивается в области подвздошной кишки (нижнем отделе тонкого кишечника), что, предположительно, способствует дальнейшему воспалительному процессу. Как и инфламэйджинг, дисбиоз, как предполагают ученые, увеличивает проницаемость кишечника, что затем позволяет воспалительным бактериальным продуктам проникать в кровоток. Это наряду с измененной генетикой хозяина вызывает воспаление, связанное с анкилозирующим спондилоартритом.

Волчанка (системная красная волчанка) – это аутоиммунное заболевание, которое появляется, когда иммунная система атакует разные ткани организма. Оно может поразить суставы, кожу, почки, клетки крови, мозг, сердце и легкие. Заболевание сильнее распространено среди женщин: исследования показывают, что женщины чаще, чем мужчины, болеют волчанкой, в диапазоне от 1,2:1 до 7:1. Красная сыпь на лице – один из наиболее распространенных симптомов – дала название болезни. Волчанка от латинского слова lupus, что означает «волк»: сыпь на лице напоминает укус волка. Люди с этим заболеванием периодически испытывают вспышки таких симптомов, как усталость, боль в суставах, сыпь и лихорадка. Как и все аутоиммунные заболевания, которые мы здесь обсуждаем, это заболевание характеризуется сильным генетическим фактором в дополнение к микробному. В исследовании 67 пациентов с волчанкой и 16 здоровых пациентов микробиота кишечника у пациентов с волчанкой оказалась менее разнообразной, имела больше Proteobacter (воспалительные микробы) и меньше Firmicutes (как правило, противовоспалительные). Интересно, что у пациентов также наблюдалось увеличение Prevotella copri, которое появляется у пациентов с ревматоидным артритом. Кроме того, на ревматоидный артрит похоже и увеличение клеток Th17, первичных иммунных клеток, ответственных за воспалительные реакции и разрушение ткани, наблюдаемое при волчанке. Можно предположить, что исправление и восстановление кишечных микробов для улучшения баланса Т-клеток (увеличение Tregs и снижение Th17-клеток) проложит новый путь для лечения этого заболевания. В будущем для изменения иммунной системы больных волчанкой будет применятся микробная терапия.

Рассеянный склероз – это заболевание, при котором иммунная система разъедает миелиновую оболочку, защитное покрытие нервов. В результате повреждения нервов нарушается связь между мозгом и телом. Такие методы лечения, как физиотерапия и медикаменты, могут ослабить работу иммунной системы, чтобы помочь справиться с симптомами и замедлить прогрессирование заболевания, но не могут вылечить его. Симптомы могут включать в себя потерю зрения, боль, усталость и нарушение координации.

На животных-моделях показано, что изменения в Т-клетках, в том числе увеличение Th17-клеток и снижение Treg-клеток, приводят к изменениям аутоиммунного воспаления, включая продукцию аутоантител B-клетками. Стерильные мыши значительно меньше подвержены риску развития этого заболевания. Однако если стерильным мышам подсадить СНБ, концентрация клеток Th17 увеличивается, и этого достаточно, чтобы вызвать заболевание. Существует не менее восьми исследований на людях, сравнивающих состав микробиоты у пациентов с РС и здоровых людей. Отдельные детали в микробных исследованиях отличаются, но можно выделить общие моменты. Обнаружилось сокращение производителей короткоцепочечных жирных кислот, в том числе Faecalibacterium prausnitzii, что уменьшает противовоспалительное действие бутирата, а также увеличивает концентрацию провоспалительных микробов, таких как Enterobacteriaceae. Совсем недавно Akkermansia muciniphila и Acinetobacter calcoaceticus связали с состоянием пациентов с РС. Как доказали ученые, они вызывают провоспалительные реакции в крови человека, а также при пересадке стерильным мышам. Далее обнаружилась низкая концентрация Parabacteroides distasonis, противовоспалительного микроба, который, как известно, индуцирует клетки Treg. Когда фекалии от пациентов-близнецов с РС были трансплантированы стерильным мышам, у этих животных проявилось больше симптомов рассеянного склероза, чем у тех, которым перенесли фекалии от здоровых близнецов. Это наблюдение поразительно, потому что рассеянный склероз не является инфекционным заболеванием, – мы не можем заразится им. Поэтому тот факт, что пересадка микробов может повлиять на функцию иммунной системы, имеет большое значение. Подобные исследования вселяют надежду, что в ближайшем будущем микробиота может быть использована не только в качестве предиктора заболевания, но и, возможно, в качестве модификатора иммунитета при рассеянном склерозе.

