В книге упоминаются социальные сети Instagram и/или Facebook, принадлежащие компании Meta Platforms Inc., деятельность которой по реализации соответствующих продуктов на территории Российской Федерации запрещена.

В этой книге содержится ряд историй пациентов, которых я наблюдал. Чтобы сохранить врачебную тайну, мне пришлось внести в них значительные изменения, порой объединяя факты из жизни двух разных людей. Все истории основаны на реальных событиях, однако я постарался сделать так, чтобы по описаниям, приведенным здесь, невозможно было опознать ни одно конкретное лицо. Исключения составляют случаи, когда информация о пациенте уже была обнародована в медицинской литературе, тогда я обычно сохраняю ключевые элементы опубликованной версии. Я также излагаю истории некоторых людей, которые не являлись моими пациентами, в частности Джесси Гельсингера и Маккензи Каселлы. Оба последних случая уже получили широкое освещение в СМИ. Изложение биографии Маккензи в 11-й главе приводится с ведома и согласия ее родителей.

Генетике случается заносить меня в самые неожиданные места^{1}. Подвал, набитый сотнями ящиков с мышами. Мечеть в Пакистане и еще одна мечеть, в пригороде Сиднея. Банкетный зал, в котором собрались сотни людей, причем перед каждым стоят две рюмочки с ядом.

Однако, как правило, в жизни генетика нет ничего такого, что могло бы показаться случайному наблюдателю экзотикой. Мы посвящаем много времени совещаниям и работе с документами. Как все медики, мы осматриваем пациентов в кабинетах клиник или больничных палатах. Стандартное офисное оборудование занимает в наших лабораториях не меньше места, чем высокотехнологичные приборы. И даже эти приборы выглядят не слишком впечатляюще. Порой среди них попадаются образцы футуристического стиля, но в основном наше оборудование явно выполнено в стиле промышленного дизайна типа «унылый серый ящик».

И все же внешность обманчива. В генетике происходят удивительные вещи: тихая революция уже произвела коренные изменения в некоторых областях медицины, а вскоре затронет и остальные. В ближайшие годы секвенирование вашего генома станет обыденной процедурой. Велика вероятность, что вы проделаете ее буквально на днях, если уже не проделали. Через одно-два десятилетия ваши генетические данные будут заноситься в карту лечащим врачом, так же как показатели кровяного давления, вес и назначенные лекарственные препараты.

Стандартный вопрос, который задают на собеседованиях: «Каким вы себя представляете через десять лет?» Если задать этот вопрос специалисту по медицинской генетике, то может сложиться впечатление, что через десять лет эта профессия окажется вымирающей — не потому, что генетика утратит свое значение, а, напротив, потому, что ее значение неимоверно возрастет и владение этой областью знаний станет обязательным для каждого врача, так что медик, специализирующийся лишь на генетике, будет никому не нужен. Подобные предсказания я слышу уже почти четверть века, но сейчас они как никогда далеки от того, чтобы сбыться. В действительности лишь немногочисленные специалисты — в первую очередь неврологи, а также некоторые кардиологи, эндокринологи и т. п. — освоили генетику, большинство же врачей слишком заняты освоением новых достижений в собственных областях, чтобы попытаться уследить за нашей. Тем временем численность врачей нашей специальности неуклонно растет, но, так как изначально нас было совсем мало, мы пока еще, можно сказать, не слишком заметны. Даже у других медиков представления о том, чем занимаются генетики, зачастую весьма смутны.

Так чем же мы занимаемся? Мы нетипичные медики: круг наших пациентов не ограничивается одной возрастной группой или людьми с заболеваниями определенного органа. Иногда мы участвуем в жизни людей еще до того, как они будут зачаты, иногда — до того, как они родятся. Мы наблюдаем младенцев, школьников и взрослых, надеющихся обзавестись детьми. Мы обследуем дедушек и бабушек, если наследственное заболевание проявилось у них в старости или если необходимо отследить поломку гена в семье и определить, кто из ее членов подвержен риску. Порой свой первый генетический тест человек проходит уже после смерти. Как говорит мой коллега Дэвид Моват, наша работа состоит в том, чтобы сопровождать человека не просто «от утробы до гроба» (как терапевт), а «от сперматозоида до червя».

То общее, что объединяет всех наших пациентов, — это, разумеется, гены, и в особенности наследственные заболевания. Мы пытаемся дать ответы на фундаментальные вопросы. Как родить здорового ребенка? Отчего у моего ребенка проблемы с сердцем? Проявится ли у меня хорея Хантингтона, как у моего отца и деда?

Задавая подобные вопросы, люди впускают нас в свою жизнь — нередко в пору непростых переживаний, в пору горя и утраты. За время моей профессиональной деятельности мне выпала честь принимать участие в жизни тысяч людей. К счастью для меня, эта эпоха также стала периодом небывалого прорыва в нашем понимании генетики, веком открытий, постоянно набирающих темп.

Для меня новая эпоха началась в середине 1990-х гг. Тогда я работал врачом-ординатором в реанимационном отделении детской больницы в Сиднее. Среди моих пациентов был крошечный младенец — девочка с врожденным пороком сердца и задержкой роста, которая как будто не желала дышать самостоятельно. Жизнь в ней поддерживали аппараты.

Пришли результаты генетического анализа, и понадобилось организовать встречу больничного специалиста по медицинской генетике с родителями, чтобы сообщить им о результатах. На таких встречах обычно присутствует сотрудник реанимационного отделения. Так как по воле случая этим сотрудником оказался я, мне пришлось стать свидетелем того, как молодые отец и мать получают самую горестную весть в своей жизни.

Тем самым специалистом по медицинской генетике оказалась доктор Анна Тёрнер. Впоследствии она вошла в число моих коллег и ближайших друзей. Анна отличается остроумием, добротой, преданностью и жизнелюбием, она неутомимая путешественница, любящая мать, а теперь и сверхзаботливая бабушка. Но в ту пору я знал ее лишь как старшую по должности во врачебной иерархии, как уважаемого специалиста в узкой и не совсем понятной мне области медицины.

В отличие от меня, Анна не помнит той нашей первой встречи, потому что тогда ее мысли занимала тяжелая обязанность, которую ей предстояло выполнить. Она пришла сказать родителям, что их дочь вскоре умрет.

Анализ показал, что у девочки присутствовала лишняя копия 13-й хромосомы — заболевание, известное как синдром Патау. У детей с этим заболеванием низкая масса тела и часто бывают пороки сердца, дефекты развития мозга или другие нарушения здоровья. Их мозг полноценно не функционирует, вплоть до того, что не может обеспечить способность нормально дышать. Подавляющее большинство младенцев с синдромом Патау умирает в первый год жизни, чаще всего — в первые дни или недели после рождения. У тех немногих, кому удается выжить, наблюдаются тяжелая умственная отсталость и другие проблемы со здоровьем.

Диагноз объяснял все проблемы, с которыми мы пытались, но не могли справиться, — а для малышки, не способной самостоятельно дышать, он прежде всего означал, что прогноз неутешительный.

Трудно приносить дурные вести. Потрясение и скорбь, которые переживают родители, получив такое известие о своем ребенке, глубоки и невыносимы для присутствующих с ними в одной комнате. Особенно тяжело приходится тому, кто вынужден сообщить эту весть, отчасти из-за невозможности отделаться от ощущения, что это он — виновник их горя. Иногда вы успеваете узнать и полюбить людей, которым сейчас причиняете боль, но, даже когда речь идет о тех, кого вы впервые видите… это непросто.

Почему же тот случай толкнул меня на путь занятий генетикой, а не отвратил от него? Главным образом, я думаю, меня вдохновил подход Анны. Прямота и уверенность в ней уравновешивались теплотой и тактичностью. Она объяснила, что такое хромосома, что значит иметь лишнюю хромосому и что это сулит малышке. Один из родителей спросил, можно ли исправить проблему, удалив лишнюю 13-ю хромосому. Анна терпеливо разъяснила, что проблема кроется в каждой клетке организма ребенка, что так было с самого зачатия и устранить это совершенно невозможно. Она слушала, когда надо было слушать, и говорила, когда надо было говорить. Она понимала любовь родителей к дочери и боль, которую они переживали. Но не подавала ложных надежд. В тот день Анна продемонстрировала мне, как надлежит вести себя врачу в пространстве, где пересекаются новейшая наука и истинная человечность.

Внутри нас — целая вселенная. Вместо планетарных систем в ней клетки, вместо звезд — клеточные ядра, а вместо планет, спутников, комет и астероидов — мельчайшие внутриклеточные структуры. Генетика — гравитация, скрепляющая эту вселенную.

Цель моей книги — показать гуманистическое начало в генетике человека на примерах историй тех, в чьей жизни она сыграла особо важную роль. Если вас интересует наука, смело читайте дальше: генетика на данный момент самая увлекательная из современных наук, и на страницах этой книги вас ждет немало научных сведений.

Однако история генетики человека — это в первую очередь человеческая история. Она складывается из историй людей, на жизнь которых влияет генетика, — на самом деле, конечно, она влияет на всех, но на некоторых сказывается более заметно и более жестоко, чем на всех прочих. Это история той малышки, обреченной с самого момента зачатия. Это история исследовательницы, которая в своей лаборатории взглянула в микроскоп и прочитала судьбу девочки, записанную языком клеток. Это история Анны — и моя собственная. Это история людей, которые впервые узнали, что такое хромосома и какое она может иметь отношение к болезни.

И может быть, в первую очередь это история молодых родителей, убитых горем, но вооруженных знанием и пониманием, которые дали им возможность смотреть в будущее.

Мой друг и коллега Стив Уитерс, сам генетик, нередко отзывается о людях так: «У него мозг размером с целую планету». Многие думают, что для понимания генетики нужен весьма внушительный череп. Эта дисциплина считается мудреной… и совершенно зря. Генетике присуща удивительная ясность. Если к окончанию старших классов вы достаточно хорошо помните математику на уровне начальных, у вас не будет никаких трудностей с пониманием азов генетики.

Почему медицинская генетика считается трудной наукой? Возможно, всего лишь потому, что в ней задействовано множество деталей — тысячи всевозможных расстройств здоровья, различающихся по степени тяжести, причем многие из них комбинируются друг с другом. Чтобы как следует разбираться в наследственных заболеваниях, нужно иметь некоторые представления о том, как работает клетка, и здесь тоже очень много тонкостей. Это огромный массив информации, однако каждый ее элемент в отдельности доступен для понимания любому человеку.

Вот доказательство: едва ли не самое важное в генетике — это связь между ДНК и белками. Оно напоминает соотношение между буквами и словами, но устроено гораздо проще. Факты таковы.

Белки образуют основной «материал» организма — они являются строительными кирпичами клеток и межклеточного пространства. Всякий раз, когда вашему организму требуется выполнить какую-то работу, он поручает ее белкам. Если бы вашим клеткам понадобилось сконструировать машину, все ее механические и электрические компоненты состояли бы из белков, как и гараж, в который вы ее поставите, — дело не ограничивается подвижными частями. Сами же белки состоят из аминокислот.

ДНК — молекула^{2}, которая содержит информацию. Эта информация записана алфавитом, состоящим лишь из четырех букв: А, Ц, Г, Т. Они обозначают азотистые основания (аденин, цитозин, гуанин и тизин соответственно); это важные составляющие нуклеотидов, химических «кирпичиков» ДНК. В отличие от языков, на которых мы говорим, язык ДНК содержит всего 21 слово^{3}. Каждое из этих слов записывается тремя нуклеотидами — это триплетный код. Для вашего собеседника последовательность букв АГА означает утвердительное междометие, однако на языке ДНК последовательность АГА означает аминокислоту аргинин. В этом языке имеются обозначения для 20 аминокислот, а 21-е слово означает «стоп». Ген — это отрезок ДНК, кодирующий определенный белок, то есть последовательность триплетов, которые командуют: «Сюда поставить гистидин. Затем глицин. Затем пролин. Отлично, а теперь стоп».

Нуклеотиды можно представить себе как буквы, аминокислоты — как слова, записанные ими, а гены — как предложения. Каждое предложение объясняет, как синтезировать тот или иной белок, а каждая молекула ДНК содержит много таких предложений. Это инструкция по постройке частей организма.

Вот она — фундаментальная основа генетики. Это куда проще, чем навык чтения, которому мы учим шестилетних детей. Более того, нет необходимости по-настоящему учить этот язык — достаточно знать, что этот язык в принципе существует, и понимать, как он устроен. Проработав в области генетики свыше 20 лет, я помню наизусть лишь три-четыре слова из этого кода. Остальные можно при необходимости посмотреть в таблице.

В генетике нет понятий сложнее, чем те, с которыми вы только что познакомились, тем более если они вам уже были знакомы. Остальное — всего лишь детали.

К счастью, генетика не только проста, но и увлекательна. Возьмем, например, хромосомы.

Хромосомы — материальная форма, которую наша ДНК принимает внутри клеток, — воистину удивительные структуры. Скорее всего, вы уже видели их на картинках, но на всякий случай вот пример.

Это особенно удачный пример набора хромосом — ведь они мои. Одним из неочевидных плюсов изучения генетики в прежние времена была возможность использовать в качестве препарата для исследований собственные хромосомы, а кто откажется от такой возможности? Теперь студентам этого не разрешают из опасений, что они могут обнаружить что-нибудь для себя нежелательное. Жаль. В созерцании собственного генома через микроскоп есть нечто чрезвычайно отрадное. Мне кажется, это немного напоминает просмотр видеозаписи работы собственного сердца после операции, причем ради съемок не нужно вскрывать грудную клетку.

Геном — совокупность генетической информации организма, и он имеется у всего живого — у вас, у меня, у слизня, у синего кита, салатных листьев, которые вы ели за обедом, у микробов под ногтями обслуживающего вас официанта[2]. Геномы есть у бактерий, есть у протистов и грибов; есть они и у вирусов. И у всех, начиная от бактерий и выше, геном упорядочен в виде хромосом. По количеству хромосом существует огромный межвидовой разброс, и нет четкой связи между тем, насколько сложно устроен организм, и тем, сколько у него хромосом. У бактерий, как известно, всего одна или две хромосомы, небольшие, кольцевой формы. У самцов черного муравья-бульдога — существ гораздо более сложно организованных, чем бактерии, — тоже лишь одна хромосома. А у бабочки-голубянки вида Polyommatus atlantica — целых 450 хромосом!

Хромосомы, которые вы видите на картинке, запечатлены в весьма специфический момент своего существования, а именно в процессе деления клетки, когда их изучать легче всего. Хромосомы уплотнены и легко различимы как отдельные структуры. У людей (как правило) 23 пары хромосом. Они представляют собой 46 длинных тонких нитей ДНК общей протяженностью около 2 м, и такой набор имеется в каждой из триллионов клеток вашего организма. Может показаться, что 2 м — это немного, но вспомним, что в среднем размер клеточного ядра, которое содержит почти всю ДНК клетки, всего шесть миллионных долей метра в поперечнике. Если бы ядро было размером с вашу гостиную, а ДНК была веревкой, то у вас в гостиной оказалось бы около 1000 км веревки — достаточно, чтобы протянуть от Лондона до Берлина или от Сан-Франциско до Портленда.

Большую часть времени эта веревка не собрана в компактные мотки, которые вы видите на рисунке. Это тонкая паутинка, которая вьется, пронизывая ядро, причем не как попало, а упорядоченно: она обернута вокруг белков, называющихся гистонами. Такое сочетание ДНК и белка называется хроматином и служит основой жизни.

ДНК, как известно, несет информацию об организме. Она передает ее через поколения и через века. Ваша ДНК — результат непрерывной цепочки событий, которая длится уже миллиарды лет. Она копируется раз за разом, неуловимо изменяясь в ходе этого процесса, начавшегося с первых примитивных живых существ, которые возникли в каком-то теплом, мелководном, давно забытом море. ДНК прошла через множество разнообразных форм — через млекопитающих, через предков человека, через всю историю человечества — вплоть до вашего зачатия и несет в себе память о долгом путешествии. Мы можем что-то забыть, но гены помнят все.

Если вы какое-то время поработаете в области генетики, каждая хромосома для вас приобретет свой особый характер — не то чтобы личность, но некий набор ассоциаций, которые приходят на ум, когда кто-то упоминает ту или иную хромосому. У первой есть светлый участок вверху — его хорошо видно на иллюстрации. Удалите этот участок у одной из двух копий при зачатии, и получится ребенок с умственной отсталостью и характерной внешностью: глубоко посаженными глазами и низко расположенными ушами. На 7-й хромосоме расположен ген муковисцидоза, за открытие которого, а также научное признание и награды велась настоящая гонка (победителем стал Лап-Чи Цуй^{4}, канадский генетик китайского происхождения, на тот момент работавший в Торонто). На 17-й можно отыскать BRCA1 — один из генов, связанных с раком молочной железы. История охоты за BRCA1 не столь благостна, и ее последствия все еще аукаются в судебных процессах по интеллектуальным правам и патентам, а также в жизни людей. 15-я хромосома связана с синдромом Прадера — Вилли и синдромом Ангельмана, двумя совершенно различными заболеваниями, навсегда сцепленными вместе, словно странная пара в танце. В человеческом геноме есть участки, где гены помнят, от какого из родителей они унаследованы, и включаются или выключаются соответственно. Один такой участок находится как раз на 15-й хромосоме. Хромосомы 13, 14, 15, 21 и 22 — акроцентрические: их перетяжка расположена не посередине, а почти вплотную к одному из концов. Иногда они сливаются друг с другом этими концами — происходит так называемая робертсоновская транслокация. Y-хромосома — умирающая, своего рода пустошь, усеянная трупами сломанных генов. В ее существовании практически нет смысла, однако она все еще барахтается.

Хромосомный анализ, или кариотипирование, стал первым видом генетического анализа. До кариотипирования существовали другие медицинские анализы, позволявшие выявить наследственные заболевания, например исследование под микроскопом тонкого слоя крови для диагностики серповидно-клеточной анемии. Но это был первый чисто генетический анализ. Более того, это был первый и долгое время единственный геномный анализ — исследование всей совокупности генома отдельного человека, позволяющее выявить все отклонения одним махом. Это, так сказать, обзор с высоты птичьего полета, которому, по современным меркам, недостает точности, но он выдержал испытание временем и в наши дни все еще используется.

Меня всегда занимало, как человеческий опыт надстраивается над новой технологией. Возьмем, например, авиацию. Едва ли не сразу после изобретения управляемого полета в авиации сформировались собственные прописные истины: «авиация, навигация, коммуникация»[3]; «бывают старые летчики, бывают лихие летчики, но не бывает старых лихих летчиков»; «самые бесполезные вещи для пилота — высота над самолетом и взлетно-посадочная полоса позади».

То же происходит с цитогенетикой (изучением хромосом) и даже с новейшими генетическими технологиями. Существуют известные ловушки для новичков. «Мы так всегда делали (и у нас всегда получалось, так зачем что-то менять?)». И хотя эта область науки молода, в ней есть свои традиции.

Одна из составляющих такой традиции — названия тех или иных частей хромосом. Посмотрите на картинку, и вы увидите, что у некоторых из них в определенном месте есть перетяжка. Это центромера — структура, фиксирующая и направляющая хромосому во время клеточного деления. Она никогда не располагается строго по центру хромосомы, а следовательно, делит ее на короткое плечо и длинное плечо, которые обозначаются, соответственно, буквами p и q.

Почему именно p и q? В 1966 г., на заре кариотипирования, в Чикаго была созвана конференция[4] для обсуждения стандартизации в описании хромосом. Постановили, что короткое плечо будет обозначаться буквой p — от французского petit «маленький». Обсуждался вариант обозначения буквой s — от английского short «короткий», но французский цитогенетик Жером Лежён явно обладал даром убеждения. А возможно, это была тактическая уступка со стороны тех, кто хотел оставить название длинного плеча за собой.

К тому времени, когда насчет p удалось договориться, уже близилась ночь. Англоговорящие участники конференции лоббировали в качестве обозначения длинного плеча букву l (от long «длинный»), но им указали, что ее трудно отличить от цифры 1. Никто не хотел отдавать французам оба плеча, так что обсуждение зашло в тупик. Выход нашел английский генетик Лайонел Пенроуз, предложивший букву q — потому, что она не дает привилегий какому-либо определенному языку, а также потому, что в другой области генетики существует знаменитое уравнение p + q = 1[5] и по аналогии плечо p и плечо q будут составлять целую хромосому. На тот момент, по-видимому, всем уже осточертела дискуссия, и участники были рады возможности уладить спор и отправиться спать.

Разглядывая плечи хромосомы, цитогенетики научились распознавать закономерности расположения светлых и темных полос, которые возникают при взаимодействии вещества хромосомы с красителями для препаратов. Вы можете увидеть эти полоски на моих хромосомах. Мы уже рассматривали верхнюю часть (конец плеча p) 1-й хромосомы; прибавьте к этому тот факт, что первая хромосома — самая крупная, и вы безошибочно ее определите. Теперь взгляните на 7-ю — это хромосома среднего размера с заметной темной полосой ближе к концу плеча p. Вы уже не спутаете 1-ю с 7-й и сумеете отличить их в куче других хромосом. Поздравляю! Вы начинаете осваивать профессию цитогенетика.

Классификация хромосом по размеру, от 1-й до 22-й плюс хромосомы X и Y (хотя впоследствии оказалось, что 21-я на самом деле немного меньше 22-й), а также по наличию полос и более тонких разграничений внутри полос позволила составить систему адресов. Хромосому 1 разделили на участки 1p и 1q. Участок 1p, в свою очередь, делится на 1p1, 1p2, 1p3… и т. д., пока не получились современные адреса вроде 1p36.33 — номер хромосомы, плечо хромосомы, полоса (3), под-полоса (6), под-под-полоса (3) и даже под-под-под-полоса (3). Чем мельче единица, тем более высокое разрешение требуется и тем больше нужно профессионализма, чтобы ее разглядеть. Когда я начал заниматься генетикой, это был один из главных способов диагностировать наследственное заболевание: опытный ученый смотрел в микроскоп и замечал небольшое изменение — чего-то не хватает, что-то лишнее, что-то не на своем месте. Хороший цитогенетик способен замечать необычайно тонкие отличия от нормы.

Когда я начал этим заниматься, то не мог даже отличить одну хромосому от другой, ведь внутри клетки они не вытянуты в линеечку и не разложены по парам — на предметном стекле они выглядят лежащими как попало, под всеми возможными углами, зачастую друг на друге. Чтобы стать квалифицированным цитогенетиком, необходимо как минимум год глазеть в микроскоп на хромосомы под чутким руководством специалиста, и потребуется еще не один год, чтобы стать настоящим экспертом. А когда-нибудь — и возможно, очень скоро — благодаря технологическому прогрессу эта работа и эти навыки окажутся ненужными.

Немалую роль играет то, сколько у человека хромосомного материала. Избыток или недостаток может вызвать серьезные последствия. За исключением пережитка в лице Y-хромосомы, 21-я хромосома самая маленькая, и генов на ней меньше всего. И тем не менее наличие трех копий 21-й хромосомы вместо двух вызывает синдром Дауна — комплексное заболевание, поражающее едва ли не все системы организма. Наличие только одной копии 21-й хромосомы вместо двух вообще летально — плод погибает уже на ранних сроках вынашивания. Есть ряд других синдромов, связанных с целыми хромосомами. Например, у ребенка с лишней копией 18-й хромосомы возникает синдром Эдвардса^{5}[6]. А что влечет за собой лишняя копия 13-й хромосомы, мы уже знаем[7].

У нынешних карт хромосом долгая история. В ходе ранних цитологических исследований ученые обнаружили, что у кузнечиков имеются гигантские первичные половые клетки (из которых образуются либо яйцеклетки, либо сперматозоиды) и, соответственно, гигантские хромосомы, что облегчало их изучение в эпоху, когда микроскопы были маломощными и непростыми в использовании. К началу XX в. установили связь между хромосомами и наследственностью. Но лишь десятилетия спустя это многообещающее начало получило продолжение и появилось первое твердое доказательство связи между хромосомами и человеческими заболеваниями. До середины XX столетия не было даже известно, сколько хромосом у человека. Считалось, что их должно быть 48, а не 46, и все наблюдатели насчитывали именно 48 хромосом.

Самый знаменитый пример ошибки эксперимента, давшей замечательные результаты, — открытие пенициллина Александером Флемингом. Флеминг, будучи уже известным исследователем, занимался изучением золотистого стафилококка. Он уехал в отпуск, а вернувшись, обнаружил, что в чашку Петри с культурой бактерий, оставленную им в лаборатории (знаменитой царившим в ней беспорядком), проникла плесень и что вокруг колоний плесени образовались участки, где бактерии отсутствовали. Флеминг добился некоторых успехов в исследовании свойств пенициллина, в том числе предпринял робкие попытки выделить это вещество и разработать способ его применения в медицине, но решил, что дело, скорее всего, бесперспективное, и забросил это направление исследований. Задачу по созданию лекарства, применимого на практике, пришлось осуществлять другим — в первую очередь Говарду Флори (австралийцу) и Эрнсту Чейну (британцу, родившемуся в Германии). Причем, хотя Флори и Чейн разделили с Флемингом Нобелевскую премию, их вспоминают куда реже, чем самого Флеминга.

Казалось бы, Тао-Чиу Сюй, который совершил такое же случайное открытие, оказавшее огромное влияние на всю медицину, и который к тому же сумел успешно развить его и дать ему применение, должен был бы стать не менее знаменит, чем Флеминг. Один из капризов истории науки состоит в том, что не всех первопроходцев в равной мере славят за их вклад — вот почему вы знаете, кто такой Флеминг, но едва ли слышали о Сюе.

По правде говоря, это прискорбно, поскольку Сюй был не только великим первооткрывателем в науке, но и замечательной личностью; о нем стоило бы снять хотя бы один фильм. На сайте Американской конференции цитогенетиков с дивным адресом chromophile.org есть его фотография. Она была сделана в 2000 г. В руках у Сюя только что учрежденная АКЦ Премия выдающемуся цитогенетику — непонятная стеклянная штуковина. На снимке Сюй выглядит добродушным старичком. Но за полвека до того, как был сделан этот снимок, он был молод и одержим духом приключений. В начале 1950-х гг. Сюй уехал из Китая, совсем непохожего на Китай нашего времени, изучать плодовых мушек (знаменитый вид Drosophila melanogaster, столь любимый генетиками, в отличие от садоводов) в Техасской лаборатории исследования дрозофил в Остине. Техас много чем знаменит. В числе его достопримечательностей Космический центр в Хьюстоне, стадион «Коттон Боул», миссия Аламо. Будь мир устроен разумнее, Техасская лаборатория исследования дрозофил затмила бы славой любую из них.

Многие годы спустя в «мини-автобиографии», опубликованной в American Journal of Medical Genetics, Сюй восторженно отзывался об открытости Америки, в которую он приехал, и о готовности каждого встречного помочь ему. Он рассказывает, что за все время лишь один раз столкнулся со случаем расизма. По пути с Юга на конференцию в Нью-Гемпшире Сюй нарушил правила дорожного движения, развернувшись через сплошную линию на оживленной трассе, потому что пропустил свой поворот. Один рассерженный таксист притормозил и высказал свое мнение: «Куда прешь, чертов конфедерат!»

Сюй приехал из технологически отсталой страны, где автомобили были редкостью. Из глубокого тыла науки он бросился на передовую в генетике, где ему предстояло удерживать позиции в течение будущих десятилетий.

Ошибка эксперимента в данном случае произошла в 1956 г. и была связана с изготовлением растворов, необходимых для изучения хромосом. Ассистент неправильно прочитал инструкцию и слишком сильно разбавил один из реактивов водой, так что раствор получился слишком слабым. От этого клетки разбухли и хромосомы разделились. И если раньше они представали на предметном стекле в виде спутанного комка, то теперь их стало гораздо легче различить. Сюй ухватился за эту счастливую случайность, определил, в чем состояла столь продуктивная ошибка[8] и как воспроизвести данный эффект, а затем опубликовал результаты.

Почти сразу после этого Джо Хин Чио (которого помнят, по крайней мере в кругу генетиков) и Альберт Леван (о котором почти забыли) сумели применить данный метод для доказательства того, что у человека 46 хромосом, а не 48. Не умея даже правильно сосчитать хромосомы, нельзя надеяться выявить хромосомные аномалии. Теперь такая возможность появилась, и вскоре, в 1959 г., команда французских ученых (тот самый Лежён, который лоббировал букву p, совместно с Мартой Готье и Раймоном Турпеном) сообщила о лишней копии 21-й хромосомы, обнаруженной в клетках детей с синдромом Дауна. Это проложило путь к открытию многих других хромосомных патологий. Что еще важнее, усовершенствование методов цитогенетики дало возможность правильно идентифицировать отдельные хромосомы и создавать точные генетические карты. Проект «Геном человека» и львиная доля современной генетики обязаны своим существованием оплошности, допущенной в лаборатории Сюя.

Тем временем наступил долгожданный прорыв в изучении ДНК: в 1953 г. вышла статья Уотсона и Крика (на основе экспериментальных данных Розалинд Франклин), где описывалось строение ДНК — знаменитая двойная спираль. Их работа пролила свет на связь между ДНК и белками, о которой говорилось в начале этой главы.

Так совместными усилиями Сюя, Уотсона, Крика и множества их предшественников генетика двигалась вперед.

Я задумчиво разглядывал две стоящие передо мной стеклянные стопки, наполненные до середины. Они красовались на маленькой деревянной подставке, располагавшейся сразу за моей десертной ложкой. Тот же набор был приготовлен для каждого, кто сидел за столом. Я еще не допил аперитив, и мне не особенно хотелось сразу хвататься за эти стопки, но вместе с тем в воздухе витало праздничное настроение, и я невольно испытывал легкий соблазн.

Впрочем, даже к лучшему, что ни я, ни кто-либо из толпы гостей в огромном банкетном зале отеля не поддался искушению. Это парадное мероприятие — 50-я годовщина открытия двойной спирали ДНК — предстало бы в совсем ином свете, если бы кто-то из гостей оказался отравлен.

Банкет в честь открытия ДНК стал кульминационным событием XIX Международного конгресса генетиков, проходившего в Мельбурне (Австралия) в 2003 г. Его организаторами были люди с живым умом, не страшившиеся возможных последствий. В итоге получился незабываемый, пусть и немного рискованный, вечер. Стены, что вполне ожидаемо, были увиты огромными спиралями из воздушных шариков. Присутствовал, однако, и элемент неожиданности: отвечающие за украшение зала сочли, по-видимому, что двойная спираль смотрится не слишком впечатляюще, так что в результате гирлянды были скручены в виде тройной спирали[10]. Фрэнсис Коллинз, руководитель проекта «Геном человека», спел под гитару Happy Birthday to You… геному человека.

И в довершение всего, перед каждым из гостей стоял яд.

Справедливости ради надо сказать, что это была блестящая идея (если не принимать во внимание потенциальный вред). Одна из стопок содержала почти готовый экстракт ДНК растения. В другой был последний реактив, необходимый для того, чтобы завершить экстракцию. В начале вечера (возможно, как раз вовремя, чтобы избежать неприятных последствий) ведущий дал нам команду перелить содержимое одной стопки в другую — и на наших глазах ДНК выпала в осадок. Она была здесь, перед нами, — волшебная субстанция, ради которой мы все и собрались.

Вы можете собственноручно выделить ДНК в домашних условиях, используя подручные средства (из которых ядовито только одно). Говорят, поваренные книги хорошо продаются, — так что вот вам рецепт.

Ингредиенты:

• клубника (достаточно двух или трех штук, в зависимости от размера);

• вода;

• соль;

• жидкость для мытья посуды;

• медицинский антисептик (70 %-ный изопропиловый спирт), можно заменить денатуратом (техническим спиртом).

Инструкция:

1. Разведите одну чайную ложку соли на полчашки теплой воды.

2. Добавьте в соленую воду две чайные ложки жидкости для мытья посуды. Размешивайте аккуратно (смесь не должна вспениться).

3. Положите клубнику в пищевой пакет с замком и запечатайте. Как следует разомните клубнику руками через пакет.

4. Влейте соленую мыльную воду в пакет с клубникой.

5. Хорошенько перемешайте. Будьте аккуратны, не допустите вспенивания смеси.

6. С помощью кофейного фильтра отцедите смесь из пакета в стакан. Убедитесь, что в стакане достаточно жидкости. На данном этапе лучше не использовать высокий узкий стакан, потому что это осложнит жизнь при завершении опыта.

7. Осторожно влейте спирт в стакан по стенке в соотношении примерно 1:1 с клубничной смесью. Спирт образует слой сверху.

8. Теперь смесь ядовита. Не пейте ее.

9. Дайте ей отстояться. ДНК всплывет наверх, в спиртовой слой, в виде липкой белой массы.

Теперь, если угодно, вы можете взять деревянную шпажку и подцепить ею ДНК из стакана. Потрите ее несколько раз о стенку стакана — и вы увидите интересный эффект: комок на конце шпажки уменьшится. Если осторожно потянуть его вверх из раствора, он растянется от поверхности в длинную тонкую нить. ДНК липкая и притом может укладываться как плотно, так и свободно. При сокращении свободные витки ДНК сжимаются туже — она слипается сама с собой. «Нить» ДНК, которую вы вытащили из раствора, на самом деле состоит из множества отдельных нитей, которые слиплись друг с другом при вытягивании из стакана.

Я настоятельно рекомендую вам попытаться проделать такой опыт. Это особое блаженство — знать, что держишь в руках субстанцию жизни. Пусть даже на вид и на ощупь она напоминает сопли[11].

В тот вечер на банкете в честь ДНК в центре внимания был Фрэнсис Коллинз — не потому, что пел под гитару (хотя и неплохо), а потому, что руководил проектом «Геном человека». За три года до этого события, 26 июня 2000 г., в Белом доме торжественно объявили о том, что человеческий геном секвенирован^{6}. Мероприятие проводил президент США Билл Клинтон, а премьер-министр Великобритании Тони Блэр участвовал в нем по спутниковой связи. Коллинз и финансируемый государством проект «Геном человека» разделили в тот день славу с частной компанией Celera. Благодаря грандиозным усилиям этой компании под руководством ее президента Крейга Вентера секвенирование человеческого генома превратилось в соревнование, по итогам которого коммерческий и некоммерческий проекты успешно сыграли вничью.

Кто-то скажет, что с празднованием немного поторопились, поскольку на тот момент в последовательности нуклеотидов было очень много пробелов (не менее 150 000) и нерасшифрованными в ней оставались еще как минимум 10 %. В самом деле, 14 апреля 2003 г. снова объявили о том, что проект теперь действительно завершен, но даже тогда пробелы по-прежнему были. К 2004 г. удалось добиться гораздо большего, но все еще оставался 341 пробел^{7}, и по сей день работа не совсем закончена.

Тем не менее на момент объявления о секвенировании генома в 2000 г. был получен хороший предварительный результат^{8} — и, строго говоря, именно об этом тогда и сообщили, то есть о завершении предварительной расшифровки. В большинстве случаев исследователи могли обратиться к этим данным, рассчитывая получить подробную информацию об интересующем их участке ДНК. Это было захватывающее время, и все же те из нас, кто занимался клинической медициной, по-прежнему не вполне понимали, для чего нам может пригодиться расшифровка генома.

В один прекрасный день на исходе 2001 г. нам на кафедру пришел пакет, который наглядно это подтвердил. В нем был диск с расшифровкой человеческого генома, присланный нам в подарок компанией Celera. Мы с воодушевлением вскрыли конверт, вставили диск в компьютер и принялись исследовать его содержимое. Однако тут же впали в ступор. Мы понятия не имели, как читать полученную информацию и как соотнести ее с данными наших пациентов. Как позже выяснилось, понадобилось еще больше десятка лет, чтобы работа с геномными данными стала обычной составляющей в практике клинической и лабораторно-диагностической генетики. Теперь я каждый рабочий день пользуюсь браузером геномов, разработанным в Калифорнийском университете Санта-Крус (UCSC Genome Browser)^{9}. В моей работе эта программа незаменима.

Так что же там, в геноме? Что именно я могу найти благодаря UCSC?[12]

Белое клейкое вещество, которое вы извлекли из клубники, состоит из четырех видов химических «кирпичиков» — нуклеотидов, важными составными частями которых являются азотистые основания: аденин, цитозин, гуанин и тимин[13]. Они обозначаются начальными буквами А, Ц, Г и Т (или A, C, G, T соответственно). В человеческом геноме примерно 3 млрд азотистых оснований. Обычно они объединены в пары, поскольку ДНК существует в форме двойной спирали. Эта двойная спираль состоит из двух отдельных нитей, комплементарных друг к другу. А (аденин) на одной нити соединяется водородными связями с Т (тимином) на другой нити, а Ц (цитозин) — с Г (гуанином), поэтому двойная спираль выглядит так:

* Gattaca («Гаттака») — название фильма-антиутопии 1997 г. о будущем генетических технологий, составленное исключительно из начальных букв азотистых оснований ДНК. — Прим. науч. ред.

Две нити направлены в противоположные стороны — у ДНК есть направление, связанное с порядком ее копирования (транскрипции) и трансляции при синтезе белков. Поэтому последовательность, комплементарная последовательности ГАТТАЦА, будет прочитана клеточным механизмом как ТГТААТЦ, а не ЦТААТГТ.

Три миллиарда оснований ДНК — это ужасно много. Для наглядности — вот фрагмент генетического кода человека:

Это один из моих любимых участков генома — кусочек гена TBX20, сыгравшего звездную роль в моей диссертации. Если печатать тем же шрифтом с тем же интервалом на бумаге формата A4 (с одной стороны), то для распечатки всего человеческого генома понадобится 781 250 листов. Допустим, каждый лист толщиной 0,1 мм; тогда вам понадобится стопка бумаги высотой более 78 м — ниже, чем статуя Свободы, но выше, чем Сиднейский оперный театр. Без ключа к расшифровке, конечно, все это будет лишь набором ничего не значащих букв. С ключом эта стопка бумаги откроет несметные научные сокровища.

Так что же является ключом? И что скрывается в геноме? Как выясняется, ключ тут не один, здесь нужен скорее целый набор ключей. ДНК способна поведать много историй, если уметь их читать.

Мы уже говорили в предыдущей главе, что наши хромосомы образуют пары[14] просто потому, что половину генетической информации вы получаете от мамы, а половину — от папы. В свою очередь вы передаете каждому из детей также половину своих хромосом. Таким образом, одна копия первой хромосомы получена от мамы, другая — от папы, и так со всеми хромосомами. Первая хромосома самая крупная. Она состоит примерно из 250 млн нуклеотидов, и на ней располагается свыше 2000 генов. Самая маленькая, 21-я, хромосома состоит менее чем из 50 млн нуклеотидов и содержит только пару сотен генов. Скромная Y-хромосома лишь немногим длиннее, чем 21-я, но в ней всего около 50 генов.

Кроме того, в клетке вне клеточного ядра тоже есть ДНК: у нас имеется второй геном, совсем крошечный (всего 16 569 нуклеотидов и 37 генов). Он находится в структурах под названием митохондрии — о них речь пойдет чуть позже.

Что касается генов, то о них вы, без сомнения, слышали, ведь это самые известные компоненты генома. Как уже говорилось, они играют роль инструкции, по которой клетка синтезирует белки, которые, в свою очередь, выполняют множество сложных задач, необходимых клетке, чтобы выжить и принести пользу вашему организму. Однако те участки генов, которые транслируются для синтеза белков, составляют лишь около 1–2 % генома.

Ученые до сих пор спорят о том, для чего нужна остальная часть генома и насколько она нужна. Среди некодирующих отрезков есть такие, которые, безусловно, полезны и важны. Например, центромера — место перетяжки на хромосоме — необходима для того, чтобы при делении клетки копии хромосомы направлялись куда им положено. Сбой этого процесса ничего хорошего не сулит. На концах хромосом расположены теломеры — структуры, образующие защитный колпачок. Возможно, вам приходилось слышать песню британского комика Бернарда Бресслоу о том, для чего нужны пятки:

Пятки нужны, чтоб носки не спадали И при ходьбе концы ног не страдали…

Хромосомы, как известно, в носках не ходят, но, как и ногам, износ концов им вреден. По мере вашего старения теломеры и в самом деле изнашиваются, понемногу укорачиваясь с каждым делением клетки. При многих формах рака они становятся существенно короче, чем в норме, или вообще исчезают, так что концы хромосом оголяются и становятся уязвимыми для повреждений. Как ни странно, затем следует восстановление теломер: когда клетки перерождаются в злокачественные, их хромосомы обретают новые, устойчивые теломеры. Отчасти поэтому раковые клетки становятся «бессмертными».

Хотя участки генов, кодирующие белки, занимают всего 1–2 % генома, сами гены составляют примерно четверть генома. Секрет этого несовпадения в том, что большинство генов представляет собой смесь двух разных типов нуклеотидных последовательностей — интронов и экзонов. Экзоны кодируют белки, то есть их последовательности указывают, из каких аминокислот синтезировать белок, а также когда начинать и завершать синтез. Напротив, интроны ничего не кодируют, и, хотя у них, несомненно, есть какая-то функция, нам до сих пор не вполне понятно, какая именно[15]. Интроны могут быть поистине огромными — многотысячные цепочки нуклеотидов. Иногда они настолько велики, что целый ген может уместиться внутри интрона другого гена, обычно направленного в противоположную сторону, на соседней нити ДНК. Двойная спираль — улица с двусторонним движением.

В приведенном выше фрагменте гена TBX20 можно увидеть как экзоны, так и интроны. Жирным шрифтом выделены экзоны, остальное — интроны. Можно увидеть даже кое-какие инструкции по работе генома, записанные прямо здесь в последовательности ДНК. В начале каждого интрона стоят нуклеотиды ГТ, в конце каждого интрона — АГ. Вместе ГТ и АГ образуют ключевую часть указания для клеточных механизмов, в котором сообщается: «Здесь интрон. Для белка не нужен — вырезать»[16].

Какой же процент человеческого генома действительно занят делом? По правде говоря, это пока еще не известно. В сентябре 2012 г. вышли одновременно 30 научных статей с результатами одного из крупнейших проектов — проекта ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements — «Энциклопедия элементов ДНК»), являющегося дальнейшим развитием «Генома человека». Согласованное взаимодействие огромного числа ученых, благодаря которому сразу 30 статей вышло в свет, стало не менее удивительным достижением, чем сами научные данные, приведенные в этих публикациях. По утверждению участников исследовательской группы ENCODE, были раскрыты функции 80 % генома. Большая часть его, как предполагалось, занимается контролем функционирования остальных частей — довольно бюрократический образ клеточной биологии. Это заявление сразу вызвало немало критики, и споры все еще продолжаются. Недавно вышла статья, в которой утверждается, что функционально лишь 8 % генома. Вот это разброс! Не знаю, каков верный ответ на самом деле, но 8 %, по-моему, маловато, а 80 % — уже перебор.

Изрядная доля генома похожа на генетический лом — это гены и прочие элементы, утратившие свою функциональность в ходе эволюции. Например, у нас много генов обонятельных рецепторов, которые поломаны и никак не действуют: на более ранних стадиях эволюции наши предки нуждались в тонком восприятии запахов, чтобы выжить, но мы уже давно отлично справляемся, располагая довольно слабым обонянием. Поэтому, когда в данных генах произошли мутации, это не вызвало проблем и поломанный вариант просто передался будущим поколениям. Вы унаследовали сотни поломанных генов от родителей и в свою очередь передадите их дальше, а может быть, уже передали — и они все так же останутся неработающими.

Есть также много повторяющихся последовательностей, как будто не имеющих особого смысла. Иногда вирусы вставляют свою копию в ДНК хозяина, и по всему геному оказывается разбросано довольно много участков, напоминающих древние вирусные последовательности. Есть участки ДНК, скопированные в ходе так называемых событий дупликации. Если что-то имеется в двух экземплярах, не страшно, если один из них сломается, поэтому в результате у вас нередко оказываются две версии гена — рабочая и нерабочая (псевдоген). А еще в ДНК есть кусочки, которые, по-видимому, возникли как простой побочный эффект стремления ДНК к самокопированию: длинные-длинные последовательности, которые выглядят абсолютно бессмысленными (АТАТАТАТАТАТАТАТАТ …).

В общем и целом это нам как будто особо не мешает. Не похоже, чтобы человеческий геном подвергался отбору на эффективность, а если такой отбор и существует, над ним, очевидно, одерживают верх склонность ДНК к самокопированию и различные механизмы, привносящие в последовательность ДНК новые отрезки. Многие другие организмы отлично себя чувствуют с геномами еще большими, чем у нас, и, соответственно, при еще большей доле паразитической ДНК. Амеба Polychaos dubium, как утверждают, обладает геномом, по размеру более чем в 200 раз превышающим наш. У обычного лука геном в пять раз больше нашего, однако все же это мы едим лук (или извлекаем из него ДНК), а не наоборот. В то же время геном рыбы фугу из семейства иглобрюхих меньше нашего в восемь раз — а рыба все-таки устроена несколько сложнее лука.

Некоторые данные, по всей видимости, указывают на то, что слишком большой геном обходится дорого, по крайней мере в трудные времена. Есть такое растение — теосинте, которое считается предком кукурузы. В 2017 г. вышла статья, в которой сравнивались геномы различных видов теосинте, растущих на разных высотах. У многих растений геномы огромные, но, как оказалось, у теосинте чем выше в горы, тем меньше геном. Если вы живете в суровых условиях высокогорья, то не можете позволить себе зря тратить энергию на копирование ДНК, не выполняющей никакой полезной работы.

Можно, конечно, допустить, что у человеческого генома как раз нужный размер и каждый элемент в нем выполняет важную роль. Однако подобное чудо маловероятно. Скорее всего, наш геном действительно несет значительное количество «мусорной» ДНК.

Это не значит, что в человеческом геноме нет ничего интересного и удивительного. Когда я только начал заниматься генетикой, мы уверенно утверждали, что геном человека содержит около 100 000 генов — ведь мы такие значительные, особенные существа, а следовательно, генов у нас должно быть много, не так ли? Затем эти цифры поползли вниз, они становились все меньше… меньше… и меньше. К моменту завершения проекта «Геном человека» число генов сократилось до 20 000 с небольшим. Отчасти это объясняется тем, что наши гены устроены достаточно сложно и многие из них выполняют не одну задачу. Иногда это подразумевает, что одна и та же задача выполняется немного по-разному: например, мышечный белок формируется по-разному в зависимости от того, нужен ли он для сердечной мышцы или для обычной. Иногда, однако, тот же самый белок может выполнять совершенно разные функции. Такие белки называют полифункциональными[17]. Например, один из ферментов — белков, отвечающих за протекание химических реакций, — играет также важную роль, обеспечивая прозрачность роговице глаза.

Но примерно то же самое можно сказать о геномах многих других организмов и абсолютно то же — о геноме шимпанзе. Шимпанзе, в особенности бонобо (он же карликовый шимпанзе), настолько близки к нам генетически, что марсианину, вероятно, мы с ними покажемся всего лишь разными подвидами одного и того же животного. К шимпанзе мы ближе, чем африканские слоны к азиатским, так что трудно было бы винить нашего внеземного гостя за ошибку.

Откуда мы все это знаем? Благодаря проекту «Геном человека».

Когда был задуман проект «Геном человека», он казался невероятно амбициозной идеей. Секвенирована была лишь малая часть генома. В основном мы располагали чем-то вроде контурной схемы, а точнее, карты. Вам часто приходится слышать выражение «картирование генома», именно с этого генетики и начинали. Но в наши дни геномы отдельных людей не картируются, поскольку это уже проделано (вам ведь не нужно собственноручно составлять карту целого района, чтобы найти чей-то дом). Генетическая карта не похожа на карту города, у нее не два измерения, а только одно — местоположение вдоль нити ДНК, образующей хромосому. Чтобы составить подобную карту, нужна серия маркеров — генетических дорожных указателей, порядок которых относительно друг друга известен. Эти указатели состоят из участков ДНК, которые можно каким-либо образом безошибочно распознать. Допустим, у нас есть три таких маркера — A, B и C. Если мы составим генетическую карту с учетом A, B и C, она будет содержать информацию как минимум о том, в каком порядке они располагаются вдоль хромосомы — A-B-C, а не A-C-B, например, и не как-либо иначе. Еще лучше, если указано, что A, B и C расположены на первой хромосоме, а не на любой другой. А самая полезная карта — та, на которой отмечено, насколько далеко они отстоят друг от друга.

Первые такие карты были составлены в начале XX в. для дрозофил. К 1922 г. на четырех мушиных хромосомах были определены гены, отвечающие за развитие 50 различных признаков. Во всех случаях речь шла о физических различиях мушек, которые исследователь мог наблюдать непосредственно. Мушки описывались по множеству разных признаков и скрещивались с мушками, столь же тщательно описанными, а затем исследовалось получившееся потомство. Это была кропотливая, трудная работа, но она дала нам обширные фундаментальные сведения о генетике, снабдила нас инструментами, применявшимися на протяжении всего XX в. и сыгравшими ключевую роль в успехе проекта «Геном человека».