Подагра – это тип артрита, характеризующийся сильной болью, покраснением и болезненностью в суставах. Боль и воспаление возникают, когда излишки мочевой кислоты кристаллизуются и накапливаются в суставах. Потребление красного мяса, пива и алкоголя, некоторых морепродуктов и других продуктов с высоким содержанием пурина (который тело превращает в мочевую кислоту) может способствовать развитию подагры. Ожирение является первостепенным фактором риска заболевания. Из-за дорогостоящих компонентов диеты подагра в былые времена была известна как «болезнь богачей» или «болезнь королей». Среди знаменитых пациентов с подагрой можно упомянуть короля Генриха VIII Английского, Бенджамина Франклина, сэра Исаака Ньютона, Людвига ван Бетховена и Леонардо да Винчи.

Заболеваемость подагрой сегодня увеличивается в западных обществах, вероятно, из-за изменений в рационе, весе и продолжительности жизни. Около 4 % американцев узнают, что такое подагра, в течение жизни, и будут страдать от таких симптомов, как сильная боль, покраснение и припухлость суставов. Во время острого приступа противовоспалительные препараты (НПВП) могут помочь облегчить боль и сократить продолжительность приступа. Изменения в образе жизни, включая пересмотр питания, физические упражнения и снижение потребления алкоголя, могут минимизировать частоту приступов у жертв этого хронического заболевания.

Клинический диагноз подагры основан на измерении уровня мочевой кислоты в крови. В уникальном эксперименте с использованием микробиома группа исследователей разработала тест на подагру на основе кишечных микробов. Он показал себя даже лучше, чем классический анализ крови. Исследователи предположили, что кишечные микробы участвуют в метаболизме мочевой кислоты, так как 30 % мочевой кислоты выводится через кишечник. Взяв образцы у здоровых взрослых людей и больных подагрой, они обнаружили, что фермент, который разлагает мочевую кислоту, у людей с подагрой снижен по сравнению со здоровыми людьми (то есть у них уменьшается расщепление мочевой кислоты, что приводит к усилению симптомов заболевания). Исследователи обнаружили, что в общей сложности 17 микробных родов связаны с подагрой. Они использовали эти микробы для составления «микробного индекса подагры». Когда они протестировали его на 33 здоровых и 35 больных людях, точность диагностики подагры составила 88,9 % против 71,3 % при анализе крови. Это говорит о том, что улучшение диагностики и, возможно, лечение подагры может быть достигнуто с помощью кишечной микробиоты.

Хотя воспаление необходимо для защиты тела от вторжения патогенных микроорганизмов, что уместно в большинстве случаев, слишком много хорошего тоже может быть вредно. Разобрав случай хронического слабовыраженного воспаления, мы узнали о его влиянии на здоровье наших тканей и органов в долгосрочной перспективе и, следовательно, как оно влияет на старение организма. Эффективность иммунной системы начинает снижаться примерно после 50 лет, этот процесс называется иммуносенесценцией. Хотя точные механизмы ее не известны, идея состоит в том, что длительная перегрузка различными антигенами может частично вызывать иммуносенесценцию, то есть с годами наши тела устают от постоянного реагирования на микробные молекулы. Кроме того, с возрастом мы перестаем производить достаточно новых иммунных клеток, чтобы продолжать контролировать микробов. Снижение численности клеток, производящих антитела, – (В-клеток) и других иммунных Т-клеток, а также утрата способности связываться с антигенами приводит к общему спаду эффективности в работе иммунной системы. Вот почему вакцины неэффективны у людей старшего возраста и почему такие люди более восприимчивы к инфекциям, например к пневмонии, не столь опасной для молодых и здоровых взрослых.

Факт. Ученые подтверждают, что занятия спортом помогают предотвратить падения, придать сил, улучшить равновесие и придать быстроту движениям. Мягкие упражнения, такие как тайчи и йога, особенно полезны для восстановления равновесия и укрепления костей, также они снижают риск возникновения остеопороза или замедляют процесс его развития.

Миф. Все грибки и бактерии в доме представляют опасность.

Есть несколько примеров убедительных клинических доказательств эффективности пробиотиков при лечении определенных заболеваний. Они включают диарею, связанную с антибиотиками, синдром раздраженного кишечника (СРК) и ассоциированную с ним депрессию, профилактику диареи, связанной с Clostridium difficile, дополнительную терапию с эрадикацией Helicobacter pylori, колики у грудных детей, кандидоз, вульвовагинит и бактериальный вагиноз. Суть в том, что одни пробиотики могут помогать при некоторых заболеваниях, хотя многие другие не демонстрируют клиническую эффективность, несмотря на обширный маркетинг и продажи. Можно надеяться, что все эти неопределенности в отношении пробиотиков изменятся, поскольку ученые быстро изучат конкретные механизмы человеческого микробиома и эффекты пробиотиков. Вооружившись этими знаниями, доктор Сандерс с радостью говорит о продолжающейся эволюции пробиотиков, которые в будущем серьезно повлияют на состояние здоровья и развитие болезней.

Jayasinghe, T. N., Chiavaroli, V., Holland, D. J., Cutfield, W. S., & O’Sullivan, J. M. (2016). The New Era of Treatment for Obesity and Metabolic Disorders: Evidence and Expectations for Gut Microbiome Transplantation. Frontiers in cellular and Infection Microbiology, 6(15). doi:10.3389/fcimb.2016.00015

Kong, F., Hua, Y., Zeng, B., Ning, R., Li, Y., & Zhao, J. (2016). Gut microbiota signatures of longevity. Current Biology: CB, 26(18), R832–R833. doi:10.1016/j. cub.2016.08.015

Konig, J., Siebenhaar, A., Hogenauer, C., Arkkila, P., Nieuwdorp, M., Noren, T., . Brummer, R. J. (2017). Consensus report: faecal microbiota transfer – clinical applications and procedures. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 45(2), 222–39. doi:10.1111/apt.13868

Leung, C., Rivera, L., Furness, J. B., & Angus, P. W. (2016). The role of the gut microbiota in NAFLD. Nature reviews. Gastroenterology & НАООСtology, 13(7), 412–25. doi:10.1038/nrgastro.2016.85

Maher, R. L., Hanlon, J., & Hajjar, E. R. (2014). Clinical consequences of polypharmacy in elderly. Expert Opinion on Drug Safety, 13(1), 57–65. doi:10.15 17/14740338.2013.827660

Santoro, A., Ostan, R., Candela, M., Biagi, E., Brigidi, P., Capri, M., & Franceschi, C. (2018). Gut microbiota changes in the extreme decades of human life: a focus on centenarians. Cellular and Molecular Life Sciences: CMLS, 75(1), 129–48. doi:10.1007/s00018-017–2674-y

Sonnenburg, E. D., Smits, S. A., Tikhonov, M., Higginbottom, S. K., Wingreen, N. S., & Sonnenburg, J. L. (2016). Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature, 529(7585), 212–15. doi:10.1038/nature16504

Suez, J., Korem, T., Zeevi, D., Zilberman-Schapira, G., Thaiss, C. A., Maza, O., . Elinav, E. (2014). Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 514(7521), 181–86. doi:10.1038/nature13793

Thaiss, C. A., Itav, S., Rothschild, D., Meijer, M., Levy, M., Moresi, C., . Elinav, E. (2016). Persistent microbiome alterations modulate the rate of post-dieting weight regain. Nature, 540, 544–51. doi:10.1038/nature20796

Zeevi, D., Korem, T., Zmora, N., Israeli, D., Rothschild, D., Weinberger, A., . Segal, E. (2015). Personalized Nutrition by Prediction of Glycemic Responses. Cell, 163(5), 1079–94. doi:10.1016/j.cell.2015.11.001

American Heart Association. (2017). Good Fats and Bad Fats: The Facts on Healthy Fats. Retrieved from healthyforgood.heart.org/eat-smart/infographics/the-factson-fats

Bala, S., Marcos, M., Gattu, A., Catalano, D., & Szabo, G. (2014). Acute binge drinking increases serum endotoxin and bacterial DNA levels in healthy individuals. PloS One, 9(5), e96864. doi:10.1371/journal.pone.0096864

Chen, M. L., Yi, L., Zhang, Y., Zhou, X., Ran, L., Yang, J., . Mi, M. T. (2016). Resveratrol Attenuates Trimethylamine-N-Oxide (TMAO)-Induced Atherosclerosis by Regulating TMAO Synthesis and Bile Acid Metabolism via Remodeling of the Gut Microbiota. mBio, 7(2), e02210-02215. doi:10.1128/mBio.02210-15

Clarke, S. F., Murphy, E. F., O’Sullivan, O., Lucey, A. J., Humphreys, M., Hogan, A., . Cotter, P. D. (2014). Exercise and associated dietary extremes impact on gut microbial diversity. Gut, 63(12), 1913–20. doi:10.1136/gutjnl-2013–306541

Gregory, J. C., Buffa, J. A., Org, E., Wang, Z., Levison, B. S., Zhu, W., . Hazen, S. L. (2015). Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. The Journal of Biological Chemistry, 290(9), 5647–60. doi:10.1074/jbc.M114.618249

Koeth, R. A., Wang, Z., Levison, B. S., Buffa, J. A., Org, E., Sheehy, B. T., . Hazen, S. L. (2013). Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nature Medicine, 19(5), 576–85. doi:10.1038/nm.3145

Teicholz, N. (2014). The Big Fat Surprise: Why Butter, Meat and Cheese Belong in a Healthy Diet. New York, NY: Simon & Schuster Paperbacks.