В частности, одна из первых карт X-хромосомы дрозофилы выглядела так:

На этой карте y означает желтую окраску тела (англ. yellow), w — белые глаза (англ. white), v — красные глаза (англ. vermillion — «киноварь»), а m — миниатюрные крылья. Карта подразумевает, что желтая окраска и белые глаза тесно взаимосвязаны — они с большей вероятностью наследуются вместе, — тогда как уменьшение крыльев скорее наследуется в сцепке с красными глазами, а не с белыми. Данная карта составлена еще одним почти забытым гением, Альфредом Стёртевантом, в 1913 г., когда ему был всего 21 год. В ту пору он работал под руководством великого генетика Томаса Ханта Моргана. Стёртевант, похоже, был вундеркиндом: к 21 году он уже имел длительный опыт изучения наследственности. На Моргана произвело большое впечатление то, что, еще будучи подростком, Стёртевант написал статью о наследовании лошадиных мастей, основываясь на наблюдениях, сделанных в детстве на ферме отца! Статья вышла в научном журнале, Морган предложил Стёртеванту работу у себя в лаборатории, а дальнейшее уже принадлежит истории.

Ничего не скажешь — впечатляющий школьный проект!

Стёртевант продолжил свой долгий и славный путь в науке, приостановившись лишь для того, чтобы жениться на Фиби Кёртис Рид, лаборантке из того же «мушиного» отдела. У них родилось трое детей, которые, наверное, усвоили довольно необычные представления о том, на какие темы принято говорить за обедом.

С точки зрения тех, кто занимался генетическим картированием, большая часть XX в. — это эра каторжной работы. Разметка физических характеристик, наблюдаемых «на глазок», сменилась выявлением биохимических и других лабораторных маркеров — сначала у дрожжей, а потом и у человека. Лишь в 1987 г., 17 лет спустя после смерти Стёртеванта, была опубликована первая полная карта человеческого генома — 407 изменчивых участков ДНК на 23 хромосомах. Если проект «Геном человека» для генетиков сравним с полетом на Луну, то первые карты Стёртеванта для нас подобны полету братьев Райт.

Итак, к концу 1980-х гг. мы располагали приблизительной картой, вроде географической карты первопроходцев старых времен. Мы знали контуры наших 23 материков, и по ним были рассеяны известные вехи (те самые 407 генетических маркеров), но, не считая нескольких важных портов, то есть известных участков последовательности ДНК, связанных с генными заболеваниями, на наших картах было до смешного мало деталей.

Чтобы перейти от схематической разметки с помощью 407 маркеров к подробной карте, а затем к полной расшифровке генома, потребовались специальные методы. Одним из важнейших стал метод секвенирования по Сэнгеру.

Вы, конечно, слышали о Марии Склодовской-Кюри, получившей две Нобелевские премии — по физике и химии. Велика вероятность, что вы слышали о Лайнусе Полинге (лауреат Нобелевской премии по химии и Нобелевской премии мира). Вынужден признаться, что я никогда не слышал о Джоне Бардине, пока не взялся за эту главу. Мне стыдно, поскольку мы все, похоже, в неоплатном долгу перед ним за его труд, который принес ему две Нобелевские премии по физике. Бардин — один из изобретателей транзистора и разработчик теории сверхпроводимости. Ваш телефон работает только благодаря открытиям Бардина, как и компьютер, на котором я печатаю эти слова.

Но в том, что касается наших задач, Фред Сэнгер, несомненно, величайший из четверки дважды лауреатов этой премии. Сэнгер — английский химик — разработал метод определения последовательностей аминокислот, составляющих белок, за что получил свою первую Нобелевскую премию. Будучи квакером, он добился официального права не служить в армии по религиозным убеждениям во время Второй мировой войны — и это замечательно, ведь если бы Сэнгер погиб на той войне, это стало бы невосполнимой утратой для всего мира.

Белком, с которого Сэнгер начал исследования, стал инсулин — гормон, регулирующий уровень сахара в крови. Если его недостаточно или он плохо действует, развивается диабет. Инсулин успешно использовался для лечения диабета с начала 1920-х гг. и был одним из немногих белков, выделенных в чистой форме к началу 1950-х. То, как это произошло, — отдельный сюжет в истории медицины.

Журналистские репортажи об успехах медицины обычно примерно поровну состоят из восторженных сообщений о мелких усовершенствованиях, имевших место несколько лет назад, и об опытах на животных, которые, возможно, так и не выльются во что-либо пригодное для человека. Однажды мы с моим научным руководителем Ричардом Харви давали интервью центральному новостному телеканалу по поводу исследования, которое даже еще не провели. Мы получили грант от Национального института здравоохранения США, и наш отдел по связям с общественностью каким-то образом умудрился продать эту новость в качестве сенсации одному из телеканалов. Несколько лет спустя, когда исследование наконец было проведено и результаты опубликовали, о нас не упомянули даже районные газеты.

Однако в истории медицины есть и подлинные примеры чудес. Одно из них — изобретение пенициллина: смертельные, неизлечимые инфекционные заболевания внезапно стали излечимыми. И все же, если нужна история настоящего чудо-лекарства, инсулин — непревзойденный кандидат[18].

Диабет имеет два основных вкуса — нет, я не шучу. Diabetes mellitus, на сегодняшний день самый распространенный тип, получил свое название от латинского слова, означающего «подслащенный медом», потому что моча больных сладкая на вкус. Если вы для сравнения попробуете мочу больного diabetes insipidus, она окажется безвкусной: insipidus по-латыни и значит «безвкусный». Мочевой сомелье в вашем любимом ресторане точно бы не порекомендовал ее.

Diabetes mellitus, или сахарный диабет, в свою очередь делится на две обширные группы по эффективности лечения инсулином. Если вам не хватает инсулина, потому что поджелудочная железа перестала его производить, то вам требуется восполнить его дефицит, и это можно сделать путем инъекции. Здесь пойдет речь именно об этом типе. Напротив, если ваш организм прекрасно вырабатывает инсулин, но утратил нормальную восприимчивость к его действию, у вас инсулинонезависимый диабет, и это совсем другая проблема. Как вы можете догадаться, помимо этой общей классификации существует деление на всевозможные подтипы. Один редкий тип, поражающий новорожденных, еще будет вкратце упомянут в этой книге.

Главная задача инсулина в организме — подавать команду вашим клеткам, чтобы они всасывали и расходовали глюкозу из кровотока. Если инсулина нет, клетки «не видят» сахара — они не могут определить присутствие глюкозы и не могут ничего с ней сделать. Так как сахар не расходуется, он накапливается в крови и выводится с мочой, которая становится сладкой — а также уводит за собой воду, из-за этого вы много писаете, что вызывает обезвоживание. Тем временем ваш организм голодает, несмотря на обилие еды, потому что ваши клетки не могут использовать имеющуюся глюкозу.

К началу XX в. уже было известно, что, если удалить собаке поджелудочную железу, животное заболеет диабетом и умрет через пару недель. К несчастью, это касалось и людей — диабет, который обычно начинал развиваться в детстве, был смертным приговором. Больные могли протянуть несколько недель или месяцев, но в конце концов впадали в кому и умирали.

В этой истории несколько героев, и все они канадцы. Фредерик Бантинг был хирургом, которому пришла в голову идея, как извлечь из собачьей поджелудочной железы вытяжку, пригодную для лечения диабета. Это уже пытались делать раньше, но никому не удавалось получить эффективный препарат.

Помимо инсулина, поджелудочная железа производит пищеварительные ферменты, и Бантинг догадался, что, когда его предшественники измельчали ткани поджелудочной железы, пытаясь извлечь инсулин, эти ферменты смешивались с инсулином и разлагали его, так что извлекать было уже нечего. Его мысль состояла в том, чтобы перевязать протоки, по которым пищеварительные соки поступают от поджелудочной железы в кишечник, чтобы клетки поджелудочной железы, производящие ферменты, отмерли. Он надеялся, что после этого можно будет измельчить оставшуюся ткань, которая будет состоять в основном из клеток, производящих инсулин, без ферментов, что позволит получить чистый препарат искомого вещества. Он отправился в Университет Торонто, к ведущему специалисту по диабету Джону Маклеоду, который в конце концов поддался на уговоры и выделил Бантингу ресурсы, необходимые для того, чтобы опробовать идею, в том числе десять собак и одного ассистента, студента-медика по имени Чарльз Бест. Забавно, что и по сей день в медицинской иерархии студенты стоят ненамного выше подопытных животных.

История гласит, что Бест сорвал самый крупный выигрыш в орлянку за всю историю медицины. Первоначально на участие в проекте могли претендовать два студента. Бест и его приятель Кларк Нобл бросили монету, чтобы решить, кто пойдет работать к Бантингу, и Бест выиграл. Вначале они договорились сменить друг друга в середине лета, но к тому времени Бест глубоко погрузился в работу (и хорошо овладел техническими навыками), так что по обоюдному согласию он остался. Так бросок монеты решил, кому достанется доля научной славы.

Идея Бантинга оказалась верной. Начало исследований на собаках было столь многообещающим, что к январю 1922 г. стало возможным приступить к испытаниям на людях. И тогда на сцену выходит новый персонаж — Джеймс Бертрам Коллип, решивший вопрос, как очистить вытяжку поджелудочной железы и получить безопасный препарат для инъекций людям. К нему обратились после того, как у первого пациента, получившего недостаточно очищенную вытяжку из собачьей поджелудочной железы, развилась тяжелая аллергическая реакция. Истории тех времен повествуют о необычайно эффектных выздоровлениях. В частности, говорят, что, как только был выделен чистый препарат, коллеги Бантинга обошли палату, полную умирающих детей в коме, и сделали каждому укол. И к тому моменту, когда они дошли до последнего ребенка, первый уже очнулся от комы.

Конечно, о том, правдива ли эта история, невозможно судить по первому научному отчету об инсулинотерапии^{10}, опубликованному в Canadian Medical Association Journal. Эта статья невероятно, бесконечно скучна. И только на середине второй страницы (притом что объем статьи всего-то чуть более пяти страниц) вообще упоминается о лечении людей. Выводы осторожные и взвешенные, общий их смысл: «мы можем отметить, что в крови пациентов произошли некоторые изменения и их самочувствие, по всей видимости, улучшилось».

Пусть Бантинг со товарищи и не спешили трубить в фанфары, сообщение о подобном открытии не могло остаться незамеченным, и новость вскоре облетела весь мир. На следующий год Бантинг и Маклеод получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Бантинг поделился премиальными деньгами с Бестом, а Маклеод — с Коллипом. Можно вообразить себе чувства людей, членам семей которых только что диагностировали диабет (в то время, когда эта информация уже появилась), но промышленное производство инсулина еще не наладили. Наверняка многие умерли, хотя метод лечения был уже известен, а кого-то удалось спасти в последний момент.

Как бы то ни было, 30 лет спустя, к тому времени когда Фреду Сэнгеру понадобился очищенный белок инсулин для исследований, ему достаточно было пройтись до ближайшей аптеки и купить ампулу. Подход Сэнгера состоял в том, чтобы упростить проблему — не пытаться расшифровать последовательность всей молекулы белка, а разбить ее на более мелкие кусочки, с которыми проще работать. Он разработал химические методы определения последовательности аминокислот в этих коротких отрезках, а затем совместил перекрывающиеся отрезки, чтобы определить всю белковую последовательность. Эта идея имела долгосрочные научные перспективы. Как мы увидим, почти полвека спустя Celera — компания Крейга Вентера — применит фактически тот же подход при секвенировании человеческого генома, и эта технология до сих пор сохраняет свое значение в генетике. В 2018 г. с ее помощью был прочитан геном коалы.

Сэнгер не просто выявил последовательность аминокислот инсулина. При всей важности этого достижения оно было незначительным на фоне открытия того факта, что у белков есть фиксированная последовательность, от которой зависят их структура и функции. Многие последующие открытия, в том числе понимание того, как ДНК кодирует белки, стали возможны только благодаря базовому знанию, что белок на самом деле не что иное, как цепочка из аминокислот.

Следующим оригинальным решением Сэнгера (которое принесло ему вторую Нобелевскую премию) стало изобретение способа прочитать последовательность нуклеотидов ДНК. Его метод, изложенный в публикации 1977 г., до сих пор называется методом Сэнгера (или методом секвенирования по Сэнгеру). Он стал краеугольным камнем проекта «Геном человека». Вначале секвенирование по Сэнгеру требовало изрядной возни с радиоактивными изотопами, но позже придумали метить азотистые основания ДНК разноцветными флюоресцентными маркерами — это безопаснее, а кроме того, позволяет увеличить масштабы исследований. И они действительно были увеличены.

Мы до сих пор применяем метод Сэнгера в диагностических лабораториях. Вот пример результатов такого анализа:

На этой иллюстрации верхний отрезок принадлежит носителю генетической мутации, а нижний — человеку, у которого ее нет. Здесь картинка черно-белая, но в общепринятой практике А обозначается зеленым, Ц (С) — синим, Г (G) — черным, а Т — красным. Каждый из разноцветных пиков соответствует азотистому основанию ДНК, поэтому по цветам пиков можно прочесть последовательность: Г, Г, Т, А, Ц, Т и так далее. Можно, конечно, просто прочитать последовательность букв, ради удобства стоящих над пиками, но так понятнее сам принцип.

Посредине этого отрезка ДНК, между двумя вертикальными линиями, в нормальной последовательности должен стоять пик Ц (С); на том же месте в верхнем отрезке, если бы рисунок был цветным, вы бы разглядели красный пик Т — но при ближайшем рассмотрении оказалось бы, что нормальный синий пик Ц тоже присутствует. Это означает, что в одной из двух копий гена — обычная последовательность, а в другой — ее вариант (мутация). Обе копии, измененная и неизмененная, попали в образец и подверглись реакции секвенирования. Основания, оставшиеся неизменными, одинаковы для обеих последовательностей и на графике не различаются. Но в том месте, где произошла мутация, у половины ДНК в пробирке Ц, а у половины Т, и эти места у двух последовательностей совпадают. Вот почему пик в этом месте примерно в два раза меньше, чем пик Ц на нормальной последовательности.

Теперь это проделать нетрудно, поскольку мы уже знаем последовательность интересующего нас гена. Но метод Сэнгера также можно использовать для расшифровки неизвестных ранее последовательностей ДНК. Начинаете с известного отрезка и продвигаетесь дальше, вступая на новую территорию, пока не встретитесь с тем, кто движется в противоположном направлении. Именно такой подход и использовался в проекте «Геном человека».

Итак, к концу 1980-х гг. мы располагали инструментами, чтобы завершить работу. Тем не менее завершение представлялось делом далекого будущего. В 1987 г. Министерство энергетики США — организация, которая, как известно, никогда не боялась рисковать, — запустила первый подобный проект. Их целью было найти способ уберечь геном от вредного воздействия радиации — потенциально важная задача в ту пору, когда атомные электростанции были значимым и постоянно растущим сегментом энергетики страны. В 1988 г. Национальный институт здравоохранения и Министерство энергетики объединили усилия и получили финансирование от Конгресса США, чтобы попытаться решить эту задачу.

Не прошло и 12 лет, как первоначальный замысел воплотился в действительность. Но в первую половину этого срока, с точки зрения стороннего наблюдателя, не было почти никаких подвижек. В 1990 г. завершение проекта планировали на 2005 г., но с учетом того, что, как правило, государственные проекты никогда не укладываются в сроки и в бюджет, мало кто из непосвященных воспринял этот план всерьез. На 1994 г. основным достижением проекта стала… более подробная карта. Новая карта генома содержала 5840 маркеров вместо 407, теперь геном был плотно усеян ими. Не бог весть какое достижение в глазах неспециалистов, но оно стало решающим шагом на пути к расшифровке генома. И в ознаменование грядущих успехов оно было обнародовано на год раньше, чем ожидалось.

С самого начала проект «Геном человека» представлял собой международное предприятие, в котором участвовали ученые со всего мира. Президентом Международной организации по изучению генома человека (хотя и не руководителем самого проекта) некоторое время был австралиец Грант Сазерленд. Первым руководителем проекта стал Джеймс Уотсон (да, тот самый). В 1992 г. он ушел в отставку, и после кратковременного перерыва руководство перешло к Фрэнсису Коллинзу, который довел проект до конца.

Самим секвенированием занимались более 20 институтов из шести стран — США, Великобритании, Японии, Франции, Германии и Китая. Каждому из них была поручена своя часть работы. Среди неамериканских организаций самый крупный вклад принадлежит Институту Сэнгера в Кембридже, названному, естественно, в честь Фреда Сэнгера. Сэнгеровский центр (ныне Институт Сэнгера, финансируемый фондом Wellcome Trust) секвенировал почти треть человеческого генома. На их долю среди прочего (часть задания они получили параллельно с другими институтами) достались хромосомы 1, 6, 9, 10, 11, 13, 20, 22 и X. Проект набирал скорость, словно летящий под гору паровоз. Лишь в 1999 г. была опубликована полная расшифровка нуклеотидной последовательности человеческой хромосомы (22-й). В сентябре 1999 г., более чем десятилетие спустя после запуска проекта, вышел пресс-релиз, раструбивший о завершении секвенирования ДНК-последовательности из 821 млн нуклеотидов. Половина этой расшифровки была пока предварительной, и оставалось определить последовательность еще свыше 2 млрд нуклеотидов, чтобы достигнуть цели проекта. Но к июню следующего года работа продвинулась уже настолько, что президент Клинтон и премьер Блэр могли объявить об успехе.

Участники проекта «Геном человека» использовали логичный, надежный подход к секвенированию генома — переход от известных участков к неизвестным. Но у них был конкурент — Джон Крейг Вентер, своего рода Илон Маск в геномике, предложивший совершенно иной подход. Вентер решил применить «метод дробовика».

Крейг Вентер — блестящий ученый с предпринимательской жилкой. Однако в школе он отнюдь не блистал и по окончании учебы мог похвалиться успехами не столько в науке, сколько в серфинге; затем был призван в армию и служил во флоте США во время войны во Вьетнаме. Опыт, пережитый им в полевом госпитале, оставил в его душе неизгладимый след, и после демобилизации Вентер занялся изучением медицины, но позже переключился на научные исследования. Он стал выдающимся ученым, однако в период работы в Национальном институте здравоохранения оказался замешан в скандальной попытке запатентовать гены, а потом ушел оттуда в частный сектор, где тоже преуспел. Будучи первым президентом корпорации Celera, Вентер решил потягаться с проектом «Геном человека», для чего обратился к отвергнутому участниками проекта «методу дробовика». По этому методу геном разбивают на много маленьких кусочков, их секвенируют, а затем собирают, как огромную мозаику.

Допустим, вы провели секвенирование и получили три следующих фрагмента:

При наличии достаточных вычислительных мощностей можно сложить эти кусочки вместе, вот таким образом:

* Еще одна неслучайно выбранная последовательность — из гена NKX2–5, о котором шла речь в моей диссертации. Есть и другая причина, по которой он один из моих любимых. В генетике животных, и в особенности в генетике мух, с придумыванием названий дело всегда обстояло лучше, чем в генетике человека. Ген NKX2–5 играет важную роль в развитии человеческого сердца. У мух нет настоящего сердца — у них, по сути, просто трубка, которая сокращается, однако имеется ген, очень похожий на NKX2–5. Когда он был обнаружен, выяснилось, что у мух, у которых он отсутствует, сердечная трубка вообще не развивается. Знаете, как назвали мушиный ген? Tinman, то есть Железный Дровосек.

Первый отрезок перекрывается со вторым, а второй — с третьим. Без второго вы бы никак не смогли связать первый и третий. Но если непрерывно разбивать и секвенировать, разбивать и секвенировать, в конце концов вы получите достаточно перекрывающихся кусочков, чтобы сложить все целиком. Компания Celera добилась поистине впечатляющего успеха, применив именно этот метод. Бросив вызов 20 институтам в шести странах и Министерству энергетики США, Celera вышла на финишную прямую ноздря в ноздрю с проектом «Геном человека», финансируемым государством, — именно поэтому Вентер в тот день выступал вместе с Коллинзом в Белом доме.

У Celera было одно существенное преимущество перед проектом «Геном человека» — доступ ко всем данным последнего. С самого начала одним из фундаментальных принципов проекта «Геном человека» стал открытый доступ к полученным данным, что определило современные нормы, принятые в биомедицинских науках.

Вы можете задаться вопросом, какие выгоды компания Celera рассчитывала получить от этой затеи. Первоначально планировалось расшифровывать и патентовать генетические последовательности. Компания подала предварительные заявки на патенты на 6500 последовательностей, но в конце концов не закончила этот процесс и тоже открыла свои данные для всеобщего доступа (в частности, прислала нам тот диск, и не ее вина, что мы не смогли в нем разобраться).

С самого начала предполагалось, что «референсный» геном будет представлять собой мозаику из геномов разных людей. В проект привлекли добровольцев, живших по соседству с 20 центрами секвенирования. Их личные данные не записывались, и лишь небольшая доля собранных образцов была на практике использована для секвенирования, поэтому остается неизвестным, чья именно ДНК вошла в состав «референсной». Современная версия «референсного» генома, с которой мы работаем, постоянно уточняется и пополняется благодаря новым данным, полученным от большого числа разных людей, — это лоскутное одеяло, состоящее из множества кусочков неодинакового размера. Компания Celera сделала примерно то же, хотя ее выборка, возможно, была менее случайной. Всего был задействован 21 донор. За исключением возраста, пола и этнического происхождения (указанного со слов самих доноров), никакие данные о них не фиксировались. Добровольцы сдали по 130 мл крови (чуть более четверти пинты — достаточно, чтобы изобразить живописную сцену преступления). Мужчины также сдали пять образцов спермы, собранных в течение шести недель (раздел статьи, опубликованной компанией Celera в журнале Science, где описываются используемые методы, необычайно занимателен). Из 21 добровольца для секвенирования были отобраны всего пятеро: двое мужчин и три женщины, из них один — афроамериканского происхождения, один — китайского, один — латиноамериканского, а также два европеоида.

Впоследствии оказалось, что доля данных одного европеоида мужского пола непропорционально велика, и его имя было раскрыто: это был не кто иной, как сам Вентер. Лишь через несколько лет Вентер довел секвенирование собственного генома до конца. Возможно, это был первый случай секвенирования генома конкретной личности. Я говорю «возможно», поскольку примерно в то же время был секвенирован геном Джеймса Уотсона, и трудно сказать, кто успел закончить раньше.

Это произошло в 2007 г. В то время секвенирование генома отдельного человека казалось фантастической идеей. Теперь это чуть ли не рутинная процедура — любой может заказать секвенирование своего генома, были бы несколько тысяч долларов и желание. К настоящему времени секвенированы геномы сотен тысяч человек.

Несколько тысяч долларов? Первый черновой вариант расшифровки генома обошелся проекту «Геном человека» в $3 млрд. Ожидалось, что к 2001 г. стоимость секвенирования генома отдельной личности упадет до $100 млн. По мере развития технологий стоимость стремительно падает. Теперь секвенировать человеческий геном можно (условно) менее чем за $1000, а скоро это будет стоить еще меньше. Само секвенирование уже стало осуществить проще, чем последующий анализ полученных данных. Чтобы наглядно представить себе, насколько подешевела технология, сравним секвенирование генома с новой моделью «ламборджини», которая продается за $428 000. Если бы машины дешевели с той же скоростью, что и секвенирование генома, сейчас вы смогли бы купить новенький блестящий «ламборджини» по бросовой цене в $4,30.

Есть несколько баксов? Покатаемся!

Разным людям свойственны разные типы ошибок. Я, например, в особенности подвержен ошибке, на которой во многом основывается искусство фокусников. Один из их секретов — отвлечение внимания: фокусники управляют вашим взглядом так, чтобы вы не заметили чего-то существенного, происходящего прямо у вас перед глазами. В медицине ваше внимание может отвлечь другой врач, сам пациент или просто неудачное стечение обстоятельств, что приводит к ошибкам как будто бы элементарным — ошибкам, которых вы никогда бы не допустили, если бы обратили внимание на то, что нужно.

Если искусство фокусника состоит в отвлечении нашего внимания, то искусство медика — в том, чтобы не дать себя отвлечь. У нас говорят о «ловушках для новичков», но в действительности «старички» тоже могут в них попасться.

Несколько лет назад один терапевт, вовсе не новичок, направил ко мне мальчика с подозрением на задержку в росте. Это было несколько нетипично: обычно в таких случаях сначала направляют к педиатру, а затем к эндокринологу, то есть специалисту по гормонам (в том числе гормонам роста). Однако задержка в росте у детей может быть вызвана и многими генетическими отклонениями, так что, хотя обращение к генетику и не совсем стандартное решение, логика в нем присутствовала. В данном случае повод для беспокойства имелся — наблюдалось резкое пересечение центильных кривых.

Педиатры наблюдают за ростом детей, используя так называемые центильные таблицы. На их основе строятся графики, показывающие нормальные темпы роста, где кривыми обозначены разные перцентили. Рост 3 % детей превышает 97-й перцентиль. Рост 25 % всех детей ниже 25-го перцентиля. Вес каждого второго ребенка (50 %) меньше 50-го перцентиля. И так далее. Большинство детей, как правило, растет в соответствии с той или иной закономерностью. Тот, кто при рождении был мельче других младенцев, скорее всего, так и останется невысоким.

Привлекательность центильных кривых параметров развития состоит в том, что ими очень удобно пользоваться, чтобы отслеживать, нормально ли идет развитие. У ребенка большая голова — потому, что в его семье носят шляпы больших размеров и ему суждено быть таким же? Тогда его развитие будет проходить по одной и той же центильной кривой. А если на графике кривая роста его головы пересекает эту центильную кривую и идет вверх? Возможно, с ним что-то не так. Если пересечение не одно, его, скорее всего, направят на обследование мозга. Аналогичным образом, если рост ребенка увеличивался определенными темпами, а потом вдруг кривая роста резко идет вниз, как в нашем случае с мальчиком, — это повод для беспокойства, с которым надо разобраться. Расти — одна из главных задач детей, и, когда они прекращают это делать, важно отыскать причину. Разумеется, ребенок не уменьшился — просто он вырос на 1 см за время, за которое, как ожидалось, он должен был вырасти на 7 см.

Я следовал обычному протоколу, которого мы придерживаемся при работе с новыми пациентами. Расспросил о родственниках мальчика и о том, какого они роста. О течении беременности матери, о том, как прошли роды, и о развитии в грудном возрасте. Обследовал его в поисках нарушений строения конечностей или диспропорции между конечностями и туловищем. Рассматривал складки на его ладошках, потому что, если скелет кисти укорочен, складки могут иметь другую форму.

Я ничего не обнаружил. Совсем ничего. С виду он был совершенно нормальным ребенком, во всех отношениях здоровым — если не считать провала на графике роста.

Пришлось снова заглянуть в карту роста. К счастью, мать ребенка принесла с собой «Дневник здоровья», который выдается семье новорожденного. Еще более счастливым обстоятельством оказалось то, что в дневнике были записаны результаты предыдущих измерений роста. Я наложил их на график роста — и тут меня озарило.

По всем измерениям роста за все годы своей жизни этот ребенок проходил чуть ниже 25-го перцентиля — за исключением единственного измерения, имевшего место девять месяцев назад, когда мальчик оказался выше 90-го перцентиля. Задним числом было очевидно, что в тот раз произошла ошибка. Рост мальчика не рухнул с 90-го перцентиля ниже 25-го просто потому, что он никогда не достигал его.

Мальчик не переставал расти, и генетик ему точно не требовался. Но я не считаю этот случай пустой тратой времени. Впоследствии так не считала и мать ребенка, потому что направление ко мне, возможно, спасло ей жизнь.

Когда я был еще студентом, рак представлялся чем-то таинственным. Не то чтобы мы совсем ничего не знали о нем — знали мы немало. Было известно, что есть много факторов, вызывающих рак. Курение, естественно. Асбест. Некоторые вирусы, например ВИЧ. Воздействие иприта (горчичного газа) — к счастью, нетипичная проблема для нашего времени. В Австралии, мировом средоточии меланомы (побывайте там, вам понравится!), — солнце.

Было даже известно, что некоторые типы рака наследуются, и еще в конце 1950-х гг. появились данные о генетических изменениях в раковых клетках. В частности, в 1959 г. два исследователя из Филадельфии (Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд) обратили внимание, что у некоторых лейкозных клеток аномально укорочена 22-я хромосома; этот признак получил название «филадельфийской хромосомы»^{11}. В 1973 г. Джанет Роули[20] обнаружила причину, по которой укорачивается 22-я хромосома: от нее отламывается кусок и прилипает к 9-й хромосоме[21]. Это важнейшее открытие положило начало выявлению целого класса хромосомных аномалий, связанных с раковыми заболеваниями.

Много лет спустя установили, почему такая перетасовка двух хромосом вызывает рак. Точки разрыва двух хромосом находятся посредине двух различных генов. Слияние этих генов создает новый, гиперактивный ген, вызывающий аномальный рост клеток. Это открытие, в свою очередь, привело к созданию группы новых препаратов против некоторых типов рака (ингибиторов тирозинкиназы).

За последние десятилетия в биологии рака разобрались еще более основательно. Оказывается, рак почти всегда заболевание генома. Недуг, поражающий геном раковой клетки, по сути сводится к одной причине: в клетке рассогласована работа акселератора и тормозов.

Фундаментальная составляющая жизни — рост. При зачатии вы состояли из одной-единственной клетки. По клеточным меркам она была огромной — шириной в волос, но все-таки крошечной. Одной из важнейших задач этой клетки был рост за счет деления. По мере того как она делилась, все структуры новых дочерних клеток получали сигналы в свою очередь плодиться и размножаться. Клетки подчинялись этим сигналам, а обильный приток питательных веществ от вашей мамы способствовал тому, что подчинялись они с большим энтузиазмом.

Все шло хорошо, но лишь до поры до времени. На определенном этапе развития уже недостаточно быть непрерывно растущим шариком из клеток. Вам нужно было обрести форму. При этом необходимо, чтобы одни части тела продолжали расти, а другие прекратили рост. Некоторым клеткам даже пришлось умереть. Через шесть недель после зачатия вы весили в 500 раз больше, чем оплодотворенная яйцеклетка. Если бы вы продолжали расти в таком же темпе, то в возрасте менее одного года весили бы больше, чем планета Земля.

А значит, чтобы уравновесить это первичное ускорение деления, вашим клеткам понадобились тормоза. Им также понадобилось много всего прочего, поскольку пришлось принимать самые разнообразные решения. Какой конец верхний, а какой нижний? Какая сторона правая, какая левая? Существуют парные гены под названиями LEFTY1 и LEFTY2[22], отчасти отвечающие на этот вопрос. Как только у вас обозначились верх и низ, правое и левое, у вас также появляются перед и зад. На этой стадии вы пока еще почти бесформенный комочек, но вы уже развиваетесь в правильном направлении.

Тому, что обычно происходит дальше, присуща чудесная сложность. Белки обмениваются сигналами в своеобразном танце; клетки получают инструкции, в которых сообщается их будущая судьба. Ты и все твое потомство будете клетками кожи. Ты будешь нервной клеткой. Ты — клеткой печени. Растите вдоль этой линии. На этом месте перестаньте расти. Принимайтесь за свою работу, какова бы она ни была: сокращаться, чтобы сердце билось; подавать электрические сигналы, чтобы работал мозг; фильтровать кровь, очищая ее и превращая в мочу.

Но для некоторых клеток послание гласит: умрите. Это важно во всех отношениях: существует процесс так называемой запрограммированной клеточной смерти, удаления ненужных клеток. Проще всего представить это на примере конечностей. Ваша рука вначале была крошечной шишечкой, затем выросла и превратилась в плавник. Ваша кисть сформировалась как утолщение на конце плавника. Чтобы получились пальцы, понадобилось, чтобы клетки в промежутках между пальцами исчезли — и они исчезли.

Послание, приказывающее клеткам умереть, сохраняет важность и в дальнейшей жизни. Больные или поврежденные клетки могут запустить процесс собственного уничтожения. Если этого не происходит, больная клетка может создавать проблемы, потребляя слишком много ресурсов, отравляя соседние клетки или просто мешая их работе. Или даже превратиться в раковую.

Итак, сигналы бывают трех типов. «Расти» — сигнал к ускорению. «Перестань расти» — сигнал к торможению. И сигнал «умри». Все они должны быть сбалансированы, причем неодинаково для разных типов клеток. Более того, для многих отдельных клеток тормоза полностью заблокированы. Например, как только клетка становится зрелым лейкоцитом, она в принципе больше не должна делиться. Когда она состарится, ей на смену придет стволовая клетка из костного мозга. Стволовые клетки дремлют, не развиваясь в полноценную специализированную клетку, пока не понадобятся; тогда они делятся, и одна из дочерних клеток развивается в нужную клетку крови (либо печени, либо мышц, в случае необходимости), а вторая отступает назад за кулисы, дожидаясь, когда снова станет нужна. Некоторые зрелые клетки (такие как клетки кожи) сохраняют способность делиться и обновляться.

Клетки некоторых тканей (хрящей, мозга) живут долго и редко нуждаются в замене. Но по большей части организм подвержен износу. Клетки кожи и кишечного эпителия постоянно слущиваются и заменяются новыми. Быстрый рост и замена клеток создают условия для поломок, поэтому рак кожи и кишечника — распространенные заболевания.

При каждом делении клетки ее ДНК должна копироваться. Два комплекта из 3 млрд единиц информации копируются за считаные часы в микроскопическом пространстве. Естественно, случаются ошибки. Они происходят постоянно. В основном их отлавливают и исправляют корректоры, имеющиеся у генома. Но во многих случаях корректоры ошибаются. У среднестатистического человека в организме, вероятно, 30 трлн клеток (col1¦1¦)[23]. А значит, в течение среднего срока человеческой жизни^{12} они переживают около 10 квадрлн делений^{13} (10 000 000 000 000 000). Это намного превышает численность самих клеток, поскольку для превращения оплодотворенной яйцеклетки во взрослого человека требуется очень много делений и поскольку отмершие клетки нужно непрерывно заменять новыми.

Сколько ошибок остаются неисправленными? Ну, в среднем у вас от 40 до 80 мутаций ДНК в каждой клетке вашего организма, которые вы не унаследовали ни от кого из родителей^{14}, но которые передадутся вашим детям. Большинство из них возникло в сперме отца. Производство спермы — процесс скоростной, высокопроизводительный и не требующий особой квалификации, в отличие от штучного изготовления яйцеклетки.

Влияют ли на что-то эти изменения в ДНК? Зависит от того, где произошла ошибка. Она может иметь существенные последствия, как мы узнаем позже. Но чаще всего мутации происходят в тех местах, где они ни на что особо не влияют: в промежутках между генами или в таких местах, где замена Ц на Т или А на Г принципиальной роли не играет.

Так как же обстоит дело с отведенными вашему организму 10 квадрлн клеточных делений? Насколько точно копируется ДНК? Оказывается, как показали недавние исследования, в среднем происходит примерно одна ошибка на клеточное деление^{15}. Да, вы прочитали правильно — чуть ли не при каждом делении клетки что-то идет не так и геном копируется неточно. Ваш геном разрушается ежедневно, ежеминутно. В некотором — достаточно буквальном — смысле у вас нет «вашего генома» — у вас есть триллионы слегка различающихся версий того генома, которым вы обладали на момент зачатия. Практически невозможно найти две клетки, в точности совпадающие по составу генов.

Если у нас имеются 3 млрд нуклеотидов ДНК и при их копировании могут произойти 10 квадрлн ошибок, следовательно, едва ли не каждая из возможных простых генетических мутаций непременно произойдет много раз в течение жизни одного человека. Тьма шансов, что «гены-тормоза» сломаются и перестанут работать или что «гены-акселераторы» заклинит во включенном положении. А то и возникнет совершенно новый «акселератор», как в случае с филадельфийской хромосомой.

Вы удивитесь, как мы вообще еще живы; как при этом можно прожить, не заболев раком, от зачатия до рождения, а тем более от детства до зрелых лет?

Оказывается, на этот вопрос существует два различных ответа. Во-первых, что самое главное, перерождение здоровой клетки в раковую не происходит в одночасье и (как правило) не случается из-за одной-единственной генетической ошибки. Существуют системы резервного копирования, так что обычно одной ошибки недостаточно, чтобы вызвать рак: нужно, чтобы к ней добавились новые и чтобы все это, разумеется, произошло в одной и той же клетке. Довольно трудно определить, сколько именно ошибок для этого понадобится, поскольку одна из особенностей раковых клеток состоит в том, что их ДНК зачастую копируется небрежно и это само по себе приводит к ошибкам. Некоторые из них — не факторы перерождения клетки в раковую, а следствия хаоса, который возникает в результате такого перерождения. А значит, наряду с мутациями, которые «рулят», есть и «пассажиры»[24] — не источники проблемы, а ее попутчики, и при изучении ДНК раковых клеток не всегда ясно, кто есть кто[25].

Получив возможность секвенировать весь геном опухоли и сравнить его со здоровой тканью, мы начинаем представлять картину того, как проходит путь от добропорядочной функциональной клетки до общественно опасного элемента. Оказывается, что ошибок, по-видимому, нужно для этого не так уж много — нередко — всего шесть-семь, а при некоторых типах рака и меньше — всего одна-две. Но помните, что требуется именно такая удачная (т. е. неудачная) комбинация ошибок. В нашем организме полно «недораковых» клеток, которые ведут себя тихо и совершенно нас не беспокоят.

Насколько велика угроза? Если у вас слабые нервы, возможно, вам захочется пропустить следующий сюжет.

В 2015 г. группа ученых из Великобритании приступила к выяснению вопроса, насколько все плохо (хотя они вряд ли формулировали задачу таким образом). Четыре пациента, делавшие пластическую операцию по подтяжке век, отдали на исследование обрезки кожи. Под микроскопом образцы кожи выглядели совершенно нормально. Упомянутые исследователи взяли эти обрезки, отщипнули от них 234 крошечных пробы и прочли генетическую последовательность каждой из них. Они рассматривали только 74 гена, достоверно связанных с развитием рака, и искали в них изменения, которые можно с достаточным основанием счесть потенциальными раковыми факторами.

Не знаю, что они ожидали найти, но обнаружили они нечто ужасающее^{16}. Вот иллюстрация из статьи[26].

На этой картинке представлен 1 кв. см кожи. Каждый кружочек — это область, заполненная клетками с мутациями, потенциально способными вызывать рак. Каждый кружочек появился из одной клетки, которая размножалась, пока ее дочерние клетки не заполнили обозначенное пространство. Перекрывающиеся кружочки обозначают, что в клетках имеется больше одной мутации, вызывающей рак. Пять ключевых генов или комбинаций генов обозначены разными цветами, а остальные 67 генов — неокрашенными кружочками.

Если это вас несколько напугало (мне, безусловно, стало не по себе, когда я впервые прочитал эту статью), то там есть и моменты, которые могут вас утешить. Кожа была загорелой, и мутации были в основном те, что возникают из-за ультрафиолетового излучения[27]. К тому же пациентам было от 55 до 73 лет. Ничего подобного вы бы не увидели, скажем, в образце мышечной ткани 20-летнего человека. С другой стороны, все они — жители Британских островов. Ну какое же там солнце?

Так почему же мы все до сих пор не умерли? Во-первых, необходимо, чтобы череда поломок неудачно для нас совпала в одной и той же клетке. Во-вторых, наша иммунная система неплохо умеет избавляться от раковых клеток — всякая раковая опухоль, чтобы прижиться и начать расти, должна вначале избежать клеточной полиции. По этой причине у людей с недостаточным иммунитетом наблюдается повышенный риск развития рака.

Есть еще одна группа людей с повышенным риском онкологических заболеваний. Некоторым не повезло унаследовать от одного из родителей сломанный ген-тормоз или ген-акселератор. Если мутация изначально присутствует во всех клетках, потенциальный рак получает фору. Так появляются династии больных раком кишечника, раком груди и яичников и т. п. В таких семьях рак можно диагностировать намного раньше, чем во всех остальных, потому что раковые клетки формируются в более раннем возрасте. Поэтому, когда нам попадается семья, в которой много больных с определенными видами рака, связанными, по нашим данным, с конкретными генами (например, рак груди и яичников), и притом заболевание часто диагностируется в молодости, мы подозреваем, что в семье присутствует какая-то из этих мутаций.

Таких мутаций на удивление много, но по большей части они встречаются крайне редко. На данный момент самые распространенные из них связаны с высоким риском (преимущественно) рака кишечника и высоким риском (преимущественно) рака груди либо яичников. Выявить семьи с подобными мутациями не всегда так просто, как кажется. Рак встречается часто, и можно нажить заболевание, сходное с наследственной формой рака, просто по несчастливому совпадению. В то же время «повышенный риск» не означает предопределенности, и многие люди, унаследовавшие тот или иной поломанный ген, до конца своих дней так и не заболеют раком. Ко всему прочему, мужчины, унаследовавшие мутацию в одном из генов, связанных с раком груди, BRCA1 или BRCA2, заболевают раком гораздо реже, чем женщины. У них бывает рак груди, причем чаще, чем в среднем у всего населения, но все-таки достаточно редко. У них также повышается риск других раковых заболеваний, но закономерности не столь отчетливы. Все это означает, что родословная не всегда нам помогает и разобраться в ней порой бывает непросто.

С этой трудностью среди прочего столкнулись первые ученые, пытавшиеся выявить эти гены. Теперь связь между наследственным заболеванием и конкретным геном можно установить, изучив совсем небольшое число больных. Все это стало возможно благодаря доступу к расшифрованному геному человека и могуществу новых технологий секвенирования. Например, моя бывшая аспирантка Эмма Палмер занимается изучением эпилептической энцефалопатии — так называется группа тяжелых неврологических расстройств, поражающих младенцев. Еще учась в аспирантуре, она внесла важный вклад в открытие того факта, что эпилептическую энцефалопатию могут вызывать поломки как минимум в четырех различных генах. Хотя Эмма — замечательная исследовательница, еще несколько лет назад такая работа была бы непосильным подвигом для одного аспиранта.

В период с конца 1980-х и до середины 1990-х гг., когда были обнаружены гены BRCA1 и BRCA2, подобные открытия были делом длительным и трудоемким. BRCA1 и BRCA2 — гены-тормоза, и мутации в этих генах как бы заставляют клетку немного отпустить тормозную педаль. Вот уже несколько десятилетий известно, что некоторые семьи страдают наследственной формой рака груди и яичников, и заболевание в таких случаях диагностируется в среднем намного раньше, чем у остального населения. Исследователи много лет искали генетические маркеры, по которым можно было бы найти сами гены. Вспомните мушиные карты из предыдущей главы. Только вместо сцепки внешних признаков, таких как желтая окраска туловища и белые глаза, ученые искали связь изменчивых участков ДНК с частотой заболеваемости раком. Чем ближе они подбирались к цели, тем явственнее становилась эта связь.

В работе были задействованы сотни исследователей и огромное множество семей, члены которых вызвались стать объектами изучения. В 1990 г. группа ученых под руководством Мэри-Клэр Кинг из Калифорнийского университета в Беркли объявила, что им удалось сузить предполагаемое местонахождение гена BRCA1^{17} до 17-й хромосомы. Постепенно ее команда и другие ученые разобрали хромосому по винтику. В мае 1994 г. группа ученых из Университета штата Юта совместно с исследовательским коллективом из Кембриджа^{18} опубликовала подробную карту искомого участка, который к тому времени сузился до 20 с небольшим генов. Где-то среди них был ген BRCA1. К 1994 г. охота за геном успешно завершилась, но, когда Марк Сколник и его коллеги из Университета штата Юта объявили об этом и опубликовали расшифровку последовательности гена^{19}, все остальные специалисты, работавшие в этой области, испытали шок. Дело в том, что созданная группой Сколника частная компания Myriad Genetics подала патентную заявку на этот ген. Это был один из череды патентов, которые, по сути, препятствовали коммерческому тестированию на ген BRCA1. Затем ситуация повторилась. Так же благодаря международному сотрудничеству удалось определить, что ген BRCA2 находится на 13-й хромосоме. В декабре 1995 г. другая британская команда, под руководством Майкла Стрэттона^{20}, опубликовала последовательность гена BRCA2. Но за день до выхода статьи компания Myriad объявила, что тоже открыла этот ген, и подала на него патентную заявку^{21}.

Для большинства специалистов в этой области идея запатентовать ген представлялась и представляется абсурдной. В конце концов, компания Myriad не изобретала эти гены — она их только открыла. Более того, она не смогла бы сделать эти открытия без генного картирования, проведенного многими другими, некоммерческими организациями, а вся эта работа была проделана благодаря пациентам, согласившимся принять участие в исследовании. Большинству из нас показалось крайней несправедливым, что частная компания может на этом наживаться. Но она наживалась, причем довольно долго.

В разных частях света события разворачивались по-разному. В США компания Myriad почти 20 лет удерживала тотальную монополию на диагностические исследования, выявляющие BRCA1 и BRCA2, пока Верховный суд США не аннулировал, наконец, патенты, правомерность которых до тех пор многократно подтверждали низшие судебные инстанции. В Австралии компания GTG держала патент на все некодирующие участки генома, то есть на большую его часть. Спойлер: она тоже не изобрела их, тем не менее получила патент и теперь обвиняла компанию Myriad в нарушении авторских прав. Тяжба завершилась сделкой, позволявшей GTG держать патенты на гены BRCA в Австралии. Это решение было чрезвычайно спорным и на практике никогда не выполнялось, однако ученые вздохнули с облегчением, когда в 2015 г. Верховный суд Австралии также аннулировал эти патенты.

Говорят, что у женщины вдвое больше родственников, чем у мужчины. Когда мы выясняем семейную историю у женщины, мы обычно получаем вдвое больше информации о семье, чем если бы мы разговаривали с ее братом. Иногда это действительно важно. Когда я осматривал мальчика, не перестававшего расти, я расспрашивал об истории семьи его мать, поскольку это обычная практика в таком случае. Ей было известно, что у ее двоюродной сестры — дочери ее дяди — в 50 лет нашли рак груди. Ей также были известны еще две родственницы, умершие от рака груди в молодом возрасте, и одна умершая от рака яичников. Она не знала, что рак молочной железы и яичников может передаваться по наследству, поэтому ей не пришло в голову обратиться за консультацией, и в любом случае мы прежде всего проводим генетическое тестирование тех, кто уже болен раком. Врачи, лечившие ее двоюродную сестру, могли бы сложить кусочки головоломки — если бы только дядя владел информацией и передал ее.

Услышав эту семейную историю, я добился, чтобы двоюродная сестра прошла генетическое тестирование на предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Анализ показал, что у нее мутация гена BRCA1. Позже сама женщина, приводившая ко мне ребенка, решила пройти это тестирование, и оказалось, что она тоже унаследовала дефектную копию гена. С одной стороны, для нее это была дурная весть — кому же хочется узнать, что у него повышенная предрасположенность к раку? Но у нее появился выбор: например, зная о своей проблеме, более подробно обследоваться, чтобы иметь возможность выявить рак на ранней стадии, когда успешное излечение более вероятно. У нее также появилась возможность проделать превентивную операцию — удаление молочных желез и яичников до того, как разовьется раковая опухоль. Нелегкое решение, но известно, что оно сокращает вероятность смерти от рака для носительниц мутаций BRCA1. Несколько ее родственниц тоже узнали о возможности тестирования. Вероятно, когда-нибудь эта информация спасет жизнь кому-то из этой семьи.

Я врач, Анджелина Джоли — нет, однако она спасла гораздо больше жизней, чем я сам спас или мог бы спасти. Когда она рассказала о том, как узнала, что является носительницей мутации BRCA1, и решилась на операцию, в лаборатории, занимающиеся тестированием на предрасположенность к онкологическим заболеваниям, хлынули толпы людей. Они увидели свою семейную историю в новом свете и захотели провериться. Мы назвали это «эффектом Джоли». В итоге нас завалили образцами, и результаты многих анализов оказались положительными. Количество пациентов, решившихся на превентивные операции по примеру Джоли, удвоилось в Австралии, США и, вероятно, во многих других странах. Есть люди, которые до сих пор живы только потому, что Джоли решилась рассказать свою историю публике.

Для людей с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 риски существенно выше, чем для населения в целом, но предопределенности нет. Некоторые носители могут прожить всю жизнь, не заболев раком, а другие при тех же генетических данных умирают молодыми. А следовательно, согласиться на операцию — это принять решение в условиях неопределенности.

Предлагать людям выбор, результат которого неизвестен, — обычная практика в генетике, как мы вскоре убедимся.

Джейсон не помнил, были ли когда-нибудь в его семье счастливые времена. Может, и были — в его раннем детстве. Но потом у отца начались резкие перепады настроения; он впадал в ярость без всякой причины. До рукоприкладства никогда не доходило, но родители Джейсона постоянно ругались между собой на протяжении многих лет. В конце концов, когда Джейсону исполнилось 12, мать собрала вещи и уехала с ним и его сестрой в другую страну. Больше Джейсон отца не видел.

Впоследствии, оглядываясь назад, Джейсон будет задаваться вопросом, не проявлялись ли в ту пору у его отца первые признаки заболевания, которое унесет его жизнь.

Когда я познакомился с Джейсоном, ему было немного за 30. Он и его подруга Лорен жили вместе уже два года. Они задумывались о браке, о детях, о совместном будущем. Но сначала Джейсон хотел узнать, есть ли у него вообще будущее.