Wang, Z., Roberts, A. B., Buffa, J. A., Levison, B. S., Zhu, W., Org, E., . Hazen, S. L. (2015). Non-lethal Inhibition of Gut Microbial Trimethylamine Production for the Treatment of Atherosclerosis. Cell, 163(7), 1585–95. doi:10.1016/j. cell.2015.11.055

Zhu, W., Gregory, J. C., Org, E., Buffa, J. A., Gupta, N., Wang, Z., . Hazen, S. L. (2016). Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell, 165(1), 111–24. doi:10.1016/j.cell.2016.02.011

Baker, J. M., Al-Nakkash, L., & Herbst-Kralovetz, M. M. (2017). Estrogen-gut microbiome axis: Physiological and clinical implications. Maturitas, 103, 45–53. doi:10.1016/j.maturitas.2017.06.025

Ma, B., Forney, L. J., & Ravel, J. (2012). Vaginal microbiome: rethinking health and disease. Annual Review of Microbiology, 66, 371–89. doi:10.1146/annurevmicro-092611–150157

Martin, D. H. (2012). The microbiota of the vagina and its influence on women’s health and disease. The American Journal of the Medical Sciences, 343(1), 2–9. doi:10.1097/MAJ.0b013e31823ea228

Muhleisen, A. L., & Herbst-Kralovetz, M. M. (2016). Menopause and the vaginal microbiome. Maturitas, 91, 42–50. doi:10.1016/j.maturitas.2016.05.015

Schroder, W., Sommer, H., Gladstone, B. P., Foschi, F., Hellman, J., Evengard, B., & Tacconelli, E. (2016). Gender differences in antibiotic prescribing in the community: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 71(7), 1800–1806. doi:10.1093/jac/dkw054

Schwenger, E. M., Tejani, A. M., & Loewen, P. S. (2015). Probiotics for preventing urinary tract infections in adults and children. The Cochrane Database of Systematic Reviews (12), CD008772. doi:10.1002/14651858.CD008772.pub2

Shen, J., Song, N., Williams, C. J., Brown, C. J., Yan, Z., Xu, C., & Forney, L. J. (2016). Effects of low dose estrogen therapy on the vaginal microbiomes of women with atrophic vaginitis. Scientific Reports, 6(24380). doi:10.1038/srep24380

Thomas-White, K., Brady, M., Wolfe, A. J., & Mueller, E. R. (2016). The bladder is not sterile: History and current discoveries on the urinary microbiome. Current Bladder Dysfunction Reports, 11(1), 18–24. doi:10.1007/s11884-016–0345-8

Younes, J. A., Lievens, E., Hummelen, R., van der Westen, R., Reid, G., & Petrova, M. I. (2018). Women and Their Microbes: The Unexpected Friendship. Trends in Microbiology, 26(1), 16–32. doi:10.1016/j.tim.2017.07.008

Bacchus, C. M., Dunfield, L., Gorber, S. C., Holmes, N. M., Birtwhistle, R., Dickinson, J. A., . Tonelli, M. (2016). Recommendations on screening for colorectal cancer in primary care. CMAJ: Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne, 188(5), 340–48. doi:10.1503/cmaj.151125

Cao, Y., Wu, K., Mehta, R., Drew, D. A., Song, M., Lochhead, P., . Chan, A. T. (2018). Long-term use of antibiotics and risk of colorectal adenoma. Gut, 67(4), 672–78. doi:10.1136/gutjnl-2016–313413

Garrett, W. S. (2015). Cancer and the microbiota. Science, 348(6230), 80–86. doi:10.1126/science.aaa4972

Gopalakrishnan, V., Spencer, C. N., Nezi, L., Reuben, A., Andrews, M. C., Karpinets, T. V., . Wargo, J. A. (2018). Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science, 359(6371), 97–103. doi:10.1126/ science.aan4236

Hullar, M. A., Burnett-Hartman, A. N., & Lampe, J. W. (2014). Gut microbes, diet, and cancer. Cancer Treatment and Research, 159, 377–99. doi:10.1007/978–3-642–38007-5_22

Kostic, A. D., Chun, E., Robertson, L., Glickman, J. N., Gallini, C. A., Michaud, M., . Garrett, W. S. (2013). Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host & Microbe, 14(2), 207–15. doi:10.1016/j.chom.2013.07.007

Routy, B., Le Chatelier, E., Derosa, L., Duong, C. P. M., Alou, M. T., Daillere, R., . Zitvogel, L. (2018). Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science, 359(6371), 91–97. doi:10.1126/science.aan3706

Roy, S., & Trinchieri, G. (2017). Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nature reviews. Cancer, 17(5), 271–85. doi:10.1038/nrc.2017.13

Shono, Y., Docampo, M. D., Peled, J. U., Perobelli, S. M., Velardi, E., Tsai, J. J., . Jenq, R. R. (2016). Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in human patients and mice. Science Translational Medicine, 8(339), 339ra371. doi:10.1126/ scitranslmed.aaf2311

Sivan, A., Corrales, L., Hubert, N., Williams, J. B., Aquino-Michaels, K., Earley, Z. M., . Gajewski, T. F. (2015). Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science, 350(6264), 1084–89. doi:10.1126/science.aac4255

Urbaniak, C., Gloor, G. B., Brackstone, M., Scott, L., Tangney, M., & Reid, G. (2016). The Microbiota of Breast Tissue and Its Association with Breast Cancer. Applied and Environmental Microbiology, 82(16), 5039–48. doi:10.1128/AEM.01235-16

Vetizou, M., Pitt, J. M., Daillere, R., Lepage, P., Waldschmitt, N., Flament, C., . Zitvogel, L. (2015). Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science, 350(6264), 1079–84. doi:10.1126/science.aad1329

Weber, D., Jenq, R. R., Peled, J. U., Taur, Y., Hiergeist, A., Koestler, J., . Holler, E. (2017). Microbiota Disruption Induced by Early Use of Broad-Spectrum Antibiotics Is an Independent Risk Factor of Outcome after Allogeneic Stem Cell Transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation, 23(5), 845–852. doi:10.1016/j.bbmt.2017.02.006

Yang, Y., Xia, Y., Chen, H., Hong, L., Feng, J., Yang, J., . Ma, Y. (2016). The effect of perioperative probiotics treatment for colorectal cancer: short-term outcomes of a randomized controlled trial. Oncotarget, 7(7), 8432–40. doi:10.18632/ oncotarget.7045

Zitvogel, L., Daillere, R., Roberti, M. P., Routy, B., & Kroemer, G. (2017). Anticancer effects of the microbiome and its products. Nature reviews. Microbiology, 15(8), 465–78. doi:10.1038/nrmicro.2017.44

Atarashi, K., Tanoue, T., Oshima, K., Suda, W., Nagano, Y., Nishikawa, H., . Honda, K. (2013). Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature, 500(7461), 232–36. doi:10.1038/nature12331

Berer, K., Gerdes, L. A., Cekanaviciute, E., Jia, X., Xiao, L., Xia, Z., . Wekerle, H. (2017). Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(40), 10719–24. doi:10.1073/ pnas.1711233114

Caballero, S., & Pamer, E. G. (2015). Microbiota-mediated inflammation and antimicrobial defense in the intestine. Annual Review of Immunology, 33, 227–56. doi:10.1146/annurev-immunol-032713–120238

Calder, P. C., Bosco, N., Bourdet-Sicard, R., Capuron, L., Delzenne, N., Dore, J., . Visioli, F. (2017). Health relevance of the modification of low-grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Research Reviews, 40, 95–119. doi:10.1016/j.arr.2017.09.001

Cekanaviciute, E., Yoo, B. B., Runia, T. F., Debelius, J. W., Singh, S., Nelson, C. A., . Baranzini, S. E. (2017). Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(40), 10713–18. doi:10.1073/pnas.1711235114

Cervantes-Barragan, L., Chai, J. N., Tianero, M. D., Di Luccia, B., Ahern, P. P., Merriman, J., . Colonna, M. (2017). Lactobacillus reuteri induces gut intraepithelial CD4(+)CD8alphaalpha(+) T cells. Science, 357(6353), 806–10. doi:10.1126/science.aah5825

Furusawa, Y., Obata, Y., Fukuda, S., Endo, T. A., Nakato, G., Takahashi, D., . Ohno, H. (2013). Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature, 504(7480), 446–50. doi:10.1038/nature12721

Gill, N., & Finlay, B. B. (2011). The gut microbiota: challenging immunology. Nature Reviews. Immunology, 11(10), 636–37. doi:10.1038/nri3061

Honda, K., & Littman, D. R. (2016). The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease. Nature, 535(7610), 75–84. doi:10.1038/nature18848

Hooper, L. V., Littman, D. R., & Macpherson, A. J. (2012). Interactions between the microbiota and the immune system. Science, 336(6086), 1268–73. doi:10.1126/ science.1223490

Ivanov, I. I., Frutos Rde, L., Manel, N., Yoshinaga, K., Rifkin, D. B., Sartor, R. B., . Littman, D. R. (2008). Specific microbiota direct the differentiation of IL-17– producing T-helper cells in the mucosa of the small intestine. Cell Host & Microbe, 4(4), 337–49. doi:10.1016/j.chom.2008.09.009

Mazmanian, S. K., Liu, C. H., Tzianabos, A. O., & Kasper, D. L. (2005). An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell, 122(1), 107–18. doi:10.1016/j.cell.2005.05.007

Postler, T. S., & Ghosh, S. (2017). Understanding the Holobiont: How Microbial Metabolites Affect Human Health and Shape the Immune System. Cell Metabolism, 26(1), 110–30. doi:10.1016/j.cmet.2017.05.008