Джейсон показал мне письмо, которое он получил восемь лет назад. Оно было адресовано «заинтересованным лицам» и сообщало, что отцу Джейсона диагностировали хорею Хантингтона, что, следовательно, его родственники тоже рискуют заболеть и что получатель, возможно, пожелает обратиться с этими сведениями к специалисту по медицинской генетике.

Хорея[30] Хантингтона[31] по меркам наследственных заболеваний не такая уж редкость — она поражает примерно 1 человека из 10 000. Это тяжелое заболевание с характерным тройным комплектом последствий: нарушение двигательных функций, психиатрические расстройства и снижение умственных способностей.

Симптомы хореи Хантингтона могут проявляться и развиваться по-разному, но в типичном случае человек, прежде здоровый, в возрасте после 40 начинает ощущать первые признаки заболевания. Поначалу они слабые и их легко принять за нормальные признаки старения и кризиса среднего возраста, не разглядев в них угрозы: это неповоротливость, вялость, тревожность. Сторонние люди могут заметить, что у больного начинаются непроизвольные телодвижения — тик конечностей и лица. Может появиться депрессия; пропадает чувство равновесия и способность выполнять сложные физические действия. Со временем ухудшаются мозговые функции; в конце концов больные теряют способность самостоятельно себя обслуживать, ходить, говорить и глотать. Процесс занимает много лет; в большинстве случаев человек проживет еще 10, а то и 20 лет после появления первых симптомов. Это медленное разрушение нервной системы.

Начиная с самых ранних описаний этого заболевания в первой половине XIX в. была известна его наследственная природа. Хорея Хантингтона наследуется по доминантному типу: если вы больны, то у каждого из ваших детей вероятность унаследовать дефектный ген и в результате заболеть составляет 50 %. Ошибка в этом гене специфическая: хорея Хантингтона — одна из так называемых болезней экспансии тринуклеотидных повторов (кодонов). Вспомним, что генетический код состоит из групп по три пары азотистых оснований ДНК. В случае с хореей Хантингтона проблема связана с повторами в цепочке ДНК: ЦАГ ЦАГ ЦАГ ЦАГ ЦАГ… Эта тройка кодирует аминокислоту глутамин, поэтому в начале белковой молекулы подряд стоят глутамин-глутамин-глутамин-глутамин-глутамин… и так далее. У большинства из нас не более 35 повторов — чаще всего 15–20 — и нет риска заболеть хореей Хантингтона. У людей с 36–39 повторами может развиться болезнь, иногда она начинается позже обычного и прогрессирует медленнее. Если им повезет, они могут вообще не заболеть. Те, у кого 40 и более повторов, непременно заболеют, если не умрут раньше от других причин.

У этого сюжета есть еще один аспект. Если в таком участке 27 и более повторов, это слишком большая нагрузка для клеточных механизмов, отвечающих за копирование ДНК при производстве яйцеклетки или сперматозоида. Возможны ошибки. В данном случае это вполне конкретный тип ошибки: механизм копирования ДНК может сделать пропуск — как если бы пластинку заело. ЦАГ ЦАГ ЦАГ пропуск ЦАГ на чем мы остановились? ЦАГ ЦАГ ЦАГ… Это означает вероятность того, что ребенок унаследует большее (или, бывает, меньшее) количество повторов, чем у родителя.

По неизвестным причинам имеет значение, кто передает своим потомкам такое наращение — мужчина или женщина. Как правило, унаследовать грозящие этой болезнью повторы от отца[32] опаснее, чем от матери. Вероятность сокращения числа повторов гораздо ниже, чем увеличения. А поскольку чем больше повторов, тем раньше проявляются симптомы заболевания, из этого, помимо прочего, следует, что хорея Хантингтона может действительно протекать все тяжелее в каждом следующем поколении данной семьи, начинаясь все раньше и прогрессируя все быстрее. Существует целый ряд заболеваний, которые проявляются таким же образом; это явление называется антиципацией, что буквально означает «предвкушение», хотя вряд ли кто-то предвкушает возможность заболеть хореей Хантингтона в раннем возрасте. Почему тяжесть заболевания усиливается в следующих поколениях, определили не сразу, так как сам феномен достаточно нетипичный и непредсказуемый, а родословные легко могут создать иллюзию антиципации просто по воле случая. Отчасти это происходит потому, что нередко первый член семьи, которому диагностируют редкое наследственное заболевание, — ребенок с тяжелыми симптомами; у больного родителя этого ребенка симптомы, скорее всего, не так заметны. Это внешне напоминает антиципацию, и, даже если это не она, может понадобиться обследовать немало семей, чтобы исключить эту вероятность.

Вы, наверное, уже догадываетесь, к чему я веду. Если хорее Хантингтона свойственна антиципация, то есть в каждом поколении болезнь развивается все раньше и раньше, то может настать момент, когда она будет начинаться в детстве, — и так в действительности и происходит. «Подростковая» форма ХГ начинается в возрасте моложе 20 лет[33], а у некоторых детей симптомы начинают проявляться уже в пятилетнем возрасте. Диагноз ХГ у такого малыша — двойной удар по семье: у отца почти наверняка цепочка лишних повторов короче, но ему придется узнать, что рано или поздно он тоже заболеет.

И еще один факт, прежде чем вы попытаетесь представить себя на месте Джейсона. Хорея Хантингтона неизлечима, по крайней мере на данный момент. Конечно, есть способы облегчить симптомы, но, как только они проявляются, болезнь прогрессирует неумолимо — как медленно надвигающийся на вас танк, который не развернуть назад.

Так вот. Допустим, ваши шансы на такую судьбу составляют 50 %. Мы можем провести генетическое тестирование и дать вам ответ. Хотели бы вы этого?

Как выясняется, большинство людей на этот вопрос решительно отвечают: НЕТ. Мотивы у них разные. Многие рассуждают так: поскольку эта информация все равно не поможет им что-либо изменить, знать ее бесполезно. Иные предпочитают неопределенность и вероятность того, что они будут долго жить и здравствовать, определенности, которая может оказаться печальной. Невозможно отменить знание, раз оно уже получено.

А значит, те, кто обращается к генетику за тестированием, в некотором смысле принадлежат к особой группе людей. Читая это, вы можете подумать, что уж вы-то сделали бы это непременно и, значит, тоже принадлежите к особенным людям. Но вполне возможно, что вы заблуждаетесь на свой счет. Когда людей спрашивают, пошли бы они в принципе на генетическое тестирование, около 80 % дают утвердительный ответ, тогда как на практике все обстоит чуть ли не наоборот. Это несоответствие между тем, что люди заявляют, и тем, что они делают в реальности, когда перед ними стоит практический выбор, имеет свое название. Оно называется разрывом между намерением и действием, причем далеко не ограничивается сферой глубоко личного и жизненно важного решения сдать анализ на ХГ. Например, если вам случалось записаться в спортивную секцию, а потом обнаружить, что вы на самом деле не посещаете занятий, то речь идет именно о таком «разрыве».

При этом люди, действительно принявшие решение провериться, обычно полностью в этом решении уверены. В некоторых случаях они, как Джейсон, могут собираться годами, прежде чем предпримут какие-либо реальные шаги, чтобы пройти тестирование. Но если вы зашли в мой медицинский кабинет, то, скорее всего, вы уже не свернете с этого пути: пациентов, которые в этот момент или позже передумали, я могу сосчитать по пальцам одной руки. Если такое все же происходит, это может случиться и в самый последний момент. В архиве нашего отделения лежит запечатанный конверт с результатами исследования на ХГ одного пациента, который прошел тестирование, но, получив уведомление о том, что результаты готовы, передумал и решил не получать их. Вот уже более 15 лет конверт лежит невскрытым. Ответ, должно быть, уже дала пациенту сама жизнь — к этому времени он либо заболел, либо нет.

Время от времени я сталкиваюсь с людьми, которые приходят сделать ДНК-тест, но в действительности не хотят знать результатов. Чаще всего это люди, оказавшиеся в положении Джейсона: они планируют семью и не хотят передавать заболевание своим детям. Это открывает необычную возможность: тест на исключение.

Интересующий нас ген, HTT, расположен на 4-й хромосоме. Идея такого тестирования на исключение ХГ состоит в том, чтобы убедиться, что эмбрион унаследовал свою копию 4-й хромосомы от матери Джейсона, а не от его отца. Вспомним, что у Джейсона две копии 4-й хромосомы, одна из которых унаследована от отца, а другая — от матери, причем его отец был болен ХГ, а мать здорова. Джейсон передаст своим детям либо отцовскую, либо материнскую копию 4-й хромосомы[34]. Если у эмбриона 4-я хромосома пошла в бабушку, то все в порядке. Лаборатория не предпримет попыток выяснить, которая из двух копий 4-й хромосомы у отца Джейсона несет дефектный ген, ведь эта информация не нужна, чтобы достичь желаемого результата. Так мы можем быть уверены, что ребенок не унаследует ХГ, не раскрывая при этом статуса самого Джейсона.

Джейсон и Лорен рассматривали этот вариант, но мужчина уже решил, что хочет знать свою возможную судьбу, прежде чем строить планы на будущее. Когда он пришел ко мне на прием, это был его второй визит к генетику: Джейсон уже общался с моей коллегой Лизой Бристоу. Они обсудили ряд вопросов, в том числе аргументы за и против тестирования, возможный рост стоимости страховки[35] и то, как вести себя Джейсону в зависимости от результата. Лиза чутко воспринимала тревожные звоночки: станет ли для этого человека дурная весть катастрофическим ударом? Понадобится ли ему дополнительная психологическая поддержка, когда будут готовы результаты? Мы направили Джейсона к неврологу, который не нашел у него признаков ХГ; это означало, что если результат окажется положительным, то сейчас у Джейсона проявлений ХГ нет, однако он неизбежно заболеет потом. Мы предложили ему также консультацию психолога, но он отказался.

При второй встрече мы отчасти повторили предыдущий разговор, обсудили медицинские вопросы и взяли образец крови. То есть два образца: мы всегда дублируем прогностические анализы, потому что ошибка может повлечь за собой серьезные последствия, а также потому, что главная причина ошибок в лаборатории — путаница с образцами. Хотя и нечасто случается так, чтобы пробирки с кровью двух пациентов оказались перепутаны, этого практически гарантированно можно избежать, если отправить два образца в лабораторию по отдельности, чтобы анализы провели независимо.

Шесть недель спустя мы увиделись с этой парой снова. В то утро я шел в амбулаторную клинику, имея при себе запечатанный конверт с результатами Джейсона; перед самым приемом, убедившись, что он пришел в клинику и ждет своей очереди к нам, я вскрыл конверт.

По правде говоря, я не верю в фортуну. Но Джейсон пришел ко мне посреди аномального двухлетнего периода, за который никто из моих пациентов, сдававших анализ на ХГ, не получал дурных вестей, — и он не стал исключением.

Для нас с Лизой — хотя, конечно, не для Джейсона с Лорен — это был типовой, однозначный сценарий. Но сама возможность провести «прогностический» анализ чревата совсем не однозначными ситуациями. Возьмем, например, однояйцевых близнецов, у которых риск заболеть ХГ составляет 50 %. Один хочет провериться, второй — нет. Проверив одного, вы тем самым проверяете и другого. Конечно, мы не сообщим эти сведения второму близнецу. Но какова вероятность, что он случайно не узнает об этом (или, иными словами, что эти данные так и останутся тайной для него)?

Если от него скрыли результаты, то как ему жить с мыслью о том, что его близнец знает ответ за обоих? Представьте себя на месте близнеца, оставшегося в неведении, который просто разговаривает со вторым близнецом, зная, что тому известна ваша общая судьба — и он может дать вам ответ мгновенно, всего лишь кивнув или покачав головой.

С такой ситуацией я не сталкивался, но однажды наблюдал молодого человека, у которого только что умер от ХГ дед по линии матери. Сама мать не хотела проходить генетическое тестирование, но сын пожелал это сделать. Если бы оказалось, что с ним все в порядке, это ничего не сказало бы о его матери[36], но если ему достался поломанный ген, то она тоже являлась его носительницей. В данном случае женщина не возражала против того, чтобы ее сын прошел обследование; вероятность вытащить несчастливый билет для него составляла 25 % (50 %, что она унаследовала дефектный ген, помноженная на вероятность 50 %, что передала его сыну), но он его не вытянул, поэтому мать так ничего о себе и не узнала.

Как быть с проверкой детей? Для родителей естественно беспокоиться, что их дети могут в будущем заболеть чем-то вроде ХГ, и стремиться получить ответ, руководствуясь, скорее всего, надеждой на лучшее. Вскоре после того, как появилась возможность тестирования на выявление генетической предрасположенности к тем или иным заболеваниям, сообщество генетиков решило, что на подобные запросы следует отвечать отказом. На то есть много причин: мы опасались генетической дискриминации и стигматизации, того, что к детям будут относиться по-другому и причинят им вред. На мой взгляд, самый убедительный довод состоит в том, что, подвергая детей проверке, мы отбираем у них право не проверяться. Если большинство взрослых при наличии выбора предпочитают не прибегать к генетическому тестированию, разве честно отбирать у ребенка эту возможность в будущем?

Все завязано на том, что у нас пока еще нет способов лечения, влияющих на прогноз для больных ХГ, хотя их поиски активно ведутся. Если бы нам было известно средство, способное предотвратить развитие болезни, и если бы оно было эффективно при условии, что лечение начнется с детства, правила моментально изменились бы. Есть другие заболевания, в которых ставки, а следовательно, и правила в этом отношении другие. Например, семейный аденоматозный полипоз (САП). При этом заболевании в толстой кишке образуются сотни, а то и тысячи разрастаний — полипов. Если не вмешиваться, рак толстой кишки неизбежен; как только появились полипы, необходима операция по удалению кишки. Чтобы вовремя выявить заболевание, необходимо регулярное обследование методом колоноскопии начиная с возраста 10–12 лет. Полипы обычно возникают лет в 15–16, но могут появиться и раньше.

Поэтому на вопрос, стоит ли делать генетический анализ ребенку с риском САП, двух ответов быть не может, хотя это и нешуточное дело. Между САП и ХГ есть важные различия. При САП проблемы начинаются в гораздо более раннем возрасте — генетическое тестирование детям, как правило, не приходится проходить за десятилетия до того, как появятся первые симптомы болезни. Кроме того, в данном случае можно что-то сделать: пройти обследование, решиться на операцию… и это все достаточно обременительно[37], так что появляется дополнительный стимул сделать ДНК-тест, ведь половине детей из группы риска не понадобится через все это проходить.

Где-то в промежутке между этими двумя крайностями располагаются заболевания сердца. Кардиомиопатия — это болезнь сердечной мышцы. Чаще всего мышца утолщается[38], что препятствует кровотоку через сердце, или же она ослабевает и становится вялой[39]. Оба типа могут вызывать проблемы с электрическими импульсами сердца, что может оказаться фатальным. Другие заболевания, такие как синдром удлиненного интервала QT[40], влияют на электрические импульсы, но не на саму сердечную мышцу.

Как правило, кардиомиопатии вызываются доминантными мутациями, подобно ХГ и САП, и они принимают невероятно разнообразные формы в разных семьях или даже в пределах одной семьи носителей. Однажды мне встретился 14-летний мальчик, забежавший в закусочную по дороге домой из школы. Позади него в очереди случайно оказалась медсестра. К счастью для него, потому что, когда у мальчика внезапно отказало сердце, она провела ему сердечно-легочную реанимацию до приезда «скорой». Как ни удивительно, для мальчика все обошлось благополучно, но, как выяснилось, причиной остановки сердца была достаточно тяжелая кардиомиопатия. Мы сумели определить генетическую причину его заболевания и отследить ее семейную историю. В семье обнаружилось несколько человек, у которых были небольшие жалобы на сердце, включая мать мальчика. Притом ее собственный отец, которому было уже за 70, оказался носителем той же мутации, что и внук, однако всю жизнь прожил со здоровым сердцем.

По крайней мере, взрослым людям при подозрениях на такие заболевания решиться на тестирование намного проще, чем в случае с хореей Хантингтона. Конечно, перспективы тревожные и не очень-то радостно обнаружить, что у вас риск развития серьезного заболевания сердца. Однако имеются способы лечения, позволяющие снизить вероятность того, что вы умрете от этой болезни, а может быть, симптомы вообще никогда не проявятся. И все-таки — стоит ли проверять детей в подобных семьях, выясняя, унаследовали ли они опасный вариант гена? Какое значение будет иметь результат? Не «прогностическое», коль скоро можно прожить всю жизнь и вообще не заболеть. В то же время подобные проблемы не всегда начинаются в зрелом возрасте — иногда заболевают совсем маленькие дети. Существуют виды лечения, которые снижают риски, — но ведь проблемы можно выявить и без проведения генетического анализа, например с помощью УЗИ сердца — неинвазивного и не доставляющего неудобств метода обследования, а затем решать проблемы по мере их возникновения.

Вовсе не очевидно, что нам делать в подобных случаях[41], и разные генетики придерживаются разных соображений. Моя собственная позиция с годами менялась; теперь я объясняю все проблемы родителям, желающим проверить своих детей, убеждаюсь, что они понимают возможные последствия решения, а затем, если они все еще не отказались, провожу анализ. Если ребенок достаточно взрослый, он должен иметь право голоса, когда принимается решение. Подростки часто не соглашаются.

В случае с пороком сердца последствия результатов несколько иные, чем в случае с раковыми заболеваниями или поражениями мозга. Социальная стигматизация пациенту, скорее всего, не грозит, но возникают другие проблемы. Хочешь стать летчиком, когда вырастешь? А как отнесется врач авиакомпании к тому, что у тебя на руках имеются результаты генетического тестирования, согласно которым у тебя может произойти внезапная остановка сердца? Неважно, что тебе, возможно, суждено здоровье и долголетие, что симптомы могут вообще не проявиться: авиация — отрасль, которая не терпит рисков, поэтому будет нисколько не удивительно, если подобного рода информация ограничит свободу выбора профессии.

В таких случаях, как хорея Хантингтона, семейный аденоматомный полипоз и наследственные пороки сердца, неопределенность зачастую состоит в том, проходить ли тестирование в принципе. Но порой неопределенность не предшествует тесту, а обусловлена его результатами.

Ли-Энн и Дерек, по-видимому, очень долго пытались зачать ребенка. Ни один анализ не мог выявить причин их бесплодия, кроме той, что была очевидна с самого начала: они были уже немолоды. Когда они впервые обратились к врачу по поводу трудностей с зачатием, Ли-Энн было 37 лет, а Дереку 40; к тому времени, когда они пришли ко мне, ей был уже 41 год и она, наконец, забеременела естественным путем после того, как несколько лет безуспешно пыталась сделать ЭКО. Они сказали мне, что чрезвычайно рады этой беременности, но беспокоятся о том, что у ребенка может оказаться хромосомное нарушение. Ранее УЗИ показало избыток жидкости в задней части шейки ребенка (воротниковом пространстве). Такая картина среди прочего может объясняться хромосомными нарушениями[42], поэтому они решили сделать биопсию ворсин хориона (БВХ). При этой процедуре на генетический анализ берут крошечный кусочек плаценты; идея состоит в том, что поскольку генетический состав плаценты тот же, что и у ребенка, то, если у плода хромосомное нарушение, оно будет наблюдаться и в ткани плаценты[43].

Биопсия Ли-Энн показала, что вместо нормального набора из 46 хромосом у ребенка всего 45; вместо пары XX или XY — единственная X-хромосома. Тогда мне поручили проконсультировать будущих родителей и обсудить с ними, что мог означать этот результат для их ребенка.

Как правило, — исключения, разумеется, всегда есть, — если у вас две X-хромосомы, вы становитесь девочкой[44], а если одна X и одна Y-хромосома, вы становитесь мальчиком. Поэтому X и Y называются половыми хромосомами.

В начале своего развития каждый эмбрион потенциально может стать как мужчиной, так и женщиной. У каждого эмбриона имеются первичные структуры — Вольфов канал, способный развиться в мужские половые органы, и Мюллеров проток, способный развиться в женские половые органы. Если примерно через шесть недель после зачатия активируется ген SRY[45], то Мюллеров проток рассосется, а Вольфов станет развиваться дальше. Вуаля, мальчик! Как ясно из названия, ген SRY расположен на Y-хромосоме. Если сигнала от SRY не поступает (например, потому, что Y-хромосомы нет), срабатывает другой набор сигналов. Вольфов проток рассасывается, Мюллеров продолжает развиваться. Вот вам девочка!

Но так бывает не всегда.

Процесс сложен и, как все сложные процессы, имеет слабые места — что-то может пойти неправильно. Так называемые расстройства определения пола[46] включают в себя целый спектр вариаций на эту тему, от мальчика с двумя X-хромосомами до девочки с парой XY. Часто этому сопутствует бесплодие, а иногда и другие осложнения, потому что некоторые из участвующих в процессе генов важны для развития не только половых органов, но и других частей тела. Иногда при таких отклонениях половые органы ребенка могут выглядеть «неопределенно» — когда акушерка извлекает младенца, лучшим ответом на вопрос «мальчик или девочка?» может оказаться «не знаю».

Как ни удивительно, аномалии половых хромосом редко заставляют сомневаться в поле ребенка[47], хотя могут вызывать и вызывают проблемы, связанные с особым статусом X и Y. Как уже говорилось в главе 1, все ваши хромосомы, за исключением этой пары, обязательно должны присутствовать в двух, и только двух, экземплярах.

Но хромосомы X и Y необычны. Или, может быть, необычна X, а Y лишь греется в лучах ее славы. X-хромосома крупная и набита важными генами, многие из которых, например, играют существенную роль в развитии мозга, а значит, и интеллекта. Y-хромосома в основном мусорная. На ней расположены SRY, горстка генов, необходимых для развития семенников и производства спермы, — и это, можно сказать, все.

Что порождает своего рода загадку. Почему мужчины не страдают от того, что у них всего одна копия такой крупной и значимой хромосомы, если отсутствие второй копии куда меньшей и не столь важной 21-й хромосомы всегда и для всех летально? И наоборот, почему женщины не страдают при двух копиях X-хромосомы, если для мужчин единственная копия ее — норма? Почему лишняя хромосома не вызывает проблем у женщин?

Ответ на этот вопрос предложила Мэри Лайон, занимавшаяся генетикой мышей. В 1940-е гг. под руководством Рональда Фишера она защитила в Кембридже диссертацию по генетическому картированию мыши[48]. После Второй мировой войны стала изучать хромосомы мышей, подвергшихся воздействию радиации, в рамках проекта по исследованию возможных последствий применения ядерного оружия для хромосом. В своем письме, опубликованном в журнале Nature в 1961 г., Лайон свела воедино ряд предыдущих наблюдений, в том числе закономерности окраса мышей с мутациями в X-хромосоме[49] и тот факт, что мыши, обладавшие только одной X-хромосомой, были явно нормальными самками. Она пришла к заключению, что на ранней стадии эмбрионального развития одна из двух копий X-хромосомы в каждой клетке у самки млекопитающего отключается — инактивируется, а вторая остается активной. Если у самки мыши на одной из двух копий X-хромосомы мутантный ген окраски шерсти, а на другой — нормальный[50], то есть «дикого типа», можно ожидать в точности того, что уже наблюдали как минимум у шести разных типов мышей: пятнистую расцветку — комбинацию нормального и мутантного окраса. Волосяные луковицы, в которых активен нормальный ген, дают шерсть одного цвета, а те, в которых мутантный ген, — другого.

Идея Лайон стала «гипотезой Лайон», а процесс получил название «лайонизация»[51] (хотя ныне он чаще упоминается под прозаическим названием «инактивация X-хромосомы»). Абсолютно все предсказания Лайон в отношении биологических механизмов, лежащих в его основе, оказались верными. Лайон догадывалась, что ее гипотеза может иметь значение и для генетики человека, но в то время о человеческих заболеваниях, связанных с X-хромосомой, мало что знали. Теперь таких заболеваний известно множество. Хотя у мужчин они часто проявляются в тяжелой форме, на женщинах иногда не сказываются вовсе; или же их проявления могут быть мозаичными, будь то кожа или другие ткани. Одна из крайностей — столь тяжелые дефекты, что мальчики с ними рождаются крайне редко или даже вообще не рождаются, ведь для выживания нужна одна работающая копия X-хромосомы.

На X-хромосоме есть два участка, не подверженных инактивации, они включаются в обеих копиях X-хромосомы у женщины и имеют точные соответствия на Y-хромосоме. Эти псевдоаутосомные участки (название связано с тем, что они ведут себя так, словно располагаются на аутосомах, то есть неполовых хромосомах) находятся на концах хромосом и необходимы для нормального поведения половых хромосом при клеточном делении в ходе образования мужской спермы. Они не так уж велики: PAR1 на конце короткого плеча X и Y-хромосом содержит 16 генов, а PAR2[52] на противоположном конце хромосом — вообще всего три. Но это не значит, что они не имеют значения.

Если бы гены PAR всего лишь заполняли концы хромосом, вероятно, не имело бы большого значения, сколько у вас X-хромосом, потому что лишние копии отключались бы. Также не имело бы значения, будь у вас всего одна X-хромосома. Вероятно, ни на что особо не повлияли бы и лишние копии Y-хромосомы.

Однако, как выясняется, наличие лишней половой хромосомы не совсем безобидно. Женщины с дополнительной X-хромосомой, у которых кариотип 47, XXX, обычно выделяются среди своей родни высоким ростом, но в остальном здоровы, без каких-либо медицинских отклонений. Можно запросто прожить всю жизнь с XXX, не зная об этом да и не нуждаясь в таком знании. В то же время сейчас известно, что по сравнению с обладательницами двух X-хромосом женщины с ХХХ обычно испытывают трудности с учебой, у них чаще бывают проблемы с поведением в детстве и даже аутизм. Лишняя Y-хромосома (XYY), по-видимому, вызывает те же последствия: большинство таких мужчин ведут нормальный образ жизни, не зная о своей лишней хромосоме. Вариант XXY с большей вероятностью вызовет заметные проблемы — с этим кариотипом связан синдром Клайнфельтера, при котором у мальчиков и мужчин вырабатывается недостаточно тестостерона, они хуже учатся и не способны иметь детей. Часть проблем снимает терапия тестостероном. Чем больше в этой мешанине лишних хромосом (скажем, 48, XXXY, или 49, XXXXY), тем хуже обстоят дела, как вы, наверное, уже догадались.

Хотя все эти заболевания были описаны еще несколько десятилетий назад, мы не располагаем достаточно надежной информацией о них, и главная причина здесь то, каким образом у людей диагностируют хромосомные нарушения. Если вы отлично себя чувствуете, никто и не подумает пересчитывать ваши хромосомы. А значит, выборка людей, которые обследуются, не отражает эту группу в целом — она сдвинута в сторону более тяжелых проявлений симптомов. Этот так называемый эффект смещенной выборки — бич всех исследователей, изучающих заболевания, которые могут иметь как легкую, так и тяжелую форму.

В 1960–1970-е гг. несколько раз проводились исследования в тюрьмах, в результате которых, казалось, было выявлено, что у мужчин с кариотипом XYY больше вероятность получить реальный срок; гипотеза, что лишняя хромосома повышает агрессивность, а с ней и вероятность оказаться в тюрьме, поддерживалась десятилетиями. Еще в 2006 г. вопрос оставался настолько неоднозначным, что группа датских ученых провела обширное исследование. Результатом его стал вывод, что у мужчин с кариотипом XYY или XXY действительно чаще встречаются судимости за уголовные преступления, но… этот эффект практически полностью исчезает, если сделать поправку на бедность, которая сама по себе коррелирует с большей вероятностью оказаться на скамье подсудимых. А поскольку они изучали только тех мужчин, о которых было известно, что у них имеется лишняя половая хромосома, и поскольку эти люди проходили генетическое тестирование по определенным причинам, то, скорее всего, ошибки выборки достаточно, чтобы объяснить повышенную вероятность судимости, которая все еще оставалось после поправки на бедность.

Было проведено несколько исследований, в ходе которых большое число детей обследовалось на наличие дополнительных хромосом, а затем отслеживалась дальнейшая судьба тех, у кого оказалось нестандартное количество половых хромосом — поистине героическое предприятие, учитывая, сколько лет надо ждать, чтобы достоверно выяснить, что произойдет с этими людьми. Как и следовало ожидать, проблемы у этих групп в среднем оказались гораздо менее серьезными, чем у тех людей, которые узнали свой диагноз лишь потому, что врач заподозрил у них проблему, обусловленную хромосомным нарушением.

Ли-Энн и Дереку не требовались сведения о том, что бывает при лишней хромосоме, потому что у их ребенка одной не хватало. Обычно недостаток хромосомного материала вреднее, чем избыток, и эта ситуация не стала исключением. Считается, что 99 % всех зачатий с единственной X-хромосомой заканчиваются выкидышем, нередко даже до того, как женщина поймет, что беременна. Типичная проблема при беременности — скопление жидкости в тканях развивающегося плода, которое само по себе может привести к выкидышу. У тех девочек с единственной X-хромосомой, которые все же родятся, будет так называемый синдром Тёрнера. Проявляется он, конечно, очень неодинаково. Девочка с синдромом Тёрнера почти наверняка окажется низкорослой[53] и, скорее всего, бесплодной, но в остальном заболевание развивается непредсказуемо.

Насколько непредсказуемо? Например, такая девочка может родиться с врожденным пороком сердца и патологиями почек. У нее могут быть кожные складки в области шеи и характерная внешность. Возможны также значительные трудности с обучением: интеллект у нее, скорее всего, будет развит нормально, но в некоторых областях она станет испытывать затруднения и ей понадобится коррекция. Она может оказаться робкой, замкнутой, отличаться повышенной тревожностью. У нее вероятны затруднения при планировании и принятии решений.

Но, возможно, у нее будет только часть из этого набора проблем или она вообще окажется вполне здоровой, разве что невысокого роста. Может быть, она вырастет, даже не подозревая о том, что у нее есть какие-то медицинские проблемы, а диагноз узнает только тогда, когда захочет выяснить причины своего бесплодия.

Все это я объяснил на приеме Ли-Энн и Дереку, в том числе статистическую вероятность различных проявлений заболевания у ребенка с таким диагнозом и недостатки метода сбора этих статистических данных. Я объяснил также, что единственное, в чем можно удостовериться более надежно, — это патологии сердца и почек, которые обычно видны на УЗИ. Прочее было непредсказуемо; их ожидала неопределенность, которая по многим пунктам могла разрешиться лишь годы спустя.

Для Ли-Энн и Дерека решение вопроса, что делать с этой информацией, оказалось достаточно простым. Они сказали мне, что если бы плод оказался нежизнеспособным, то сделали бы аборт, а если бы ребенку предстояло родиться с заболеванием наподобие синдрома Дауна, им было бы трудно принять решение и они не знают, как бы поступили в таком случае. Однако синдром Тёрнера для них — даже в самом тяжелом варианте — представлялся не столь угрожающей перспективой. Их огорчало, что их дочь столкнется с серьезными проблемами в жизни, и особенно печальной для Ли-Энн оказалась новость о том, что для этого синдрома характерно бесплодие. Однако они твердо решили сохранить беременность.

Для большинства моих пациентов, оказавшихся в подобных ситуациях, решение было не столь очевидно. Многим непросто принять такую информацию, и в конце концов большинство пар, узнав, что у ребенка будет синдром Тёрнера или Клайнфельтера, настаивают на аборте^{22}. Даже при выявлении кариотипа XXX или XYY беременность нередко решают прервать.

Когда имеешь дело с подобными сведениями, неопределенность в отношении будущего — одно из самых трудных испытаний.

Всем нам приходится принимать решения в ситуациях, исход которых неизвестен, — в любви, в выборе образования и профессии. Существует целое направление литературы по личностному росту, которая учит справляться с неопределенностью и рассказывает, как это непросто. Конечно, никому из будущих родителей заранее неизвестно, каким получится их ребенок и как они справятся с родительскими обязанностями. Но лишь немногие сталкиваются со столь специфическим набором вариантов и столь трудным выбором, зная, что любое решение будет иметь серьезные последствия для всей их жизни. Дело усложняется еще и тем, что, после того как диагноз поставлен, решение приходится принимать срочно: если с этим затянуть, срок беременности окажется слишком большим и выбора уже не будет.

С неопределенностью в медицинской генетике приходится сталкиваться постоянно, и она проявляется в самых разных формах. Наиболее часто в нашей практике встречаются ситуации как у Джейсона, когда возможные сценарии известны и неопределенность заключается в том, нужно ли вообще проводить тестирование, или как у Ли-Энн и Дерека, когда исследование уже проведено, диагноз известен, но прогноз остается неопределенным.

Однако нам все чаще приходится иметь дело с неопределенностью другого типа. Бывает так, что исследование мы провели, но имеют ли его результаты вообще какое-либо значение, неясно.

Мне всегда казалось, что Рамсфельда совершенно зря освистали за процитированное выше высказывание, поскольку оно вполне достоверно описывает суть устройства мира, в особенности мира медицины. Я мог бы подразделить последнюю из названных Рамсфельдом категорий, «неизвестные неизвестные», еще на два класса: вещи, о которых мы не знаем вообще, и вещи, о которых мы думаем, будто знаем, тогда как на самом деле заблуждаемся насчет них. Последние среди прочего и не дают мне уснуть по ночам, вселяя тревогу.

В 2011 г., когда я уже более десятка лет работал в медицинской генетике, неформальный разговор с моим другом и учителем Майклом Бакли неожиданно привел к одной из тех развилок на жизненном пути, с которыми мы все порой сталкиваемся.

Майкл, один из ведущих австралийских специалистов по патогенетике, занимается контролем лабораторных аспектов генетического анализа. Его лаборатория, где я сейчас работаю, — крупный центр диагностики редких наследственных заболеваний. Я заговорил с Майклом о том, что иногда мне тоже хочется быть патогенетиком, и он, вовсе не рассчитывая, что я восприму это всерьез, ответил, что, собственно, почему бы и нет. Однако я по-настоящему загорелся этой идеей, так что в результате потратил несколько лет на переподготовку в области лабораторной медицины, в свободное от основной работы время, и выдержал ряд экзаменов по специальности «патогенетика». Теперь я работаю одновременно в клинике и лаборатории — и выписываю направления на генетическое тестирование собственным пациентам, а также пишу отчеты об анализах, назначенных другими врачами и проведенных у нас в лаборатории[55].

Пусть это и произошло по воле случая, но момент оказался чрезвычайно удачным. Когда я начал переподготовку, было уже известно о разработке нового метода генетического тестирования. Через каких-то несколько лет наши чаяния сбылись и в этой области наступил переворот. По чистому везению я оказался в самой гуще событий.

Вспомним фантастическое падение стоимости полного секвенирования человеческого генома — от миллиардов долларов до тысячи с небольшим. На этом пути от казавшегося фантастическим проекта до рутинной процедуры было несколько знаменательных вех. Первыми известными по имени людьми, чей геном был прочитан полностью, были Крейг Вентер и Джеймс Уотсон. Третьим стал бизнесмен Дэн Стойческу^{23}. Доктор Стойческу, сколотивший капитал на биотехнологиях, потратил часть его на полное секвенирование собственного генома, которое осуществила компания Knome. За это удовольствие с него взяли $350 000, что по тем временам, должно быть, казалось божеской ценой, учитывая, что всего годом ранее секвенирование генома Уотсона обошлось втрое дороже. На следующий год Knome запрашивала за секвенирование уже всего $100 000 — к тому времени нужно было либо быть совсем безбашенным, либо наплевательски относиться к своим деньгам, чтобы выбросить столько за технологию, дешевевшую на глазах.

Не столь эффектной, но куда более важной услугой, предложенной Knome, стало секвенирование экзома. Экзом — это те 1–2 % генома, которые кодируют белки: каждый экзон каждого гена плюс небольшие отрезки, прилегающие к их концам. Преимущество экзомного секвенирования в том, что прочитать последовательность 2 % генома намного дешевле, чем всего генома, и, так как почти вся значимая информация содержится в экзоме, возможности диагностики не особенно сужаются, если секвенировать только экзом.

Пятого октября 2009 г. ученый по имени Дэниел Мак-Артур в статье, опубликованной в журнале Wired, объявил о том, что компания Knome запускает услугу секвенирования экзома за $24 500^{24}. Всего через пять лет Мак-Артур получил известность в мире генетики как руководитель проекта ExAC — базы данных по экзомам свыше 60 000 человек. Проект ExAC, впоследствии переросший в еще более обширную базу данных gnomAD, стал, пожалуй, важнейшим инструментом интерпретации результатов генетических анализов.

Однако в 2009 г. казалось, что секвенирование экзома еще не скоро придет в медицинскую практику. При таких расценках оно оставалось уделом богатых частных лиц и исследовательских лабораторий с основательным финансированием. Хотя и было очевидно, что рано или поздно его начнут применять для диагностики, никто и представить себе не мог, насколько быстро это произойдет.

Двигателем прогресса стали технологии. В проекте «Геном человека» использовался метод секвенирования по Сэнгеру, при котором клонируют короткие фрагменты ДНК и затем расшифровывают их — обычно по несколько сотен нуклеотидов за раз. Это успешно работает, если задача небольшого масштаба. Средний ген содержит 10–20 экзонов. Размножить от 10 до 20 коротких отрезков ДНК, секвенировать их и сравнить выявленную последовательность с ожидаемой — достаточно большой объем работы, но все же вполне осуществимый. Это как если бы корректору дали толстую книгу, но вычитать велели только оглавление. Таким способом можно даже секвенировать весь геном, то есть вычитать всю книгу. Именно так и поступили в первый раз — но понадобились миллиарды долларов и многолетний труд. И в наши дни будет так же, если у кого-нибудь хватит безумия повторить эту попытку. Даже подступиться к секвенированию экзома конкретного человека — неподъемная задача, если использовать старую технологию: понадобилось бы клонировать, секвенировать и прочесть 300 000 отдельных отрезков ДНК.

Таким образом, очевидно, что, если мы хотим сделать широкомасштабное секвенирование доступным видом анализа, нужен другой подход к проблеме. Уже сейчас существуют как минимум пять-шесть различных технологий, позволяющих это осуществить с помощью разнообразных химических хитростей. В их основе лежит одна общая идея — одновременно прочитывать очень много отдельных кусочков ДНК. Этот метод называется массивно-параллельным секвенированием[56], и впервые его предложила компания 454 Life Sciences (ныне прекратившая существование). Название ее довольно загадочно; по слухам, это был номер дома, в котором первоначально располагалась компания, но также предполагали, что это температура горения денежной купюры (по Фаренгейту).

Компанию основал Джонатан Ротберг, один из великих изобретателей и предпринимателей современной эры генетики. Еще в студенческие годы Ротберг создал одну из первых компаний, занимающихся геномикой, — CuraGen, дочерней компанией которой затем стала 454 Life Sciences. Позже он основал, помимо многих других, еще две крупные компании по геномике — RainDance (с куда более удачным названием) и Ion Torrent.

Изначально ускорить процесс генетического секвенирования Ротберга побудил личный опыт: один из его детей родился тяжелобольным. Ротберг решил, что лечащие врачи должны располагать возможностями оперативно провести генетический анализ и убедиться, что у таких детей нет наследственных заболеваний. Надо отдать ему должное, этой цели он достиг: в нашей лаборатории используется секвенатор Proton производства Ion Torrent для срочного экзомного секвенирования в целях диагностики наследственных заболеваний у младенцев.

Компания 454 Life Sciences добилась ряда заметных успехов до того, как появление более новых, быстрых и дешевых секвенаторов списало их аппараты в утиль. Геном Джеймса Уотсона^{25} был секвенирован усилиями 454 Life Sciences, а эволюционный генетик Сванте Паабо использовал технологию секвенирования этой компании при предварительной расшифровке генома неандертальца. В результате этого исследования он обнаружил, что неандертальцы в некотором роде не вымерли: благодаря межвидовому скрещиванию у большинства людей в геноме есть несколько процентов примеси неандертальских генов, а суммарно в геномах современного человечества сохраняется примерно одна пятая неандертальского генома[57].

Чтобы секвенировать геном неандертальца, необходима возможность работать с очень малыми количествами ДНК — за тысячелетия ее сохранилось немного. Эта ДНК фрагментарная, разложившаяся, и даже микроскопические следы ДНК современных людей могут ее загрязнить. Секвенировать такой геном — совсем не то, что работать с геномом ныне здравствующего существа, от которого можно постоянно получать дополнительные образцы ДНК.

И здесь на сцену выходит один из великих невоспетых героев современной генетики — я имею в виду NA12878. Звучит не очень героически, но в лабораторной генетике данная аббревиатура пользуется заслуженной славой — это кодовое обозначение так называемого «Генома в бутылке» (Genome In A Bottle[58]). На самом деле «Геномов в бутылке» не один, а множество, но NA12878, безусловно, самый знаменитый и широко используемый. Этим шифром обозначена ДНК женщины, жившей в 1980 г. в штате Юта. Известно, что на тот момент ее родители были живы и что у нее было 11 детей (6 сыновей и 5 дочерей). Она и ее родители дали согласие на использование их ДНК в самых широких научных целях; было также получено согласие от имени ее детей (неизвестно, насколько взрослыми они были на тот момент и могли ли дать согласие сами). Ее клетки размножили в лаборатории по методу, которым получают, по сути, бессмертные клеточные линии, и добыли из них огромное количество ДНК.

Эту ДНК секвенировали множество раз. Практически все, что известно о геноме отдельного человека, — это данные клеточной линии NA12878. Поэтому она стала золотым стандартом. Как прежде все метрические измерения было принято сверять с эталоном килограмма и эталоном метра, которые хранились под герметичными стеклянными колпаками в сейфах Международного бюро мер и весов в предместье Парижа, так сейчас практически все лаборатории геномики в мире используют в качестве эталона геном этой женщины. Можно купить пробирку с ДНК линии NA12878, — поэтому проект и называется «Геном в бутылке»^{26}, — чтобы использовать ее как образец для сравнения. В нашей лаборатории геном секвенируют дважды в месяц для определения качества работы — чтобы убедиться, что точность секвенирования у нас не снижается. Секвенируя NA12878, мы знаем наверняка, чего ожидать на каждом участке генома; любые отличия от известной последовательности следует считать ошибками. Пусть Уотсон, Вентер и Стойческу составили первую в истории тройку людей, чьи геномы были секвенированы, но женщина, обозначенная как NA12878, безусловно, обладательница самого секвенируемого человеческого генома в мире, она опережает всех остальных с огромным отрывом. Видя ее «имя», я часто задаюсь вопросом, жива ли еще эта женщина. Прошло 40 лет со времени ее простого бескорыстного поступка, когда она подарила образец своей крови исследовательскому проекту. И если жива, то известно ли ей, какую важную роль в науке она играет?

За последнее десятилетие применение новой технологии секвенирования перешло из области фантастики в реальность, а затем и в рутинные клинические исследования. Она изменила лицо генетики — это настоящее чудо, что мы до нее дожили. За долгие годы работы врачом я видел слишком много детей с умственной отсталостью или другими комплексными проблемами здоровья, которые, возможно, объяснялись генетическими причинами. Иногда нам удавалось поставить диагноз по совокупности внешних признаков. Однако чаще всего мы проводили доступные нам анализы, заглядывали в базы данных или даже обращались в Тератологический клуб (глава 7) — и все-таки оставались ни с чем.

В связи с этим существовало целое направление литературы по медицинской генетике, посвященное эмпирической оценке рисков заболеваемости. Идея состояла в том, чтобы обследовать семьи, в которых родился ребенок с данным заболеванием, а затем смотреть, что происходит с другими детьми, рожденными в той же семье, — попросту пересчитать количество больных и здоровых детей и определить процентное соотношение. Тогда, если нам попадется ребенок с тем же заболеванием, можно использовать эти цифры, чтобы оценить вероятность заболевания у его будущих братьев и сестер. Так, для умственной отсталости этот риск оценивался разными авторами по-разному, но чаще всего в пределах 5–10 %. 10 %-ная вероятность, что у следующего ребенка будет серьезная проблема, ставит в сложнейшую ситуацию большинство семей, которым предстоит решить, стоит ли рожать еще: это не очень высокая вероятность, но не такая уж и низкая. Так нужно ли испытывать судьбу? Возможно, пройдет немало времени, прежде чем вы узнаете, появятся ли признаки умственной отсталости у следующего ребенка.

Теперь наши возможности ставить правильные диагнозы значительно выросли — не потому, что мы стали лучше выполнять свою работу, а потому, что теперь у нас есть новые, куда более совершенные инструменты. Если взять, например, детей, которым уже был сделан хромосомный анализ, то старыми методами удавалось поставить верный диагноз лишь у одного ребенка из 20 детей с умственной отсталостью. Теперь (по крайней мере в наиболее тяжелых случаях) эта доля приближается к 50 %, а для некоторых групп она даже выше. Что еще лучше, достаточно распространены случаи, когда мы можем сказать, что заболевание ребенка вызвано мутацией, возникшей de novo, то есть отсутствующей у обоих родителей. Это добрая весть для семьи, так как означает, что вероятность возникновения того же заболевания у других детей невелика.

Однако она все же не равна нулю, потому что существует такое явление, как мозаицизм. Мозаика на полу — это сочетание разноцветных плиток; по аналогии мозаичным носителем мутации называется тот, у кого присутствует сочетание разных видов клеток — одни из них с мутацией, другие — без. Как мы убедились в главе 3, в некотором смысле мы все представляем собой мозаику, потому что во время клеточных делений часто происходят ошибки. Обычно это не влечет за собой ощутимых последствий, если не считать крошечной доли ошибок, ведущих к развитию рака. Однако если мутация происходит при одном из первых клеточных делений после зачатия, то у человека может оказаться заметная доля мутантных клеток, способных вызвать симптомы наследственного заболевания. Обычно эти симптомы не столь тяжелые, как если бы мутация присутствовала в каждой клетке, и могут распространяться только на одну часть тела. Если заболевание поражает кожу, то мозаичность можно определить просто на глаз. В подобных случаях на коже часто наблюдаются выделяющиеся полосы, которые образуют характерный закрученный узор вдоль линий Блашко, то есть линий, вдоль которых мигрируют делящиеся клетки в ходе развитии эмбриона[59].

Мутация, произошедшая вскоре после зачатия, может не выходить за пределы маленькой локальной группы клеток где-то в организме. Если такой участок мутантных клеток находится у родителя в семенниках или яичниках, возможно неоднократное образование мутантных сперматозоидов или яйцеклеток, а значит, неоднократное рождение больных детей даже несмотря на то, что при анализе крови родителей не обнаруживается никаких признаков мутаций. Такие случаи называются гонадным мозаицизмом: мозаичный состав присущ гонадам (семенникам или яичникам). Вероятность, что второй ребенок родится больным, может быть достаточно низкой, если большинство клеток гонады несут две нормальные копии гена, или, напротив, такой же высокой, как если бы все клетки организма родителя были мутантными.

На практике редко бывает так, чтобы из-за гонадного мозаицизма в семье рождалось больше одного больного ребенка, — мне доводилось видеть лишь единичные случаи, — но из этого следует, что мы не можем со стопроцентной вероятностью гарантировать здоровье следующего ребенка даже тогда, когда заболевание первого обусловлено генетической мутацией, которую мы не смогли выявить у родителей.

Однако вы можете спросить, почему, если столь многим из наших пациентов требовалась генетическая диагностика, она так плохо удавалась нам раньше. На то существует ряд различных причин. Некоторые из наблюдаемых в наши дни заболеваний были открыты только недавно благодаря возможности экзомного секвенирования. Прогресс идет настолько быстрыми темпами, что, если при секвенировании экзома мы не получаем ответа на вопрос, лучшее, что мы можем сделать в качестве следующего шага, — это подождать около года и повторно проанализировать исходные данные. За это время удивительно часто происходят новые открытия, проливающие свет на данные, которые мы не сумели прояснить в первый раз, так что, вполне возможно, получится поставить диагноз через год.

Некоторые заболевания считались чрезвычайно редкими, но оказалось, что они встречаются гораздо чаще, чем было принято думать, и вместе с тем их проявления гораздо разнообразнее, так что в большинстве случаев их трудно распознать. А некоторые действительно встречаются необычайно редко; ни один врач не в состоянии знать обо всех редких заболеваниях — их тысячи, а диагностические базы данных, которыми мы пользуемся, неполны и несовершенны.

В настоящее время мы используем новую технологию либо для секвенирования экзомов, либо для исследования более узкого, целевого списка генов, который называется панелью генов. Если известно, что всего десяток генов связан с определенным заболеванием, возможно, не стоит тратить время и секвенировать более 20 000 генов. Иногда мы так и поступаем: секвенируем каждый ген, а затем отбрасываем почти все данные и анализируем только интересующие нас участки (в главе 10 я расскажу об одном случае, когда мы это проделали). Уже очевидно, что в ближайшие годы, когда затраты снизятся еще больше, мы перестанем возиться с секвенированием экзомов, а может быть, и панели выйдут из обихода. Мы будем попросту проводить полногеномное секвенирование, которое уже в наше время дает несколько более точные ответы, чем экзомное, и, скорее всего, будет совершенствоваться в дальнейшем. Тогда мы, вероятно, упраздним и многие хромосомные анализы, которые проводятся в настоящее время, ведь ту же самую информацию — и в более подробном виде — мы сможем получать из всего генома.

Итак, складывается просто идиллическая картина. Но — вы же догадывались, что непременно будет «но»? — нам приходится преодолевать кое-какие трудности. И главная из них состоит в том, мы имеем дело с неизвестностью.