Salazar, N., Arboleya, S., Valdes, L., Stanton, C., Ross, P., Ruiz, L., . de Los ReyesGavilan, C. G. (2014). The human intestinal microbiome at extreme ages of life. Dietary intervention as a way to counteract alterations. Frontiers in Genetics, 5(406). doi:10.3389/fgene.2014.00406

Scher, J. U., Sczesnak, A., Longman, R. S., Segata, N., Ubeda, C., Bielski, C., . Littman, D. R. (2013). Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. eLife, 2, e01202. doi:10.7554/eLife.01202

Thevaranjan, N., Puchta, A., Schulz, C., Naidoo, A., Szamosi, J. C., Verschoor, C. P., . Bowdish, D. M. E. (2017). Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction. Cell Host & Microbe, 21(4), 455–66 e454. doi:10.1016/j.chom.2017.03.002

Zhong, D., Wu, C., Zeng, X., & Wang, Q. (2018). The role of gut microbiota in the pathogenesis of rheumatic diseases. Clinical Rheumatology, 37(1), 25–34. doi:10.1007/s10067-017–3821-4

Allen, J. M., Mailing, L. J., Niemiro, G. M., Moore, R., Cook, M. D., White, B. A., . Woods, J. A. (2018). Exercise Alters Gut Microbiota Composition and Function in Lean and Obese Humans. Medicine and Science in Sports and Exercise, 50(4), 747–57. doi:10.1249/MSS.0000000000001495

Bressa, C., Bailen-Andrino, M., Perez-Santiago, J., Gonzalez-Soltero, R., Perez, M., Montalvo-Lominchar, M. G., . Larrosa, M. (2017). Differences in gut microbiota profile between women with active lifestyle and sedentary women. PloS One, 12(2), e0171352. doi:10.1371/journal.pone.0171352

Claesson, M. J., Jeffery, I. B., Conde, S., Power, S. E., O’Connor, E. M., Cusack, S., . O’Toole, P. W. (2012). Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature, 488(7410), 178–84. doi:10.1038/nature11319

Jackson, M. A., Jeffery, I. B., Beaumont, M., Bell, J. T., Clark, A. G., Ley, R. E., . Steves, C. J. (2016). Signatures of early frailty in the gut microbiota. Genome Medicine, 8(1), 8. doi:10.1186/s13073-016–0262-7

Kelaiditi, E., Jennings, A., Steves, C. J., Skinner, J., Cassidy, A., MacGregor, A. J., & Welch, A. A. (2016). Measurements of skeletal muscle mass and power are positively related to a Mediterranean dietary pattern in women. Osteoporosis International: a Journal Established as Result of Cooperation Between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 27(11), 3251–60. doi:10.1007/s00198-016–3665-9

O’Sullivan, O., Cronin, O., Clarke, S. F., Murphy, E. F., Molloy, M. G., Shanahan, F., & Cotter, P. D. (2015). Exercise and the microbiota. Gut Microbes, 6(2), 131–36. doi: 10.1080/19490976.2015.1011875

Rankin, A., O’Donavon, C., Madigan, S. M., O’Sullivan, O., & Cotter, P. D. (2017). ‘Microbes in sport’ – The potential role of the gut microbiota in athlete health and performance. British Journal of Sports Medicine, 51(9), 698–99. doi:10.1136/ bjsports-2016–097227

Steves, C. J., Bird, S., Williams, F. M., & Spector, T. D. (2016). The Microbiome and Musculoskeletal Conditions of Aging: A Review of Evidence for Impact and Potential Therapeutics. Journal of Bone and Mineral Research: the Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 31(2), 261–69. doi:10.1002/jbmr.2765

Villa, C. R., Ward, W. E., & Comelli, E. M. (2017). Gut microbiota-bone axis. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 57(8), 1664–72. doi:10.1080/10408398.2 015.1010034

Wang, J., Wang, Y., Gao, W., Wang, B., Zhao, H., Zeng, Y., . Hao, D. (2017). Diversity analysis of gut microbiota in osteoporosis and osteopenia patients. PeerJ, 5, e3450. doi:10.7717/peerj.3450

Weaver, C. M. (2015). Diet, gut microbiome, and bone health. Current Osteoporosis Reports, 13(2), 125–30. doi:10.1007/s11914-015–0257-0

Aliyu, S., Smaldone, A., & Larson, E. (2017). Prevalence of multidrug-resistant gramnegative bacteria among nursing home residents: A systematic review and metaanalysis. Am J Infect Control, 45(5), 512 18. doi:10.1016/j.ajic.2017.01.022