Статья с описанием генома Джеймса Уотсона, опубликованная в журнале Nature в 2008 г., ясно давала понять, что не все так однозначно. Исследователи, занимавшиеся геномом Уотсона, обнаружили в нем видимую аномалию и попытались ее объяснить. Благодаря чудесному «инструменту», который можно было бы назвать ретроспектроскопом, позволяющему сделать выводы «задним числом», я могу сказать вам, что их объяснение оказалось совершенно неверным.

Дело обстояло так. Уотсон был носителем десяти различных мутаций, которые, как считалось, вызывают аутосомно-рецессивные наследственные заболевания. Это название означает, что у больного человека мутации имеются в обеих копиях гена, расположенного на одной из аутосом (т. е. всех хромосом, кроме половых). Человек, у которого есть одна нормальная копия гена при одной поломанной, сам не заболевает — он только носитель заболевания. Казалось, что если Уотсон был носителем десятка мутаций, уже известных медицинской генетике, то он с немалой вероятностью окажется носителем как минимум нескольких еще неизвестных. Проблема с этим открытием состояла в том, что изучение близкородственных браков, в частности между двоюродными братьями и сестрами, сформировало в науке стойкие представления, согласно которым каждый из нас должен быть носителем одной-двух таких рецессивных мутаций. Любопытно, что опыты на рыбках^{27} приводили к сходным выводам[60]. Так почему же у Уотсона рецессивных мутаций оказалось чуть ли не в десять раз больше ожидаемого? Сказать, что авторы статьи попытались объяснить это, будет натяжкой — по сути, они заявили: «У него просто их много… и возможно, у других людей тоже».

Иное — верное — объяснение стало очевидным лишь несколько лет спустя. Уотсон был носителем десяти различных генетических вариаций, которые в научных публикациях объявлялись причинами заболеваний. В настоящее время только одна из них все еще считается вызывающей болезнь[61]. Остальные — безвредные варианты, ошибочно считавшиеся опасными.

Как такое могло произойти? Коренная причина проблемы — огромная изменчивость человеческого генома. Если сравнить ваш геном с моим, между нами найдется около 3 млн отличий, и точно так же у каждого из нас будут миллионы отличий от «эталонного» генома. Не бывает «нормального» человеческого генома — если на данный момент в мире 7,7 млрд человек[62], то существует примерно 7,65 млрд различных человеческих геномов (с поправкой на однояйцевых близнецов, у которых геномы одинаковы). Хотя «эталонный» геном служит своего рода стандартом, отличия от эталона не обязательно являются патологиями — на самом деле почти все варианты, которые несет каждый из нас, безвредны. Некоторые из них в какой-то степени полезны для нас, иные слегка вредны, и лишь небольшая часть их способна стать причиной известных наследственных заболеваний. Большинство этих вариаций располагается в промежутках между генами или даже в самих генах, но не на тех участках, которые кодируют белки. Секвенируя экзом пациента, мы обычно находим около 40 000 вариаций, дающих отличия в последовательностях, кодирующих белки. Некоторые из них очень распространены, некоторые встречаются редко, а некоторые явно уникальны. Даже теперь, если мы секвенируем ваш геном, можно наверняка ожидать, что в нем обнаружится множество генетических вариантов, неизвестных ранее. Этого не произойдет только в том случае, если ваши родственники, особенно родители, уже воспользовались услугой геномного секвенирования.

Допустим, вы проводите секвенирование экзома пациента, заболевание которого, как вы предполагаете, имеет наследственную природу и вызвано мутацией единственного гена. Для начала вам придется перебрать 40 000 вариантов, влияющих на кодирование белков, чтобы найти один или два искомых. Вы ищете иголку в целом стоге… иголок.

Геном Джеймса Уотсона был прочитан до эры массового секвенирования экзомов и задолго до того, как появились обширные базы данных по геномам и экзомам. Все десять рецессивных мутаций Уотсона ранее находили у людей с наследственными заболеваниями, и они были описаны в публикациях предыдущего десятилетия. По тем или иным причинам все эти сообщения оказались, если отбросить излишнюю деликатность, ошибочными. Так, у Уотсона нашли мутацию в гене RPGRIP1, связанном с тяжелым глазным заболеванием. У него была одна копия гена с типичной аминокислотой в позиции 547 — аланином, а во второй копии была другая аминокислота — серин.

В 2003 г. пакистанские ученые сообщили о большой семье, восемь членов которой страдали дегенеративным глазным заболеванием, и у всех было по две копии мутации, обнаруженной у Уотсона; такая же мутация была выявлена еще в двух не столь многочисленных семьях. В то время стандартной процедурой проверки, позволяющей определить, нормален ли обнаруженный вариант, было обследование выборки в 100 человек из той же самой популяции («контрольная выборка») с целью установить, встречается ли у них этот вариант. Секвенируете геномы 100 человек, получаете 200 копий нужного гена, и, если данный вариант безвреден и типичен для данной группы людей, можно ожидать, что он, скорее всего, найдется в контрольной выборке. Ради экономии средств исследователи воспользовались дешевым методом скрининга, не прочитав последовательность данного гена — и задним числом понятно, что скрининг потерпел неудачу, так как они не обнаружили в контрольной выборке этот вариант.

Если не считать неверных результатов исследования, пакистанских исследователей невозможно упрекнуть за то, что они решили, будто нашли причину болезни у своих пациентов. Аланин и серин отличаются по ряду химических свойств, хоть это и не самые различающиеся по свойствам аминокислоты. Выявление одной и той же мутации у 12 разных человек из трех семей, страдающих одним и тем же заболеванием, обычно служит весомым свидетельством причинно-следственной связи.

К 2005 г. группа ученых из Нидерландов уже сообщила, что этот генетический вариант встречается слишком часто и вряд ли может быть причиной редкого глазного заболевания, но, видимо, эта информация прошла мимо тех, кто секвенировал геном Уотсона. Благодаря Дэниелу Мак-Артуру и его команде теперь известно, что данный вариант широко распространен во многих странах мира. Почти у половины людей европейского происхождения, занесенных в базу данных gnomAD, есть одна или две копии этого варианта, причем около 7000 человек из них (всего в базе 140 000 индивидов всех рас и национальностей) обладают двумя его копиями, то есть обе копии данного гена у них несут этот вариант. Просто невозможно, чтобы он был причиной редкого заболевания, и совершенно неудивительно, что его можно обнаружить при секвенировании генома какого-нибудь европейца вроде Уотсона.

За прошедшее десятилетие стала очевидной неутешительная истина: в генетике очень просто ошибиться. Легко критиковать пакистанскую группу за ошибочный результат скрининга (тот вариант оказался столь же распространенным в Южной Азии, как и в Европе, поэтому при корректном тестировании они бы наверняка обнаружили его в своей контрольной выборке у кого-нибудь из 100 человек). Но оказалось, что в литературе по генетике это распространенная проблема. И к сожалению, одних только популяционных данных недостаточно для ее решения, поскольку наряду с широко распространенными безвредными вариациями существуют и безвредные, но редкие вариации.

В области кардиологической генетики проблема генетических вариантов, ошибочно определенных как причины заболеваний, встает особенно остро. В 2012–2013 гг. коллектив датских ученых под руководством Мортена Ольсена^{28} перелопатил медицинскую литературу о наследственных патологиях сердечной мышцы и сердечного ритма, а затем сопоставил генетические варианты, описанные в публикациях как причины заболеваний, с первой открытой базой данных по экзомам — Exome Variant Server. В ней были представлены лишь 6500 экзомов, но когда она только появилась, то стала настоящей информационной сокровищницей. Команда Ольсена обнаружила, что литература по кардиологической генетике изобилует ошибками: многие якобы «патологические» варианты оказались чрезвычайно распространенными среди населения. По их расчетам, если бы все эти варианты действительно вызывали болезни, то каждый четвертый человек страдал бы от поражения сердечной мышцы — гипертрофической кардиомиопатии, у каждого шестого была бы дилатационная кардиомиопатия, а у каждого тридцатого — синдром удлиненного интервала QT, заболевания с высоким риском внезапной сердечной смерти, характеризующееся удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Вывод был ясен: многие варианты, прежде описывавшиеся как патологические, на самом деле оказались безвредными.

Возможно, еще более неприятным открытием стало то, что не только ряд вариантов необоснованно считали причинами патологий, но и множество генов связывали с заболеваниями ошибочно. Порой речь идет об одной-единственной публикации, данные которой нигде больше не приводятся. Это (как правило) сравнительно безобидный случай. Но иногда гены попадают в списки патологических и их начинают искать при тестировании на наследственные заболевания, даже если оснований для этого недостаточно. Что еще раз говорит о том, что кардиологическая генетика — проблемная область. Например, гены CACNB2 и KCNQ1 обычно включают в панели генов при тестировании пациентов с гипертрофической кардиомиопатией^{29}, несмотря на то что доказательства связи между этими генами и заболеванием ненадежны. Как следствие, возникает значительный риск того, что пациентам сообщат о наличии мутации в этих генах, якобы вызвавшей их заболевание. А из этого вытекают различные ситуации, когда люди могут быть введены в заблуждение — в первую очередь родственники, у которых нет сердечных заболеваний, но которым после генетического тестирования могут внушить ложный оптимизм или, наоборот, напугать мнимой угрозой.

После того как пришло понимание, что в нашей области знаний часто случаются ошибки, маятник качнулся в обратную сторону и при истолковании генетических данных начали проявлять чрезмерную осторожность. Хотя по большей части осторожность и уместна, однако она несет собственные риски. Ошибки чреваты самыми разнообразными последствиями, и это палка о двух концах: можно нанести вред, ошибочно определив вариант как патологический, а можно — ошибочно определив его как безвредный. Если мы скажем родителям, что у их ребенка имеется заболевание, которого на самом деле у него нет, результатом может стать неправильное лечение. Это может также означать, что они получат неверную информацию о том, какова вероятность заболевания у их следующего ребенка; они могут пройти пренатальную диагностику, по результатам которой может быть прервана нормальная беременность или сохранен плод с нераспознанной вовремя патологией. Напротив, если мы ошибочно проигнорируем вариант, который действительно ведет к заболеванию, пациент может не получить необходимого ему лечения. Может случиться и так, что родитель, который мог бы получить утешительное известие о том, что вероятность рождения второго тяжелобольного ребенка совсем невелика, его не получит. Если подобная перспектива беспокоит вас и влияет на ваши планы завести детей, у нас принято говорить, что вы «потеряли репродуктивную уверенность» — а с ней, возможно, и шансы родить следующего, здорового ребенка.

Поэтому нам, генетикам, приходится придерживаться «принципа Златовласки»[63], стараясь найти золотую середину при решении вопроса о том, вызывает ли данный вариант заболевание. «Генетическая каша» должна быть не слишком горячей и не слишком холодной, ровно такой, как надо. Однако определить, как надо, порой бывает очень непросто. Хорошо, когда у нас есть популяционные данные, которые говорят нам: «Этот вариант слишком типичен, чтобы быть вредным». Хорошо, когда перед нами нечто такое, что уже наблюдалось десятки раз у больных и никогда — у большинства в популяции. Трудности чаще всего возникают с промежуточными случаями.

Вы, возможно, думаете, что решить эту задачу помогут компьютеры. Что ж, не вы первый. Стало чуть ли не обычным делом — едва встретившись с проблемой, тут же заявить: «У меня идея! Я напишу компьютерную программу, которая сможет определить, где хорошее, а где плохое». Существует ряд различных подходов к этой задаче, в основном опирающихся на сценарий, при котором одна аминокислота замещается другой (если в результате мутации возникает стоп-кодон, последствия обычно вычислить нетрудно). Одни программы нацелены на поиск химических изменений. Другие — на поиск того, что остается неизменным в ходе эволюции. К настоящему времени уже секвенированы геномы МНОГИХ организмов. Если вас интересует, скажем, замена аланина на серин, можно воспользоваться новейшей программой, чтобы посмотреть на соответствующую позицию в аналогичных белках у существ, все более и более далеких от человека, или на ту же самую позицию в одинаковых белках у человека и других животных.

Если проделать это с вариантом гена RPGRIP1, который был обнаружен у Уотсона, результаты будут неоднозначными: у человекообразных обезьян и мартышек в этой позиции стоит аланин, так же как у большинства грызунов, верблюдов, коров и косаток; аланин в этом месте есть у слонов и летучих мышей, у трубкозубов и броненосцев. Однако у белок и капских златокротов в этой позиции другие аминокислоты, и так же обстоит дело с утками и волнистыми попугайчиками. А у крота-звездорыла там именно серин! Это один из признаков, объединяющих его с Джеймсом Уотсоном, помимо того что оба они теплокровные существа с волосами и четырьмя конечностями. Впрочем, среди кротов не так много нобелевских лауреатов. В целом эволюционные данные не слишком убедительно свидетельствуют о вреде данной мутации для белков (даже если бы у нас не было популяционных данных).

Иногда наблюдается удивительный консерватизм эволюции. Например, у ребенка с тяжелой формой эпилепсии мы обнаружили аминокислотную замену в белке, в котором эта аминокислота (пролин) сохранялась у всех организмов, чьи геномы были прочитаны, вплоть до устриц и амеб. Если природа полагает, что именно здесь нужен пролин, и сопротивляется заменам на протяжении сотен миллионов лет, прошедших с того времени, как мы отделились от амеб и устриц, — то велика вероятность, что на этом месте действительно очень нужен именно пролин.

Однако вернемся к вашей компьютерной программе. Не обязательно ограничиваться химией или эволюционным консерватизмом; можно совместить оба принципа. Или можно набрать алгоритмов из чужих программ и объединить их, чтобы создать собственный новый алгоритм[64]. Теперь откалибруйте вашу новоиспеченную программу на огромном множестве вариантов, которые, как вы уже знаете, вредны или безвредны, сопоставьте ее с другим множеством, придумайте ей умное название и опубликуйте статью, где будет объясняться…

Где будет объясняться, что в результате всех этих усилий у вас получилось чуть-чуть лучше, чем у предшественников. Конечно, вы сформулируете это несколько иначе, но, похоже, это лучшее, на что вы можете надеяться. А «чуть-чуть лучше» на практике означает, что особого прогресса нет. Возьмите любую из 20 с лишним подобных программ, которые уже существуют, и вы обнаружите у каждого человека сотни, если не тысячи вариантов, которые программа считает патологическими. Безвредные варианты отлавливаются достаточно успешно, но, если учесть, что при обнаружении любой мутации в геноме отдельного человека принято прежде всего предполагать, что она безвредна, это достижение не так уж велико.

Безуспешность всех попыток написать программу, которая бы справилась с этой задачей, объясняется самой природой задачи. Кажется, будто все, что нужно сделать, — это разложить объекты классификации в две емкости: в огромный промышленный контейнер поместить все доброкачественные и слабовредные вариации, а в маленькую золотую рюмочку — одну-две мутации, ради которых, собственно, анализ и проводился. У нас будет 39 999 безобидных яблок и один апельсин. Проблема в том, что, приступая к задаче яблочно-апельсиновой сортировки, вы имеете дело вовсе не с кучей, состоящей только из 40 000 плодов. Аминокислотные замены могут причинять вред самыми разнообразными способами.

Например, химические свойства двух разных аминокислот настолько различаются, что замена мешает нормальной укладке белка. Или получившийся белок оказывается нестабильным и разрушается, прежде чем сможет выполнять полезную функцию. Или белок синтезируется, но нужные дополнительные модификации, например присоединение сахаров, неосуществимы. Или с белком все в порядке, но он не может попасть в нужное место внутри клетки. Или дело вообще не в аминокислотной замене: мутация в ДНК нарушает процесс сплайсинга, и это уже совсем другая проблема. Возможности этим не исчерпываются, но суть вы уже уловили. Компьютерные программы героически пытаются рассортировать фрукты, но им подсовывают смесь фруктов, булыжников, теннисных мячей и морских ежей. Неудивительно, что они плохо с этим справляются.

Итак, у нас есть популяционные данные — полезные, но не лишенные ограничений[65]. У нас есть прогностические программы — почти что бесполезные. У нас есть сведения из медицинских публикаций, которые, как мы убедились, изобилуют ошибками. Пока что все это не слишком вдохновляет, не так ли?

К счастью, имеется множество других данных, которые иногда бывают полезными. Один из важнейших источников информации — лечащий врач пациента. На самом элементарном уровне, если вы проводите анализ с целью выяснить причины тяжелой формы эпилепсии и находите вариант гена, который всегда связывали только с кожными заболеваниями, вы едва ли получите ответ на ваш вопрос. Необходимо также знать, как передается этот вариант в семье, затрагивает ли он жизненно важные участки белковой цепочки, и иногда можно провести тестирование, чтобы непосредственно определить функциональность мутантного варианта белка.

Сложив вместе всю доступную информацию, вполне возможно получить достоверный ответ[66]. Классификация генетических вариантов — одна из самых трудных и увлекательных составляющих моей профессии, хотя нелегко находить золотую середину в ситуации, когда стоит выбор — жизнь или смерть. Как в большинстве лабораторий мира, обнаруженные варианты у нас делят на пять категорий. Доброкачественные (класс 1) — это такие варианты, которые можно вполне уверенно считать безвредными, зачастую из-за их слишком широкой распространенности (как уотсоновский вариант гена RPGRIP1). Скорее доброкачественные (класс 2) — варианты, безвредность которых достаточно вероятна, но недостаточно доказана, чтобы отнести их в группу доброкачественных. Патогенные (класс 5) — те случаи, когда мы практически уверены, что вариант вызывает проблемы. Скорее патогенные (класс 4) — есть достаточно оснований считать, что врач может опираться на данные о них, принимая медицинские решения, но недостаточно оснований, чтобы отнести их к классу 5. Применительно к «скорее доброкачественным» и «скорее патогенным» вариантам есть ненулевая (условно до 10 %) вероятность, что истину следует искать в противоположном направлении.

Промежуточное место занимают «варианты неопределенной значимости» (ВНЗ) (класс 3). Это следует понимать буквально: мы не можем сказать, патогенны они или нет. Данная категория описывается как генетическая серая зона — не в том смысле, что в ней скучно, а в смысле размытости границ черного и белого. Если недостаточно данных, чтобы отнести вариант к «скорее патогенным» или «скорее доброкачественным», или же данные противоречивы, то перед вами ВНЗ. Самые важные — и часто трудные — решения приходится принимать именно в связи с вариантами, попадающими в пограничную зону между ВНЗ и «скорее патогенными». Ошибетесь в ту или иную сторону — пострадают люди. Это и есть неизвестные, из-за которых я не сплю ночами. Вдруг я ошибся, определив вариант как «скорее патогенный», и пациент с лечащим врачом выбрали неверный курс? А вдруг я ошибся, определив его как «вариант неопределенной значимости», и тем самым пациент и врач лишились альтернатив, которые могли бы помочь?

И в довершение всего, не забудьте, что у каждого человека не один, а два различных генома.

Между прочим, если вы из числа тех, кто боится вторжения пришельцев, вы очень сильно отстали от жизни. Вторжение давным-давно произошло, и пришельцы уже здесь. Они обитают не просто среди нас, а внутри нас.

История жизни на Земле^{30} — то есть и вашей, и моей — очень древняя. Когда зародилась жизнь, точно неизвестно, но по некоторым оценкам, 3,8 млрд лет назад. Представьте себе, что вашу родословную вызвался исследовать некий идеальный специалист по генеалогии. Возможно, кое-что о своей семье вы уже знаете: вам известны ваши родители и их родители. Вы располагаете некоторыми сведениями о дедушках с бабушками, а может быть, и о прадедушках с прабабушками — запечатленных на старой фотографии застегнутых на все пуговицы неулыбчивых людях, живших 100 лет назад. Если у вас страсть к генеалогии, вы можете проследить свою родословную и дальше — на несколько столетий, может, даже более того. Но рано или поздно вы упретесь в тупик. Самый первый известный по имени человек^{31} жил в Междуречье чуть больше 5000 лет назад (его звали Кушим). Даже если отводить на каждое поколение по 20 лет, получается всего 250 поколений предков — а вы не можете проследить свою родословную даже до Кушима, потому что о его родственниках ничего не известно.

Наш идеальный генеалог пройдет с вами гораздо дальше в прошлое. Пять тысячелетий письменной истории составляют лишь последние 2 % истории современного человека. До того существовали предки людей, чья родословная, в свою очередь, восходит по линии приматов к древним млекопитающим. Представьте себе, что можно выстроить фотографии ваших предков в одну непрерывную линию, скажем женскую, на длинной-предлинной стене. Если отправиться вдоль стены, начав с фотографий вашей мамы, бабушки и прабабушки, долгое время вы не увидите никого, кроме людей или существ, очень похожих на человека. Допустим, на каждый метр стены приходятся три портрета. Тогда галерея будет состоять только из людей на протяжении 2 км^{32}. Где-то на этой отметке можно будет обратить внимание на постепенные изменения. Люди — а это все еще люди, хотя и не Homo sapiens — станут более низкорослыми и волосатыми; в конце концов, пройдя еще много километров по коридору, вы найдете первого из своих предков, который стал двуногим. Идем еще дальше: около 200 млн лет назад появились первые млекопитающие. Продолжаем идти, и через тысячи километров семейные фото снова меняются — вот существа, выползающие на берег теплого моря 400 млн лет назад, больше похожие на рыб, от которых они происходят. Но родословную можно проследить и дальше, от матери к матери… Путь назад от первой рыбы, вышедшей на сушу, до первой рыбы, которую можно назвать рыбой, займет еще около сотни миллионов лет. Еще дальше на 900 млн лет в прошлое, и мы доходим до первых примитивных многоклеточных организмов.

Вторжение пришельцев произошло еще на миллиард лет раньше.

Вот уже долгое время ваша прогулка по галерее семейных портретов кажется довольно скучной. Перед вами лишь одноклеточные, все выглядят примерно одинаково, лишь незначительно меняясь за миллионы лет. Но вот вы начинаете замечать кое-что странное. Одноклеточные организмы уже как бы не совсем одноклеточные. Внутри микроскопического создания живут другие. На самом деле эти другие были всегда, но до сих пор казались лишь одной из частей целого, невзрачными пузырьками внутри клетки. Теперь очевидно, что они отличаются от других составляющих одноклеточного существа. Если вместо фотоснимка было бы видео, вы заметили бы, что они свободно передвигаются внутри клетки; ясно, что, хотя они и уютно устроились там, у них своя собственная жизнь. Возможно, они даже покажутся вам скорее паразитами, чем частями целого. Однако это вовсе не так.

А затем происходит нечто по-настоящему странное. Ваше родословное древо раздваивается. Хотя вы следовали от матери к матери, т. е. выбирали только одного родителя из каждого поколения, и держались этой линии, пока не дошли до самых истоков полового размножения, — теперь вдоль стены идет уже двойной ряд портретов.

Вы только что прошли мимо истории в картинках, отражающей одно из важнейших событий эволюции — оно разворачивается в обратном порядке по мере того, как вы продвигаетесь в прошлое. Почти 2 млрд лет назад два примитивных организма объединили свои силы. Один, более крупный, происходил из той линии, которая уже начала наращивать сложность. У него, приблизительно в одно время со знаменательным союзом, появилось клеточное ядро. Так что этот крупный партнер принадлежал к числу первых эукариот — группе организмов, куда входят почти все, кто не являются бактериями. Еще около миллиарда лет не происходило практически ничего, а затем стал назревать эволюционный переворот. Другой партнер был куда более мелким и примитивным организмом, однако у него имелся козырь в рукаве (конечно, рукавов у него не было, как и рук).

Козырь заключался в том, что мелкое существо хорошо умело добывать энергию из пищи. Его новый хозяин тоже это умел, но не так быстро и эффективно. Поэтому от новой договоренности выигрывали обе стороны. Меньший партнер получил защиту от тех, кто мог его съесть, а может быть, и более постоянный приток сырья, чем если бы добывал его сам. Больший получил дополнительный поток энергии, который будет питать следующие 2 млрд лет эволюции.

Вскоре после этого события в другой клеточной линии, не нашей, произошло еще одно объединение. Только на этот раз у мелкой клетки, сумевшей угнездиться в более крупной, была другая специальность: она умела захватывать воду и углекислый газ и с помощью энергии солнца производить питательные вещества. Так появилось первое растение.

Сегодня то, что осталось от малютки-бактерии, совершившей вторжение, называется митохондрией (оккупанты второй волны, сделавшие растения растениями, — это хлоропласты). Митохондрии значительно изменились с тех пор, как впервые поселились в наших клетках, но в некоторых отношениях они все еще отдельные существа — с собственной ДНК, собственным, несколько иным метаболизмом и собственным циклом размножения. Мы полностью зависим от своих митохондрий — они необходимы для нашего выживания и благополучия. Когда с ними что-то не так, то и с нами что-то не так — и часто это настоящая беда.

В этом соглашении есть нечто глубоко странное. Представьте себе, что вы отправились искупаться и какой-то мелкий, но необычайно агрессивный угорь присосался к вашему животу, ухитрился прогрызть его и… поселиться у вас внутри. Причем в итоге угорь не погубил вас, а стал одним из ваших важнейших органов. В этой воображаемой ситуации, с точки зрения угря, сделка выглядит чрезвычайно выгодной. Да, кстати, я не забыл сказать, что угорь — это беременная самка, которой теперь есть где выводить потомство? Но все отлично, ведь вы тоже довольны ситуацией.

Не знаю, как вы, а я никогда не смогу свыкнуться с этой идеей.

Между прочим, не следует представлять себе это как однократное событие, удачное стечение обстоятельств, которое идеально сложилось с первого и единственного раза. Бесчисленные живые пузырьки поедали еще более бесчисленное множество более мелких живых пузырьков на протяжении сотен миллионов лет. За это время, несомненно, много раз бывало так, что союз почти складывался, когда, может быть, на несколько поколений клеток устанавливалось нечто вроде стабильности, но в итоге большому пузырьку не хватало терпения и он поедал маленький, либо маленький быстро вырастал и выедал хозяина изнутри. И все же в конце концов партнерство сложилось и принесло оглушительный успех. Оглянитесь вокруг: все, что не камни, песок или вода, — результат этого партнерства. Каждый куст, каждое дерево, каждый коралловый риф, каждый дом, мост, корабль и пластиковый пакет — все они существуют только благодаря этому союзу между вашими древними предками, крохотными искорками жизни, которые лишь чуть-чуть успешнее работали вместе, чем поодиночке.

За миллионы лет наши митохондрии остепенились, по-настоящему обустроились и почувствовали себя как дома. Постепенно они передали некоторые ключевые задачи клеточному ядру и давным-давно потеряли способность существовать как самостоятельные организмы. От их независимого прошлого у них на память осталось одно — их собственный небольшой геном. У людей он крошечный, всего 16 569 нуклеотидов, и в нем лишь 37 генов. Возьмем для сравнения геномы современных бактерий: свободноживущим бактериям, по-видимому, требуется не менее 1500 генов, закодированных в 1,5 млн азотистых оснований ДНК, а у некоторых геномы в пять раз больше. Есть бактерии с меньшими геномами, но они не могут существовать без других организмов. Например, Mycoplasma genitalium[68], у которой всего около 470 генов. Она не может расщеплять питательные вещества на компоненты, которые способна усваивать, поэтому существует только в качестве паразита внутри чужих клеток. Таких паразитов довольно много — возможно, они представляют собой эволюционные недолеты, тот сценарий, при котором схема «один организм живет внутри другого» оказалась полезнее для одного из партнеров (паразита), чем для другого (хозяина).

Итак, митохондриальный геном — призрак когда-то существовавшего организма. Из его 37 генов только 13 кодируют белки — остальные производят оборудование, необходимое для синтеза этих белков, используя для этого слегка иные биохимические реакции, чем ядерный геном. Возможно, когда-нибудь все эти 13 генов перейдут в ядерный геном и митохондриальный геном станет нефункциональным[69]. Пока что митохондрии по своему поведению все еще немного напоминают отдельный организм. В каждой клетке содержится от сотен до тысяч митохондрий. Каждая митохондрия несет множество копий собственного генома[70] в форме кольцевой ДНК, похожей на геномы бактерий и совсем непохожей на хромосомы ядра. Митохондрии ведут собственную маленькую жизнь^{33}, частично независимую от остальной клетки. Как бактерии, они размножаются делением; они растут, стареют и умирают в собственном темпе. Когда клетка делится, дочерние клетки распределяют между собой митохондрии материнской. Чтобы делящиеся митохондрии могли получить свои копии митохондриального генома, его тоже нужно скопировать, и для этого существуют специальные клеточные механизмы. Как при всяком копировании ДНК, могут происходить ошибки, а значит, случаются митохондриальные мутации. У них есть свои особенности, о чем пойдет речь дальше.

Мы зависимы от своих митохондрий: они выполняют множество задач, но в первую очередь они служат генераторами энергии, необходимой клеткам. Пищеварительная система, куда входит и печень, расщепляет пищу на составные части. Некоторые из них мы умеем использовать как источники энергии: сахара, жиры и (при крайней надобности) белки можно сжигать в качестве топлива. Эти виды сырья передаются в митохондрии, где они превращаются в доступную химическую энергию, которую клетка может расходовать на выполнение своих задач. А значит, клетки, потребляющие больше всего энергии, — клетки мозга, мышц, сердца и т. п. — наиболее уязвимы в случае поломки митохондрий. Напротив, клетки, которым энергии нужно не так много, например кожные и жировые, могут пережить отказ митохондрий сравнительно благополучно.

У Фелисити было что-то не так с митохондриями, причем всю жизнь. Однако первые признаки неблагополучия стали проявляться только теперь, когда ей было под 40. Болезнь прогрессировала настолько медленно, настолько коварно, что Фелисити даже не замечала ее, пока однажды муж не обратил внимание, что у нее стали плохо подниматься веки. Она пошла к окулисту, который понял, что дело не только в веках. Ее глазные яблоки не могли нормально двигаться, потому что глазные мышцы постепенно слабели. Это означало, что в будущем она вообще не сможет двигать глазами и ей придется поворачивать голову, чтобы посмотреть в сторону. Однако во всех остальных отношениях она была совершенно здорова.

Ахмед всегда был неуклюжим ребенком и не мог угнаться за товарищами на детской площадке. Когда ему исполнилось лет десять, его мать забеспокоилась — он все хуже держался на ногах и начал ходить на цыпочках. Он плохо учился в школе — все предметы как будто стали для него труднее, чем раньше. Мать отвела Ахмеда к педиатру, который обнаружил у него мышечную слабость и выяснил, что ребенок ходит на цыпочках из-за напряжения ахиллова сухожилия, не позволяющего поставить на землю всю стопу. Ахмед тоже страдал параличом век и не мог нормально двигать глазами.

Джейкоб не дожил до своего первого дня рождения. Еще в младенчестве у него обнаружили анемию — его костный мозг производил недостаточно красных кровяных клеток для организма. Анемия была настолько тяжелой, что ему требовались регулярные переливания крови. Его поджелудочная железа плохо работала, и он не мог как следует усваивать пищу. В крови у него был высокий уровень молочной кислоты, а печень была больной с самого рождения, пока наконец не отказала совсем — ему тогда не исполнилось и года.

Джейкоб, Ахмед и Фелисити не имели между собой ничего общего, кроме одной и той же глубинной проблемы: в некоторых митохондриях у них не хватало кусочка кольцевой ДНК. По причинам, которые еще не изучены, если у кого-то не хватает большого участка митохондриальной ДНК, то у этого человека, скорее всего, разовьется одно из трех родственных заболеваний: хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (ХПВО)[71], как у Фелисити, синдром Кернса — Сейра, как у Ахмеда, либо синдром Пирсона, как у Джейкоба. Если бы Джейкоб прожил дольше, у него тоже почти наверняка появились бы те же проблемы с глазами, что у Ахмеда и Фелисити. Хотя эти три заболевания называются по-разному, на самом деле это одно заболевание разной степени тяжести, из которых ХПВО — самая легкая, а синдром Пирсона — самая тяжелая форма.

Генетика изобилует случаями, когда мутации ДНК, которые, казалось бы, должны вести к широкому спектру последствий, в реальности проявляются крайне специфически, и это как раз типичный тому пример. Замена единственного из 16 569 оснований ДНК, составляющих митохондриальный геном, может привести к катастрофическому поражению многих органов, а порой к смерти в первые дни жизни. Так почему же выпадение ¾ митохондриальной ДНК у кого-то дает всего лишь проблему с глазами, причем это проявляется лишь через десятилетия? Почему Джейкоб умер в младенчестве, Ахмед испытывал серьезные и разнообразные проблемы со здоровьем в детстве, а Фелисити была совершенно здорова, если не считать нарушения подвижности глаз?

Нам лишь частично известны ответы на эти вопросы. Наиболее понятная часть связана с тем фактом, что внутри клетки митохондриальные геномы независимы друг от друга. Следовательно, одна клетка вполне может иметь более одной версии митохондриального генома. Есть вероятность, что такая изменчивость окажется безвредной, но может быть и так, что одни копии нормальны, тогда как с другими что-то не в порядке, например не хватает кусочка. У такой смеси есть название: гетероплазмия. Нетрудно догадаться, что, если большинство копий митохондриального генома нормальны, это приведет к менее тяжелому заболеванию, чем когда почти вся митохондриальная ДНК поражена.

По крайней мере отчасти это и объясняет разницу в судьбах Фелисити и Джейкоба: если бы мы могли заглянуть в каждую их клетку и сосчитать нормальные и аномальные копии, то, скорее всего, оказалось бы, что у Фелисити преобладают нормальные копии, а у Джейкоба — аномальные. Чем меньше нормальных копий в наличии, тем хуже работают митохондрии и, соответственно, тем тяжелее проблемы со здоровьем и тем раньше они начинаются.

Отсюда возникает следующий вопрос. Как могло случиться, что Фелисити отлично себя чувствовала на протяжении десятилетий, хотя как минимум часть митохондрий в ее клетках была повреждена? Ответ состоит в том, что по мере нашего старения в митохондриях накапливаются поломки^{34}, в том числе делеции, наблюдаемые при ХПВО. Фелисити родилась с определенным процентом поврежденных копий митохондриального генома. У нее было достаточно здоровых, функциональных копий, чтобы клетки глазных мышц успешно работали. С годами поломки накапливались, и клетки перешли некий критический уровень повреждений, после чего уже не могли полноценно функционировать. Постепенно началось опущение век. У бедного Джейкоба клетки с самого рождения находились за красной чертой — большая часть его митохондриальной ДНК была патологической.

Разные типы клеток по-разному справляются с этой проблемой, что объясняет различия в характере симптомов у наших трех пациентов. У Джейкоба с самого начала отказывало множество разных тканей, потому что в их клетках содержалась непосильно высокая доля поломанной митохондриальной ДНК, и это было необратимо. Ахмед попал в середину между двумя крайностями. Неловкость движений, замеченная матерью в его раннем детстве, была признаком того, что некоторые нервные клетки испытывают затруднения. Уже на момент рождения у него, по-видимому, было много клеток, едва справлявшихся с выработкой нужного количества энергии. Всего несколько лет спустя добавилось чуть больше поломок — и проявились симптомы.

На этом месте у вас может возникнуть вопрос по поводу собственных митохондрий. Они что, тоже накапливают поломки? Будьте уверены, накапливают. В ходе исследования 2006 г. сотрудники Университета штата Висконсин взяли образцы мышечной ткани у людей в возрасте от 49 до 93 лет, которым не были диагностированы митохондриальные заболевания. Мышечные волокна с поломанными митохондриями обнаружились у всех людей в выборке, и чем старше был человек, тем заметнее проблема. У пациентов в возрасте от 40 до 50 лет около 6 % мышечных волокон содержали дефекты; у тех, кому было за 90, эта доля достигала 30 %. Обнаружился также постоянный рост доли делеций того типа, который наблюдается у таких пациентов, как Фелисити, Ахмед и Джейкоб (пусть и в гораздо меньших масштабах). Потеря мышечной силы, которую мы все ощущаем по мере старения, отчасти связана с этим постепенным нарушением работы митохондрий. Не стоит ожидать от поломанной электростанции, что она обеспечит мышцам достаточно энергии.

Если у отдельных особей накапливаются митохондриальные поломки, как с этим обстоят дела у вида в целом? Как это возможно, что люди в течение многих поколений рождались и проживали всю жизнь, как правило, без всяких признаков митохондриальных заболеваний, если их митохондриальная ДНК постоянно разрушается? Почему мы все не вымерли еще миллионы лет назад?

Как ни странно, ответ заключается в «бутылочном горлышке». Бутылка в данном случае метафорическая: митохондриальное бутылочное горлышко^{35} — это событие, а не физический предмет. Оно происходит в жизни каждой женщины еще до ее рождения и связано с количеством митохондрий в яйцеклетке. Типичная клетка содержит несколько тысяч копий митохондриального генома, однако в человеческой яйцеклетке около 100 000 копий. После оплодотворения яйцеклетка делится быстрее, чем успевают размножаться митохондрии, поэтому количество митохондрий на каждую новую клетку быстро падает до более «нормального» уровня. Среди разнообразных типов клеток растущего эмбриона (девочки) есть и такой, который в будущем даст яйцеклетки; следующее поколение планируется чуть ли не с самого начала. В этом процессе участвует много клеточных делений. В определенный момент количество митохондрий резко сокращается, а затем вновь возрастает — это и есть бутылочное горлышко. Точно неизвестно, насколько оно сокращается, то есть насколько узкое это горлышко, и неизвестно даже, одно ли оно или, условно говоря, сужение и расширение наблюдаются несколько раз. Так или иначе, суть в том, что, если у вас мало митохондрий, скажем две сотни, а затем они размножаются, достигая численности в 100 000, любая опасная мутация, затесавшаяся в ДНК одной из 200 митохондрий, тоже размножится. На первый взгляд, это неразумная идея, но именно она спасает от постепенного накопления поломок в череде поколений.

Дело в том, что, если какая-нибудь поломанная ДНК проскочит сквозь бутылочное горлышко, она размножится и, скорее всего, составит значительную долю митохондриальной ДНК образовавшейся яйцеклетки. Такая яйцеклетка с большим грузом вредных мутаций, как правило, лишается возможности передать эту поврежденную ДНК потомкам женщины. В идеале для этого понадобилось бы сделать яйцеклетку нежизнеспособной — неспособной к оплодотворению или делению с последующим превращением в эмбрион. Вероятно, чаще всего так и происходит. Но с точки зрения выживания вида не имеет особого значения, если время от времени рождается детеныш, который не доживет до обзаведения собственным потомством. Главное, чтобы дефектная ДНК не передалась дальше по наследству, тогда вид убережется от ее негативного воздействия и продолжит существование. С этой точки зрения митохондриальные заболевания — наша всеобщая плата за то, что мы не вымерли как вид.

Конечно, это дорогая цена для тех, кому приходится расплачиваться лично. Мы не знаем наверняка, почему так происходит, но тот тип митохондриальной делеции, который вызывает проблемы как у Фелисити, Ахмеда и Джейкоба, практически никогда не передается от матери к детям. По-видимому, бутылочное горлышко очень эффективно устраняет такие поломки. Однако это не относится к другим типам митохондриальных мутаций. Замена единственного основания в митохондриальной ДНК может вызвать проблемы, во всех отношениях столь же тяжелые, как у Джейкоба, с такой же изменчивостью по соотношению здоровой и мутантной митохондриальной ДНК. Чаще всего это, по-видимому, разовое событие: определенной клеточной линии не повезло, и в ней появилась одна яйцеклетка с высокой долей патологической митоходриальной ДНК; в семье это больше не повторится. Но иногда заболевание поражает нескольких братьев и сестер, а порой даже передается следующим поколениям.

Как вы уже догадались, это может случиться, если заболевание не мешает пациенту иметь собственных детей. Одно из таких заболеваний — наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ). Люди с НОНЛ обычно не жалуются на здоровье до подросткового возраста или даже до 20 с лишним лет, когда вдруг замечают, что стали нечетко видеть на один глаз. Симптомы быстро прогрессируют, так что в конце концов максимум, что под силу больному, — это сосчитать пальцы, поднесенные к самому глазу. Через пару месяцев то же происходит и со вторым глазом[72]. У большинства людей улучшений не наступит никогда; как правило, они получают инвалидность по зрению. Изредка слепоте сопутствуют неврологические проблемы, но чаще всего ничего, кроме потери зрения, не происходит.

С НОНЛ связан ряд загадок. Одна из них состоит в том, что многие люди, несмотря на отсутствие нормальных копий митохондриального генома, живут всю жизнь и не слепнут. Вторая — то, что мужчины слепнут намного чаще: потеря зрения происходит примерно у половины мужчин с мутацией, вызывающей НОНЛ, но только у 10 % женщин. И наконец, при отслеживании мутации в семье часто выясняется, что доля патологической митохондриальной ДНК — «груза мутаций» — быстро, за одно-два поколения, вырастает до 100 %. Как будто в этом случае бутылочное горлышко устраняет здоровую, а не дефектную митохондриальную ДНК. И мы понятия не имеем, почему так происходит.

В силу всех перечисленных причин семейные консультации для пациентов с НОНЛ выглядят совсем иначе, чем при других наследственных заболеваниях. Женщина с НОНЛ передаст мутацию всем своим детям со 100 %-ной вероятностью (у больного мужчины шанс передать ее практически нулевой, ведь митохондрии наследуются только от матери)[73]. Это означает, что все ее дети унаследуют генетическое изменение, но зрения лишится только половина мальчиков и 10 % девочек. Нельзя сказать заранее, с кем из детей это случится, нельзя точно предсказать, с какого возраста у них начнутся проблемы, и нет известных способов это предотвратить[74].

При других митохондриальных мутациях бывает иначе.

К тому времени, когда мы диагностировали у Джозефа синдром Лея, его младшая сестренка Кайли уже родилась. Их мать Полина в первый год жизни Джозефа таскала его по врачам, которые уверяли ее, что дефицит веса и мышечная вялость у ребенка не повод для беспокойства. У него нормально развивались все навыки, и в остальном отношении мальчик казался здоровым. Но постепенно положение стало ухудшаться. В возрасте около года у Джозефа случился приступ гастроэнтерита с рвотой и поносом, продлившийся неделю. Всего за несколько недель до того он наконец начал ползать, но после появления этих симптомов тотчас же прекратил. С тех пор ребенок больше не ползал. Еще через несколько недель он стал как-то странно двигать руками и странно дышать — у него появились приступы гипервентиляции. Будучи уже опять на сносях, Полина показала Джозефа педиатру^{36}, которого глубоко встревожили ее история и результаты осмотра ребенка. Он тут же выписал направление к неврологу, а невролог направила на сканирование и анализы крови. Наконец дело дошло до биопсии тканей мышц и печени для проверки работы митохондрий. Результаты этого анализа оказались плохими: они говорили о том, что митохондрии не работают как положено.

Тем временем Кайли исполнилось два месяца. Она присутствовала в кабинете, где мы обсуждали результаты с Полиной и ее мужем Марком. Мы знали, что у Джозефа митохондриальное заболевание, но пока еще не выявили его генетическую основу. В этом случае возможен чуть ли не любой вариант наследования, так как митохондрии в значительной степени зависят от информации из ядерного генома. Но анализ показал, что почти все митохондрии ребенка несут мутацию — единственную замену тимина на гуанин. Эта замена типична для людей с синдромом Лея, и она подтвердила худшие опасения невролога. Диагноз «синдром Лея» означал, что у Джозефа дегенеративное заболевание, которое будет неумолимо прогрессировать, отнимая у него уже освоенные навыки и мешая получить новые. Джозефу станет трудно дышать и глотать, и, как большинство детей, пораженных этим страшным заболеванием, он не доживет до трех лет.

Чаще всего подобное случается в семьях лишь однажды. Чаще всего — но не в этот раз. Через несколько месяцев у Кайли тоже появились признаки возможного заболевания. На этот раз мы начали прямо с анализа ДНК. Он показал, что почти все копии митохондриального генома Кайли содержат в позиции 8993 гуанин вместо тимина. Хуже новости не придумаешь.

Мы провели генетическое тестирование Полине, и оказалось, что 35 % ее митохондриальной ДНК содержат эту мутацию. Ее обследовал невролог, специализирующийся на взрослых, и не обнаружил никаких вредных последствий для здоровья.

Полине и Марку пришлось почти целый год горевать и свыкаться с мыслью, что двое их детей умирают от болезни, которую мы не в силах вылечить, прежде чем они набрались сил задуматься о будущем. Но в конце концов они снова пришли в клинику и спросили, как родить здорового ребенка.

Как мы увидим в главе 7, существует не один способ сделать ребенка. Мы обсуждали возможность использования донорской яйцеклетки; они рассматривали этот вариант, но пожелали провести экстракорпоральное оплодотворение, проверить митохондрии эмбрионов, а затем подсадить только тот эмбрион, который, по прогнозу, должен быть здоровым. Эта процедура называется преимплантационной генетической диагностикой (ПГД). ПГД часто применяют в тех ситуациях, когда в семье есть известное наследственное заболевание, — например, если оба родителя носители рецессивной болезни, — и его также можно использовать для хромосомного анализа эмбриона. В то время процедура ПГД для митохондриальных заболеваний лишь несколько лет как стала технически доступной. Поначалу были опасения, что клетки эмбриона, прошедшего всего через несколько делений, могут различаться по количеству патологической ДНК и что немногочисленные клетки, взятые при биопсии для ПГД, могут неадекватно отражать состояние целого эмбриона. К счастью, оказалось, что это не так, и к началу 2000-х гг. появились даже статистические данные об этой конкретной мутации, на которые можно было опираться при расчете возможного груза любых других мутаций, позволяя нам получить из этих данных полезную информацию. Начиная с 60 % мутационного груза вероятность тяжелого заболевания у детей резко возрастает.

При первой попытке экстракорпорального оплодотворения Полины у всех четырех эмбрионов оказался мутационный груз свыше 95 %. Мы думали, что Полина никогда не сможет родить собственного ребенка здоровым, но она попробовала снова. На этот раз эмбрионов получилось шесть. У двух был груз свыше 95 %, еще у трех — примерно как у самой Полины, но у одного оказалось менее 5 %. Полина успешно забеременела и родила — наперекор всем трудностям — здоровую девочку.

Однако очевидно, что все легко могло сложиться совсем иначе и у Полины не вышло бы получить эмбрион с пониженным риском заболевания, как это часто бывает со многими другими людьми. В начале 2000-х гг., когда произошла эта история (сейчас дочь Полины уже подросток), в случае неудачи у Полины не было бы другой возможности стать биологической матерью здорового ребенка. В наше время у таких семей появился и другой выход. Еще один способ делать детей.

Идея витает в воздухе как минимум лет 20, примерно каждые пять лет всплывая в печати как небывалое новшество и вызывая бурю негодования по поводу этических вопросов, которые она якобы порождает. Однако в последние годы эта идея все же нашла практическое воплощение. Смысл ее достаточно прост: если яйцеклетки женщины (назовем ее «женщина А») содержат дефектные митохондрии, то почему бы не взять здоровые митохондрии от другой женщины («женщины Б»)? На практике, поскольку наши клетки — это не просто мешочки с жидкостью и имеют весьма сложную внутреннюю структуру, гораздо проще подойти к этой задаче с другого конца и перенести клеточное ядро женщины А в яйцеклетку женщины Б (разумеется, предварительно удалив из яйцеклетки ее собственное ядро), а затем оплодотворить получившуюся яйцеклетку. Или можно оплодотворить яйцеклетку женщины А и затем перенести синкарион — слившиеся ядра яйцеклетки и сперматозоида — в донорскую яйцеклетку женщины Б. В обоих случаях задействована ядерная ДНК пары, пытающейся завести здорового ребенка, и митохондрии от другой женщины. Немного больных митохондрий, возможно, попадет туда вместе с ядром, но, если они будут составлять незначительную долю от всех митохондрий будущего ребенка, беспокоиться не о чем.

Мы знаем, что это возможно, поскольку уже много лет проводятся опыты на животных и все более смелые эксперименты с человеческими эмбрионами. Сообщают о китайском опыте 2003 г., в результате которого женщина зачала близнецов. Они родились недоношенными и умерли, хотя их митохондрии, как утверждают, были нормальными. В 2016 г. группа ученых из Нью-Йорка объявила о проведении первой успешной процедуры, в результате которой пациентка из Иордании родила здорового ребенка. Работали ученые в Мехико, а не в Нью-Йорке, потому что все подобные процедуры в США запрещены, как и во многих других странах. Одна из немногих стран, где разрешена пересадка митохондрий, — Великобритания. Комитет по оплодотворению и эмбриологии человека (ну и название, Оруэлл отдыхает) представлял обзоры и проводил публичное обсуждение технологии в 2011, 2013, 2014 и 2016 гг. и, наконец, в декабре 2016 г. дал добро на «осторожное» применение в «особых обстоятельствах, когда унаследованное заболевание, по всей вероятности, ведет к смерти или серьезному ущербу для здоровья и при этом нет приемлемых альтернатив».

Использование этой технологии вызывает опасения, как обоснованные, так и довольно нелепые. Главное из обоснованных то же, что и в случае с генным редактированием ДНК эмбриона, — безопасность. На первый взгляд пересадка митохондрий кажется безопаснее, потому что при этом ничего не перекраивают — просто переносят что-то, о чем уже известно, что оно работает нормально, из одной клетки в другую (название «пересадка митохондрий» несколько неточно, ведь на самом деле пересаживают ядро, но таков смысл процедуры). Однако и здесь кое-что может пойти не так и сказаться на будущем ребенке.