Andersen, B., Frisvad, J. C., Sondergaard, I., Rasmussen, I. S., & Larsen, L. S. (2011). Associations between fungal species and water-damaged building materials. Appl Environ Microbiol, 77(12), 4180–88. doi:10.1128/AEM.02513-10

Berg, G., Mahnert, A., & Moissl-Eichinger, C. (2014). Beneficial effects of plantassociated microbes on indoor microbiomes and human health? Front Microbiol, 5(15). doi:10.3389/fmicb.2014.00015

Bloomfield, S. F., Stanwell-Smith, R., Crevel, R. W. R., & Pickup, J. (2006). Too clean, or not too clean: the Hygiene Hypothesis and home hygiene. Clinical & Experimental Allergy, 36(4), 402–25. doi:10.1111/j.13652222.2006.02463.x

Cardinale, M., Kaiser, D., Lueders, T., Schnell, S., & Egert, M. (2017). Microbiome analysis and confocal microscopy of used kitchen sponges reveal massive colonization by Acinetobacter, Moraxella and Chryseobacterium species.Sci Rep, 7(1), 5791. doi:10.1038/s41598-017–06055-9

David, L. A., Materna, A. C., Friedman, J., Campos-Baptista, M. I., Blackburn, M. C., Perrotta, A., . Alm, E. J. (2014). Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biology, 15, R89. doi:10.1186/gb-2014–15-7-r89

Hoisington, A. J., Brenner, L. A., Kinney, K. A., Postolache, T. T., & Lowry, C. A. (2015). The microbiome of the built environment and mental health. Microbiome, 3(60). doi:10.1186/s40168-015–0127-0

Koljalg, S., Mandar, R., Sober, T., Roop, T., & Mandar, R. (2017). High level bacterial contamination of secondary school students’ mobile phones. Germs, 7(2), 73–77. doi:10.18683/germs.2017.1111

Lax, S., Smith, D. P., Hampton-Marcell, J., Owens, S. M., Handley, K. M., Scott, N. M., . Gilbert, J. A. (2014). Longitudinal analysis of microbial interaction between humans and the indoor environment. Science, 345(6200), 1048–52. doi:10.1126/science.1254529

Meadow, J. F., Altrichter, A. E., & Green, J. L. (2014). Mobile phones carry the personal microbiome of their owners. PeerJ, 2, e447. doi:10.7717/peerj.447

Peccia, J., & Kwan, S. E. (2016). Buildings, Beneficial Microbes, and Health. Trends Microbiol, 24(8), 595–97. doi:10.1016/j.tim.2016.04.007

Riddle, M. S., & Connor, B. A. (2016). The Traveling Microbiome. Curr Infect Dis Rep, 18(9), 29. doi:10.1007/s11908-016–0536-7

Rothschild, D., Weissbrod, O., Barkan, E., Kurilshikov, A., Korem, T., Zeevi, D., . Segal, E. (2018). Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature, 555(7695), 210–15. doi:10.1038/nature25973

Biagi, E., Candela, M., Turroni, S., Garagnani, P., Franceschi, C., & Brigidi, P. (2013). Ageing and gut microbes: perspectives for health maintenance and longevity. Pharmacological Research, 69(1), 11–20. doi:10.1016/j.phrs.2012.10.005

Blaser, M. J. (2014). Missing Microbes: How the Overuse of Antibiotics is Fueling Our Modern Plagues. New York, NY: Henry Holt and Company.

Brandt, L. J. (2017). Fecal Microbiota Therapy With a Focus on Clostridium difficile Infection. Psychosomatic Medicine, 79(8), 868–73. doi:10.1097/ PSY.0000000000000511

Brüssow, H. (2013). Microbiota and healthy ageing: observational and nutritional intervention studies. Microbial Biotechnology, 6(4), 326–34. doi:10.1111/1751–7915.12048

Buettner, D. (2008). The Blue Zones: Lessons for Living Longer From the People Who’ve Lived the Longest. Washington, DC: National Geographic Society.

Cockburn, D. W., & Koropatkin, N. M. (2016). Polysaccharide Degradation by the Intestinal Microbiota and Its Influence on Human Health and Disease. Journal of Molecular Biology, 428(16), 3230–52. doi:10.1016/j.jmb.2016.06.021

Fond, G., Boukouaci, W., Chevalier, G., Regnault, A., Eberl, G., Hamdani, N., . Leboyer, M. (2015). The “psychomicrobiotic”: Targeting microbiota in major psychiatric disorders: A systematic review. Pathologie-Biologie, 63(1), 35–42. doi:10.1016/j.patbio.2014.10.003

Gibson, G. R., Hutkins, R., Sanders, M. E., Prescott, S. L., Reimer, R. A., Salminen, S. J., . Reid, G. (2017). Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology, 14(8), 491–502. doi:10.1038/nrgastro.2017.75