К менее обоснованным относятся многочисленные истерики на тему «детей от трех родителей». Одни считают, что такая медицинская процедура будет «игрой в Бога», хотя непонятно, чем она «божественнее» других видов искусственного оплодотворения. Другие опасаются, что мы таким образом покатимся по наклонной плоскости к «детям на заказ». В данном случае детям «заказывают» здоровые митохондрии, так что по сути они не отличаются от большинства других детей, которых никто не заказывал. Трудно воспринимать этот довод всерьез. А третьи предполагают, что у человека, унаследовавшего генетический материал от трех родителей, могут возникнуть трудности с самоидентификацией.

На этот последний вопрос, вероятно, лучше всего ответит наш идеальный генеалог — давайте снова к нему обратимся. На этот раз мы не собираемся ограничивать его задачу женской линией — мы рассмотрим всех предков. Как вы думаете, сколько их у вас? Ладно, давайте в этот раз будем скромнее и отведем на одно поколение 30 лет. Скажем, три поколения за век. Отступите на 100 лет назад, и у нас получится всего 8 предков. 200 лет назад — 64. Но чем глубже мы отступаем в прошлое, тем быстрее растут цифры. 500 лет назад мы можем насчитать 32 768 предков — население целого провинциального городка.

Угадайте, сколько предков у вас будет, если углубиться на 1000 лет в прошлое?

.

.

.

.

.

Ну и как, подсчитали? Точный ответ будет таким: 1 073 741 824. Более миллиарда предков! Но так как все население Земли перешагнуло миллиардный порог численности лишь в начале XIX в., а ваши предки вряд ли были равномерно рассеяны по всему миру, то очевидно, что МНОГИЕ люди должны были отметиться в вашей родословной больше одного раза. Да, многие из ваших предков, вне всякого сомнения, приходились друг другу родственниками. Более того, вы родственник чуть ли не каждому, кто проживает в вашей стране (а также всем остальным людям в мире, хотя в этом случае родственная связь могла возникнуть десятки тысяч лет назад).

Так какая вам разница, если у вас появится кто-то вроде еще одной дополнительной родственницы в предыдущем поколении? Это вообще не имеет значения на фоне вашего поистине необъятного родословного древа. К тому же родственницей ее вроде как и не назовешь — крошечный генетический вклад митохондриального генома бледнеет перед мощью генома ядерного.

Такое несчастье, как у Полины, с людьми случается редко, поэтому нечего опасаться, что мы открываем ящик Пандоры. Однако на саму процедуру, безусловно, есть спрос, так что, вероятно, через несколько лет она станет привычной и шум утихнет. Сейчас уже не вспоминают, сколько споров вызывало экстракорпоральное оплодотворение, когда его только изобрели. Протесты звучали на конференциях и перед клиниками ЭКО — возмущались в том числе, как ни странно, сторонники «права на жизнь». Теперь ЭКО стало обыденностью. У вас, наверняка, есть знакомые, попытавшиеся зачать ребенка с помощью ЭКО. Пересадка митохондрий, вероятно, никогда не станет настолько распространенной, учитывая, насколько редко встречаются показания к ней, но она тоже вполне может стать привычной процедурой, не вызывающей вопросов.

Вы можете логично рассудить, что, коль скоро мы так много знаем о биологии митохондриальных заболеваний, значит, нам известны и эффективные способы их лечения. К сожалению, по большей части это не так. По некоторым данным, пищевые добавки, содержащие вещество под названием «креатин», — они пользуются популярностью у культуристов, полезным побочным эффектом чего является их наличие в продаже по доступным ценам, — помогают людям, у которых из-за митохондриального заболевания ослаблены мышцы. Многие все еще пытаются лечить пациентов с митохондриальными заболеваниями «коктейлем» из витаминов, которые считаются антиоксидантами, в надежде заставить отказывающие части митохондрий заработать. Иногда поступают сообщения о людях, которым такое лечение помогло, но вся проблема в том, что нельзя узнать, какова была бы участь пациента, если бы его не лечили.

Осознание этого буквально ошеломило меня в 2012 г., когда профессор Дэвид Торберн связался со мной по поводу пациента по имени Брэндон, наблюдавшегося в Сиднейской детской больнице более 20 лет назад^{37}, когда я еще там не работал. Дэвид — светило по части митохондриальных заболеваний, его уважают по многим причинам, но в первую очередь потому, что он никогда не сдается, пытаясь поставить диагноз. Невролог, который к тому времени уже ушел на пенсию, в начале 1990-х гг. отправлял Дэвиду пробы для анализов, и теперь наконец стала возможной генетическая диагностика. Профессор попросил меня направить ему дополнительную клиническую информацию и по возможности связаться с родственниками Брэндона, чтобы сообщить им результаты теста.

Я раскопал в архиве старые записи. С первых дней жизни у Брэндона начались трудности с дыханием. Содержание молочной кислоты в его крови и спинномозговой жидкости было очень высоким, что могло свидетельствовать о дефекте митохондрий. Ребенок был вялым и, хотя потом задышал более или менее нормально, так что больше не нуждался в искусственной вентиляции легких, все еще не мог сосать и глотать, и его приходилось кормить через трубку. Уровень молочной кислоты в его крови зашкаливал все время, пока он находился в больнице. Предпоследняя запись в нашей карте гласила, что малыша перевели в больницу по месту жительства, поближе к семье. Последняя запись содержала результаты биопсии его мышечной ткани и печени, из которых следовало, что у него нарушена работа митохондрий, что подтверждало общую картину (но не говорило о конкретной генетической причине). Эта история вызвала в памяти других наблюдавшихся у меня младенцев с тяжелыми митохондриальными заболеваниями, и я был уверен, что Брэндон долго не протянул.

Так как это было 20 лет назад, мне пришлось провести небольшое детективное расследование, но все же удалось отыскать координаты матери Брэндона. Меня смущало, как она воспримет мой нежданный звонок, и тревожило, что я могу причинить ей боль, напомнив о давно умершем ребенке. Беспокойство оказалось излишним: настроение у нее было прекрасное, и женщина как будто обрадовалась моему звонку. А затем… предложила мне записать номер телефона ее сына! Он полностью оправился от своей младенческой болезни, вырос, окончил школу и теперь работал в семейном бизнесе. Вскоре, к моему изумлению, я уже беседовал с ним самим.

Через некоторое время после этого случая я услышал о другом ребенке с такой же генетической мутацией, как у Брэндона, с такими же проблемами в раннем возрасте — и конечно, он прожил всего несколько месяцев. У вас, наверное, возникнет вопрос, как вообще такое возможно. У меня он точно возник. Почему один младенец умер, а второй, как будто столь же тяжело болевший в первые недели жизни, не просто выжил, но и выздоровел?

Выяснилось, что Брэндон унаследовал от обоих родителей поломанные копии гена LYRM4. Роль этого гена связана с метаболизмом серы в организме, что, в свою очередь, важно для работы митохондрий. Новорожденные плохо усваивают серу, но за первые месяцы жизни нужные системы быстро созревают. Если удалось выжить в первые месяцы, то, по-видимому, дальше жить уже достаточно просто, несмотря на поломку в гене LYRM4[75].

Если бы мы с рождения лечили его «митохондриальным коктейлем» и наблюдали стабилизацию, а затем улучшение состояния, было бы крайне соблазнительно вообразить, что это заслуга нашего лечения. Соблазнительно, но совершенно неверно. Это не значит, что «митохондриальные коктейли» не могут хотя бы иногда помочь людям, — но, похоже, чаще всего они бесполезны.

С другой стороны, мы, кажется, стоим на пороге золотого века новой, таргетной терапии наследственных заболеваний. Для кого-то это может означать достижение самой неуловимой цели медицины — излечение от этих недугов.

Двадцать лет назад, когда я впервые увидел Дианну, она была пухленьким веселым младенцем. Она немало беспокоила родителей и врачей с тех пор, как родилась недоношенной — за целых десять недель до срока. При рождении девочка весила 2,2 кг — намного больше ожидаемого; она была почти на килограмм тяжелее, чем обычно бывают дети с такой степенью недоношенности. Для недоношенного неплохо оказаться крупнее, чем предполагалось. Но целый килограмм сверх нормы — уже нетипично, и врачи взяли это на заметку. Они также обратили внимание, что у нее необычайно много волос для новорожденной. Более тревожным оказалось то, что у малышки были громкие шумы в сердце. Через некоторое время сердце начало отказывать, потому что не сумело приспособиться к жизни вне материнской утробы.

Как вам известно, сердце часто называют насосом. На самом деле это два насоса. Один (с правой стороны сердца) откачивает кровь из организма и отправляет в легкие на очистку от углекислого газа и обогащение кислородом. Второй насос — большего размера (с левой стороны) — забирает эту обновленную кровь из легких и направляет обратно в организм. Однако до рождения младенца дело обстоит иначе. Плод получает кислород из плаценты, которая также передает ему питательные вещества от матери и очищает его кровь, — она будто легкие, печень и почки «в одном флаконе». Плаценту недооценивают: ее другое название — «послед» — звучит уничижительно, если вдуматься, насколько удивительную и важную работу она выполняла до родов.

Пока плацента делает свое дело, легкие дышат жидкостью, а не воздухом, поэтому тратить много энергии на перекачку всей крови ребенка через легкие нерационально. Вместо этого существуют два обходных пути, благодаря которым основная часть крови, насыщенной кислородом и питательными веществами в плаценте, минуя легкие, направляется непосредственно на нужды организма. Один из этих путей находится внутри сердца, он называется овальным окном и представляет собой проход из правого предсердия (камеры, где собирается кровь) в левое. Второй путь, наружный, — это короткая артерия, соединяющая аорту — артериальную магистраль, которая отходит от сердца и несет кровь в организм, — с легочной артерией (главной артерией, несущей кровь в легкие). Это так называемый артериальный проток, и он играет важную роль в системе кровообращения.

Однако только до рождения. С первым вдохом младенца устройство его сердца меняется. Давление с левой стороны сердца возрастает, и овальное отверстие захлопывается тканевой створкой. А артериальный проток закрывается. У большинства людей овальное отверстие вскоре зарастает совсем, как и проток, который затем атрофируется, и от него остается лишь незначительная хрящевая полоска между двумя большими артериями.

Но если этого не происходит, может случиться беда. Кровь, накачиваемая в аорту, вылетает назад через проток в легкие, и сердцу приходится накачивать ее заново. Если проток открыт широко — как у Дианны, — сердце может просто не справиться с лишней работой. Иногда закрытие протока можно стимулировать с помощью лекарств. Дианне это не помогло, и, когда ей было всего две недели, ее крохотную грудную клетку пришлось вскрыть хирургическим путем и зашить проток.

Некоторое время казалось, что все в порядке, но к девяти месяцам Дианне стало трудно дышать; обследования показали, что нагрузка на правую сторону ее сердца гораздо больше нормальной. Вдобавок ко всему девочка отставала в развитии: она поздно научилась сидеть, поздно встала и впоследствии поздно начнет ходить.

Лечащие врачи Дианны предположили, что она больна — но чем? Выяснить это предстояло мне, а никаких догадок у меня не было.

Большинство людей, слыша слово «синдром» (если оно им вообще что-то говорит), вспоминают синдром Дауна, синдром Туретта или вообще стокгольмский синдром. Злодей из мультфильма «Суперсемейка» называет себя Синдромом. Применительно к вашему ребенку это звучит устрашающе. Но для врача «синдром» означает всего лишь совокупность признаков, наблюдающихся одновременно, и синдромов в буквальном смысле слова тысячи. Большинство из них встречается крайне редко. Одни бывают легкими[78], другие — тяжелыми, притом многие изменчивы: то легкая форма, то тяжелая, то промежуточная. Даже в пределах одной и той же семьи наблюдается большая изменчивость: у одного человека признаков синдрома почти нет, а у другого смертельное заболевание, при совершенно одинаковой мутации в одном и том же гене у обоих.

Один из главных способов диагностики наследственных заболеваний — а до недавнего времени он был, можно сказать, единственным — простой осмотр пациента, когда мы стараемся определить характерную картину. Эта наука зовется тератологией — ужасное слово, поскольку в буквальном смысле оно обозначает изучение уродств. Вряд ли вас обрадует услышать его применительно к себе, а тем более к своему ребенку. Лучше было бы называть его «паттернологией» или, например, «протипологией», если уж так хочется использовать греческие корни.

Тератолог — тот, кто изучает тератологию, — ищет характерные приметы в чертах лица пациента и других его признаках. Особенности волос, кожи, ногтей и зубов, узоры линий на ладонях и подошвах, даже отпечатки пальцев могут помочь диагностировать тот или иной синдром наряду с неврологическими проблемами, проблемами развития, поведения и даже особенностями сна. Хотя профессиональные тератологи почти все имеют подготовку в области медицинской генетики, в практическом смысле любой, у кого есть зрение, — тератолог, даже вы сами. Если вам доводилось видеть одного-двух человек с синдромом Дауна, вы легко распознаете эту болезнь и у других без всяких анализов крови. Даже когда вы отличаете друзей и родственников от «просто знакомых», вы используете ключевые навыки, необходимые тератологу. Однако работа медицинского генетика состоит в том, чтобы изучать редкие особенности черт лица, в первую очередь те, которые сопутствуют другим признакам, например умственной отсталости. Порой вы сталкиваетесь с данным случаем впервые в своей практике — это то же самое, что случайно встретить на улице старого друга или испытать потрясение, узнав среди покупателей в магазине какую-нибудь знаменитость.

Предварительный диагноз в генетике — это и есть потрясение узнавания. Прием у нас обычно длится час, и чаще всего этого едва хватает, чтобы узнать все необходимые сведения о пациенте. Нам могут понадобиться комплексная семейная история, история болезни нашего пациента, физическое обследование, обсуждение результатов и план дальнейших обследований. Как же проводить консультацию, если вы установили диагноз сразу, как только пациент вошел в кабинет? Деликатно! Нельзя сказать: «Здравствуйте, очень приятно, у вашего ребенка синдром Нунан» — это вряд ли приведет к чему-нибудь хорошему. В рядах тератологов я не особо выдающаяся личность, но время от времени мне удавалось поставить диагноз с первого взгляда. Удивительно неловко бывает проводить стандартное предварительное собеседование, когда вам уже заранее известно, к чему идет дело.

Даже при деликатном подходе человека может не порадовать диагноз, поставленный его ребенку или ему самому. Иногда это вполне понятно. Как-то один педиатр направил ко мне девочку, у которой в первое время после рождения был понижен уровень сахара в крови. Курс лечения подействовал, и теперь девочка чувствовала себя хорошо. Но педиатр подозревал, что в ее организме могут быть какие-то внутренние проблемы, связанные с обменом энергией, и попросил меня осмотреть ее и подумать, нужны ли еще дополнительные обследования.

Прием то и дело откладывался, поэтому Хелене исполнился почти год, когда я наконец ее увидел. Я обратил внимание, что для своего возраста она очень крупная, с большой головой. Она была похожа на своих родителей… вот только лицо у нее было вытянутое, лоб высокий, а подбородок заостренный. Короче говоря, она выглядела именно так, как выглядят все люди с синдромом Сотоса. Я назначил генетический анализ, и диагноз подтвердился.

Дети с синдромом Сотоса, помимо того что они не по возрасту крупные и у них характерная внешность, обычно медлительны и неуклюжи. Они часто имеют ту или иную степень умственной отсталости, но вовсе не обязательно — некоторые больные могут вести самостоятельную жизнь и, вырастая, на самом деле не отличаются от обычных людей. Существует обширный список других проблем со здоровьем, которые могут сопутствовать этому диагнозу, в том числе пониженный уровень сахара в крови у новорожденного. Самое тревожное заключается в том, что у людей с синдромом Сотоса повышен риск некоторых детских онкологических заболеваний.

Представьте себе, что у вашей малышки в первую неделю жизни несколько раз падал уровень сахара в крови, но теперь она вроде бы здорова. Ваш педиатр направляет вас к генетику просто для подстраховки; вы думаете, стоит ли идти, потому что не ожидаете узнать ничего существенного… а затем слышите от генетика эту весть. Каково вам будет? Вы можете сказать (и я соглашусь), что в целом лучше знать правду. Возможно, у ребенка заболевание сердца или почек, прежде не диагностированное, но теперь его можно выявить, потому что мы проводим скрининг детей, которым диагностирован синдром Сотоса, на наличие этих проблем (оказалось, что у Хелены есть небольшие проблемы с сердцем, но, к счастью, не требующие лечения).

Аналогичным образом, если известно, что у вашего ребенка могут быть трудности с развитием и обучением, можно наблюдать за его успехами и в случае необходимости лечения вмешаться на раннем этапе. И возможно, осведомленность о том, что ваш ребенок предрасположен к раку, поможет вам заметить симптомы раньше и раньше начать его лечить. Но так как лишь один из 100 детей с синдромом Сотоса заболевает раком, с вероятностью 99 % эта информация не пригодится.

В знании диагноза есть и очевидные минусы. Скорее всего, для вас на первом месте будет не столько полезная информация, сколько страх, что ребенок может заболеть раком. Понимание того, что у него могут быть проблемы с обучаемостью, тоже вряд ли прибавит душевного покоя, хотя, может быть, он будет развиваться нормально. А как насчет негативного отношения со стороны окружающих? Как будут люди относиться к ребенку, зная, что он болен? Как это повлияет на ваши отношения с ним? Не превратится ли ваша забота в гиперопеку? Что вы скажете своим родителям, другим родственникам, друзьям, учителям?

На все эти вопросы нет однозначных ответов. Временами, когда я общаюсь с родителями, зная, что мне предстоит внести в их жизнь все эти тревоги, неуверенность и неопределенность, я задаюсь вопросом, правильно ли я поступаю. Может быть, пока не тревожить этих счастливых, любящих родителей? Может, лучше подождать, пока проблемы проявятся, и только потом объявлять диагноз?

Конечно, чаще всего бывает иначе. Люди приходят к нам за ответами и справедливо ожидают, что мы приложим все усилия, чтобы эти ответы им дать, понимая, что вести могут оказаться и скверными. Несколько утешает тот факт, что знание диагноза часто приносит непосредственную пользу и ребенку, и родителям: например, это возможность узнать о ранее неизвестной проблеме со здоровьем, сопутствующей данному синдрому, и приступить к лечению. А кроме того, бывают заболевания, которые с высокой вероятностью могут повториться у будущих детей. Такие знания полезны, потому что дают семейным парам выбор, которого в противном случае у них бы не было (подробнее об этом поговорим позже, главным образом в главе 11).

Даже лучший тератолог не рассчитывает, что сумеет определить на глазок любой из всего многообразия синдромов, поэтому у нас есть подручные инструменты. Старейший из них, конечно, литература. Самая знаменитая книга по тератологии — «Типичные закономерности человеческих пороков развития» Д. Смита (Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation). Эта книга впервые издана в 1970 г. и представляет собой справочник как широко распространенных, так и не слишком распространенных синдромов. Заболевания в нем сгруппированы по основным признакам, описанию каждого отводится страница, и даны фотографии людей с характерными признаками данного синдрома. «Головные и шейные синдромы» Роберта Горлина (Gorlin’s Syndromes of the Head and Neck) — увесистый том, по содержанию близкий к труду Смита, но с более широким охватом материала, — вышел еще в 1964 г. Список редакторов и авторов новейшего переиздания Горлина — своего рода энциклопедия знаменитостей современной тератологии: туда входят такие имена, как Рауль Хеннекам, выдающийся голландский тератолог; Ди Донней — матриарх британских тератологов; две великие Джудит из Канады — Д. Холл и Д. Аллансон; из американцев — сам Боб Горлин, Майкл Коэн[79] и другие.

Во время обучения и в начале своей карьеры медицинского генетика я особенно часто обращался к справочнику Горлина. По горячим следам после осмотра пациента в клинике, в уверенности, что где-то раньше видел такое лицо, я выискивал синдромы, подходящие по описанию. Я не из тех, кто дает новогодние обещания, однако нечто подобное со мной случается — время от времени обещаю себе, что ежедневно буду прочитывать по статье из Горлина о каждом синдроме[80], стараясь запомнить детали, чтобы определить заболевание, когда увижу его в следующий раз. Если бы я смог держать это обещание дольше нескольких дней, то, несомненно, повысил бы свою квалификацию по тератологии.

Когда врачи начали официально описывать синдромы и давать им названия, они еще не мыслили себя тератологами. Никто из них не был и медицинским генетиком, ведь наша специальность новая, а синдромы описываются уже давно. Определить «новый» синдром — это, в сущности, означает открыть то, что всегда существовало в популяции. Как утверждает Экклезиаст, ничто не ново под солнцем. Разумеется, до появления современной медицины многие из детей, родившихся с тяжелыми заболеваниями, умирали еще во младенчестве, поэтому некоторые из ныне известных наборов симптомов стали известны лишь недавно, хотя они всегда присутствовали потенциально, но не проявлялись в реальности. Однако люди замечали и описывали наследственные заболевания еще много веков назад. Два древнеегипетских божества, Бес и Пта, изображались карликами, — возможно, у них была ахондроплазия, как у актеров Дэвида Раппапорта и Питера Динкледжа. Облик этих богов явно основан на опыте наблюдения реальных людей с карликовостью (чаще всего обусловленной генетически).

Позднее, по мере развития живописи, в искусстве появляются еще более достоверные изображения людей с конкретными заболеваниями^{38}. Попытки усмотреть признаки синдрома Дауна в личиках ангелов и младенца Христа на фресках XV–XVI вв. представляются мне в большинстве своем надуманными. Однако в XVII в. великий испанский художник Диего Веласкес написал как минимум десять портретов карликов. Некоторые из них, например «Портрет Себастьяна де Морра» (у которого, вне всякого сомнения, была ахондроплазия), представлены настолько достоверно, что и через несколько столетий можно уверенно поставить диагноз.

Более недавний пример — картина американского художника Айвена Олбрайта «Среди оставшихся» (Among Those Left) 1929 г., на которой безошибочно распознается мужчина с заболеванием, известным как синдром Нунан. Картина написана за 34 года до того, как кардиолог Жаклин Нунан впервые дала систематическое описание этой болезни.

Люди с синдромом Нунан ростом обычно ниже среднего. У многих врожденные пороки сердца, в особенности сужение основного клапана между правой стороной сердца и легочной артерией (мы уже познакомились с ней на предыдущих страницах, она несет кровь к легким для насыщения кислородом). Некоторые испытывают трудности с обучением, но не все — среди моих знакомых есть врач с синдромом Нунан. Возможны и другие нарушения здоровья. Однако главное, что свидетельствует о синдроме Нунан, — это внешность: опущение век; глаза, чуть скошенные вниз от носа к ушам; уши низко посаженные, с наклоном назад; шея широкая, иногда даже с крыловидной складкой. По этому описанию может показаться, что больные выделяются из толпы, но большинство из них — обычные на вид люди, просто похожие друг на друга. По мере взросления признаки сглаживаются, поэтому, когда я диагностирую синдром Нунан ребенку, я не всегда могу определить, есть ли он у кого-то из родителей.

Некоторые отличительные особенности людей с синдромом Нунан настолько малозаметны, что их можно не разглядеть, если не знать, что искать. В первую очередь это отпечатки пальцев. У человека три основных типа пальцевых узоров: завитки, дуги и петли[81]. Под увеличением они выглядят как ряд параллельных складок на коже ладони (или ступни, хотя отпечатки пальцев ног почему-то никого особо не интересуют). Эти складки могут образовывать разнообразные узоры на подушечках пальцев. Дуга — когда линии начинаются с одной стороны, образуют пик, указывающий в сторону кончика пальца, а затем переходят на другую сторону. Петля — когда линии начинаются сбоку (обычно со стороны, на которой находится большой палец), проходят близ центра или через него, а затем возвращаются туда, откуда начинались. Завиток — когда складки замыкаются сами на себя, образуя овал, хотя есть и некоторые вариации, в частности двойной завиток, больше похожий на букву S.

Посмотрите на свои пальцевые узоры: вероятно, у вас есть петли и завитки, может быть, одна-две дуги. Если их трудно разглядеть и у вас нет под рукой лупы, можно сфотографировать их на телефон (лучше при хорошем освещении) и увеличить картинку. А теперь посмотрите на линии своих ладоней и складки на пальцах со стороны ладони. Наука об этих линиях и складках называется дерматоглификой[82], и нам, особенно когда я только начал работать в области медицинской генетики, приходилось проводить немало времени, разглядывая пальцы и пересчитывая петли, дуги, завитки, — это была одна из составляющих диагностики.

Дело в том, что из наблюдений были известны некоторые специфические отличия узоров при определенных заболеваниях. Так, у людей с синдромом Нунан и рядом других заболеваний доля завитков выше, чем в среднем в популяции. У больных с синдромом Дауна часто наблюдается единственная поперечная ладонная складка: вместо двух крупных линий, начинающихся чуть ниже указательного пальца и пересекающих ладонь под углом, у них бывает одна линия, расположенная более горизонтально, поперек ладони. Не пугайтесь, обнаружив у себя единственную поперечную ладонную складку — у 1–2 % людей она присутствует на одной или обеих руках просто как нормальная вариация. Не стоит также придавать большого значения, если у вас окажется много завитков или ни одного. Связь узоров с различными заболеваниями вполне реальна, но нормальных вариаций так много, что сама по себе эта информация практически ничего не значит. Заметьте, это не мешает людям пытаться углядеть в ней какой-то смысл. С чем только не связывали папиллярные узоры: с интеллектом, чертами характера, риском онкологических заболеваний и т. п. Даже в наши дни еще существуют конторы, готовые взять у вас деньги[83], проанализировать ваши отпечатки пальцев и выдать вам отчет о ваших сильных и слабых сторонах с рекомендациями выбора профессии. Поскольку гороскопы теперь доступны бесплатно в интернете, это не самый удачный способ потратить деньги.

Помимо лишних завитков, у больных с синдромом Нунан обычно имеются так называемые фетальные подушечки на кончиках пальцев — маленькие бугорки посредине. Они тоже могут находиться в пределах вариации нормы. Однако у пациентов с синдромом Нунан они, наряду с завитками, указывают на нарушения, имевшие место на ранней стадии развития, в первые месяцы после зачатия. Образование дерматоглифических узоров начинается примерно на 10-й неделе беременности, и к 18-й неделе они уже полностью сформированы. УЗИ показывают, что у развивающегося плода с синдромом Нунан в это время наблюдается излишек жидкости под кожей, потому что система ее отвода работает хуже, чем нужно. Последствия этого остаются навсегда — в период образования пальцевых узоров подушечки пальцев отекшие, поэтому завитки образуются чаще, а кожа немного растягивается, отчего остаются фетальные бугорки. Более заметны бывают скопления жидкости в задней части шеи — от нее кожа растягивается и появляются крыловидные складки, наблюдаемые у некоторых людей с синдромом Нунан.

Так что ладони могут быть настоящей летописью раннего периода развития, хранящей ценные сведения. В наше время едва ли не самые важные из них — это отсутствие линий. Если у ребенка с неврологическим заболеванием нет складок на суставах пальцев или они слабо выражены, это говорит нам о том, что пальцы мало двигались в период формирования узоров. А значит, плод уже на ранних сроках недостаточно шевелился — и это, в частности, исключает вероятность того, что неврологическая проблема вызвана родовой травмой.

Кстати, об отсутствии пальцевых узоров: они есть почти у всех, но некоторым не повезло, и они родились без них. Иногда это связано с различными заболеваниями, но известно небольшое количество семей, в которых отмечена «изолированная адерматоглифия». Эти люди во всех отношениях совершенно здоровы, но у них нет отпечатков пальцев или обычных линий на ладонях. Вы можете подумать, что это безвредное явление (и на протяжении большей части истории человечества так и было). Даже полезное — для какого-нибудь преступника с адерматоглифией, который мог орудовать (и остаться непойманным) в период после 1890-х гг., когда дактилоскопия вошла в обиход криминалистики. Однако адерматоглифия все чаще становится проблемой для людей, пытающихся пересечь границы. Все больше и больше стран требуют сдать отпечатки пальцев при въезде. Вообразите себе, как вы объясняете американскому сотруднику иммиграционной службы, почему у вас нет отпечатков пальцев! Недаром в семьях, где встречается эта особенность, ее прозвали «болезнью невъездных»^{39}.

Адерматоглифия — отличный пример описательного наименования синдрома. В данном случае название описывает его емко и исчерпавающе: приставка а- обозначает отсутствие чего-либо, в данном случае дерматоглифических узоров. Звучит несколько загадочно, если не знать, что такое дерматоглифика, но теперь вы это знаете, и слово абсолютно прозрачно для понимания. Существует много других более или менее описательных названий синдромов, построенных по тому же образцу. Например, fibrodysplasia ossificans progressiva означает:

fibrodysplasia — аномалия фиброзной (волокнистой) ткани (связок и сухожилий);

ossificans — окостеневающая;

progressiva — прогрессирующая.

Если вы страдаете fibrodysplasia ossificans progressiva, то ваши фиброзные ткани постепенно окостеневают, со временем лишая вас способности двигаться. Это неприятная болезнь, ведущая к инвалидности[84].

Англоязычным студентам-медикам теперь не обязательно знать латынь и греческий, и существует множество более прозрачных описательных названий синдромов. Врачи любят аббревиатуры, и генетики не исключение. Например, VACTERL обозначает ассоциированные патологии позвонков (англ. Vertebrae, от лат. Vertebra), ануса (Anal), сердца (Cardiac) вместе с трахеопищеводным свищом (амер. англ. Tracheo-Esophageal fistula — патологическое соединение между трахеей и пищеводом), почечными (Renal) патологиями и нарушениями развития конечностей (Limbs).

Иногда жажда сочинять остроумные аббревиатуры вредит делу. Синдром SHORT (англ. «короткий») включает среди прочего и низкий рост, но, должно быть, трудно объяснить родителям больного ребенка, что это настоящая болезнь, а не просто констатация факта, что ребенок маленького роста. Название синдрома CHILD (англ. «ребенок»), вероятно, тоже раздражает родителей. Синдром PHACE (произносится как face — «лицо») действительно затрагивает лицо, и название выглядит не очень деликатно, привлекая излишнее внимание именно к лицу. Проблематичны и такие названия, как SeSAME (сезам, он же кунжут), CRASH (англ. «катастрофа») или RIDDLE (англ. «загадка»), в особенности последнее. Аббревиатура RIDDLE включает в себя повышенную радиочувствительность (Radiosensitivity), частичный иммунодефицит (ImmunoDeficiency), дисморфизм (Dysmorphic features) и труднообучаемость (LEarning — «обучение»). Кому же хочется услышать, что их ребенок, несмотря на то что диагноз уже поставлен, все еще представляет собой загадку? Объяснять, что такое синдром ANOTHER (англ. «еще один»)[85], несколько утомительно. CHIME и TARP (англ. «звон» и «брезент»), пожалуй, не так плохи. Но лучше всего, наверное, когда вы сочиняете аббревиатуру для нового синдрома, придумать что-то, не имеющее смыслового значения: CADASIL, CODAS, GAPO, MASA, MEDNIK и MELAS звучат вполне благопристойно.

Проблематичными могут быть не только названия самих синдромов. Возьмем, например, единственную поперечную ладонную складку — одиночную линию поперек ладони, о которой говорилось выше. Ее старое название, которое все еще в ходу, — «обезьянья складка». У всех обезьян (не считая нас) дерматоглифические узоры неодинаковы у разных видов, но у некоторых действительно есть одиночная складка. Однако это не значит, что описывать ребенка через сравнение с обезьяной — хорошая идея.

Некоторые синдромы приобретают кучу названий. Чемпион в этом отношении, наверное, велокардиолицевой синдром (ВКЛС, англ. VCFS — вполне безобидная аббревиатура)[86]. У людей с ВКЛС может быть расщепление нёба (от лат. velo — «нёбо»), пороки сердца (кардио-) и характерный тип лица, особенности которого зачастую едва уловимы и точно не аномальны. В число прочих устаревших и действующих наименований этого синдрома входят:

• синдром делеции 22q11.2 — по названию мелкого участка 22-й хромосомы, которого не хватает у людей с этим синдромом;

• синдром микроделеции 22q11.2 — потому что… это крошечный участок хромосомы;

• моносомия 22q11.2 — еще один способ сказать, что не хватает крошечного участка 22-й хромосомы;

• CATCH22 — неважно почему, достаточно сказать, что это еще один наглядный пример того, как не надо составлять медицинские аббревиатуры. Это великодушно признал сам создатель термина — профессор сэр Джон Берн^{40}, великий британский генетик, официально упразднив эту аббревиатуру в 1999 г., всего через шесть лет после того, как придумал ее. Как он отметил, в одноименном романе Джозефа Хеллера «Уловка-22» (Catch-22)[87] описывается безвыходная ситуация — опять-таки мало кто захочет услышать это применительно к себе или к своему ребенку;

• фенотип CATCH — недолговечная попытка воскресить «уловку» из аббревиатуры CATCH22 вопреки критике со стороны сообществ пациентов;

• синдром конотрункальных и лицевых аномалий (англ. Conotruncal anomalies face syndrome — CAFS); «конотрункальные» — так называют характерную группу пороков сердца, наблюдающихся у детей с этим заболеванием; лицевые — из-за характерной внешности;

• синдром ДиДжорджи[88];

• синдром Седлачковой;

• синдром Шпринцена;

• синдром Стронга;

• синдром Такао.

У этого заболевания много названий отнюдь не случайно. Оно достаточно распространено, но может проявляться многообразными способами и потому неоднократно описывалось разными людьми независимо друг от друга. Впоследствии мы догадались, что каждое из этих как будто бы разных заболеваний на самом деле вариант одного и того же. Даже сейчас есть мнение, что, может быть, стоит сохранить некоторые из многочисленных названий. Американский детский эндокринолог Анджело ДиДжорджи описал детей с особенно тяжелой формой заболевания, при которой наблюдается опасный для жизни иммунодефицит. У большинства людей с ВКЛС нет проблем с иммунной системой. Можно найти некоторые отличия в их лейкоцитах, однако они болеют инфекционными заболеваниями не чаще других детей. Так что, возможно, если у данного ребенка при делеции правой части 22-й хромосомы присутствует также тяжелый иммунодефицит, все еще имеет смысл говорить о «синдроме ДиДжорджи».

Но, как правило, все же лучше называть наследственное заболевание одним термином. Это дает ряд преимуществ — возможность сообществам пациентов найти друг друга, единообразие в медицинской литературе и предотвращение путаницы.

Из множества фамилий в приведенном списке генетикам лучше всего известны ДиДжорджи и Шпринцен. В 1990-е гг. казалось, что название «синдром Шпринцена» утвердится и станет обозначением этого заболевания. В 1978 г. логопед Роберт Шпринцен с коллегами опубликовали описание 12 детей с заболеванием, которое они назвали ВКЛС (VCFS). Тремя годами позже группа выпустила еще одну статью, где были описаны уже 39 пациентов и правильно установлен характер наследования этого заболевания. В последующие годы Шпринцен внес еще немалый вклад в наши знания о ВКЛС, так что другие специалисты стали называть его «синдромом Шпринцена». Но, насколько мне известно, сам Шпринцен никогда его так не называл, он всегда пользовался первоначальным термином — «велокардиолицевой синдром».

Если бы название закрепилось, это было бы несколько несправедливо, и не по вине Роберта Шпринцена. Ева Седлачкова^{41} опередила Шпринцена более чем на 20 лет, опубликовав в 1955 г. описание 26 пациентов, как позднее выяснилось, с тем же заболеванием. Ее статья была написана на чешском языке, которого, что неудивительно, Шпринцен и его коллеги не знали. В то время Прага была крупным европейским центром по лечению дефектов нёба, и в последующие годы название «синдром Седлачковой» вошло в немецкие и французские учебники, но лишь в 1990-е гг. это заболевание достоверно связали с ВКЛС и открытие Седлачковой попало в поле зрения англоязычного мира (или хотя бы той части англоязычного мира, которая интересовалась велокардиолицевым синдромом).

Вероятность того, что синдром будет назван вашим именем, в определенной степени зависит от везения. Нередко все бывает просто: кто-то первым описывает некий синдром, следующий автор публикации на эту тему признает его приоритет, назвав заболевание в честь первооткрывателя, и дело в шляпе. Однако во многих случаях все обстоит не так однозначно; например, нам, может быть, и стоило бы научиться выговаривать имя д-ра Седлачковой всякий раз, когда мы упоминаем ВКЛС. В ретроспективе также не всегда очевидно, почему задействовано то или иное имя либо комбинация имен; то лишь первый из авторов первой публикации, то более одного автора и так далее. Встречаются очаровательные странности. Почему, например, в название синдрома Корнелии де Ланге (это единственный известный мне подобный казус) входит не только фамилия первооткрывательницы, как обычно принято, но и ее имя?

Иногда в названии синдрома соединяются имена двух и более ученых. Порой это происходит потому, что один из них чрезвычайно плодовит и присоединение дополнительного имени помогает избежать путаницы. Существует синдром Шпринцена — Гольдберга, который нельзя было назвать просто синдромом Шпринцена, так как это название было уже занято. Чтобы еще больше все запутать, есть еще синдром Гольдберга — Шпринцена: тот же самый Гольдберг и тот же самый Шпринцен, а заболевания совершенно разные. Вероятно, чемпион по количеству названных в честь него наследственных заболеваний — Джон Опиц. С его именем связаны синдром Опица G/BBB (известный также как синдром Опица G, синдром Опица BBB и синдром Опица — Фриаса), синдром Опица C (известный также как синдром тригоноцефалии Опица), синдром Опица — Каведжиа, синдром Боринга — Опица и синдром Смита — Лемли — Опица. Буквы G, BBB и C связаны с практикой, которой Опиц придерживался в 1960–1970-е гг., — называть новооткрытые синдромы по первым инициалам пациентов, которых он описывал: характерный заголовок его статьи — «Синдром множественных врожденных патологий С» (The C Syndrome of Multiple Congenital Anomalies). Эта практика так и не прижилась среди специалистов и в любом случае потеряла бы смысл, если бы букв алфавита не хватило.

Между прочим, то, что Шпринцен постеснялся назвать синдром в честь себя, не такое уж редкое явление. Синдром Нунан известен (в ретроспективе) из сообщений, сделанных задолго до того, как Жаклин Нунан^{42} дала первое полноценное описание болезни, и, по-видимому, она далеко не сразу привыкла к такому употреблению своего имени: пройдет почти десять лет, прежде чем она сама употребит название «синдром Нунан» в своей статье. В тематическом номере журнала за 1968 г. четыре из пяти статей были озаглавлены «Синдром Нунан»; единственная из пяти, не носившая этого заголовка, принадлежала самой Нунан.

Подобная скромность не пережиток прошлого. В 1998 г. мои друзья Дэвид Моват и Мередит Уилсон с коллегами описали синдром, который другие вскоре окрестили синдромом Мовата — Уилсон[89]. Хотя впоследствии Дэвид и Мередит стали использовать это название в своих публикациях, не помню, чтобы они когда-нибудь произносили слова «синдром Мовата — Уилсон». Максимум, что они себе позволяют, — это аббревиатуру «СМУ».

Разумеется, если существует традиция, то есть и те, кто ее нарушает. Надо отдать должное дерзости докторов Бетте и Граф^{43}, которые решили обойтись без посредников и озаглавить свою статью 1998 г. «Оропалатальная дисплазия Бетте — Граф — новый синдром» (Oro-palatal Dysplasia Bettex — Graf — a New Syndrome). К несчастью для них, термин не особенно прижился, а возможно, заболевание слишком редкое, чтобы кто-то другой, наблюдая его, поставил вопрос об использовании этого названия.

В некоторых случаях наименования синдромов вызывают споры. Иногда это связано с разногласиями по поводу приоритета или просто с национальной гордостью. Как правильно — синдром Сильвера — Расселла или Расселла — Сильвера? Сильвер был американцем, Расселл — британцем… Угадайте, где в каком порядке ставят имена в названии. Есть более серьезные случаи. Например, мы перестали употреблять название «болезнь Галлервордена — Шпатца», теперь ее называют «нейродегенерация с отложением железа в мозге» или «пантотенаткиназа-ассоциированная нейродегенерация» (PKAN).

Дело тут не в спорах из-за приоритета. В статье 1922 г. Юлиус Галлерворден^{44} и Гуго Шпатц описали пять сестер, пораженных неизвестной прежде болезнью; статья содержала множество клинических и патологических подробностей. Галлерворден был первопроходцем в нейрофизиологии; по словам его бывшего ученика, он обладал «спокойным, сдержанным характером», «целиком посвятил себя науке и невропатологии, вместе с тем [он был] сердечным, дружелюбным и вдохновляющим учителем». Другие писали, что он отличался «добродушием, личной скромностью и тонким юмором». За время своей деятельности Галлерворден опубликовал 120 статей и получил много наград за вклад в медицинскую науку. Итак, Галлерворден был во всех отношениях приятным парнем, выдающимся ученым, притом несомненно первым описал серьезное неврологическое заболевание. Идеальная кандидатура, чтобы увековечить его имя в названии болезни, не правда ли?

Если не считать того, откуда он брал некоторые материалы для своих исследований. Работа, итогом которой стало первое описание PKAN, проводилась в Мюнхене, в институте, которым руководил Гуго Шпатц. На рубеже 1930–1940-х гг. Галлерворден работал в Берлине. В то время осуществлялась нацистская политика «расовой гигиены», включавшая систематическое убийство детей, считавшихся умственно неполноценными или имевших физические уродства, и «программа Т4», по которой более 70 000 пациентов психиатрических клиник отправили в газовые камеры. Галлерворден явно рассматривал все это как уникальную возможность получить материалы для своих исследований. В 1942 г. он писал: «Мне удалось препарировать 500 мозгов слабоумных». Ученый полностью отдавал себе отчет, откуда взялись его препараты. Цитируют его следующие слова: «Я услышал, что они собираются это сделать, пришел к ним и сказал: „Послушайте, ребята, если вы будете убивать всех этих людей, то хотя бы извлеките мозги, чтобы можно было использовать материал“». Когда его спросили, сколько образцов он сумеет обследовать, он ответил: «Я сказал им — сколько угодно, чем больше, тем лучше». История этим не ограничивается, было кое-что и похуже, но впечатление, надеюсь, вы составили. В общем, синдром называется PKAN.

Среди генетических заболеваний, названных по фамилиям, наиболее знаменит синдром Дауна. Британский медик Джон Лэнгдон Даун^{45} стал главврачом Эрлсвудского приюта в начале 1860-х гг. Даун, по-видимому, проделал замечательную работу — при нем приют полностью изменился, на смену грязи и жестокости пришли доброта и гуманное отношение к пациентам. Даун пользовался возможностью изучать своих подопечных и в 1866 г. опубликовал знаменитую статью «Наблюдения по этнической классификации идиотов» (Observations on an Ethnic Classification of Idiots). Ее объем был невелик, она состояла всего из нескольких страниц, но навсегда вписала имя Дауна в историю медицины. Хотя в наши дни многие формулировки Дауна нас коробят, статья увлекательно читается и стоит того, чтобы ее разыскать. Вначале Даун отмечает трудность классификации «врожденных умственных повреждений», как он их называет, — проблему, над которой мы все еще бьемся и через 150 с лишним лет. Он критикует существовавшие тогда системы классификации, а затем дает обзор возможных причин, которые следовало бы учесть, в особенности воздействия среды. Он ставит вопрос, возникла ли проблема до рождения или после. «Не успокаивала ли нянька дитя опиумом? Не было ли с малышом несчастного случая?» — и так далее.

Даун указывает, что «материнское воображение» способно усмотреть множество возможных причин, не обязательно имеющих отношение к делу. Это сохраняет актуальность и по сей день: для родителей ребенка, который родился с уродством или которому поставили неутешительный диагноз, типично задаваться вопросом, не повинно ли в этом какое-нибудь происшествие во время беременности, будь то стресс, контакт с вредными веществами на работе или запах свежей краски в детской. Одна из самых полезных услуг, которые я могу оказать, — разубедить их в этом, потому что источник беспокойства в реальности чаще всего не имеет никакого отношения к проблемам ребенка.

Где Дауна заносит с современной точки зрения, так это при классификации наблюдаемых заболеваний по расовым признакам. Он выделяет «представителей эфиопского типа», которых называет «белыми неграми, хотя и европейского происхождения», а также «малайского типа»; спустя столько лет неясно, какие заболевания он имеет в виду. Однако не вызывает сомнений, о чем идет речь, когда он упоминает «великое монгольское семейство», так как термин «монголизм» в качестве обозначения синдрома Дауна широко использовался по крайней мере до 1960-х гг., а возможно, и позднее^{46}. Даун заметил сходство внешности некоторых его пациентов с представителями народов Центральной Азии и заключил, что его пациенты действительно монголоиды. За этим последовал просто восхитительный вывод: если это так, то различия между расами чисто поверхностны и его наблюдения «дают свидетельства в пользу единства человеческого вида».

С высоты 150 лет научного прогресса, отделяющих нас от Джона Лэнгдона Дауна, легко критиковать его представления и умозаключения. Но знаменитая статья ученого (как и последующие работы) содержит полезную и достоверную клиническую информацию. Как он верно отмечает, синдром Дауна врожденный и никогда не возникает по внешним причинам после рождения. Даун описывает некоторые физические признаки, а также черты характера, часто сопутствующие заболеванию: «Они веселы, и их подражание часто отличается живым чувством смешного». Он указывает, что больные обычно умеют говорить, и подчеркивает, что при наличии возможности они способны обучиться ручному труду. Подход Дауна к пациентам — гуманный в своей основе, а вот его последователи не всегда держали эту планку.

Когда речь идет о животных и растениях, в биологии существует строгое правило именования новых видов: приоритет решает все. Первый, кто описал вид, получает право дать ему название. Установлению этого принципа в свое время поспособствовал Хью Эдвин Стрикленд, в 1837 г. предложивший набор правил, чтобы как-то упорядочить царившую тогда неразбериху. В ту пору с именованием видов была просто беда: их пытались переименовывать, часто один и тот же вид имел много разных названий. Натуралиста Стрикленда подвигла на решительные меры публикация 1834 г., где предлагалось переименовать снегиря в «черношапочника». Хотя у снегиря действительно черная голова, для Стрикленда это стало последней каплей и он наконец взялся за разработку первого списка из 22 правил, в котором ведущую роль играло первенство описания.

Стрикленду понадобилось несколько лет, чтобы убедить Британскую ассоциацию содействия науке[90] принять эти правила, и еще больше — чтобы внедрить стандарт в научное сообщество. Впоследствии правила Стрикленда^{47} лягут в основу нынешнего Международного кодекса зоологической номенклатуры[91]; вот уже более столетия действует четкий регламент, подчас вызывающий разногласия по поводу того, как его понимать, но тем не менее — общепринятый[92], даже когда правила ведут к решениям, которые людям, не имеющим отношения к зоологии, кажутся неудачными. Возможно, вам приходилось слышать, например, что динозавра с прекрасным названием бронтозавр («громовой ящер») сочли разновидностью апатозавра («обманчивого ящера», хотя непонятно, как может быть обманчивым животное длиной более 20 м и весом около 20 т). От названия «бронтозавр» отказались, потому что апатозавр был описан раньше — какой удар для любителей динозавров по всему миру![93] Возможно, те из нас, кто в детстве хотел быть палеонтологом, а не пожарным, восприняли эту весть как горькую пилюлю, но по крайней мере утешает то, что правила неукоснительно соблюдаются.

В нынешней системе наименований синдромов при всех ее причудах есть определенный шарм. Но может быть, нам, генетикам, следовало бы присоединиться к остальным биологам и принять более системный подход к выбору названий.

Как бы их ни именовали, синдромов ужасно много. А значит, если вы хотите успешно заниматься тератологией, то, помимо знания базового перечня заболеваний плюс надстройки в виде компетентности и опыта тератолога, вам понадобятся подсказки. Подсказки бывают в форме учебников, таких как фолианты Смита и Горлина. Бывают они и в форме поисковых баз данных, таких как London Dysmorphology Database или австралийская база данных POSSUM[94] — сокращение от Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations («Иллюстрации стандартных синдромов и недиагностированных уродств»). Они могут быть крайне полезны. Во время переподготовки по медицинской генетике, когда мне впервые пришлось осматривать ребенка с неизвестным заболеванием, я вернулся из реанимационного отделения в отделение генетики, ввел клинические данные ребенка в POSSUM и получил верный диагноз. «Тератология — это просто!» — подумал я. Но повториться этому чуду было суждено лишь несколько лет спустя.

В последнее время прилагается все больше усилий, чтобы приспособить компьютерные программы распознавания лиц для сопоставления фотографий пациентов (в том числе 3D-снимков) с базами данных. Этот метод сейчас налаживается — как раз к тому времени, когда начала развиваться другая технология, которая, вероятно, сделает его ненужным (как в примерах из главы 5).

Но в конечном итоге лучшая подмога тератологу — другие тератологи. По понедельникам, во второй половине дня, сотрудники нашего отделения собираются вместе и обсуждают каждый случай, который мы наблюдали за прошедшую неделю. Такие обзорные совещания имеют важное значение не только для тератологии, но и для всех нестандартных ситуаций, с которыми мы имеем дело; по поводу чуть ли не каждого пациента выслушивается другое мнение (а иногда третье, четвертое или пятое). Мы обмениваемся фотографиями пациентов, которых наблюдаем: фото лиц, рук, ног, родимых пятен — всего, что, по нашему мнению, может служить подсказкой. В тератологии есть собственный птичий язык: при описании одного только уха мы можем обсуждать особенности строения завитка, противозавитка, ножки завитка, козелка, раковины… список можно продолжать и продолжать. В 2009 г. Алисдер Хантер с коллегами опубликовали статью (объемом 21 страница, с более чем 70 иллюстрациями), где объяснялось, как тератологу следует описывать ухо.

Это была лишь одна из серии статей об «элементах морфологии». Мы обсуждали, за что ухватиться — не в том смысле, что за уши можно ухватить, а в фигуральном: существуют ли достаточно характерные признаки, помогающие установить диагноз. Если ухо просто меньше среднего, ухватиться особенно не за что, поскольку это очень распространенное явление и встречается у совершенно здоровых людей. Ухо, которое выглядит смятым, как будто его в процессе развития скомкали в кулаке, — это уже неплохая зацепка и может сыграть немалую роль в постановке диагноза.

Как всякое искусство, тератология дается одним лучше, чем другим. К счастью для меня и моих пациентов, среди моих коллег есть, безусловно, очень талантливые специалисты. Много раз я приходил с приема, понятия не имея, что происходит с пациентом, и кто-нибудь на вечернем совещании выдвигал предположение, наводившее на правильный диагноз[95]. Прежде всего следует упомянуть мою коллегу Рани Сахдев — настоящую ищейку тератологии: стоит ей взять след диагноза, как она не отпустит его, пока не поймает. Не раз по вторникам утром я обнаруживал у себя в электронной почте письма от Рани, отправленные посреди ночи, с парой научных статей во вложении и пояснением: «Эд, я все думала о твоем пациенте, о котором говорили на вчерашнем совещании, и мне пришло в голову, а не (синдром X) ли это. Вот, посмотри эти статьи и скажи, что ты по этому поводу думаешь».

Даже несмотря на все эти совещания, наличие учебников, баз данных и онлайн-ресурсов, до недавнего времени с диагностикой дело обстояло хуже некуда. Поэтому, если вы никак не можете поставить диагноз и вашим коллегам (даже Рани) это тоже не удается, возможно, стоит обратиться в Тератологический клуб.

Это, несомненно, один из самых странных клубов в мире. Туда нельзя подать заявку на членство, но допускаются только члены. Следовательно, из него нельзя и выйти, но, поскольку посещение клуба добровольно и почетно, при желании можно в любой момент просто перестать его посещать. Клуб проводит заседания дважды в год. Правил не так много. Будьте кратки. Демонстрируя неизвестное (фотографии пациента, которому вы надеетесь поставить диагноз), следует продемонстрировать также известное (фотографии пациента, которому вы ранее успешно поставили диагноз, желательно редкой и малоизвестной болезни). А главное, уважайте частную жизнь тех, кто не присутствует на заседаниях, но от кого зависит успех клуба — пациентов и их семей.

Протокол клуба всегда одинаков. Раз в год мы собираемся на ежегодной конференции Общества генетики человека Австралазии и еще раз в год — на отдельной конференции где-нибудь в Австралии. Участники — медицинские генетики либо люди, проходящие обучение в этой области, иначе заседание не состоится. Существует достаточно строгое ограничение — по два пациента на докладчика, хотя, поскольку стажеры тоже делают доклады, вам, может быть, удастся пропихнуть дополнительные случаи в доклад своего подопечного. Регламент времени жесткий, но не все умеют говорить лаконично; необходимо вкратце представить ключевые факты семейной истории пациента, историю болезни, результаты осмотра и предыдущих обследований, а также фотографии — все с согласия самого пациента или его родственников. Задача — обменяться опытом с коллегами и получить информацию, которая поможет поставить диагноз вашему пациенту. В отличие от совещаний в отделении, где вы можете услышать лишь несколько мнений своих коллег, здесь к вашим услугам глаза и умы десятков специалистов, среди которых часто оказывается заезжий эксперт мировой величины. Это действительно замечательная организация.

Вот какие возможности были в моем распоряжении, когда я пытался поставить диагноз Дианне. Однако в итоге я поставил его благодаря совершенно другим вещам — лени и везению.

До эры цифровых снимков мы брали с собой в клинику два фотоаппарата — Polaroid и обычный пленочный. Первый был нужен для того, чтобы иметь предварительные снимки уже к вечернему совещанию, второй — чтобы получить более качественные фотографии для истории болезни. Как минимум раз в неделю мы относили пленки в ближайшую фотомастерскую. Отпечатанные снимки затем передавали нужному специалисту или стажеру, который следил за тем, чтобы они попали в определенную папку.

А если специалист ленился или откладывал эту задачу, он просто оставлял снимки валяться у себя на столе, пока руки до них не дойдут. И вышло так, что фотография улыбающейся Дианны пролежала поверх горы бумаг… несколько месяцев. А когда чей-то портрет месяцами попадается вам на глаза по несколько раз в день, вы в конце концов запоминаете внешность человека во всех подробностях, и в данном случае это оказалось полезным.

Однажды я пошел в кабинет, где хранились различные журналы по генетике, которые мы выписывали. Я искал статью на совершенно другую тему. Перелистывая нужный мне выпуск «Американского журнала медицинской генетики» (American Journal of Medical Genetics), я вдруг увидел, что со страницы на меня смотрит Дианна. Можно было подумать, что ребенок на иллюстрации — ее близнец! В волнении я прочитал статью. Там описывалось заболевание, получившее название «синдром Канту». Больные дети рождались недоношенными, но с весом больше положенного по сроку. У них наблюдались избыток волос, увеличенное сердце, часто с проходимым (открытым) артериальным протоком, и характерные черты лица. Все точно соответствовало симптомам Дианны. Я не сомневался, что получил ответ на свой вопрос.

На следующем заседании Тератологического клуба я показал фотографии Дианны в качестве иллюстрации к установленному диагнозу, думая поразить собравшихся коллег[96]. В медицинской литературе было описано лишь несколько человек с синдромом Канту; само название еще не устоялось. К моему удивлению, из глубины зала подал голос Стивен Робертсон, новозеландец, верно определивший диагноз. Незадолго до этого он поставил его одному из собственных пациентов, используя более традиционный подход, чем я, то есть реальное искусство диагностики. Потом мы со Стивом написали совместную статью о наших пациентах.

Что означал этот диагноз для Дианны и ее родителей? Поначалу не так много, как можно было бы вообразить. Описанных случаев проявления этого синдрома на тот момент было известно совсем мало, так что, наблюдая Дианну, а впоследствии и других детей, мы получали больше сведений, чем сумели бы дать родителям. В результате случай Дианны попал в четыре различные научные публикации. Но кое-что полезное сказать родителям мы все-таки смогли. У Дианны была некоторая задержка в развитии, в частности она поздно начала сидеть и ходить. Мы уже знали, что это обычный сценарий для детей с синдромом Канту, но что по крайней мере часть из них впоследствии развивается нормально, с сохранным интеллектом[97]. Значит, мы могли внушить осторожный оптимизм насчет будущего Дианны.

Родители ребенка, которому только что диагностировали генетическое заболевание, обычно хотят выяснить, отчего оно возникло и не повторится ли у будущих детей. Прежде считалось, что это заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть оба родителя должны быть носителями и у будущих братьев и сестер больного ребенка вероятность тоже родиться больными составляет 25 %. Когда мы со Стивом писали совместную статью, то прочли всю медицинскую литературу о синдроме Канту — это оказалось нетрудно, ведь наша статья была всего шестой по счету. На тот момент было описано всего 12 пациентов. Заболевание считалось рецессивным, так как в статье, где его впервые описали, шла речь о двух больных детях, родившихся у здоровых родителей. В другой семье родители больного ребенка были кузенами, что указывало на рецессивное наследование, так как у родственников больше общих генов, а значит, больше вероятность унаследовать ту же генетическую поломку.

Однако к 1997 г. Канту и его коллеги стали сомневаться в этом^{48}, поскольку других случаев семей, где болело больше одного ребенка, никто не наблюдал. Когда мы в 1998 г. работали над статьей, я насчитал 39 братьев и сестер людей с синдромом Канту и только у одного из них — описанного в той первой статье — тоже оказалось это заболевание. Мы-то ожидали, что подобных случаев наберется девять-десять, и такое большое расхождение с реальностью дало нам серьезный повод усомниться в рецессивном наследовании. Теперь известно, что это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу — достаточно одной поломанной копии гена, чтобы вызвать синдром Канту. Иногда поломка наследуется от больного родителя, который, в свою очередь, мог унаследовать ее от одного из собственных родителей; иногда она возникает «с нуля» в яйцеклетке или сперматозоиде, при слиянии которых будет зачат больной ребенок. Так как же двое больных детей могло родиться у здоровой пары? Почти наверняка это произошло из-за того, что у одного из родителей был гонадный мозаицизм (вспомним, что говорилось о мозаицизме в главе 5).

История изучения синдрома Канту за 20 лет, прошедших с момента первого упоминания случая Дианны в научной литературе, стала историей международного сотрудничества и дружбы, потрясающих научных прозрений и медленного, но упорного движения вперед. В 2006 г. Кэти Грейндж, генетика из США[98], осенило^{49}, что люди с синдромом Канту во многом напоминают пациентов, проходивших курс лечения препаратом под названием миноксидил. Ныне миноксидил редко используется по прямому назначению (для снижения повышенного кровяного давления), но все еще чрезвычайно популярен как наружное средство для роста волос и борьбы с облысением. Кэти каким-то образом удалось заметить связь между побочными эффектами устаревающего лекарства и наследственным заболеванием.

Если представить себе образ блестящего диагноста в телесериалах, кто первым придет вам на ум? Наверное, доктор Хаус. Может быть, язвительный Перри Кокс из сериала «Клиника» или Джордж Клуни в роли доктора Росса из «Скорой помощи». Как правило, этот персонаж агрессивен, часто эксцентричен, причем почти всегда (за исключением разве что некоторых персонажей в «Анатомии страсти») это мужчина. Кэти — вежливая, спокойная, доброжелательная женщина — далека от этого стереотипа, как никто. Но она, несомненно, блестящий диагност.

В 2012 г. две группы ученых из Нидерландов — обе сотрудничали с медиками со всего мира, наблюдавшими пациентов с синдромом Канту, — независимо друг от друга открыли связь между этим заболеванием и геном ABCC9[99]. Дианна стала одним из пациентов, которые помогли сделать это открытие (и в третий раз была упомянута в медицинском журнале). Что же именно было открыто?

Клетки организма покрыты липидной (жировой) мембраной. На картинках эта мембрана обычно изображается как гладкая однородная поверхность. На самом деле она просто усеяна белками, выполняющими множество различных функций. Одни из них, словно радиоприемники, улавливают сигналы от других частей организма. Другие соединяют клетки между собой (если бы не они, вы бы растеклись клейкой лужей). А третьи регулируют содержание различных веществ по обе стороны мембраны, что тоже необходимо для вашего выживания. Для поддержания большинства внутриклеточных процессов требуется жесткий контроль уровня солей и кислот. Ваши нервы и мышцы, в том числе сердце, не смогут работать, если через клеточную мембрану по этим белковым каналам не будут поступать кальций, натрий и калий в нужных количествах. Если поступление прекратится совсем, вы мгновенно умрете. При ошибке всего в одном из множества различных каналов возможны самые разнообразные последствия — от совсем неощутимых до таких серьезных, как внезапная смерть или тяжелая детская эпилепсия.

К этой последней группе белков принадлежит канал в клеточной мембране, регулирующий перенос сквозь мембрану ионов калия. Этот канал может открываться (тогда калий поступает) или закрываться — в зависимости от потребностей клетки. У больных синдромом Канту канал заклинивает в открытом положении, из-за чего калий сквозь мембрану идет непрерывно и бесконтрольно[100]. Еще толком не изучено, каким образом это связано с разнообразными признаками синдрома Канту, — например, мы лишь гадаем, почему это вызывает избыточный рост волос.

Оказывается, действие миноксидила основано на блокировке того же самого белкового канала в открытом положении, что очень напоминает ситуацию при синдроме Канту. Догадка Кэти Грейндж оказалась поразительно верной.

Диагноз значит очень многое. Он дает ответы и помогает определить будущее — благодаря прогнозу, соответствующему лечению, а также возможности для семейных пар принимать осознанные решения о планируемой беременности. Хотя роль тератолога изменилась с пришествием новой технологии секвенирования, человеческий фактор сохраняет свою важность — в выборе нужного вида тестирования и особенно в случаях, когда значение результатов неочевидно. Какими бы дешевыми, быстрыми и общедоступными ни стали геномные анализы, нам все еще будут нужны люди с даром Рани Сахдев или Кэти Грейндж и мы еще не раз столкнемся с ситуациями, когда лучшим способом получить ответ на вопрос будет обращение в Тератологический клуб.

Популярный лозунг противников однополых браков — «Бог создал Адама и Еву, а не Адама и Севу» (‘God made Adam and Eve, not Adam and Steve’). В современном мире условные Адам и Сева все чаще имеют возможность вступить в брак. У них даже могут быть дети — но только для этого понадобится кто-то, способный произвести яйцеклетку, и кто-то, способный выносить ребенка. Мы все еще далеки от создания искусственной матки, но могут ли Адам с Севой обойтись без донора яйцеклетки и зачать детей, биологическими родителями которых будут они оба? И наоборот, могут ли Анна с Евой обойтись без донора спермы?

Возможно, скоро ответ на этот вопрос станет положительным.

Вопрос можно поставить иначе: может ли Адам произвести яйцеклетку? А Ева — сперматозоид?

Отсюда следует другой вопрос: а что такое вообще яйцеклетка и сперматозоид? Можно ли получить их без помощи яичников и семенников? Как ни удивительно, ответ отчасти связан с историей маленького мальчика, оказавшегося на грани смерти.

Джеймсу было всего три года, когда все его мышечные клетки внезапно разрушились.

Он был веселым здоровым малышом, подвижным и любознательным. Как всякий маленький ребенок, он перенес свою долю простуд и прочих мелких неприятностей, но ничего из ряда вон выходящего. Затем он подхватил какой-то вирус, который отразился на его организме лишь немногим тяжелее, чем у остальных, — и так обнаружилась его уязвимость, которая была у него с самого начала, но до тех пор не проявлялась. Однажды утром Джеймс проснулся и сразу начал капризничать и жаловаться на боли в ногах. Потом он потерял сознание. Мать вызвала «скорую», которая едва успела доставить его в больницу.

В наших мышцах содержится фермент креатинкиназа (или креатинфосфокиназа), сокращенно КК. Этот фермент играет важную роль — какую именно, для данного рассказа не столь принципиально, достаточно сказать, что мышечные клетки содержат его в большом количестве и, умирая, выпускают КК в кровоток. Мышечные клетки постоянно изнашиваются и обновляются, поэтому в крови всегда присутствует немного КК. В норме у вас этого фермента обычно менее 200 единиц на литр — может быть и больше, если вы только что пробежали марафон, но ненамного. Впервые я услышал о Джеймсе от реаниматолога, наблюдавшего за ним. Он был поражен уровнем КК у Джеймса: «500 000 единиц! Наверное, это мировой рекорд!» Он предположил, что причины проблемы, скорее всего, генетические, потому и обратился ко мне.

Рекорд или нет, но для Джеймса дела обстояли хуже некуда.

Болезнь и в самом деле оказалась генетической — у Джеймса было две сломанных копии гена LPIN1, необходимого для того, чтобы оболочка мышечных клеток сохраняла прочность и стабильность. Без него эти клетки стали хрупкими, и достаточно было легкого толчка — в данном случае вирусной инфекции, безобидной в обычных условиях, — чтобы они полностью развалились. Вирус, который у вас вызвал бы просто насморк и ломоту в мышцах, для Джеймса оказался потенциально смертельной угрозой.

С гибелью клеток в кровь попадают и другие вещества. Иногда последствия этого бывают фатальными: клетки богаты калием, однако избыток калия в кровотоке может привести к остановке сердца. Этого с Джеймсом не случилось, тем не менее он был в ужасном состоянии. Его мышцы на ощупь казались твердыми, словно дерево, покрытое резиной. Мы беспокоились, что у него возникнет так называемый синдром сдавливания, при котором отекшие мышцы блокируются в своих фасциях (футлярах) и из-за возросшего давления их кровоснабжение перекрывается, в результате чего вся мышца отмирает. Хирурги решили провести диагностическую операцию и в случае необходимости снизить давление в мышцах его ног. Сделав всего один разрез, его тут же зашили снова — по всей видимости, мальчику уже ничем нельзя было помочь. Мышечная ткань выглядела жутко — бледная, бескровная, казалось, надежды нет. Без мышц невозможно ходить, двигать руками и даже дышать. Джеймс был полностью парализован, и большинство из нас считало, что он таким и останется. Только одна сотрудница из числа тех, кто наблюдал за Джеймсом, была настроена оптимистично. Это была Хезер Джонстон, его невролог. Врач родом из Шотландии, обладавшая даром шутить с непроницаемым лицом, Хезер изучала мышечные заболевания десятилетиями. Она сказала нам и родителям Джеймса, что есть все основания надеяться на лучшее и что мальчик может полностью выздороветь. Я не поверил ни единому ее слову и разозлился на Хезер за то, что та подала родителям ложную надежду.

Шесть месяцев спустя Джеймс вошел ко мне в приемную, как будто никогда и не болел.

Как такое возможно? Хотя многие клетки во всех его мышцах погибли, часть из них выжила. И среди выживших некоторые обладали особыми свойствами.

Это были стволовые клетки.

Сперматозоид — довольно просто устроенное существо. Он представляет собой маленькую управляемую ракету, несущую лишь самое необходимое для того, чтобы достигнуть цели. В головке сперматозоида находится боевой заряд — половина мужского генома («отцовским» он на этом этапе является лишь потенциально). У него также есть средняя часть, набитая митохондриями, — это энергетическая установка. И вращающийся хвостик, который эта установка приводит в движение. У сперматозоида одна, и только одна задача: доставить боезаряд к цели. При эякуляции мужчина выделяет сотни миллионов сперматозоидов. В большинстве случаев яйцеклетки в нужном месте не оказывается, и они погибают — их память никто не почтит, их миссия останется невыполненной. Но даже если им встретится яйцеклетка, оплодотворить ее сможет лишь один из всех этих миллионов. В течение жизни мужчина способен произвести 500 миллиардов сперматозоидов, из которых, может быть, только один-два исполнят свое предназначение. Если вас зачали естественным путем, то сперматозоид, составляющий половину вашей ДНК, выиграл в соревновании с невероятно низкими шансами на победу. То же самое относится к каждому из ваших родителей, к их родителям и так далее. Если вы когда-нибудь бессонной ночью размышляли о том, есть ли в вас что-то необыкновенное, задумайтесь об этом: вы венчаете собой длинную-длинную родословную необыкновенно удачливых сперматозоидов, протянувшуюся в глубь веков на многие миллионы лет. Они все, безусловно, были чемпионами по плаванию — но в первую очередь фантастически везучими. Существует великое множество факторов, способных помешать сперматозоиду добраться до яйцеклетки или ее оплодотворить. Шансы не появиться на свет у вас были поистине астрономические. Так что нет даже и тени сомнения в том, что вы необыкновенны.

Как только этот фантастически удачливый — один из сотен миллиардов — сперматозоид попадает в мишень, его дело сделано. Он поглощается яйцеклеткой, которая забирает ДНК из головки сперматозоида, затем отлавливает и убивает ДНК его митохондрий — и только после этого начинается настоящая работа.

Чтобы понять, насколько удивительна яйцеклетка, вначале надо разобраться в различиях между мышечной клеткой и клеткой печени. Почему одна способна энергично сокращаться, тогда как другая и не мечтает о таких умениях, зато прекрасно управляется с удалением токсинов из кровотока и производством белков, которые нужны вашей крови, чтобы свернуться, если вы порезались? ДНК в обеих клетках одна и та же, но они по-разному ее используют.

Геном можно представить себе как ящик, набитый электродеталями, которые все подключены к одной гигантской электронной плате. Там есть все необходимое для сборки различных приборов: телевизора, фена, микроволновки и т. п. Говорят, что в человеческом организме свыше 200 типов клеток. Хотя есть все основания полагать, что их значительно больше — так, клетки кожи на вашем локте и, например, на кончике носа существенно различаются. Но пусть будет только 200. Это значит, что наш ящик с деталями (как и клеточное ядро) содержит все необходимое, чтобы собрать любой из 200 различных электроприборов. Среди них есть детали, необходимые любому виду электрооборудования (например, нечто, позволяющее добыть электричество из розетки), причем в коробке такая деталь всего одна. Точно так же существуют компоненты, необходимые каждой клетке, например набор инструментов для удаления поврежденных белков. И наоборот, компрессор нужен только холодильнику, так же как способность производить инсулин — только определенной группе клеток поджелудочной железы.

Представим себе, что в нашем ящике с деталями имеются переключатели, позволяющие выбирать, какой именно компонент будет задействован, причем неважно, в каком порядке это будет происходить. Это означает, что, выбирая, какие детали в ящике включить, вы можете менять поведение самого ящика — один и тот же ящик сможет работать как компьютер, принтер, электрический миксер или электропила. Примерно это и происходит внутри клетки. Каждая клетка располагает одним и тем же набором из 23 000 генов, но в клетке каждого типа включается лишь определенная часть этого набора, остальные отключаются, как правило, насовсем. Есть набор генов, включающихся в каждой клетке, — так называемые «гены домашнего хозяйства»; есть гены, которые нужны многим типам клеток, но не всем; а есть гены, которые, наподобие инсулинового гена, специфичны лишь для одного типа клеток.

Особенность яйцеклетки — ее потенциал. Оплодотворенная яйцеклетка может — и должна — дать начало всем остальным типам клеток, в том числе будущим яйцеклеткам или сперматозоидам, необходимым для появления следующего поколения. Мне нравится представлять себе, что эта первая клетка кипит энергией, ее распирает от скрытых в ней возможностей. Эта клетка и все дочерние клетки, возникшие при ее первых делениях, и есть первичные стволовые клетки. Они тотипотентны, что буквально означает «всевластны», то есть любая из этих клеток неспециализированна и может стать любой из сотен, если не тысяч типов клеток, которые составляют человека, а также плаценту, необходимую, чтобы поддерживать и питать ребенка, пока тот не появится на свет. Ступенькой ниже находятся плюрипотентные стволовые клетки, то есть «многовластные», способные реализовывать многие варианты дальнейшего развития, хотя единственное, чем они не могут стать, — это плацента. О могуществе плюрипотентных стволовых клеток свидетельствуют однояйцевые близнецы: если по какой-то причине эмбрион на ранней стадии разделяется, вы получаете двух детей по цене одного.

С развитием эмбриона, однако, клетки начинают расходиться по конкретным путям, постепенно становясь все более и более специализированными, пока большинство из них не принимает свою окончательную форму (как эволюционирующий покемон). Став клеткой печени, клетка ею навсегда и останется. Молекулярные переключатели, выбирающие нужный набор генов для этого типа клеток, намертво привариваются в одном положении. Телевизор навсегда останется телевизором; блендер никогда не скачает электронную книгу.

Если не считать… если не считать тех клеток, которые не пройдут по этому пути до конца. В каждой части вашего организма есть клетки, которые окончательно не специализируются. Большинство из них сидит в сторонке, дожидаясь, когда понадобится устранять повреждения, — они и спасли Джеймса, восстановив его мышцы[102]. Другие крайне активны, например те, что обитают в вашем костном мозге и производят новые клетки крови, или те, что восполняют запас клеток вашего кишечника, постоянно снашивающихся, когда через кишечник проходит пища. Третьи, по-видимому, долгое время пребывают наготове, дожидаясь, когда для них найдется дело.

Стволовые клетки тоже неодинаковы по степени специализации. Гемоцистобласт может стать любой клеткой крови. Как только он решит стать мегакариобластом, он все еще остается стволовой клеткой, но теперь может производить только мегакариоциты. Те, в свою очередь, представляют собой необычные клетки, производящие тромбоциты — крошечные остатки клеток, которые циркулируют в крови, дожидаясь, когда понадобится ее сворачивание. Мегакариоциты, в отличие от производимых ими крохотных тромбоцитов, огромны и обладают крупным ядром с дополнительными наборами хромосом. Когда они формируются, их набор хромосом неоднократно удваивается, так что у них может быть в 32 раза больше хромосом, чем у обычной клетки. Между прочим, мы понятия не имеем, зачем им это нужно.

Итак, стволовые клетки — это просто клетки, способные превращаться в другие типы клеток. К несчастью, могущество стволовых клеток ограничено. Часто повреждение тканей ведет к образованию рубцов, а не к полному восстановлению с помощью стволовых клеток. И тем не менее использование стволовых клеток в медицине представляет большой интерес. Можно заставить их обновить поврежденную ткань, например после инфаркта, вырастив новые, здоровые клетки. Для наших целей, однако, важен сам факт, что стволовые клетки обладают подобной пластичностью и что оплодотворенная яйцеклетка представляет собой абсолютную стволовую клетку, которая может и готова стать клеткой любого другого типа.

Для целей Адама и Севы не требуется, чтобы Адам производил оплодотворенную яйцеклетку — сперматозоид для этого, в конце концов, можно получить от Севы. Что нужно, так это убедить клетку, которая уже выбрала один из жизненных путей, передумать и развиться сначала в предшественницу яйцеклетки, а затем и в саму яйцеклетку. Образование яйцеклетки — сложный процесс, но, если бы мы смогли уговорить клетку любого типа стать клеткой другого типа, нет причин, почему бы ей не стать яйцеклеткой.

Можно ли уговорить ее? В принципе, почему бы и нет?

Профессор Ричард Харви — он был моим научным руководителем в аспирантуре — выдающийся биолог, изучающий развитие сердца. В лаборатории Ричарда с помощью разнообразных методов пытаются разобраться в сложных процессах формирования сердца и всех его структур. Однажды, когда я пришел в лабораторию, Ричард подозвал меня к микроскопу и спросил, не хочу ли я увидеть кое-что крутое. На этот вопрос двух ответов быть не может — и он показал мне нечто действительно невероятное. Глянув в микроскоп, я увидел предметное стекло с растущими на нем комочками клеток. Клетки ритмично пульсировали. Это были сердечные органоиды — скопления клеток, каждому из которых внушили, что оно и есть настоящее сердце, и они вели себя так, как если бы это было правдой, добросовестно работая насосами. Их создали, обработав стволовые клетки клеточными сигналами, которые сообщали: стань частью сердца.

Что еще круче, сначала в лаборатории Ричарда изготовили стволовые клетки из зрелых клеток кожи. Иными словами, стало возможно получать стволовые клетки, взяв полностью специализированные клетки и запустив перезагрузку. Таким образом получаются индуцированные плюрипотентные стволовые клетки — иПСК. Звучит замысловато, но означает всего лишь клетки, которые химическим путем заставили отвести стрелки своих часов назад, на то время, когда они еще были способны превращаться в любые другие типы клеток.

Можно ли с помощью этого метода превратить клетку кожи в яйцеклетку? Нет причин, почему этого сделать нельзя, по крайней мере теоретически. Более того, достигнуты значительные успехи в получении сперматозоидов (что проще) из стволовых клеток. Эти попытки обосновывались как возможный метод лечения бесплодия, но, коль скоро возможно получить сперматозоиды из клеток кожи мужчины, вряд ли будет трудно проделать то же самое с клетками женщины. Вероятно, впоследствии мы научимся получать из кожи и яйцеклетки, хотя это гораздо более трудная задача. Похоже, первыми, кто сумеет воспользоваться новой технологией, будут Анна и Ева. И все-таки технические трудности — это просто трудности, которые, без сомнения, преодолимы.

Однако вполне вероятно, что против реального изготовления спермы из клеток женщины и яйцеклеток из клеток мужчины могут возникнуть возражения. С практической точки зрения нет уверенности, что это можно сделать безопасно. Сможет ли эмбрион, образовавшийся из таких искусственно полученных яйцеклетки или сперматозоида, развиться в здорового ребенка? Кто знает? Невозможно проверить, не попытавшись это сделать, и нет гарантии, что успешно опробованная на животных процедура окажется безопасной для людей. С другой стороны, история подобных технологий свидетельствует о том, что если что-то возможно сделать, то кто-нибудь где-нибудь непременно это попытается сделать.

Впрочем, оставим в покое Адама с Севой и рассмотрим разнополую пару, планирующую родить ребенка. У Джона и Джейн есть виды на будущее своего еще не зачатого ребенка. Разумеется, они хотят, чтобы он был здоров, но, может быть, надеются на большее. Джейн, сама спортсменка, хотела бы, чтобы ребенок мог стать олимпийским чемпионом. Джон, выросший в неблагополучной семье, хочет, чтобы ребенок был добрым и отзывчивым. Им известно, что быть умным и красивым — преимущество в жизни, поэтому, естественно, хотят наделить маленького Оскара или Софи и этими качествами тоже.

Могут ли они делать выбор? А если могут, надо ли им это позволять?

Уникальная особенность диагностики наследственных заболеваний состоит в том, что она проводится не просто до рождения человека (как пренатальная диагностика), а до имплантации эмбриона в матку. Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) используется не только при митохондриальных заболеваниях; можно протестировать комочек клеток, который еще без микроскопа не видно, и сказать: «Если этот эмбрион вырастет в человека, когда-нибудь он или она заболеет хореей Хантингтона» (или любым из тысяч других генетических заболеваний).

При ПГД экстракорпоральное оплодотворение используется для получения возможно большего числа эмбрионов (такая задача, помимо прочего, ставится при использовании ЭКО для лечения бесплодия). Эмбрионы выращивают несколько дней, пока они не превращаются в шарики, состоящие из клеток. Это самая ювелирная из медицинских процедур: забирается несколько клеток, и ДНК из этих клеток анализируются на предмет определенных наследственных заболеваний. Затем эмбрион, у которого не обнаружено предрасположенности к генетическому заболеванию, имплантируется в матку. Таким образом, родители изначально могут быть уверены, что ребенок не заболеет.

ПГД можно использовать при моногенных заболеваниях и только в том случае, если известна точная генетическая причина патологии в семье. Тем не менее в дискуссиях о ПГД часто поднимают тему «детей на заказ». Это откровенная чушь с учетом того, как на практике используется диагностика в большинстве стран, но несложно понять, откуда взялась подобная идея. Если можно делать выбор, позволяющий избежать неблагоприятных последствий в виде смертельной наследственной болезни, то нельзя ли сделать выбор в пользу желательных для вас качеств будущего ребенка — ума, роста, красоты или спортивных талантов?

Ближе всего к последнему варианту стоит применение данной технологии для выбора пола детей. В некоторых странах мальчиков предпочитают девочкам до такой степени, что обеспеченные люди порой прибегают к ПГД, чтобы родить мальчика. По-видимому, это довольно широко распространенное явление по всему миру. В ряде стран подобная практика запрещена, даже в тех, где, как в Австралии, родители, обращающиеся за данной услугой, не проявляют конкретных предпочтений в отношении пола ребенка. Использование ПГД ради «равновесия полов» в семье осуждается и даже запрещается; почему — я никогда не понимал. Если у вас уже есть двое сыновей и теперь вы хотите дочь, это решение не принесет никакого очевидного вреда ни девочке, ни ее братьям, ни обществу в целом. Будет ли она «ребенком на заказ»? Разве что в самом широком смысле. Как мы убедимся в главе 9, законы наследования таких признаков, как рост и интеллект, заставляют усомниться в том, что мы когда-либо вообще сможем выбрать «наилучший» эмбрион из имеющихся. И даже если бы и могли, это не было бы проектированием ребенка «под заказ» — мы бы просто выбрали того, кто и так мог быть зачат естественным путем.

Итак, если целенаправленный подбор желательных признаков у эмбриона невозможен, можно ли искусственно изготовить подходящий эмбрион? Ответ, с очень большими оговорками, — да. Джинна выпустили из бутылки, но джинн необязательно заслуживает доверия.

Модифицировать гены живых организмов научились уже давно. Мы обсуждаем «создание мыши» или «создание мухи» (рыбы, червя и т. д.) для изучения того, что происходит при изменении работы определенного гена. Это может подразумевать отключение гена, чтобы он вообще не работал, либо внесение в него специфической мутации, либо просто добавление лишних копий. Можно перенести гены одного организма в другой, знаменитый пример — перенос гена, отвечающего за флюоресценцию некоторых видов медуз, в других животных, в результате чего получается кролик, который светится зеленым при определенном освещении. Медузий белок имеет практическое значение, это не просто забавный фокус генной инженерии. Например, если вам нужно выяснить, необходим ли определенный белок какой-либо развивающейся ткани, можно вставить ген медузьего белка по соседству с интересующим вас геном и затем посмотреть, какие части эмбриона светятся зеленым. Зеленое свечение очень точно показывает, где находится интересующий вас белок.

Генетически модифицированные организмы уже имеют экономическое значение — преимущественно в растениеводстве, где много подобных сортов, но есть также и ряд модифицированных животных, которые могут скоро оказаться у вас в тарелке, если уже не оказались. Можно ли модифицировать человека? Конечно, можно — то, что применимо к одному млекопитающему, применимо и к другому. Но какой тип генетически модифицированного человека (ГМЧ) вы захотели бы создать?

Один из возможных вариантов — ГМЧ с увеличенной мускулатурой. Существует ген белка миостатина, подавляющего рост и дифференцировку мышечной ткани. Некоторые мечтают выглядеть как Арнольд Шварценеггер в 1970-е гг., но с эволюционной точки зрения преимуществом является как раз сдерживание роста мышц. Накачка мышц требует питательных веществ, а как только они накачаны, нужно дополнительное питание, чтобы поддерживать их в тонусе. Ограничение роста мышц — это вопрос управления ресурсами: эффективность требует, чтобы мышечная масса была достаточной, но не избыточной. Однако, если с ресурсами проблем нет… что ж, есть такая порода коров — бельгийская голубая, с огромной мышечной массой из-за мутации в гене миостатина. Это преимущество (конечно, не для коровы), если ваша цель — получить много мяса. А есть ли от этого прок в других отношениях?

Известен как минимум один человек с дефектом в гене миостатина. Последний раз его описывали 14 лет назад, когда он был необычайно мускулистым и крепким четырехлетним малышом. Должно быть, теперь он необычайно мускулистый и крепкий юноша. Вы можете сказать — так в чем проблема? Давайте попробуем создать армию олимпийских тяжелоатлетов!

Проблем две, и обе связаны с безопасностью. Когда вы модифицируете гены какого-либо организма, есть вероятность, что что-нибудь пойдет не так. Отключая ген миостатина, можно нечаянно отключить что-то еще, что трогать ни в коем случае не следовало. Может получиться ребенок, который будет очень мускулистым, но при этом у него окажется повышенный риск рака кишечника в раннем возрасте либо он родится с тяжелой формой эпилепсии. Вторая проблема заключается в том, что, даже если все пройдет идеально, мы не знаем долгосрочных последствий отключения гена миостатина для людей. Может быть, они так и проживут всю жизнь здоровыми. Но одного здорового четырехлетнего ребенка еще недостаточно для того, чтобы не испытывать беспокойства. Бельгийские голубые коровы по-своему уязвимы: им трудно переносить суровый климат, у них тяжелые роды, а плодовитость ниже, чем у других пород. Может быть, некоторые из этих проблем не связаны с их увеличенной мускулатурой, но невозможно предсказать, не будет ли ГМЧ с отключенным геном миостатина испытывать долгосрочные проблемы со здоровьем.

Или, допустим, вам нужны баскетболисты. Гормон роста, как ясно из его названия, стимулирует рост. Так что насчет ГМЧ с дополнительным гормоном роста? В общем-то последствия уже известны. Человек действительно будет высоким — очень высоким, но у него, без сомнения, будут серьезные проблемы со здоровьем. Это известно благодаря тому, что подобные люди рождаются и естественным путем. Андре Русимов, более известный как Андре Гигант (превосходно сыгравший Феззика в фильме «Принцесса-невеста»), обладал этой особенностью — у него была акромегалия. Переизбыток гормона роста в его случае был вызван опухолью, а не генетическими особенностями, но результат оказался тот же самый. Безусловно, Русимов был высоким (2 м 24 см) и сильным, профессионально занимался рестлингом. Однако внушительным размерам тела и силе сопутствовали диспропорциональное развитие черт лица и куча проблем со здоровьем, из-за которых он умер в возрасте всего 46 лет.

В конце 2018 г. появилось сообщение о том, что китайский ученый Хэ Цзянькуй использовал технологию CRISPR — эффективный метод редактирования генетического материала — для изменения генотипа двух младенцев^{50}, стремясь сделать их невосприимчивыми к заражению ВИЧ. Позже выяснилось, что родился и третий ребенок. Заявленная цель доктора Хэ состояла в том, чтобы привнести определенное изменение в ген CCR5. Этот ген кодирует белок, расположенный на поверхности некоторых белых клеток крови (лейкоцитов). ВИЧ использует этот белок, чтобы проникнуть внутрь клетки и заразить ее. Мутация, которую пытался ввести доктор Хэ, достаточно распространена у европейцев, но не встречается у азиатов; люди с двумя копиями мутантного гена (около 1 % европейцев) невосприимчивы к ВИЧ.

Семьи, задействованные в исследовании Хэ, были выбраны потому, что во всех случаях отец был ВИЧ-инфицирован. На первый взгляд, это оправдывает намерения Хэ: он хотел создать детей, которым не передастся ВИЧ от отца. Вот только это не имело смысла с медицинской точки зрения: уже существуют технологии очистки спермы, позволяющие ВИЧ-положительному мужчине зачать ребенка, для которого вероятность родиться инфицированным будет крайне мала. Нет медицинских показаний к тому, чтобы вносить изменения в ДНК ребенка ради сокращения и без того крайне малого риска. Сам доктор Хэ в интервью 2018 г. заявил, что его целью было уберечь детей от заражения ВИЧ в будущем. Так в чем же смысл привлечения к исследованию ВИЧ-положительных отцов? Я об этом догадываюсь не больше, чем вы. Хэ, кажется, так и не предложил внятного объяснения.

Позже оказалось, что, хотя Хэ удалось изменить у детей ген CCR5, он не сумел ввести туда конкретную европейскую мутацию, а значит, невозможно узнать наверняка, будут ли они невосприимчивы к ВИЧ, в особенности потому, что изменения, по-видимому, затронули лишь часть клеток, то есть дети получились мозаичными. Нарушения в работе CCR5 могут вызвать потенциальные осложнения (возможно, в цену, уплаченную за устойчивость к ВИЧ, входит пониженная сопротивляемость другим вирусам). Неясно, пошло ли это на пользу или во вред троим детям, и это при условии, что был затронут только тот ген, который планировалось изменить.

Вам это кажется сомнительным с этической точки зрения? Китайским властям тоже, и расследование показало, что Хэ действовал, не получив соответствующих разрешительных документов Комитета по медицинской этике. В 2019 г. за свою деятельность он был приговорен к трем годам лишения свободы и крупному штрафу.

Это не значит, что разумных медицинских показаний для редактирования ДНК эмбриона не существует. Почти всегда при наличии в семье определенного наследственного заболевания можно использовать ПГД для выбора эмбрионов, не пораженных болезнью. Однако бывают обстоятельства, при которых это сделать невозможно. Например, когда у обоих родителей одно и то же аутосомно-рецессивное заболевание (может быть, они познакомились в вестибюле специализированной клиники). У обоих по две сломанные копии определенного гена, ни у кого нет хотя бы одной нормальной. Значит, каждый зачатый ими эмбрион также будет нести это генетическое заболевание и не из чего выбирать здоровые эмбрионы для ПГД. В настоящее время, если они хотят иметь ребенка, не страдающего тем же заболеванием, что и они сами, им придется рассмотреть возможность усыновления детей либо использования донорских яйцеклеток (сперматозоидов). Генное редактирование могло бы открыть для них возможность иметь собственных биологических детей, которые будут здоровыми. Что в этом такого ужасного? Возможно, что после тщательной подготовительной работы, которая займет многие годы, это когда-нибудь станет стандартной медицинской процедурой.

Впрочем, многим покажется, что вопрос безопасности не единственное возражение, которое можно выдвинуть против целенаправленного изменения генотипа человека, особенно такого, которое этот человек может затем передать собственным детям. Некоторые скажут, что это богопротивно, противоестественно и вообще представляет собой минное поле с точки зрения этики. Согласны вы с этим или нет, не подлежит сомнению, что целенаправленное редактирование эмбриона с целью создания «улучшенного» человека ставит дополнительные вопросы о безопасности не только самой процедуры, но и заявленных изменений, причем на эти вопросы, по всей видимости, нет ответов. Человек должен отличаться полной беспринципностью, чтобы решиться на такой опыт.

А значит, на данный момент кто-то наверняка уже попытался это сделать. Где-то в мире, скорее всего, уже живет генетически модифицированный супермалютка. Ради его блага и ради блага его будущих родственников я надеюсь, что мои тревоги насчет безопасности такого эксперимента окажутся ложными.

Кстати, о безопасности. Есть такое удивительно полезное лекарство — талидомид. Подавляя рост кровеносных сосудов, он эффективно излечивает от распространенного и серьезного осложнения проказы, помогает при определенном типе раковой опухоли — множественной миеломе, а также при некоторых воспалительных процессах. На беду — как позже выяснилось — талидомид также хорошее средство против тошноты и действует как снотворное, не вызывая привыкания. Последнее свойство послужило весомым аргументом при внедрении этого лекарства, потому что в то время широко использовались барбитураты, которые, как известно, вызывали смерть от передозировки[104], а также быстрое привыкание. Что касается талидомида, то, в отличие от барбитуратов, можно проглотить целую горсть этих таблеток без каких-либо прямых последствий — удобный довод для маркетинга.

Во время рекламной кампании препарата делался акцент на его безопасности. Так, в заметке в British Medical Journal 1961 г. говорилось о «высокой эффективности… и исключительной безопасности» этого лекарственного средства. На одном рекламном плакате был изображен карапуз с открытым флакончиком таблеток — подразумевалось, что, если бы флакон содержал барбитураты, ребенок оказался бы в смертельной опасности. К счастью, во флаконе находился замечательный, безвредный талидомид[105].

На самом деле препарат едва ли вообще проверяли на безопасность. Через несколько лет после его появления на рынке оказалось, что он может причинять вред нервной системе, приводя к хроническим болям в конечностях. Затем, к концу 1961 г., стали просачиваться первые сообщения о вреде талидомида для еще не рожденных младенцев. В большинстве стран препарат почти тут же изъяли из продажи.

К сожалению, эти меры были приняты слишком поздно, чтобы предотвратить медицинскую катастрофу небывалых масштабов. Благодаря противорвотному действию талидомида с конца 1950-х гг. его продавали как средство против токсикоза беременных. В результате родились тысячи детей с физическими уродствами. Самыми заметными среди них были тяжелые случаи врожденной патологии конечностей — дети рождались без кистей рук, совсем без рук, с короткими недоразвитыми руками и ногами, а то и вовсе лишенными конечностей. Часто встречались и другие проблемы, например врожденные пороки сердца и почек. Многие пострадавшие дети умерли еще во младенчестве, и немало беременностей из-за побочных эффектов препарата закончились выкидышами.

На фоне других развитых стран США стоят особняком — их практически не затронула катастрофа с талидомидом. Это произошло благодаря проницательности одной женщины-врача, работавшей в FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) как раз в то время, когда препарат внедряли в широкую практику во всем остальном мире. Доктор Фрэнсис Келси анализировала информацию о безопасности препарата, предоставленную производителем. Она сочла, что данные неубедительны. Шесть раз в FDA подавались регистрационные заявки, и шесть раз доктор Келси отклоняла их — чем спасла тысячи и тысячи детей.

Келси была удивительной женщиной^{51}. Она родилась в 1914 г. в Канаде[106], обучалась фармакологии в Университете Макгилла и, получив в 1935 г. магистерскую степень, подала заявку на вакансию младшего научного сотрудника на незадолго до этого открытой кафедре фармакологии Чикагского университета; эта должность давала право на стипендию, которая позволила бы ей продолжать обучение и писать диссертацию. Она, конечно, обрадовалась, получив приглашение на работу, однако обратила внимание, что письмо было адресовано мистеру Келси; возможно, работодателей ввело в заблуждение ее имя Frances, которое они прочили как мужское Francis. Она спросила своего профессора в Университете Макгилла, стоит ли послать телеграмму и разъяснить ошибку. Тот сказал ей, что это будет нелепо, и посоветовал ответить, что приглашение принято, но в подписи добавить к своей фамилии «мисс». В интервью журналу FDA Consumer от 2001 г. Келси говорила: «До сих пор не знаю, получила бы я этот жизненный старт, если бы меня звали Элизабет или Мэри Джейн. Профессор Гейлинг [ее научный руководитель в Чикаго] так до конца жизни и не признался в этом».

Впервые Келси довелось сыграть значительную роль в медицине, когда она проходила обучение у Гейлинга. FDA поручила ему расследовать ряд случаев смерти пациентов, которых лечили новым антибиотиком — сульфаниламидом. Келси помогла установить, что при изготовлении препарата в форме сиропа (в форме таблеток у него был неприятный вкус) использовался сладкий, но ядовитый растворитель — диэтиленгликоль[107]. Сироп был вкусным, помогал против инфекций, хорошо продавался… и, так как не проходил проверку на безопасность, стал причиной смерти 107 человек, в основном детей. Эта трагедия, вероятно, произвела глубокое впечатление на Келси и, несомненно, определила ее подход к проверке безопасности лекарств. Что вполне естественно, эта история также повлияла и на страну в целом: был принят Федеральный закон США о продуктах питания, медикаментах и косметике от 1938 г. Этот закон глубоко и надолго изменил подходы к безопасности лекарств. Он требовал, чтобы фармацевтические компании предоставляли доказательства безопасности препаратов, прежде чем те будут допущены на рынок, и предупреждали о потенциальных рисках применения препаратов. В наши дни такие меры воспринимаются как должное, но тогда это был серьезный шаг вперед от царившей прежде вольницы, и, благодаря тому что США являются крупнейшим центром фармацевтических разработок и рынком сбыта, этот закон также оказал огромное долгосрочное влияние на политику безопасности лекарственных средств во всем мире.

В 1960 г. Келси пригласили работать в FDA. Первой же задачей, порученной ей, стала оценка заявки на утверждение талидомида. В Германии препарат начал применяться в 1957 г. и с тех пор широко распространился по всему миру; по общепринятому мнению, он был безопасным. Келси досталась на рассмотрение именно эта заявка, поскольку считалось, что новым сотрудникам лучше для начала поручить задание попроще (!). К счастью для тысяч американских детей, Келси, благодаря профессионализму, опыту, строгому подходу к предоставленным данным и бесстрашию перед фармацевтической компанией (которая оказывала на нее огромное давление, добиваясь уступки), смогла лучше, чем кто-либо иной, оценить данную конкретную заявку.

И на сей раз перед нами не история невоспетого героя, чьи труды не оценили при жизни. Келси получила заслуженное признание. Газета Washington Post опубликовала передовицу, озаглавленную «Героиня из FDA не допускает на рынок вредное лекарство»^{52}. В 1962 г. президент Джон Кеннеди вручил ей президентскую премию «За выдающиеся гражданские заслуги перед государством» — одну из высших наград, которую правительство США присуждает гражданским лицам. В 2000 г. Френсис Келси была избрана в список Национального зала славы женщин. В 2005 г. она ушла на пенсию в возрасте 90 лет. В 2010 г. Фрэнсис Келси получила первую в истории FDA премию «За заслуги в борьбе за безопасность медикаментов», названную в ее честь. Теперь эта премия ежегодно вручается одному из сотрудников FDA. Келси скончалась в Канаде в 2015 г. в возрасте 101 года, незадолго до того получив орден Канады из рук генерал-губернатора провинции Онтарио.

Для сравнения вспомним некую Полу Гослинг… Я осознаю, что это, возможно, нечестно по отношению к ней, поскольку пишу с высоты сегодняшнего знания, но не могу не упомянуть о ее письме, опубликованном в British Medical Journal 19 декабря 1961 г. Это поучительный пример давней традиции в медицине — сопротивляться переменам. Гослинг резко критикует решение отозвать препарат с рынка. «Я вынуждена заявить протест против действий компании Distillers по изъятию… талидомида… из продажи», — пишет она, а далее утверждает, что, если бы мотивом послужили сообщения о вреде для нервных клеток, это было бы одно дело, но «поступать так на основании двух неподтвержденных сообщений из иностранных источников о возможной — но недоказанной — связи талидомида, принимавшегося на ранних сроках беременности [с нарушениями развития плода], довольно безответственно». Особенно прекрасно ее дальнейшее заявление, что, поскольку талидомид не имеет вкуса и запаха, это идеальное успокоительное для детей… и котов! Под занавес она допускает, что «любой врач, обеспокоенный этими недоказанными сведениями», может прописать «беременным женщинам» другие препараты… и заключает: «Мы что, утратили всякое чувство меры?»