Han, B., Sivaramakrishnan, P., Lin, C. J., Neve, I. A. A., He, J., Tay, L. W. R., . Wang, M. C. (2017). Microbial Genetic Composition Tunes Host Longevity. Cell, 169(7), 1249–62 e1213. doi:10.1016/j.cell.2017.05.036

Hod, K., & Ringel, Y. (2016). Probiotics in functional bowel disorders. Best Practice & Research. Clinical Gastroenterology, 30(1), 89–97. doi:10.1016/j.bpg.2016.01.003

Horvath, A., Leber, B., Schmerboeck, B., Tawdrous, M., Zettel, G., Hartl, A., . Stadlbauer, V. (2016). Randomised clinical trial: the effects of a multispecies probiotic vs. placebo on innate immune function, bacterial translocation and gut permeability in patients with cirrhosis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 44(9), 926–35. doi:10.1111/apt.13788

Hungin, A. P. S., Mitchell, C. R., Whorwell, P., Mulligan, C., Cole, O., Agreus, L., . de Wit, N. (2018). Systematic review: probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms – an updated evidence-based international consensus. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 47(8), 1054–70. doi:10.1111/apt.14539

Konig, J., Siebenhaar, A., Hogenauer, C., Arkkila, P., Nieuwdorp, M., Noren, T., . Brummer, R. J. (2017). Consensus report: faecal microbiota transfer – clinical applications and procedures. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 45(2), 222–39. doi:10.1111/apt.13868

Lewis, B. B., & Pamer, E. G. (2017). Microbiota-Based Therapies for Clostridium difficile and Antibiotic-Resistant Enteric Infections. Annual Review of Microbiology, 71, 157–78. doi:10.1146/annurev-micro-090816–093549

Lurie, I., Yang, Y. X., Haynes, K., Mamtani, R., & Boursi, B. (2015). Antibiotic exposure and the risk for depression, anxiety, or psychosis: a nested case-control study. The Journal of Clinical Psychiatry, 76(11), 1522–28. doi:10.4088/JCP.15m09961

McCarville, J. L., Caminero, A., & Verdu, E. F. (2016). Novel perspectives on therapeutic modulation of the gut microbiota. Therapeutic Advances in Gastroenterology, 9(4), 580–93. doi:10.1177/1756283X16637819

Pinto-Sanchez, M. I., Hall, G. B., Ghajar, K., Nardelli, A., Bolino, C., Lau, J. T., . Bercik, P. (2017). Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 153(2), 448–59 e448. doi:10.1053/j. gastro.2017.05.003

Rees, T., & Blaser, M. (2016). Waking up from antibiotic sleep. Perspectives in Public Health, 136(4), 202–4. doi:10.1177/1757913916643449

Rondanelli, M., Giacosa, A., Faliva, M. A., Perna, S., Allieri, F., & Castellazzi, A. M. (2015). Review on microbiota and effectiveness of probiotics use in older. World Journal of Clinical Cases, 3(2), 156–62. doi:10.12998/wjcc.v3.i2.156

Rothschild, D., Weissbrod, O., Barkan, E., Kurilshikov, A., Korem, T., Zeevi, D., . Segal, E. (2018). Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature, 555(7695), 210–15. doi:10.1038/nature25973

Salazar, N., Arboleya, S., Valdes, L., Stanton, C., Ross, P., Ruiz, L., . de Los ReyesGavilan, C. G. (2014). The human intestinal microbiome at extreme ages of life. Dietary intervention as a way to counteract alterations. Frontiers in Genetics, 5(406). doi:10.3389/fgene.2014.00406

Sanders, M. E. (2016). Probiotics and microbiota composition. BMC Medicine, 14(1), 82. doi:10.1186/s12916-016–0629-z

Schwiertz, A. (2016). Microbiota of the Human Body: Implications in Health and Disease. Advances in Experimental Medicine and Biology, 902. doi: 10.1007/978–3-319–31248-4

Steenbergen, L., Sellaro, R., van Hemert, S., Bosch, J. A., & Colzato, L. S. (2015). A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain, Behavior, and Immunity, 48, 258–64. doi:10.1016/j.bbi.2015.04.003

Vanegas, S. M., Meydani, M., Barnett, J. B., Goldin, B., Kane, A., Rasmussen, H., . Meydani, S. N. (2017). Substituting whole grains for refined grains in a 6-wk randomized trial has a modest effect on gut microbiota and immune and inflammatory markers of healthy adults. The American Journal of Clinical Nutrition, 105(3), 635–50. doi:10.3945/ajcn.116.146928

Zhang, C., Li, S., Yang, L., Huang, P., Li, W., Wang, S., . Zhao, L. (2013). Structural modulation of gut microbiota in life-long calorie-restricted mice. Nature Communications, 4(2163). doi:10.1038/ncomms3163