Несомненно, вскоре Поле Гослинг пришлось пожалеть об этом письме[108].

Если препарат, принимаемый во время беременности, вызывает у ребенка уродства, он называется тератогеном[109]. Талидомид — один из самых мощных среди известных тератогенов: одна-единственная таблетка, принятая в неподходящее время, может вызвать катастрофические последствия. И тем не менее… были дети, чьи матери принимали талидомид в критический период на раннем сроке беременности, когда плод наиболее чувствителен к его вредному воздействию, однако они родились здоровыми, целыми и невредимыми, каким-то образом не пострадав от этого препарата. Скорее всего, дети, которых не затронуло воздействие талидомида, составляют незначительное меньшинство, но есть убедительные доказательства, что они существуют. Как такое возможно?

Несколько раз в год я читаю студентам-медикам лекции по генетике. Моя задача состоит в том, чтобы дать им общее представление о значении генетики в медицине, освежить у них в памяти фундаментальные принципы, которые, как предполагается, они уже освоили ранее, а также попытаться обозначить для них ближайшие перспективы этой области науки. Если вы изучаете медицину в наши дни, почти наверняка кому-то из ваших будущих пациентов придется проходить генетические тесты, и, так как вам понадобится выписывать направление на тестирование, получать и анализировать его результаты, полезно иметь представление о том, что же эти результаты означают. Когда-то этот курс читала Анна Тёрнер — она называла его «генетикой за час», а в последующие годы, когда эта обязанность перешла ко мне, я то и дело обнаруживал, что мне следует рассказать о каких-нибудь новых достижениях, при этом лекция тут же непомерно растягивалась и приходилось сокращать часть материала.

Тем не менее я всегда нахожу время отметить, что все прочие направления медицины следует рассматривать лишь как подразделы генетики. Чуть ли не все человеческие недуги, а также все, что с нами происходит, напрямую не связанное с болезнями, основано на генетике.

Возьмем, например, травмы. Вы, скорее всего, не думаете, что возможность попасть в автокатастрофу или получить в глаз связана с генетическими проблемами. Однако представьте себе, существует важный генетический фактор риска, от которого в значительной степени зависит вероятность того, что с вами произойдет нечто подобное. Речь идет об Y-хромосоме. В любой момент, начиная с 12 месячного возраста, когда мы обычно уже можем встать, пойти и угодить в неприятности, у мужчин вероятность получить травму выше, чем у женщин.

Возможно, у вас уже возникли догадки, почему так происходит. Очевидный виновник — тестостерон, ведь агрессивность и импульсивность являются качествами, способными навлечь беду, а тестостерон, как известно, повышает и то и другое.

Этот фактор вполне может играть свою роль, но, вероятно, не все так просто: возможно, существуют другие пути влияния Y-хромосомы на поведение. Разумеется (при всем моем желании поставить генетику во главу угла медицинской науки), не следует воображать, что различия в поведении мужчин и женщин обусловлены исключительно их врожденными анатомическими и химическими особенностями. На маскулинность и поведение мужчин оказывают влияние не только генетические, но и социальные факторы. Если вам с рождения внушают, что вы должны проявлять храбрость и испытывать любовь к приключениям, никто особо не удивится, если у вас действительно сформируются эти качества. Если вас учат, что ваше место дома и что лучше всего вам подходят спокойные, пассивные занятия, вы, конечно, можете и взбунтоваться, но в среднем велика вероятность, что подобное воспитание повлияет на ваш жизненный выбор и удержит от таких вариантов поведения, которые связаны с опасностями.

Словно для того, чтобы еще больше все запутать, существуют и другие генетические факторы, влияющие на ваши шансы получить травму, независимо от того, обладаете ли вы Y-хромосомой. Не у всех мужчин риск травм одинаков, и имеется множество закономерностей поведения (и риска), общих для мужчин и женщин. Как мужчины, так и женщины различаются по степени импульсивности; одни мужчины (и женщины) предпочитают сидеть дома и играть в компьютерные игры, тогда как другие — прыгать с парашютом. Эти различия у представителей одного пола тоже до какой-то степени обусловлены генетически, но разобраться в них не так просто, как свалить всю вину на одну «ущербную» хромосому.

Короче говоря, генетика травматизма сложна — имеет место взаимодействие между генами и средой. Соотношение того и другого изменчиво, и бывают случаи, когда среда может полностью одержать верх над наследственностью. Окажись самая мирная, не склонная к авантюрам женщина в Багдаде, она может в силу элементарного невезения стать жертвой взрыва заминированной машины на рыночной площади. Окажись самый (потенциально) безрассудный и агрессивный мужчина в такой среде, где мужчин воспитывают противниками насилия, а прочие возможности пострадать ограниченны (обратите внимание, что я не смог привести примера подобных условий, но все относительно), он может дожить до глубокой старости, не став жертвой насилия, и умереть во сне.

Результаты подобного взаимодействия между генами и средой проще всего изучать на уровне популяции, а не отдельного индивида. Между ними примерно такая же разница, как между климатом и погодой: мы знаем, что в среднем мужчины чаще становятся жертвами насилия, так же как и то, что в среднем летом бывает жарче, чем осенью. Однако никого не удивляет холодный летний или теплый осенний день; отдельные дни — как отдельные люди. И точно так же, как мы не можем предсказать, какой будет погода в определенный день в следующем году, даже самое полное знание генотипа ребенка не поможет нам однозначно предсказать, какая личность из него вырастет и даже чем он будет болеть.

Практически все недуги человека хотя бы отчасти зависят от генов. Диапазон простирается от болезней, которым в основном посвящена эта книга (когда поломки всего одного гена или нарушения на хромосомном уровне достаточно, чтобы вызвать наследственное заболевание), до обычных заболеваний вроде инсульта, в которые вносят вклад и гены, и среда, причем генетическая составляющая обусловлена не одним геном, а многими. Этот последний вариант включает много различных генетических компонентов, каждый из которых чуть-чуть меняет вероятность инсульта. Одни повышают его риск, другие снижают. Вероятно, существуют сотни и даже тысячи подобных генетических факторов, смещающих риски каждого из распространенных заболеваний; для большинства людей, как правило, каждый из них по отдельности играет лишь незначительную роль. Если генетический вариант повышает или сокращает для вас вероятность инсульта на 20 %, это считается весьма значительным вкладом. В каталоге генов, влияющих на вероятность инсульта[110], отмечено 287 различных позиций, изменения в которых, скорее всего, оказывают подобное влияние, причем в большинстве случаев это влияние совсем слабое.

Основной способ выявить вклад наследственности в распространенные заболевания, по крайней мере на данный момент, — это метод полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study, GWAS). Если вы решили заняться GWAS[111], вам понадобится очень большая выборка людей (от десятков до сотен тысяч[112]), о которых вам что-либо известно. Например, вам известны такие их показатели, как рост, кровяное давление, был ли у них инсульт и т. п. У каждого из них вы берете образец ДНК и изучаете тысячи участков, разбросанных по всему геному, о которых известно, что они у людей различаются. Затем эти генетические данные сопоставляются с известными сведениями о людях из выборки. Цель — найти связь между данными ДНК и исследуемой характеристикой.

Допустим, у некоторых людей в определенной позиции в ДНК стоит Ц (цитозин), а у других — Т (тимин). Рассмотрев ДНК тех, у кого не было инсульта, обнаруживаем, что у 50 % из них — Ц, а у других 50 % — Т. Затем рассматриваем группу тех, кто перенес инсульт, и оказывается, что среди этих людей у 60 % в этой позиции стоит Ц, а у 40 % — Т. То есть у людей, перенесших инсульт, Ц встречается чаще, чем у контрольной группы[113]. Следующий этап — повторить исследование заново на так называемой «когорте воспроизводства» (новой группе людей), чтобы доказать, что установленная в прошлый раз связь не ошибка. Это необходимо, так как на начальном этапе применения метода GWAS появилось немало «сенсаций», которые потом оказались статистическим шумом, не имевшим отношения к действительности. Статистическая планка для второго исследования немного ниже, чем для первого, так как мы ищем один конкретный объект, а не рассматриваем весь геном целиком. Значит, для второй выборки не нужно так много людей, но работа все-таки предстоит большая. Предположим, что во второй раз вы обнаружили нечто близкое к результату первоначального исследования. Поздравляю, вы открыли фактор риска инсульта!

Однако это едва ли вам сильно поможет. Прежде всего, может оказаться, что сама по себе данная генетическая вариация не имеет прямого отношения к риску инсульта. Она может быть безвинной попутчицей, которая просто сидит и никого не трогает где-то поблизости от другой мутации — истинной виновницы. А значит, обнаружение подобной вариации зачастую всего лишь начало долгого и утомительного поиска настоящего злодея. Вторая проблема заключается в том, что полученные данные, по сути, ничего не говорят нам о конкретном человеке. Если у половины популяции в определенном месте ДНК стоит Ц и этот вариант лишь ненамного повышает риск инсульта, незачем особенно беспокоиться, обнаружив его у себя. Данные могут оказаться неприменимыми к другой популяции: например, связь между наличием варианта с Ц и инсультом достоверна только для европейцев. К сожалению, у нас наблюдается переизбыток исследований на европейском материале (я говорю «к сожалению», так как аналогичных исследований на материале других популяций нам отчаянно не хватает).

Существует довольно высокая вероятность того, что предмет ваших поисков с помощью GWAS не находится в данном гене. Чаще всего так и бывает. Иногда это происходит в силу пресловутого феномена безвинного попутчика — есть изменения в значимом гене, а Ц (вместо Т) расположен по соседству с этой мутацией. Однако чаще всего, когда удается установить причинно-следственную связь между данным вариантом и интересующим нас заболеванием, оказывается, что дело в управлении генами, а не в том, что мутация гена как-то изменяет кодируемый им белок. Геном изобилует последовательностями, которые играют важную роль при регуляции активности в клеточном ядре. Обычно это осуществляется с помощью сигналов в форме РНК — молекулы, очень похожей на ДНК, но все же отличающейся от нее. Она активирует нечто, что подавляет что-то другое, а то, в свою очередь, изменяет активность гена, чтобы он производил больше или меньше белка… и все это может иметь отношение к изначально интересующему вас вопросу. Мы еще далеко не полностью разобрались в этой сигнальной сети, но, по-видимому, многие совпадения, выявленные с помощью GWAS, связаны с тонкими сдвигами равновесия в весьма запутанной информационной паутине — и это не то, что можно выяснить с наскока.

В идеале, конечно, хотелось бы выявить все генетические вариации, обусловливающие болезни у человека[114], а также различные признаки, такие как рост. Если бы мы смогли окончательно разобраться в генетических факторах, определяющих, например, случится ли у данного человека сердечный приступ, возможно, у нас бы появились новые способы его предотвратить.

Задолго до секвенирования генома человека имели место попытки выяснить, насколько гены определяют различные заболевания и признаки. В ходе пресловутого спора «природа или среда» (nature vs nurture) пытались на практике измерить роль «природы». В этой области широко применяется такой параметр, как наследуемость — то, насколько изменчивость данного признака в популяции обусловлена генами, а не средой. Название «наследуемость» внушает мысль, будто речь идет о непосредственном измерении вклада «природы» в данное уравнение, но это не совсем так: в действительности речь идет об изменчивости в пределах популяции. Для наглядности представим, что вы изучаете цвет волос у двух разных групп. Одна группа состоит исключительно из нигерийцев, другая представляет собой случайную выборку бразильцев. У всех нигерийцев черные волосы, поэтому отсутствует изменчивость по цвету волос, которую можно измерить, а потому наследуемость будет равна нулю. Это отнюдь не значит, что гены не играют роли в определении цвета волос нигерийцев — очень даже играют. В то же время у бразильцев встречаются все оттенки — от черного до белокурого. Эта изменчивость по большей части объясняется генетически, так что наследуемость будет высокой.

Существует несколько способов рассчитать наследуемость. Распространенный и относительно простой метод — сравнить, насколько отличаются однояйцевые и разнояйцевые близнецы. Предполагается, что пара близнецов растет в одной и той же среде, вплоть до условий внутриутробного развития, и что воздействие внешней среды на однояйцевых и разнояйцевых близнецов одинаково. Так как у однояйцевых близнецов все гены общие[115], тогда как у разнояйцевых в среднем лишь половина общих генов, можно ожидать (обычно так и бывает), что однояйцевые близнецы похожи друг на друга больше, чем разнояйцевые, не только внешне, но и по таким параметрам, как рост, кровяное давление и пр. Достаточно простые — по математическим меркам — расчеты позволяют измерить это различие в пределах группы близнецов и использовать для оценки наследуемости. Показатели наследуемости, независимо от метода расчета, варьируют от нуля (вклад генов в изменчивость данной популяции отсутствует) до единицы (изменчивость полностью обусловлена генами), а могут также выражаться в процентах.

Оценки наследуемости различных признаков неодинаковы в разных исследованиях и для разных популяций. Один из параметров, данные по которому довольно хорошо согласуются в целом ряде исследований, — рост: в популяциях, где люди хорошо питаются, наследуемость роста 0,8. Большая часть изменчивости роста обусловлена генетически. Китайские исследования показали более низкую наследуемость роста — около 0,65. Это не отменяет важной роли генов, но говорит о том, что среда в Китае может играть более значимую роль, чем, например, в США. Возможное объяснение связано с тем, что если мать голодала, вынашивая вас, а в детстве вы также недоедали, то вы можете не достичь того роста, до которого доросли бы в нормальных условиях. При изучении людей, чье детство выпало на тяжелые времена, наблюдается более сильное влияние среды, снижающее значение генов.

Использование GWAS стало возможным в середине 2000-х гг., а широко применяться этот метод стал примерно с 2007 г. Очень скоро специалисты по GWAS столкнулись с обескураживающей проблемой: наследуемость не обнаруживалась. К 2010 г. после немалых усилий с помощью метода GWAS удалось объяснить лишь 5 % изменчивости роста, что весьма далеко до 80 %, предсказанных расчетами наследуемости! За прошедшие десять с лишним лет этот разрыв постепенно уменьшался, но при этом никуда не делся и не получил полноценного объяснения. В самом масштабном на данный момент исследовании генетики роста использовались данные почти полумиллиона жителей Великобритании, добровольно предоставивших ДНК и подробные личные и медицинские сведения в рамках проекта «Биобанк Великобритании» (UK Biobank). Группа под руководством Стивена Сюя (это другой Сюй, о нем мы поговорим позже) сумела использовать этот кладезь данных для объяснения 40 % изменчивости роста — впечатляющий прорыв, однако до точного предсказания роста конкретного человека лишь по ДНК нам еще далеко. Разработанный ими прогностический метод позволил предсказать рост большинства людей в группе (в нее входили не те, у кого собирали первоначальные данные) с точностью до нескольких сантиметров. Звучит впечатляюще, однако разброс возможных реальных значений роста для каждого предсказанного значения роста был достаточно велик. Вообразите себе показания свидетеля в суде: «Думаю, что преступник был ростом 173 см плюс-минус несколько сантиметров, но возможно, его рост был 158 или 188 см».

Кроме того, Сюй и его коллеги убедительно продемонстрировали, что применительно к росту людей увеличение размера выборки или числа рассматриваемых генетических маркеров не повышает точности прогнозирования. Они использовали этот подход настолько широко, насколько это вообще возможно. Например, ученые рассмотрели также уровень образования, который измерялся по шестибалльной шкале (высшим пунктом было «наличие ученой степени»), и оказалось, что они в состоянии объяснить лишь 9 % изменчивости этого параметра (впрочем, более масштабное исследование имеет неплохие шансы объяснить большую долю изменчивости).

Так почему даже наиболее полные исследования на огромном объеме материала способны объяснить лишь часть искомой изменчивости? На этот счет выдвигают два основных объяснения. Первое предполагает, что традиционные оценки наследуемости существенно завышены: так, недавнее исследование на материале из Исландии, где для расчетов наследуемости были задействованы генетические данные (полученные путем полногеномного секвенирования), выявило гораздо более низкие значения, чем традиционные подходы. Для такого признака, как рост, новая оценка наследуемости составила не 0,8, а всего 0,55. Таким образом, группа Сюя, по-видимому, выявила свыше 70 % того, что вообще можно обнаружить. Для индекса массы тела (ИМТ)[116] значения составили 0,65 по старому методу и 0,29 по новому; для уровня образования — 0,43 и 0,17 соответственно: в обоих случаях разница весьма существенная.

Возможно, еще более интересным, чем версия ошибочного расчета, является альтернативное объяснение отсутствия наследуемости, согласно которому существует огромное множество еще не открытых генетических факторов, влияющих на изучаемые признаки, просто влияние большинства из них настолько ничтожно, что его слишком трудно измерить даже в очень большой выборке людей. Эта мысль не нова — в 2018 г. она отметила свое столетие. В 1918 г. Рональд Фишер, один из основоположников современной статистики, предложил модель бесконечно малых величин (также известную как «инфинитезимальная модель»), согласно которой переменные признаки, такие как рост, управляются бесконечно большим количеством генов, каждый из которых оказывает бесконечно малое влияние на признак, наряду, естественно, с влиянием среды. Фишер не имел в виду, что генов на самом деле бесконечное множество, он предложил лишь определенный подход к проблеме.

Скорее всего, вам не приходилось слышать о Фишере, но в некоторых кругах он по-прежнему пользуется большим уважением. Не столько за модель бесконечно малых величин — это, по его меркам, не столь уж великое достижение, — сколько за другой его немалый вклад в статистическую и генетическую теории. Ян Мартин, специалист, обучавший меня, как разводить мышей[117], не так давно ушел на пенсию. В декабре 2016 г. Сиднейский университет отметил вклад Яна в изучение генетики мышей, присвоив ему почетную степень в области ветеринарных наук. На банкете, состоявшемся перед церемонией, Ян подробно рассказывал мне о том, как встретился с Фишером и показал ему кое-какие из своих наработок, о которых Фишер отозвался благосклонно. Ян защитил диссертацию в 1962 г., в год смерти Фишера, так что речь шла о событиях более чем полувековой давности, но было очевидно, что встреча запомнилась Яну так, словно имела место на прошлой неделе. Я был глубоко поражен, узнав, что мой друг и учитель лично знал этого великого человека[118].

Но все-таки давайте, пусть и неохотно, отвлечемся от воспевания героев науки и рассмотрим чуть подробнее вопрос «среды». Если под потенциальным влиянием среды на ваше здоровье понимать летящий на вас грузовик, все достаточно просто. Если же это инфекционное заболевание, заманчиво думать, что фактор среды (вирус, бактерия, грибок или паразит) не только очевиден, но и является его единственной причиной. В таком случае вы ошибаетесь. У одних людей иммунная система справляется с определенными типами инфекции лучше (или хуже), чем у других. На одном полюсе находятся люди, практически невосприимчивые к заражению ВИЧ (глава 8). На другом — люди с врожденными формами иммунодефицита, чей организм крайне уязвим перед определенными типами инфекций или перед любой инфекцией как таковой. Все остальные находятся где-то в промежутке между этими крайностями, являя собой весь спектр восприимчивости.

Существует взаимодействие между носителем инфекции и ее возбудителем, и не все болезнетворные микроорганизмы одинаковы, поэтому обе стороны этого уравнения являются переменными. Человек с природной устойчивостью против вируса гриппа сталкивается с легким штаммом и даже не чувствует заболевания. Кто-то другой, со средней иммунной системой, подхватывает вирус гриппа средней тяжести и, помучившись несколько дней, выздоравливает без последствий. А кто-то со слабой иммунной системой, которому не повезло и он встретился с особо зловредным вирусом вроде штамма H1N1, вызвавшего пандемию 1918 г. (так называемой «испанки») и 2009 г. («свиного гриппа»), с большой вероятностью может умереть[119].

В генетике особое внимание взаимодействию генов и среды уделяется, когда речь идет о ранних сроках беременности. Талидомид — крайний и печально известный случай влияния среды на раннее развитие плода, но есть и другие лекарства, способные причинить вред младенцу в утробе. Изотретиноин (торговое название — аккутан или роаккутан) очень эффективен при лечении угревой сыпи. К несчастью, если женщина забеременеет во время курса приема этого препарата, крайне высок риск, что у ребенка будут различные проблемы — физические уродства и умственная отсталость, хотя многие дети рождаются здоровыми. Некоторые лекарства против эпилепсии тоже могут повредить ребенку, что ставит перед непростым выбором женщин с тяжелой формой эпилепсии, нуждающихся в приеме лекарств, которых во время беременности лучше избегать. Что делать — пойти на риск для ребенка или поменять лекарство, зная, что у матери могут возобновиться припадки, которые повлекут за собой другие проблемы?

Развитию плода могут повредить не только лекарства. Существенный вред всему организму, особенно мозгу, способен причинить алкоголь. Основная часть данных об этом получена из наблюдений за детьми, чьи матери употребляли алкоголь в больших количествах на протяжении значительной части всего срока беременности, однако неизвестно, существует ли совершенно безопасная доза алкоголя, поэтому рекомендация беременным полностью воздерживаться от спиртного — оправданная перестраховка. Курение при беременности может привести среди прочего к выкидышу или задержке развития плода. Серьезные проблемы вызывают некоторые инфекционные заболевания: основная цель прививок от краснухи — предотвратить заражение во время беременности; существует немало других инфекций, которые могут причинить вред новорожденному (в этот список недавно добавился вирус Зика). У матерей, больных диабетом, дети чаще рождаются с физическими уродствами; этого не стоит бояться женщинам, диабет у которых вызван самой беременностью (гестационный диабет), потому что на тех сроках, когда эта проблема возникает, плод уже полностью сформирован. Это не значит, что гестационный диабет безобиден, совсем наоборот: он несет серьезные риски для матери и ребенка, но уродства в их список не входят.

Все эти риски реальны, но их объединяет признак непредсказуемости. Даже в случае с талидомидом невозможно знать наверняка, как будет развиваться беременность. Дополнительная проблема состоит в том, что для многих лекарств просто не хватает данных о рисках при беременности; вследствие этого предпринимаются усилия по изучению и мониторингу состояния детей, чьи матери во время беременности принимали какой-либо препарат.

Мы еще не знаем точно, почему на одних детях тот или иной вредоносный фактор отражается тяжело, тогда как другие от него не страдают, но есть немалые основания полагать, что это связано с генетическим разнообразием. Какие-то варианты могут непосредственно защищать ребенка — возможно, гены, которые управляют формированием рук и ног и притоком крови к растущим конечностям, достались ему в особо стойких вариантах. Или же ребенка оберегают какие-то особенности материнских генов. Например, у матери может оказаться такой вариант гена, из-за которого талидомид плохо усваивается у нее в кишечнике, поэтому его уровень в крови так и не достигает значимых величин.

Информирование общественности в отношении того, что поведение матери порой может причинить вред ребенку, в целом полезно. Женщины бросают пить и курить во время беременности и начинают осторожнее выбирать лекарства. Но, как это часто бывает, знание — палка о двух концах. Однажды я осматривал Барри — мужчину в возрасте чуть старше 40 лет, у которого была умственная отсталость. Он умел ходить, немного владел речью, но в основном не мог обходиться без помощи родителей. Его младшая сестра, которой было за 30, ждала ребенка и опасалась, что он тоже может оказаться умственно отсталым. В детстве, которое пришлось на 1970-е гг., Барри так и не смогли поставить диагноз, а позже никто больше и не пытался. Потом этот вопрос отошел для его опекунов на второй план — их больше волновали его повседневные проблемы со здоровьем. Однако в конце концов сестра Барри снова вернулась к теме его диагноза. Осмотрев Барри, я заподозрил хромосомное нарушение, и тестирование, назначенное мной, показало, что я прав — у него отсутствовал фрагмент одной из хромосом, что, несомненно, и было причиной заболевания.

Эта новость имела огромное значение для его матери, которой было уже под 70. Вынашивая Барри, своего первого ребенка, она решила покрасить детскую; когда проявилось его заболевание, она убедила себя в том, что надышалась тогда испарениями краски и от этого пострадал мозг ребенка. Она считала, что в проблемах Барри виновата лишь она сама. Десятилетиями она несла этот груз ложной вины, которая отравляла ей жизнь. Хромосомный анализ снял у нее камень с души. Мне редко доводится видеть такие бурные чувства при получении результатов генетического теста.

Расспросы о том, что происходило во время беременности — важная составляющая консультации в медицинской генетике, поскольку иногда они помогают пролить свет на причины проблемы. Но даже когда очевидно, что внешние события не имеют никакого отношения к проблемам ребенка, я всегда стараюсь не забыть спросить родителей, не было ли чего-нибудь такого, что их беспокоит, так как люди не всегда делятся этой информацией по собственной инициативе. Я много лет проработал в отделении Сиднейской детской больницы для детей с челюстно-лицевыми дефектами. Расщелина верхней губы или неба[120] обычно возникает, когда на ранней стадии эмбрионального развития две половинки неба или два отростка верхней челюсти не срастаются, как им положено. Иногда мне попадались дети, у которых причиной такого дефекта было генетическое заболевание — хромосомное нарушение (например, уже упомянутый велокардиолицевой синдром) или какой-то иной синдром. Но большинство детей в отделении совершенно здоровы, не считая самого дефекта, и благодаря чудесам современной пластической хирургии их дальнейшая жизнь, как правило, складывается отлично: небную расщелину зашивают, и даже после операции по поводу расщелины верхней губы почти не остается шрамов.

Тем не менее их родители хотят знать, почему это произошло и была ли в этом их вина. Часто моя самая полезная работа в клинике состояла в том, что я не давал объяснения, а опровергал их. Нет, ваш стресс на работе не является причиной проблемы с верхней губой ребенка, так же как и антибиотики, которые вы принимали, или краска, которая попала вам на руки, когда на работе у вас взбесился принтер.

Хотя мы обычно не в состоянии определить конкретную причину таких заболеваний, как челюстно-лицевые дефекты или врожденные пороки сердца, мы можем существенно приблизиться к пониманию того, насколько важный вклад в них вносят наследственные факторы. Применительно к обоим заболеваниям известно, что есть семьи, в которых основная причина проблемы — мутация в единственном гене. Я внес свой скромный вклад[121] в определение моногенных причин врожденных пороков сердца, а мой друг Тони Рошиоли (Шерлок Холмс в генетике, наделенный поразительной способностью просеивать генетические данные и выявлять новые связи между генами и заболеваниями) открыл несколько генов, связанных с небной расщелиной. Но даже при «моногенных» заболеваниях исход непредсказуем: один ребенок в семье может родиться с непоправимо искалеченным сердцем, в то время как у другого, с тем же самым генетическим вариантом, заболевание может принять легкую форму, а то и вовсе сердце окажется совершенно нормальным. В этих условиях важной составляющей среды является нечто непредсказуемое, а именно везение.

Может показаться обычной отговоркой заявление, что «у этого ребенка имеется генетический вариант, который мог привести к летальным исходу, но ему повезло, и он легко отделался, а вот другому ребенку не повезло, и он умер». Однако у этого утверждения есть весомые научные основания. На уровне отдельной молекулы ДНК возможны некоторые «колебания» взаимоотношений между ДНК и белками. Точно так же регулирование активности генов происходит не просто по принципу «включение или выключение». Иногда переключатель оказывается в положении выше стандартных настроек, иногда его заклинивает ниже. Если клеток достаточно много, эти колебания нивелируются, так что (по большей части) их влияние незаметно. Но если речь идет о начальной стадии развития эмбриона, когда решается судьба крохотного комочка всего из нескольких клеток, подобных отклонений может оказаться достаточно, чтобы они сыграли серьезную роль. Подобно знаменитому «эффекту бабочки», мелкие изменения всего лишь в нескольких клетках, возникнув в неподходящий момент на ранней стадии развития, могут повлечь за собой серьезные последствия.

Таким образом, мы видим, что существует целый спектр вариантов, охватывающий все человеческие заболевания. Есть случаи, например ДТП или воздействие талидомида, обусловленные преимущественно средой, но также отчасти и генами: благоприятный генетический вариант может защитить вас от последствий талидомида, неблагоприятный — сделать уязвимым перед инфекцией. Есть заболевания, обусловленные главным образом мутацией в единственном гене, но и их протекание зависит от воздействия других генов и среды. А между этими крайностями существует весь возможный спектр заболеваний, которые обусловлены тысячами небольших генетических факторов, взаимодействующих друг с другом и с окружающей средой[122].

Понимая все это, мы можем предположить, что возможно использовать генетические маркеры для составления достоверных генетических прогнозов здоровья и других признаков. Пусть единичная корреляция, полученная методом полногеномного поиска ассоциаций (GWAS), сама по себе мало что скажет о вашем будущем благополучии, но как насчет сочетаний из сотен таких корреляций? Можно ли свести эту информацию воедино и извлечь из нее какой-то смысл? Скорее всего, лишь отчасти. Так называемые «полигенные факторы риска» подсчитывались для целого ряда распространенных заболеваний: инсульта, инфаркта, диабета, различных форм рака и так далее; использовался, в сущности, тот же метод, с помощью которого команда Стивена Сюя пыталась предсказать рост людей. Наилучшие из методов расчета уже становятся полезными инструментами в медицине. Например, оценка полигенных факторов риска может использоваться в сочетании с другими данными, чтобы определить вероятность рака груди у женщины и, возможно, поменять назначенный ей вид обследования.

Другие результаты расчетов оказались не столь плодотворными, по крайней мере на данный момент. Британско-немецкий коллектив использовал данные «Биобанка Великобритании» по 306 473 людям в возрасте от 40 до 73 лет, чтобы разработать метод оценки риска инсульта. Применение их модели показало, что у людей в верхней трети рейтинга по угрозам риск инсульта на 35 % выше, чем в нижней трети. Можно считать это успехом, если только не знать, что они обнаружили и другое: есть возможность добиться большего, задав пациенту всего четыре простых вопроса о его образе жизни. У тех, кто набрал 0–1 баллов в тесте на здоровый образ жизни[123], риск инсульта был на 66 % выше, чем у тех, кто набрал 3–4 балла. Что еще хуже для методики оценки рисков, правильный образ жизни действовал на всех одинаково, независимо от генетического профиля. Напрашивается вывод: не лучше ли просто рекомендовать здоровый образ жизни всем без исключения? Генетический анализ, основанный на превосходных данных и проведенный с такой научной строгостью, о которой можно только мечтать, практически ничего не добавляет к вопросу о том, как прожить жизнь, чтобы сократить вероятность инсульта.

Это не значит, что подобные методики никто не станет использовать — если не в медицинских целях, то для того, чтобы заработать деньги. Множество частных компаний сделают вам анализ ДНК и, основываясь на его результатах, дадут подробные рекомендации по части образа жизни и питания. Если у вас такое же генетическое происхождение, как у людей, чьи данные использовались для разработки методик (преимущественно европейское), эти результаты могут оказаться даже более или менее достоверными с научной точки зрения. Они просто не имеют особого смысла для отдельно взятого человека. Прежде чем выложить деньги за такой анализ, имейте в виду, что вы едва ли получите выписку, где будет сказано: «Вам можно курить, не двигаться, объедаться сахаром и насыщенными жирами, есть мало овощей». Например, результат анализа может указывать на то, что ваш организм склонен плохо переносить алкоголь, но куда более достоверный ответ можно получить, если просто выпить и посмотреть, что с вами будет[124].

Как правило, подобные тесты не слишком полезны, и возможное исключение составляет лишь анализ на восприимчивость организма к лекарствам. Существует достаточно много генов, задействованных в метаболизме лекарственных веществ, и они различаются у разных людей: у некоторых из нас вырабатывается вариант фермента, который еле-еле справляется со своей задачей, а у других — высокоэффективный вариант, работающий особенно хорошо. Знание об этих генах может иметь большое значение.

Например, если ваш организм быстро выводит лекарство, вам, скорее всего, понадобится более высокая доза, чем другим пациентам, в противном случае концентрация лекарства у вас в организме так и не достигнет нужного уровня и оно не подействует. И наоборот, если у вас медленный метаболизм, препарат может накапливаться в вашем организме и вызывать интоксикацию, поэтому вам требуется доза ниже обычной. У большинства людей либо нет подобных вариантов генов, либо никогда не возникнет необходимость в тех лекарственных средствах, при приеме которых восприимчивость к ним имеет значение, но невозможно узнать это, не проведя тестирование либо не испытав на себе последствий.

Большинство компаний, предлагающих сделать ДНК-тесты на вероятность сложных заболеваний, ограничиваются сообщением, что ваша бабушка, вероятно, была родом из Восточной Европы[125] и что вам надо есть больше фруктов и овощей. В худшем случае кое-кто из них выскажет мнение, что вам полезно принимать определенные пищевые добавки… которые, по чистому совпадению, продаются как раз у них. Однако в основном, если не воспринимать подобную «занимательную геномику» слишком серьезно, она особо не вредит и может даже пойти во благо. Если вам сказали, что у вас повышенная вероятность диабета 2-го типа и вы после этого начинаете заниматься спортом и переходите на более здоровое питание, от этого ничего, кроме пользы, не будет.

Разумеется, кому-то всегда хочется пойти дальше. Один из таких людей — Стивен Сюй. Он начинал свою карьеру как физик-теоретик и явно хорошо разбирается в этом предмете — сейчас он профессор физики в Мичиганском университете. При этом, что нетипично для физика, Сюй увлекается также и генетикой. Он не ограничивается исследованиями роста или сердечных заболеваний — его интерес лежит в области наследования интеллекта, и, как уже говорилось в этой главе, ученый занимается поисками генетических вариантов, по которым можно прогнозировать уровень интеллекта. Он сооснователь компании Genomic Prediction, которая предлагает преимплантационную генетическую диагностику (ПГД) особого рода.

Как уже упоминалось в главах 6 и 8, ПГД на данный момент используется в тех ситуациях, где исход совершенно однозначен, — главным образом для выбора эмбриона, у которого нет определенного наследственного заболевания, передающегося в данной семье, либо хромосомной аномалии. Как и многие другие компании, Genomic Prediction предлагает именно такие виды моногенного и хромосомного анализа. Но, в отличие от остальных, они также предлагают полигенные оценки рисков. А именно тестируют эмбрионы и подсчитывают риски диабета (инсулинозависимого и инсулинонезависимого), инфаркта, гипертонии и повышенного уровня холестерина, различных типов рака и задержки в росте. Применительно к большинству этих рисков надежность метода оценки не раз подвергалась сомнению^{53}. В опубликованном исследовании, на которое, по-видимому, опирается их анализ^{54}, значения «площади под кривой» — степени точности анализа — для этих заболеваний указываются в диапазоне 0,58–0,71. По такой шкале 1 соответствует идеальной точности, а 0,5 — вероятности при броске монеты. Значение в пределах 0,6–0,7 определенно лучше, чем игра в орлянку, но не настолько лучше, чтобы удивляться, если у человека, которому предсказали повышенную вероятность инфаркта, его не случилось, или наоборот.

Впрочем, оставим пока в стороне этот технический вопрос и допустим, что анализ дает точные предсказания. Полезна ли эта информация? Если бы вам пришлось выбирать между двумя эмбрионами, равными во всех отношениях, кроме того, что у одного из будущих детей когда-нибудь случится инфаркт, — может ли это служить реальным основанием для подобного выбора?

Чтобы это не звучало голословно, отметим, что у каждого третьего человека в возрасте старше 45 лет[126] наблюдается гипертония. У каждого 11-го в этом возрасте диабет. У двоих из пяти повышен уровень холестерина. Реже встречаются проблемы щитовидной железы — примерно каждый 200-й (точнее, каждая — это в основном женщины) проходит курс лечения от недостаточности гормона щитовидной железы. Четверть всех смертей вызваны инфарктами и инсультами. Половина из нас в течение жизни заболеет раком, а трое из десяти умрут от него.

Итак, вы сидите в кабинете врача и ваш специалист по репродуктивным технологиям показывает вам результаты ПГД четырех эмбрионов, полученных при вашем очередном цикле ЭКО. У двух из них серьезные хромосомные аномалии, которые, вероятно, угрожают выкидышем в случае имплантации. Если их все же удастся доносить и родить живыми, у этих детей будет тяжелая инвалидность и проживут они недолго. Большинство людей в такой ситуации предпочтут не выбирать такие эмбрионы.

На другом конце спектра, однако, находятся результаты анализов двух оставшихся эмбрионов: у одного из них может быть (но не обязательно) гипертония, а у другого — повышенный уровень холестерина. Обе эти проблемы поддаются лечению и встречаются у значительной доли населения. Насколько важна эта информация для того, чтобы решить, подсаживать ли эмбрион? Следует учесть все, чего этот результат не скажет о будущем ребенка. У трети всех великих художников будет гипертония[127]. У 40 % всех великих ученых — повышенный холестерин. Недостаточность функции щитовидной железы пусть и не такое уж редкое явление, однако и не столь широко распространено по сравнению с ними. Однако она очень легко лечится. Таблетка раз в день и время от времени анализ крови, чтобы убедиться, что лечение помогает. Не бог весть какое бремя.

Да, но риск инфаркта — это плохо, не так ли? Может быть, подобный результат генетического тестирования все-таки имеет значение?

Ну… может быть и так. Однако вспомните, что у вашего будущего ребенка есть возможности повлиять на риски инфаркта. Генетический профиль отражает только один набор факторов, вносящих вклад в общий риск, который можно снизить благодаря образу жизни: не курить, правильно питаться, активно двигаться, — а также медицинскому вмешательству. Последнее пока ограничивается главным образом мониторингом кровяного давления и холестерина (и других липидов в крови) и назначением лекарств, способных при необходимости нормализовать эти показатели. Может быть, появятся и другие возможности — задолго до того, как сегодняшний эмбрион превратится в 45-летнего сердечника.

Тем не менее вы можете решить, что вашему ребенку лучше избавиться от тревог по этому поводу или, по крайней мере, беспокоиться не сильнее, чем большинству людей. Вы можете испытывать те же чувства в отношении угрозы рака. Напомним, рак и сердечно-сосудистые заболевания в сумме дают более половины всей смертности. Если бы этот генетический анализ идеально предсказывал возможность серьезных заболеваний, то не много у вас бы осталось эмбрионов на выбор. Страдает ли этими заболеваниями кто-то из ваших родственников? И если у вашей бабушки был рак кишечника, у отца — больное сердце, у двоюродного брата — диабет, как, по-вашему, было бы лучше им и всему свету, если бы все они не родились?

Разумеется, на это найдется и контраргумент. Допустим, у вас два эмбриона и нужно выбрать один. У одного повышенный риск инсульта, у другого нет. Во всех остальных отношениях оценки рисков для них примерно одинаковы. Каждый из них может вырасти замечательной личностью, наделенной каким-то талантом, на благо человечества. А может быть, и тот и другой проживет совершенно обыкновенную, но счастливую жизнь, полную любви и благополучия. Любого из них может настичь ужасная болезнь, например тяжелое психическое расстройство, проверка на которую не входила в ваш тест. Если мы больше ничего не знаем об этой потенциальной личности, почему бы не выбрать того, у кого инсульт маловероятен? Возможно, через 65 лет этот человек уйдет на пенсию и проживет еще много счастливых лет, тогда как другой перенесет катастрофический инсульт и навсегда лишится речи, оставшись с парализованной половиной тела; на пенсии он будет влачить беспомощное существование в доме престарелых. Вас к тому времени, вероятно, давно уже не будет в живых, но, по крайней мере, у вас была возможность вырастить своего ребенка, не беспокоясь о подобном будущем. Стоит ли оно того? Нужен ли вам подобный анализ?

Можно пойти в своих рассуждениях еще дальше. Компания Genomic Prediction ясно декларирует, что не делает прогнозы в отношении уровня интеллекта. Но что, если аналогичная фирма сможет предсказать вам, какой из ваших будущих детей окажется умнее? А что, если они смогут предсказывать сексуальную ориентацию? Есть достаточно данных в пользу того, что, хотя «гена гомосексуальности» не существует, имеется заметная генетическая предрасположенность, причем довольно сложной природы, к определенной сексуальной ориентации, как и к росту, к уровню холестерина в крови и гипертонии. У нас есть все основания полагать, что когда-нибудь мы сможем оценить для эмбриона «вероятность оказаться геем». Если бы у вас была возможность рассчитать ее для ваших эмбрионов, воспользовались бы вы ею? И стоит ли это делать?

В медицине соблюсти равновесие между возможным, желательным и необходимым не такая простая задача. Всегда существует опасность ошибки. На мой взгляд, даже идеальный прогноз в отношении распространенных, более или менее поддающихся лечению заболеваний большинству людей сулит скорее вред, чем добро. Мне также представляется, исходя из нашего опыта, что данный прогноз пока еще слишком несовершенен, чтобы пользоваться спросом, даже если идея кажется на первый взгляд хорошей. Но генетическим тестам еще есть куда совершенствоваться — и лучше заранее определиться, как мы к этому относимся, поскольку этот джинн уже окончательно выпущен из бутылки.

Кстати, если уж речь зашла о мифических существах: есть волшебство и другого рода, причем оно совсем рядом.

Джесси Гельсингер^{55} умер 17 сентября 1999 г., через несколько месяцев после того, как отметил свое 18-летие. У Гельсингера было редкое наследственное заболевание, из-за которого его организм не мог выводить излишки азота. Он стал добровольцем в клиническом испытании, целью которого было выяснить, безопасно ли вводить в человеческий организм модифицированный вирус, предназначенный для переноса здорового варианта гена в клетки печени. К несчастью, ответ оказался отрицательным — организм Гельсингера отреагировал неожиданным и драматическим образом. За четыре дня у него постепенно отказали все внутренние органы, и, несмотря на усилия врачей, спасти его не удалось.

Упомянутое клиническое испытание стало одной из первых попыток осуществить генную терапию — способ лечения, основанный на прямой замене поломанного или недостающего гена, когда его рабочая копия вставляется в ДНК больного. На пути генной терапии стоят огромные технические затруднения, и некоторые риски, связанные с попыткой ее применения, уже были известны. Но никто и представить не мог, что доброволец может умереть. Смерть Джесси Гельсингера стала шоком для всех, кто работал в этой области, и многим генетикам тогда казалось, что сама идея генной терапии умерла вместе с ним.

Во время публичного объявления о завершении проекта «Геном человека» в 2000 г. и президент США Билл Клинтон, и британский премьер-министр Тони Блэр говорили о мечте — о том, что наше новое знание о геноме укажет нам прямой путь к лечению болезней. Оба упоминали рак; Блэр затрагивал также лечение наследственных заболеваний. За последующие годы прозвучало немало упреков в отношении того, что генетика так и не обеспечила чудесных исцелений — недавняя газетная статья была озаглавлена: «Проект „Геном человека“^{56} — надувательство?» (Was the Human Genome Project a Dud?). Ответ на этот вопрос в статье был утвердительным. К счастью, это далеко от истины — как мы уже убедились, проект «Геном человека», безусловно, сыграл во всех отношениях важную роль для людей с наследственными болезнями и их близких. В частности, благодаря знаниям, полученным в ходе расшифровки генома, совершенствуется лечение онкологических заболеваний. Секвенировав геном раковой опухоли и сравнив его с геномом здоровых тканей того же человека, мы все чаще можем установить, какая именно генетическая поломка привела к развитию опухоли. Многие виды терапии — как уже существующие, так и те, что только разрабатываются, — направлены непосредственно на то, чтобы бороться с последствиями этих поломок.

Но что касается излечения наследственных заболеваний — эта задача всегда была практически неосуществимой.

Наследственные заболевания трудно лечить потому, что проблема скрыта глубоко внутри. Клеточное ядро — это обнесенная стенами крепость, огражденная от вмешательства именно потому, что вмешательство опасно; повреждение ДНК может погубить клетку, а та, которая выживет, рискует превратиться в раковую. Идея генной терапии обычно состоит в восполнении недостачи, но в случае многих наследственных заболеваний дело вовсе не в том, что чего-то не хватает. Иногда неисправный ген работает излишне активно, так что проблема заключается в избыточности, а не в недостаточности. Порой неисправный ген заставляет клетку производить токсичное вещество, например аномальный белок, который накапливается внутри клетки и отравляет ее. А порой, даже если проблема в недостаче, речь идет о том, что чего-то не хватает в определенный момент, например в первые недели после зачатия. В этом случае заменять ген взрослому или даже новорожденному младенцу бесполезно — слишком поздно.

Даже если вы сумеете перенести рабочую копию дефектного гена в ядро, внедрить ее в геном клетки, а затем заставить его включиться и нормально функционировать, неизбежны серьезные риски. Трудно проконтролировать, куда попадет новая ДНК; в случае неудачи она может оказаться совсем не там, где вам надо, и вызвать новые проблемы. Как правило, в генной терапии используется модифицированный вирус, поскольку некоторые типы вирусов уже разрешили проблему внедрения своей ДНК в клеточное ядро — это помогает им использовать клеточные механизмы для производства новых вирусов. Но отсюда следует, что вирус необходимо переделать, чтобы он не причинял вреда и при этом продолжал выполнять ту работу, которая от него требуется.

Поэтому задолго до того, как появились успешные методы генной терапии, — забегая вперед, скажем, что кое-какие успехи в генной терапии уже имеются, — ученые пытались обращаться и к другим методам лечения наследственных заболеваний. Например, если так трудно заменить ДНК внутри клетки, почему бы не поменять клетку целиком, заменив ее здоровой?

Я знаю, что это просто совпадение. Однако иногда мне за короткий промежуток времени попадается сразу несколько пациентов с одним и тем же, крайне редким, заболеванием, и возникает ощущение, что за всем этим что-то кроется (или что весь мир на меня ополчился). Однажды за шесть недель я увидел сразу двоих детей, родители которых оказались перед ужасным выбором.

Оба ребенка были мальчиками в возрасте до трех лет, и их истории имели удивительно много общего. Череда, казалось бы, мелких проблем со здоровьем вылилась в постоянные походы по врачам. Обоим пришлось оперировать грыжу. Оба часто простужались, кашляли, у них болели уши. Они не скоро научились ходить, что в конечном итоге и привело их на прием к педиатрам. В обоих случаях педиатр назначил анализ мочи, и тогда был установлен страшный диагноз.

И у Итана, и у Анджело обнаружили синдром Гурлер — заболевание, поражающее лизосомы. Если митохондрии — электростанции клетки, то лизосомы — ее заводы по переработке отходов. Они содержат набор ферментов, расщепляющих в клетке материалы, срок годности которых истек. Внутри лизосомы более 40 различных ферментов, и у каждого собственная задача по переработке. Один может перерабатывать клеточные «алюминиевые банки», другой — «бумажную макулатуру» и т. п. Если у вас от рождения не хватает фермента, специализирующегося на «бумаге», клетка все равно будет бесперебойно доставлять в лизосому «макулатуру», которая так и останется нетронутой: ее некуда девать и переработать невозможно. Поместив образец тканей такого пациента под электронный микроскоп, можно разглядеть, что лизосомы из мелких шариков, рассеянных по клетке, превратились в огромные пузыри, которые разрастаются, пока не заполнят всю клетку.

Лизосомные патологии накопления проявляются по-разному, в зависимости от того, какого именно фермента не хватает. Одни поражают в первую очередь мозг, другие — печень и селезенку, третьи — нервные волокна или сердце. Синдром Гурлер поражает чуть ли не весь организм. Сердце и печень больного ребенка неуклонно увеличиваются. Сердечные клапаны утолщаются, и сердечная мышца может перестать работать. Нарушается рост хрящей и костей, поэтому дети остаются совсем маленькими, у них возникают серьезные проблемы с позвоночником и суставами. Язык со временем разрастается, а черты лица становятся крупнее — их часто (весьма нетактично) описывают как «грубые». Суставы перестают гнуться, могут появиться затруднения дыхания, особенно во сне, — и, что хуже всего, непрерывно ухудшается состояние мозга. Поначалу развитие больного ребенка протекает нормально, но затем замедляется, а потом и вовсе останавливается. Наконец, по мере разрушения нервной системы, утрачиваются навыки, и к моменту смерти — обычно такой ребенок не доживает до 10 лет — наступает тяжелая инвалидность.

Эту мрачную весть мне пришлось сообщить родителям обоих малышей.

Но в некотором смысле я дал им также надежду и возможность выбора.

Как многие наследственные заболевания, синдром Гурлер — одно из проявлений определенного спектра факторов. Если имеется хотя бы немного работающего фермента, картина, возможно, будет не столь тяжелой: мозг может вовсе не пострадать, первые симптомы проявятся позже, а болезнь будет прогрессировать медленнее, чем у ребенка с типичной тяжелой формой. Если фермента окажется еще чуть-чуть больше, картина может полностью измениться. Однажды я видел женщину 30 с небольшим лет, ростом чуть ниже среднего, которая пожаловалась мне на серьезные проблемы с суставами, но, глядя на нее, я ни за что бы не догадался, что у нее разновидность синдрома Гурлер[129]. Более того, различия в количествах работающего фермента между самыми тяжелыми больными и теми, у кого наблюдается более легкая форма заболевания, микроскопические: согласно одному из исследований, у детей с тяжелой формой синдрома Гурлер активность фермента составляет 0,2 % от нормальной; при промежуточной форме — 0,33 %; а у имеющих самую легкую форму, как у той женщины, — 1–2 %. Скорее всего, при 3 % от нормальной активности фермента человек будет совершенно здоров, а при 5 % это практически гарантировано.

Эта закономерность справедлива в отношении многих заболеваний, связанных с недостаточностью ферментов. Организм производит намного больше ферментов, чем ему требуется. Когда ученые это установили, они сделали очевидный вывод: мы сможем лечить таких больных, если только сумеем ввести хотя бы чуточку фермента в их организм.

Один из способов, которым удалось это осуществить, причем весьма успешно, состоит в том, чтобы изготовить фермент вне тела и вводить его пациенту в виде регулярных внутривенных вливаний. Научиться это делать было непросто. Первым заболеванием, для которого разработали ферментозаместительную терапию^{57}, стал синдром Гоше[130]. Идею лечить синдром Гоше таким методом подал еще доктор Роско Брейди в 1960-е гг., но только в 1990-е гг. препараты для полноценной ферментной терапии появились на рынке. На протяжении большей части 1970-х гг. Брейди и его коллеги добывали фермент в ничтожных количествах из плаценты, но затем был открыт способ производить его с использованием клеток яичника китайского хомячка[131], модифицированных таким образом, чтобы они вырабатывали человеческий фермент в промышленных масштабах. Среди прочего было также обнаружено, что для доставки фермента по назначению цепочка сахаров, присоединенных к его поверхности, должна заканчиваться молекулой определенного сахара — маннозо-6-фосфата, откуда и название этой главы.

Ферментозаместительная терапия хорошо помогает при многих лизосомных расстройствах накопления, но не при всех. Она отлично действует на мягкие, податливые части тела с хорошим кровоснабжением, позволяющим доставить фермент туда, куда нужно, — на внутренности, так сказать. У пациентов с болезнью Гоше бывают чудовищно увеличены печень и селезенка; при терапии они тают, словно сугроб на солнце. Однако при заболеваниях, поражающих кости и суставы, результаты терапии в лучшем случае незначительны. Хуже всего то, что фермент не может проникнуть в мозг. Если пациенту с тяжелой формой синдрома Гурлер ввести фермент, это может облегчить некоторые последствия заболевания и временно улучшить качество жизни, но долгосрочный прогноз не изменится[132].

Для Итана и Анджело имелся и другой вариант — своего рода медицинская лотерея. Можно внедрить в мозг человека здоровые клетки — клетки, способные производить фермент, который затем будет усваиваться клетками мозга. Способ не так прост: вначале придется отравить ядом костный мозг пациента. Затем его заменяют, используя стволовые клетки донорского костного мозга. Такова процедура трансплантации костного мозга[133], разработанная для лечения лейкемии, лимфомы и реже — других видов онкологических заболеваний. Идея достаточно проста: поскольку это рак иммунной системы, то нужно избавиться от всех клеток иммунной системы и заменить их здоровыми клетками[134]. Другой способ применения, что вполне естественно, — лечение расстройств иммунной системы и других заболеваний крови. Нерабочая иммунная система заменяется на рабочую.

Причина, по которой этот метод может помочь детям с заболеваниями типа синдрома Гурлер, очень проста: поскольку инфекция может поразить любую часть организма, лейкоциты нужны везде. К счастью, они производят излишек фермента, который другие клетки могут усвоить и использовать. Ваш мозг содержит много лейкоцитов — примерно десятую долю всех клеток мозга составляет особый тип лейкоцитов, микроглия. Замените их, и вы получите изобилие фермента именно там, где он нужен.

Тут есть ловушка. И не одна. Первая заключается в том, что само лечение — дело очень серьезное. Препараты, которые используются, чтобы убить собственный костный мозг ребенка, естественно, токсичны. Отчасти по этой причине, а отчасти из-за риска тяжелой инфекции в тот период, пока приживается новая иммунная система, существует немалая угроза смерти ребенка из-за осложнений, вызванных самой пересадкой костного мозга. Те, кто выживет, могут столкнуться с долгосрочными побочными эффектами лекарственных препаратов, либо новая иммунная система может атаковать их организм (реакция «трансплантат против хозяина»). И даже если пересадка пройдет успешно, понадобится как минимум полгода, чтобы численность новых лейкоцитов в мозге достигла такого уровня, от которого будет какая-то польза, притом что болезнь за это время будет прогрессировать. У обоих мальчиков рано проявились признаки того, что мозг уже поражен. Спасет ли трансплантация их мозг, было неясно, хотя, скорее всего, без долгосрочного ухудшения не обошлось бы. И наконец, это не вылечило бы их. В лучшем случае заболевание из смертельного стало бы хроническим, а главное, поражение костей и суставов прогрессировало бы и дальше.

Как бы вы поступили, оказавшись перед подобным выбором?

Мы, генетики, ставим себе в заслугу то, что даем консультации рекомендательного характера. Это значит, что мы предоставляем людям информацию, позволяющую им сделать собственный выбор, а не указываем, что делать. Не всех моих пациентов устраивает такая модель. Мы привыкли, в конце концов, что доктор что-то прописывает, — и нередко бывает так, что в трудной ситуации меня спрашивают: «Хорошо, но как бы вы поступили?» Ответ на этот вопрос вряд ли кому-то пригодится, и на то есть веские основания. Выбор, оптимальный для женатого профессионального медика 50 с лишним лет, у которого уже есть взрослые дети, может быть далеко не лучшим для 19-летней матери-одиночки или для 44-летних супругов, у которых, возможно, больше никогда не будет детей. Поэтому я редко отвечаю на этот вопрос напрямую, но, разумеется, всегда высказываю свое мнение.

Только не в этот раз. Я понятия не имею, как бы я поступил в подобной ситуации; выбор представляется невозможным. Смириться с тем, что у моего ребенка прогрессирующее заболевание, которое погубит его через семь или восемь лет, и постараться, чтобы эту короткую жизнь он прожил как можно счастливее? Или попытать счастья с лечением, которое точно причинит страдания в краткосрочной перспективе, может попросту убить его, может вызвать серьезные долгосрочные побочные эффекты, но при этом вряд ли полностью спасет его мозг от последствий заболевания и не избавит от серьезных болезненных поражений костей и суставов на всю оставшуюся жизнь?

Родители Итана приняли одно решение, родители Анджело — другое.

Чья семья сделала правильный выбор? Обе. Ни та ни другая. Не думаю, что выбор здесь может быть объективно верным или неверным.

К счастью, с подобными дилеммами люди сталкиваются нечасто, но отнюдь не редкость, когда лечение наследственного заболевания помогает лишь частично, меняя одну хворь на другую, особенно в тех случаях, когда заболевание, сокращающее жизнь, замещается пожизненной инвалидностью. Мы совершенствуем методы, и для многих заболеваний уже разработаны специфические, таргетные средства. Как правило, они не действуют непосредственно на уровне гена, а затрагивают какой-то аспект биологической природы заболевания — например, восстанавливают баланс какой-либо внутриклеточной системы или организма в целом. Ваш организм не усваивает вещество X, и оно накапливается, отравляя вас. Поэтому мы даем вам препарат, который мешает вашим клеткам вырабатывать X, а возможно, и сажаем вас на диету с низким содержанием X. Ваш организм не способен производить вещество Y, поэтому мы прописываем вам добавки Y. В общем, что-то в этом роде.

Есть особая группа заболеваний, при которых подобный подход особенно эффективен. Это врожденные нарушения обмена веществ — ошибки в химической работе организма. Некоторым людям[135] достаточно регулярно принимать большие дозы определенного витамина, чтобы подстегнуть работу ленивого белка или обеспечить поддержку химической реакции, которая идет не так, как надо. По иронии судьбы пациентов этой группы выручает индустрия витаминов и пищевых добавок. Огромное множество людей принимает высокие дозы витаминов без всякой необходимости[136]. Благодаря этому существует рынок сбыта (и конкуренция), так что эти витамины становятся доступными тому меньшинству людей, которому они действительно нужны, по цене гораздо ниже, чем она могла бы быть в ином случае. Если вы из тех, кому индустрия впарила ненужные витаминные добавки, утешьтесь хотя бы знанием того, что вы не просто сливаете деньги в унитаз. Вы также помогаете какой-нибудь группе пациентов с редкими заболеваниями. Спасибо вам за это!

Синдром Канту — как раз такое заболевание, при котором попытки сбалансировать обмен веществ с помощью медикаментозных методов должны в самом деле помогать, и недавно мы применили такой подход.

Вскоре после того, как голландцы открыли главную причину синдрома Канту, Кэти Грейндж сделала другое открытие. По удивительному совпадению, сотрудником научного учреждения, в клинике при котором она работала, оказался Колин Николс — признанный во всем мире специалист по калиевым каналам (это тип белков, избыточно активных у людей с синдромом Канту). Оба друг о друге не слышали, но, прочитав голландские публикации и увидев, что Кэти значится в качестве соавтора, Колин в тот же день постучался в дверь ее кабинета. На следующий год они вдвоем опубликовали первую совместную работу: «АТФ-чувствительные калиевые каналы и сердечно-сосудистые заболевания: неожиданный синдром» (KATP Channels and Cardiovascular Disease: suddenly a syndrome). Не обращайте внимания на слова перед двоеточием — суть в тех, которые стоят после. Колин занимался чистой наукой и вдруг, нежданно-негаданно, открыл совершенно новую человеческую болезнь. Он немедленно взялся за работу.

Колин — высокий, худой, голубоглазый — так и кипит энтузиазмом. Его северный английский выговор звучит несколько непривычно в Сент-Луисе (штат Миссури), где трудятся они с Кэти, но ученый чувствует себя там как дома — он работает в Медицинской школе при Университете Вашингтона в Сент-Луисе с 1991 г. Впервые я познакомился с Колином в Утрехте, в Нидерландах, на первой конференции Группы по изучению синдрома Канту — международного коллектива ученых и медиков, объединившихся с целью лучше разобраться в этом заболевании и найти способ его лечения. Мы собрались там на симпозиум и ради знакомства с научно-исследовательской клиникой.

На следующем собрании группы, на этот раз в Сент-Луисе, Колин и его ученики представили результаты исследования на генно-модифицированных мышах, у которых вызвали нечто вроде синдрома Канту. Мышиное заболевание не совсем точно дублирует человеческое — например, у мышей не так просто заметить лишнюю шерсть, — но в основном модель вполне приемлемая. А значит, можно испытывать на мышах возможные методы лечения, которые вы пока еще не готовы испытать на людях. Меня особенно поразили исследования лимфатических сосудов мышей. Люди с синдромом Канту часто страдают от лимфостаза — застоя жидкости в тканях. Колин показал нам фото- и видеокадры лимфатических сосудов у мышей с синдромом Канту и обычных мышей. В норме эти сосуды собирают жидкость, попадающую из крови в ткани организма, и направляют ее обратно в кровоток. У здоровых животных мышцы стенок сосудов постоянно пульсировали, ритмично сжимаясь и выдавливая жидкость по направлению к сердцу. У мышей с синдромом Канту все было иначе… их лимфатические сосуды были дряблыми и почти не двигались. Это явно имело какое-то отношение к лимфостазу при синдроме Канту у людей.

Все это было, безусловно, интересно, однако по-настоящему наше внимание привлекло то, что произошло, когда студент Колина испытал на тканях мышей медикаментозное лечение. Есть такая группа препаратов — производные сульфонилмочевины. Они действуют на близкий аналог канала, пораженного синдромом Канту. Только этот канал находится не в кровеносных и лимфатических сосудах — он выполняет важную роль в поджелудочной железе. Да, мы вернулись к поджелудочной железе и диабету. Инсулин не единственное средство лечения диабета, поскольку диабет развивается у людей по разным причинам. Если ваша поджелудочная железа совсем не вырабатывает инсулин (по какой бы то ни было причине), то инсулин вам, безусловно, поможет. Когда Бантинг и его коллеги искали способ безопасной, надежной компенсации инсулина, они боролись именно с этой разновидностью диабета — инсулинозависимым диабетом 1-го типа. В своей наиболее типичной форме это аутоиммунное заболевание. Иммунная система организма ошибочно принимает островковые клетки поджелудочной железы за угрозу и разрушает их.

Инсулинонезависимый диабет 2-го типа — совсем иное дело. При этом коварном заболевании клетки организма начинают сопротивляться действию инсулина, и поджелудочная железа постепенно утрачивает способность вырабатывать достаточно инсулина, чтобы компенсировать проблему. Поскольку островковые клетки при этом сохраняют способность выделять тот инсулин, который они все-таки производят, помочь может лечение, стимулирующее его выделение. Оказывается, что, если заблокировать у поджелудочной железы аналог того канала, который играет важную роль при синдроме Канту, выделение инсулина увеличивается и уровень сахара в крови снижается. По этому принципу действуют производные сульфонилмочевины: блокируют канал, позволяя поджелудочной железе выделить больше инсулина, и этот инсулин понижает сахар в крови пациента. Один из этих препаратов — глибенкламид — и использовал студент Колина, чтобы затормозить избыточную активность каналов в лимфатических сосудах мышей с синдромом Канту. Сосуды ожили и мощно запульсировали, словно были совсем здоровы.

Если у нас есть лекарство, которое, как нам известно, снимает некоторые последствия синдрома Канту у мышей, и это лекарство уже зарегистрировано для лечения людей, почему бы просто не взять и не вылечить всех наших пациентов с синдромом Канту? Ну прежде всего нас беспокоит, не причинит ли им это вред. Если дать средство, предназначенное для понижения сахара в крови, пациенту, не страдающему диабетом, уровень сахара у него может упасть, что в худшем случае может быть даже опасно для жизни. Кроме того, за долгую историю медицины известно немало примеров, когда средства, теоретически способные помочь, на практике оказывались бесполезными и даже опасными по непредвиденным причинам. Туда лечить кидается дурак, где ангел не решится сделать шаг[137]. Если вы решились проделать нечто подобное, это должно происходить под тщательным контролем. И гораздо лучше в таком случае подобрать препарат, который действует только на каналы, пораженные синдромом Канту, и не затрагивает их аналог в поджелудочной железе. Колин приступил к поискам именно такого лекарства, но подобные поиски могут занять много лет, и успех не гарантирован.

Единственная ситуация, в которой можно провести эксперимент с непроверенным методом лечения, — та, при которой другого выхода просто не предвидится.

Однажды в конце 2017 г. ко мне обратился генетик по имени Алан Мэй. Алану показали новорожденного, который уже несколько недель находился в реанимации. Гарри родился недоношенным, но весил больше, чем ожидается от ребенка, родившегося на 32-й неделе беременности. У него был незакрытый артериальный проток, требовавший хирургического вмешательства. Густые волосы покрывали голову до самых бровей. Алан отправил мне несколько фотографий с комментарием: «Похоже, у мальчика синдром Канту — как, по-твоему?»

Кроме того, Алан сообщил, что у Гарри тяжелое поражение легких и обычные методы лечения не помогают. Тревогу вселяло то, что в медицинской литературе упоминался случай младенца с синдромом Канту, умершего от подобной болезни легких.

По-видимому, настал момент испытать глибенкламид на человеке с синдромом Канту.

Гарри лежал в реанимации, так что перепады сахара в крови и любые другие — непредсказуемые — реакции на лечение можно было внимательно отслеживать. Учет рисков и возможного выигрыша вроде бы склонял в пользу лечения. Мы обсудили ситуацию с участниками международной группы, которые с нами согласились, и Алан организовал мне встречу с Гарри и его родителями, чтобы обговорить с ними эту идею.

Прежде чем испытать на больном малыше экспериментальный метод лечения, мы должны были полностью удостовериться в диагнозе. Как оказалось, самый быстрый способ это сделать — экзомное секвенирование. Нужно было прочесть все 23 000 генов Гарри, пусть даже нас интересовали только два из них: ABCC9 и KCNJ8. Это был один из первых случаев подобного экстренного тестирования в австралийской лаборатории, и все прошло с полным успехом — за каких-то четыре дня мы получили ответ. У Гарри была мутация гена ABCC9, уже отмеченная ранее у других детей с синдромом Канту. Мы получили подтверждение диагноза. Что еще лучше, Колин уже занимался изучением данной мутации и продемонстрировал эффективность глибенкламида в лабораторных условиях. Алан получил от больницы разрешение применить препарат и осторожно приступил к лечению, начав с минимальной дозы.

Во всем мире сообщество исследователей синдрома Канту — согласившееся с этим решением — коллективно затаило дыхание.

Мне бы хотелось, чтобы я мог рассказать вам о чудесном исцелении. На деле все оказалось гораздо сложнее. Алан постепенно увеличивал дозу лекарства. Состояние Гарри постепенно улучшалось. Его личико и конечности раньше были отекшими, теперь отек сошел. Состояние его легких тоже постепенно приходило в норму — не сразу, и не без ухудшений, но в итоге его перевели из реанимации в обычную палату, а затем и окончательно выписали из больницы. Пару раз у него падал уровень сахара в крови, но несущественно. Других побочных эффектов лекарства у него не наблюдалось. Через два года легкие у Гарри по-прежнему работали нормально, и он продолжал принимать глибенкламид.

Спасло ли Гарри лечение? В статье, посвященной этому случаю, мы написали так: «Заманчиво сделать вывод, что глибенкламид помог нашему пациенту». На мой взгляд, такая формулировка привносит необходимую долю осторожности. Я был бы очень рад поверить, что лечение помогло ему выздороветь, но проблема как раз в этом и состоит. Если вам нужен конкретный результат, слишком легко выдать желаемое за действительное. Может быть, Гарри и без того поправился бы. Может быть, лекарство было бесполезно или даже немного повредило ему. Имея дело с одним-единственным ребенком, практически невозможно узнать наверняка, сыграло ли какую-то роль наше вмешательство.

Вы можете возразить, что это неважно. Мы лечили больного ребенка, ему стало лучше… Кого волнует, подействовало ли лечение, или он поправился сам? Проблема в том, что здесь врачей, имеющих дело с редкими болезнями, подстерегает особая ловушка. Как только вы опробовали лечение на пациенте с очень редким заболеванием, данный метод может войти в стандартную практику, даже если на самом деле он не помогает. После этого становится практически невозможно проводить исследования, которые покажут, действительно ли он помогает, ведь никто не захочет, чтобы его ребенку (или ему самому) досталось плацебо вместо лекарства, которое, «как всем известно, применяется при (заболевании X)».

Это не значит, что подобные единичные испытания лекарств проводить нельзя. Кое-что из эксперимента при n=1 (то есть на одном пациенте) узнать можно. Например, мы узнали, что в определенных пределах дозировки лекарство не нанесло Гарри явного вреда. Мы получили некоторые предварительные результаты наблюдения симптомов, на которые лечение, возможно, действует (отеки, проблемы с легкими) и на которые оно, по-видимому, не действует совсем (например, избыток волос). В идеале следовало бы провести контролируемый эксперимент, в котором пациентам с синдромом Канту произвольным образом давали бы препарат или плацебо, так чтобы ни врачи, ни пациенты (и их родственники) не знали, что именно принимает пациент. Это называется рандомизированным контролируемым исследованием, и это золотой стандарт проверки эффективности новых методов лечения. Но при ничтожной выборке и крайней необходимости нам порой приходится идти на все возможное ради ребенка, за которого мы отвечаем, и отчитываться об этом в медицинских публикациях, чтобы другие могли поучиться на нашем опыте и добавить этот опыт к собственному.

В последние годы наблюдается бурное развитие новых методов лечения наследственных заболеваний, и некоторые разработки уже продвинулись достаточно далеко и даже вышли на рынок в качестве лекарств, которые можно прописывать. Недавно я видел, как французскому врачу Гийому Кано на европейской конференции аплодировали стоя[138] после его доклада о лечении сложного заболевания, при котором наблюдается избыточный рост конечностей и тканей. Кано обнаружил, что нужное лекарство разрабатывается в качестве противоракового, так как при некоторых онкологических заболеваниях ген, связанный с интересующим его синдромом (PIK3CA), проявляет излишнюю активность и участвует в росте раковых клеток. Ему удалось получить препарат от фирмы, занимавшейся разработками, и испытать на своих пациентах. Он наблюдал заметное облегчение некоторых симптомов. На той же неделе, когда Кано делал свой доклад, группа под руководством австралийца Рави Саварираяна опубликовала статью, доказывающую, что новое лекарство способно усилить темпы роста и улучшить состояние детей с ахондроплазией — самым распространенным видом карликовости. Такие пересечения в наши дни становятся обычным делом: чуть ли не на каждой конференции, в которой мы участвуем, сообщают новости о новых таргетных видах терапии генетических заболеваний.

Возможно, самая интригующая новость заключается в том, что генная терапия возвращается. В некотором смысле она и не исчезала. Специалисты по всему миру никогда не отказывались от мысли найти настоящее средство, помогающее излечить множество различных заболеваний. Для сторонних наблюдателей генная терапия всегда представлялась чем-то вроде морковки на шесте — ее внедрение постоянно сулили через десять лет, но обещание так и не сбывалось. Но неожиданно в последние несколько лет генная терапия стала привлекать всеобщее внимание. Словно музыкант, который однажды проснулся знаменитым (только выражение «проснулся знаменитым» не учитывает десятилетий репетиций и упорного труда, которые предшествовали выходу его звездного альбома).

Основные принципы генной терапии не изменились с 1990-х гг., когда умер Джесси Гельсингер. Идея по-прежнему состоит в том, чтобы внедрить рабочую копию гена в клетки, где этого гена недостает; для транспортировки гена в нужное место по-прежнему используются вирусы. Нужное место — это клеточное ядро, но вовсе не обязательно ДНК клетки: при некоторых видах генной терапии рабочая копия гена размещается в ядре и способна функционировать, не меняя уже имеющейся ДНК клетки. Десятилетия труда, которые ушли на то, чтобы сделать метод безопасным и эффективным, были посвящены подбору подходящих для этой задачи вирусов и их модификаций, которые сделали бы эти вирусы безопасными и притом эффективными. Модификации не дают вирусу самостоятельно размножаться — для этого из него удаляют какие-нибудь важные гены или вообще весь его собственный геном, так что остается только оболочка вируса, которая используется для доставки замещающего гена в клетки пациента.

В 2017 г. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый препарат для генной терапии наследственного заболевания[139]: «Люкстурна» борется с тяжелым глазным заболеванием, вызванным мутациями в гене RPE65. В 2019 г. получил одобрение второй препарат, «Золгенсма», предназначенный для лечения прогрессирующего заболевания — спинальной мышечной атрофии (СМА). В разработке находятся многие другие средства, в том числе от гемофилии и некоторых типов иммунодефицита. Кажется, золотой век генной терапии уже не за горами.

Но… всегда есть «но». «Люкстурна» улучшает зрение, но полностью болезнь не излечивает. «Золгенсма» показала некоторые удивительные успехи, но она не может обратить вспять разрушение нервной системы, если оно уже наступило. Моя подруга и соавтор Мишель Фаррар, детский невролог, возглавляет проект по массовому обследованию новорожденных на СМА. Идея проекта состоит в том, чтобы поставить диагноз до проявления симптомов и провести генную терапию прежде, чем нервные клетки начнут разрушаться. Есть надежда, что лечение на раннем этапе поможет полностью избавиться от болезни. Мы не знаем, получится ли это у нас, но сама идея, что можно будет взять ребенка, который в противном случае умер бы на первом году жизни, провести всего один курс терапии и излечить его, так что он сможет жить совершенно нормальной жизнью, поразительна; это воистину нечто из области научной фантастики.

Здесь необходима определенная осторожность. У некоторых детей, чей диагноз был установлен в первые недели жизни, уже присутствуют соответствующие симптомы. Неизвестно, сохранятся ли результаты лечения на всю жизнь, или у тех, кто прошел лечение, симптомы все-таки проявятся впоследствии. И даже если все получится идеально, обследование и лечение нескоро станут общедоступными даже в богатых странах. Вероятно, повторится история первых лет инсулиновой терапии — начнется борьба за то, чтобы произвести достаточно препарата и как можно раньше дать его детям, чтобы лечение было максимально успешным.

И, кроме того, встает вопрос стоимости лечения.

В первый раз, когда мой пациент получал ферментозаместительную терапию против лизосомного расстройства накопления — в данном случае болезни Фабри[140], я держал в руке капельницу с жидкостью, содержащей препарат, а медсестра закрепляла трубку, через которую мы должны были его вливать. Мать пациента отметила, что содержимое маленького пакетика стоит дороже, чем ее машина. Для мальчика это был первый прием лекарства, которое, вероятно, придется принимать пожизненно. Теперь он уже не мальчик, а юноша и проходит курс лечения раз в две недели. Каждые две недели — стоимость автомобиля. В случае препарата «Золгенсма» вместо машины можно представить дом: одна доза стоит $2,1 млн и это самое дорогое лекарство в истории медицины. Но его, по крайней мере, принимают однократно — ферментозаместительная терапия в течение всей жизни пациента оказывается намного дороже. Существует несколько видов подобной терапии, в том числе против синдрома Гурлер, которые обходятся в сотни тысяч долларов ежегодно; однократная доза даже по цене «Золгенсма» на этом фоне представляется выгодной. Столь высокие цены связаны отчасти с тем, что некоторые из этих препаратов попросту трудно и дорого производить, а отчасти с тем, что заболевания, против которых они предназначены, очень редкие. Если вы делаете эффективное лекарство от астмы, на его разработку может уйти целое состояние, но у вас неплохие перспективы продать миллионы доз. Лекарство от заболевания, поражающего одного человека из 100 000, не способно покрыть затраты.

Все это означает, что общество может столкнуться с непростыми вопросами выбора. Если бюджет здравоохранения ограничен, как лучше его потратить? Стоит ли обеспечивать ферментозаместительную терапию ребенку с тяжелой формой синдрома Гурлер, зная, что это, возможно, улучшит качество его жизни, но не излечит от поражения мозга и не особенно продлит ему жизнь? И что будет, если на рынке появится еще 20 видов подобных препаратов?

Хотя некоторые из новых методов, в особенности некоторые виды генной терапии, в перспективе могут привести к полному излечению, большинство из них, скорее всего, не даст такого результата. Может оказаться, что многие из этих методов просто приведут к тому, что вместо одной проблемы возникнет другая, как в случае с трансплантацией костного мозга при синдроме Гурлер. И есть великое множество генетических заболеваний, для которых не предвидится реальная возможность даже частично эффективного лечения.

Это заставляет задаться вопросом: существует ли другой способ?

Когда Рэйчел и Джонатан Казелла решили, что пришло время подумать о ребенке, Рэйчел отправилась к врачу — убедиться, что она хорошо подготовилась. Рекомендации, полученные от врача, были наиразумнейшими. Следите за здоровьем; принимайте фолиевую кислоту, которая сократит риск серьезных пороков развития плода[143]. Забеременев, можно сделать анализ на предмет вероятности синдрома Дауна у будущего ребенка — Рэйчел так и поступила. Но, к несчастью, этих рекомендаций оказалось недостаточно. Лечащий врач Рэйчел не знал о возможности сделать ДНК-тест на носительство наследственных заболеваний и потому не сказал ей об этом.

Маккензи Казелла была прелестной малышкой, живой и улыбчивой. На фотографиях ее глазки светятся умом. В более совершенном мире она выросла и стала бы красивой девушкой, окончила школу и университет, прожила бы полноценную жизнь, о которой мечтали ее родители. В реальном мире ничего этого не случилось — у Маккензи оказалась спинальная мышечная атрофия, и она прожила всего семь месяцев.

СМА, как мы помним, прогрессирующее заболевание, которое поражает нервные волокна спинного мозга, управляющие мышцами. У больных СМА нервные клетки гаснут одна за другой, как звезды в утреннем небе. Без них сигналы от мозга не могут поступать к мышцам, и в итоге наступает мышечная слабость, которая неуклонно возрастает. Когда Маккензи поставили диагноз, генной терапии СМА еще не было. Рэйчел и Джонни получили предложение поучаствовать в испытании другого препарата, «Нусинерсена», но они приняли трудное решение: перспективы были слишком неопределенны, велика была вероятность, что их дочь (у которой уже проявились признаки слабости, потому ей и смогли поставить диагноз) останется инвалидом на всю жизнь. Поэтому они решили позаботиться о том, чтобы недолгая жизнь их малышки стала как можно более полноценной, подарить ей все возможные ощущения. Снег, солнце, песок — каждый день приносил что-то новое. Жизнь Маккензи была счастливой — но с момента диагноза ее родители знали, что она будет очень короткой. Так и оказалось[144].

Лечащим врачом Маккензи была Мишель Фаррар, которая работает в самой передовой области исследований СМА и методов его лечения. На первом приеме у нее чета Казелла задавала вопросы, которые задают все родители, услышав такой диагноз. Почему это случилось? Затем, получив ответ, что это наследственное заболевание и что они почти наверняка его носители, они спросили: почему мы этого не знали? Мишель деликатно объяснила, что родители детей со СМА почти всегда оказываются в том же положении, что и Казелла: у них нет семейных прецедентов и то, что они носители, выясняется лишь тогда, когда диагноз поставлен ребенку. Существуют методы генетического тестирования, позволяющие выявить носительство и предсказать болезнь ребенка, но это тестирование можно сделать, только зная о такой возможности.

Услышанное потрясло и опечалило Рэйчел и Джонни. Многие, вероятно, испытали подобное потрясение и боль в последние годы, с тех пор как стало возможным подобное тестирование. Но с самого начала их горю сопутствовало нечто еще — решимость. Они поняли, что так продолжаться не может: нужно что-то делать.

И они приступили к действиям.

История тестирования на наследственные заболевания гораздо длиннее, чем может вам представляться, она уходит в прошлое более чем на 60 лет. Среди множества тех, кто внес вклад в продвижение генетического скрининга, два имени стоит упомянуть особо: Боб Гатри и Георгий Стаматояннопулос. Из них двоих Гатри известен гораздо больше, но, возможно, со временем имя Стаматояннопулоса станет не менее прославленным[145].

Мне пришлось иметь дело с чуть более чем десятком пациентов с фенилкетонурией (ФКУ). Из них только у одного были классические признаки этого редкого заболевания. Фрэнк родился в 1940-е гг., до того как новорожденных стали обследовать на ФКУ. Когда я его впервые увидел, ему шел уже шестой десяток, и он так и не научился говорить. У него была очень маленькая голова, его всю жизнь мучили припадки, и, по словам персонала приюта, где он жил, он часто проявлял агрессивность. Еще один пациент, которого я застал совсем малышом, родился в стране, где с обследованиями детей на ФКУ дела обстояли не слишком хорошо. Диагноз поставили, когда пришлось выяснять, почему он в два года еще не ходит и не говорит.

Все остальные мои пациенты с ФКУ, напротив, были здоровыми, благополучными детьми и взрослыми с нормальным интеллектом и без неврологических проблем. Большей противоположности Фрэнку и представить себе нельзя. Причина заключалась в том, что все они прошли обследование на ФКУ в первые недели жизни. Ранний диагноз позволил сразу приступить к лечению и полностью предотвратить разрушение мозга, которое иначе было бы неизбежно.

ФКУ еще одно заболевание обмена веществ, нарушение химических процессов в организме, и связано оно с тем, как организм усваивает одну из аминокислот, фенилаланин. Наш организм использует аминокислоты для синтеза белков, и наоборот, когда мы едим белковую пищу, мы потребляем аминокислоты. Как правило, специальный фермент перерабатывает съеденный нами фенилаланин в другую аминокислоту, тирозин. Но у людей с ФКУ этот фермент не работает и уровень фенилаланина зашкаливает.

К несчастью, в больших количествах он токсичен для мозга. Во время внутриутробного развития плацента фильтрует кровь плода, и он находится в безопасности, поэтому у младенцев с ФКУ от рождения мозг совершенно нормальный. Но, как только они начинают сосать молоко, в их организм поступает фенилаланин, и начинается отравление.

В 1950-е гг. немецкий врач Хорст Биккель[146] продемонстрировал, что низкобелковая диета может понизить уровень фенилаланина в крови и улучшить состояние пациентов с ФКУ. Биккель совместно с двумя коллегами опубликовал статью, где описывалось первое успешное лечение девочки с ФКУ[147]^{58}. Эту статью, опубликованную в журнале «Ланцет» в 1953 г., по нынешним временам читать неловко — в том числе из-за бестактной манеры выражаться, которая, по правде говоря, в то время считалась нормой: «Она была идиоткой, не способной стоять, ходить или говорить; она не проявляла интереса к пище или окружающему миру и все время стонала, плакала и билась головой». В статье описывается серия опытов по изменению питания девочки, так что в итоге ей назначили диету практически без содержания естественных белков плюс добавку с ничтожным содержанием фенилаланина, чтобы покрыть базовые потребности организма, и специальную питательную смесь всех остальных аминокислот, куда не входил фенилаланин. Эффект был поразительным: девочка научилась ползать, затем встала; «ее глаза стали ярче, волосы потемнели, и она перестала биться головой и непрерывно кричать».

Пока все шло неплохо. Но как убедиться, что помогло именно лечение? Несомненно, уже в 1953 г. Биккель и его соавторы понимали опасность внедрения метода, эффективность которого была лишь кажущейся. Чтобы подтвердить ее, они решили добавить в смесь большую дозу фенилаланина. С научной точки зрения идея здравая: испробовать лечение, посмотреть, что будет, отменить лечение, снова посмотреть, что получится, возобновить курс. Шокирующая для современного читателя подробность состоит в том, что они намеренно скрыли этот план от матери ребенка. Ученые хотели, чтобы она непредвзято пронаблюдала за тем, что произойдет после того, как девочка снова получит фенилаланин. Произошел моментальный регресс: за один день малышка утратила чуть ли не все достижения предыдущих десяти месяцев. Как ни удивительно, ее мать потом согласилась (возможно, в реальности ей не оставили выбора) повторить эксперимент. Девочка снова стала получать смесь без фенилаланина, освоила новые навыки, снова (на этот раз под наблюдением в больнице) ей добавили ядовитую для нее аминокислоту, и снова навыки были утрачены. Лечение действовало. Хотя у Шейлы, несомненно, остались некоторые необратимые нарушения в мозге, в долгосрочной перспективе ей было бы намного лучше с лечением, чем без него.

В короткий срок новый метод лечения ФКУ получил широкое применение. Он значительно улучшал состояние детей, и чем раньше начиналась терапия, тем лучше был результат. Дело в том, что необратимые повреждения так или иначе присутствовали всегда, и чем старше был ребенок, тем дальше заходил процесс. Зловещие часики тикали с рождения, отсчитывая время до того момента, когда начинать лечение будет слишком поздно. В 1990-е гг., десятилетия спустя, я познакомился с Фрэнком вскоре после того, как ему поставили диагноз, и мы сразу начали лечение. Поведение Фрэнка немного улучшилось, но на этом дело и закончилось: шанс по-настоящему помочь ему был безвозвратно упущен.

Уже в 1950-е гг. наилучших результатов удавалось добиться при лечении младенцев, которым поставили диагноз сразу после рождения — не из-за проявившихся у детей симптомов, а потому, что у них были больные старшие братья или сестры. Из этих ранних опытов был сделан предварительный вывод, оказавшийся верным, что судьбу больного ребенка можно полностью изменить и вовсе избежать катастрофического поражения нервной системы.

ФКУ стала излечимой болезнью[148], а для Гатри настал звездный час.

Характер у Гатри, похоже, был непростой. Некрологи, написанные его коллегами, были весьма сдержанны^{59}, что само по себе весьма красноречиво. Я расспрашивал о нем Бриджет Уилкен. Бриджет тоже в своем роде легенда в мире скрининга новорожденных: она руководила обследованиями в Новом Южном Уэльсе первые 50 лет с самого их начала и вот уже много десятилетий является ведущим мировым специалистом в этой области. Уилкен говорила о неоценимом вкладе Боба Гатри в медицину, но рассказала и о том, как много лет назад он побывал у нее дома в гостях. Гатри не упомянул, что он вегетарианец, и это выяснилось, только когда в первый вечер ужин был уже на столе. Ему просто не пришло в голову об этом сообщить. В то время вегетарианство было редкостью, и хозяевам тоже не пришло бы в голову об этом спрашивать. Другие рассказывают о том, как Гатри звонил сотрудникам среди ночи, чтобы обсудить какую-нибудь новую идею или подробности текущего проекта. На более позднем этапе истории скрининга новорожденных он явно сопротивлялся тому, чтобы включить в план обследования некоторые другие заболевания^{60}, вероятно потому, что они не входили в его концепцию генетического тестирования.

Однако, возможно, эта узколобая сосредоточенность на конкретной задаче и стала секретом его успеха. У Гатри было шестеро детей; второй по счету, Джон, был умственно отсталым, поэтому Гатри и его жена стали активными участниками отделения Ассоциации помощи умственно отсталым детям штата Нью-Йорк в Буффало. На собраниях этого отделения Гатри узнал о существовании ФКУ и методе ее лечения. Одна из трудностей при лечении ФКУ состояла в необходимости замерять уровень фенилаланина в крови. Гатри к тому времени свыше десятилетия проработал в области онкологии и догадался, что к этой задаче[149] можно приспособить простой метод анализа, который использовался у него на работе. Он перевелся в детскую больницу города Буффало и занялся разработкой метода. Одним из его главных достижений, которым он гордился больше всего, стало изобретение карточек из промокательной бумаги, на которые выдавливают каплю крови из пятки младенца. Как только кровь высохнет, карточки можно просто отправить по почте в лабораторию на анализ. Если у вас есть дети, они почти наверняка прошли этот вид обследования, ставший возможным только благодаря появлению карточек, которые с тех пор так и называются карточками Гатри[150].

С появлением этого метода анализа стало возможно диагностировать ФКУ у младенцев в первые недели жизни, пока их мозг еще не претерпел необратимых изменений, и тут же приступать к лечению. Гатри поставил себе целью продвигать обследование и обеспечить его доступность для остальных. Первые испытания скрининга с использованием его метода[151] начались в 1960 г., а к 1963 г. обследование прошли 400 000 малышей из 29 штатов США. У 39 детей выявили ФКУ — и спасли их.

Одной из причин столь быстрого развития скрининга стало то, что у президента США Джона Кеннеди была сестра с умственной отсталостью, и он позаботился о том, чтобы Управление по делам детей, руководившее этой программой, получило достаточное финансирование. Есть и другие случаи, когда политики принимали подобные проблемы близко к сердцу по личным мотивам; особенно актуальный для нас пример — бывший премьер-министр Великобритании Дэвид Кэмерон, у которого был сын с редкой тяжелой формой эпилепсии, синдромом Отахара[152]. Особый интерес Кэмерона к наследственным заболеваниям во многом обусловил последующее развитие медицинской геномики в Великобритании, которая сейчас является мировым лидером программы диагностики и исследований.

Вот уже более полувека скрининг новорожденных развивается и совершенствуется. Как правило, в развитых странах предлагают обследование не менее чем на 40 различных заболеваний. Не при всех из них ранний диагноз столь очевидно необходим, как при ФКУ, но нет сомнений, что этот простой укол в пятку спас десятки тысяч детей или заметно улучшил их качество жизни. Поскольку процедура выглядит совсем несложной, скрининг новорожденных легко воспринимается как нечто само собой разумеющееся. Если только в семье нет родственника с каким-то заболеванием, на вашу дальнейшую жизнь обследование никак не влияет. Потраченные на него несколько минут теряются в потоке событий и переживаний, связанных с рождением ребенка, — большинство людей забывают, что такой анализ вообще делали. Но не стоит его недооценивать — это одна из великих побед медицины.

Какие бы чудеса ни творил скрининг новорожденных, его недостаток в том, что он пригоден лишь для тех, кто уже родился. Однако многие заболевания пока еще неизлечимы, и немало родителей, которые предпочли бы знать, родится ли у них ребенок с существенными генетическими отклонениями. Поэтому разрабатываются методы диагностики наследственных заболеваний во время беременности и даже до того, как она наступит.

Скрининг на наследственные заболевания во время беременности тоже появился не вчера. Еще в 1955 г. был разработан метод взятия образца околоплодной жидкости у беременных (амниоцентез), изначально применявшийся для определения пола плода по присутствующим в жидкости клеткам. К 1966 г. технология усовершенствовалась настолько, что клетки из амниотической жидкости стало возможно культивировать в лаборатории и исследовать их хромосомы. В 1968 г. в Южную больницу Бруклина (штат Нью-Йорк) обратилась женщина 29 лет^{61}, о которой было уже известно, что у нее повышенный риск родить детей с синдромом Дауна из-за наследственной хромосомной перестройки[153]. Она была уже 16 недель беременна третьим ребенком, ранее у нее родились здоровая дочь и сын с синдромом Дауна. Ей провели амниоцентез, который показал, что этот плод тоже болен, и женщина решила прервать беременность. К тому времени амниоцентез уже применяли для диагностики ряда различных заболеваний плода с помощью биохимических анализов. Это был первый в истории случай генетической диагностики во время беременности. Сразу после этого произошло бурное развитие в области пренатальной диагностики. Как только профессиональные навыки проведения данной процедуры и технологическое оснащение лабораторий для подобного анализа стали повсеместными, появилась возможность массового обследования беременных женщин.

В последующие десятилетия методы проверки на синдром Дауна (а затем и на другие хромосомные заболевания) становились все более совершенными. Задача — выявить беременности с повышенной вероятностью аномалий, чтобы подвергать инвазивному обследованию наподобие амниоцентеза[154] не всех женщин, а только тех, кому нужен окончательный ответ на вопрос, не болен ли ребенок. Первый «скрининговый тест» заключался просто в том, чтобы спросить у женщины ее год рождения. Вероятность родить ребенка с синдромом Дауна и рядом других хромосомных нарушений тем выше, чем старше мать[155]. От рождения у женщины уже имеется запас яйцеклеток на всю жизнь, они находятся в спящем состоянии, почти дозревшие. Если вам исполнилось 35, ваши яйцеклетки чуть-чуть старше, и их способность окончательно дозреть без ошибок со временем понемногу снижается. Нет четкой возрастной границы, после которой вероятность родить больного ребенка внезапно подскакивает; кривая вероятности поднимается медленно и ровно, хотя в возрасте около 35 лет подъем становится круче. У 20-летней матери шанс родить ребенка с синдромом Дауна примерно 1/1500; у 35-летней — 1/340; у 45-летней — 1/32. На заре моей работы в области генетики одним из главных показаний к пренатальной проверке на хромосомные заболевания все еще считалась принадлежность к «старородящим»[156].

Такой подход сокращает количество женщин, направляемых на инвазивное обследование, но остается проблема: если у женщины в этом возрасте вероятность обнаружения хромосомных нарушений плода, скажем, 1/200, то инвазивное обследование все равно даст 199 отрицательных результатов на один выявленный случай заболевания. Учитывая, что амниоцентез несет риск выкидыша, который равен примерно 1/200, мы, можно сказать, меняем шило на мыло. Неужели эти 199 тестов со всеми затратами и неудобствами, которые они влекут за собой, плюс один выкидыш стоят положительного диагноза, поставленного одному плоду?

Ко всему прочему обследование только женщин 35 лет и старше приведет к тому, что большинство патологий плода останутся невыявленными, потому что даже в наши дни основная масса рожениц намного моложе.

Предпринимались различные попытки справиться с этими проблемами. Первой из них стал анализ комбинаций нескольких веществ в крови матери, уровень которых меняется при беременности, причем он бывает выше или ниже обычного, если у ребенка имеется хромосомное нарушение. Результаты этих анализов в сочетании с возрастом матери стали использовать для уточнения оценки рисков. Позже в расчеты добавили толщину кожи на задней части шеи плода. При многих заболеваниях, включая синдром Дауна, в этой области скапливается жидкость еще на ранней стадии развития, поэтому данный параметр повысил точность обследования.

Все варианты обследования по-прежнему страдали одним и тем же основным недостатком. Даже когда они стали более точными, с меньшим количеством ложноположительных результатов, дилемма сохранялась: для большинства женщин, зачисленных в группу риска, давших согласие на амниоцентез, вероятность, что результат будет нормальным, была все еще высока, однако по-прежнему оставался риск выкидыша в результате самой процедуры. В этом смысле скрининг несет определенные риски — подвергнуться инвазивному обследованию, в котором женщина не нуждается, а возможно, даже потерять ребенка.

Недавно появилась гораздо более совершенная методика обследования[157]. Неинвазивный пренатальный скрининг (НИПС) основан на хитроумном способе использования новых технологий секвенирования генома — простого подсчета последовательностей ДНК. Обычно, извлекая ДНК из крови, мы берем для этого лейкоциты, — белые кровяные клетки, каждая из которых обладает ядром (эритроциты — красные клетки — утратили ядра и митохондрии, поэтому в них нет ДНК). Однако некоторое количество ДНК содержится в плазме — жидкости, которая составляет около половины объема крови, помимо кровяных клеток. В конце 1990-х гг. обнаружили, что, если взять кровь у беременной женщины, удалить клетки и извлечь ДНК из плазмы, часть этой ДНК будет из плаценты. Она часто называется фетальной, то есть плодной, фракцией, но суть в том, что это ДНК плаценты, а не самого плода непосредственно. Вскоре мы узнаем, почему это важно.

Существуют разные методы НИПС, и различные компании используют собственные подходы. Наиболее распространенный подход — секвенирование ДНК с помощью одного из новейших секвенаторов, который прочитывает сразу много отдельных последовательностей нуклеотидов ДНК (те, о которых шла речь в главе 5). Последовательности считываются с участков, разбросанных по всему геному. Каждый непрерывный отрезок последовательности, отражающий одну молекулу ДНК, засчитывается как «прочтение». Доля фетальной фракции различается в разных образцах крови, но допустим, к примеру, что она составляет 9 %. В среднем можно ожидать, что везде на каждые 100 прочтений материнской ДНК будет приходиться 10 из плаценты (отражающих ДНК плода); 10 из 110 равняется 9 %. Необязательно даже разбираться, где чьи, — нужно лишь сосчитать. Если у вас в среднем 110 прочтений на каждую хромосому, кроме 21-й, но 115 прочтений[158] по хромосоме 21, то плацентарных в полтора раза больше ожидаемого, а значит, вместо двух копий этой хромосомы у плода их три. Следовательно, у ребенка синдром Дауна.

За исключением того, что у самого ребенка его может и не быть.

Существует много возможностей ошибочно диагностировать ребенку хромосомное нарушение, которого у него нет. Одна из главных причин[159], по которым это может случиться, та, что в плаценте иногда присутствуют хромосомные мутации, которых нет у плода. На начальной стадии эмбрион представляет собой шарик из клеток, который делится надвое, — часть его станет плодом, а впоследствии и ребенком, а остальное превращается в плаценту, оболочки и т. п. Если ошибка клеточного деления произойдет после этого расщепления, то плацента может приобрести хромосомную мутацию, которой у плода не будет, а так как фетальная фракция на самом деле плацентарная, анализ может оказаться ошибочным. Лишнюю копию 21-й хромосомы посчитали правильно — просто лишняя копия находится в той ткани, для которой это не имеет значения.

Поэтому, хотя подобное исследование часто называют «неинвазивное пренатальное тестирование» (НИПТ), лично я предпочитаю название «неинвазивный пренатальный скрининг» (НИПС)[160]. Есть все основания полагать, что некоторые акушеры-гинекологи превратно толкуют результаты НИПС и действуют только на их основании, не проводя других обследований для подтверждения[161]. Если так, то наверняка имеют место аборты, сделанные по ошибке, когда на самом деле у плода не было никаких хромосомных аномалий, — и эта мысль весьма тревожит.

Поймите меня правильно — свои задачи НИПС выполняет отлично. При этом методе упускается гораздо меньше патологий плода, чем при других вариантах обследования, а положительный результат гораздо реже бывает ошибочным. С того времени как НИПС стал доступен, мы отметили резкое падение количества пренатальных тестов благодаря его более высокой эффективности. Однако в последнее время наблюдается обратная тенденция из-за расширения границ его применения.

В большинстве случаев услуги НИПС предоставляются частными компаниями, и возможностей для конкуренции у них не так много. Безусловно, один из способов — удешевление, но есть и другой способ — заявить, что их анализ лучше. В частности, можно обследовать на большее количество заболеваний, чем конкуренты. Изначально НИПС был нацелен на выявление лишних копий 13-й, 18-й и 21-й хромосом, а также лишних или недостающих копий половых хромосом. Как мы уже убедились (в главе 4), при анализе половых хромосом можно получить неоднозначные результаты. Однако в целом этот подход достаточно редко давал ложноположительные результаты — для 13-й и 18-й хромосом чаще, чем для 21-й, но тем не менее, когда НИПС указывает на высокую вероятность лишней копии 13-й хромосомы, есть немало оснований ожидать, что результат верен.

Добавлять дополнительные мишени не имеет особого смысла. Некоторые компании включают в программу скрининг на относительно типичные, хотя и довольно редкие, аномалии, такие как делеция на 22-й хромосоме, вызывающая велокардиолицевой синдром (или, если угодно, синдром Седлачковой). Другие стали отмечать несоответствия в прочих хромосомах, обнаруживающиеся в полученных результатах скрининга, например лишнюю копию 10-й хромосомы. Одна из моих обязанностей в лаборатории — публиковать отчеты о пренатальных диагностических обследованиях. Пока мне всего один раз довелось видеть случай, когда положительный результат НИПС на «дополнительную мишень» действительно подтвердился при амниоцентезе: была выявлена делеция (утрата) большого участка одной хромосомы. Все остальные перепроверки на более мелкие делеции, о которых я отчитывался, до сих пор давали отрицательные результаты, хотя, вероятно, когда-нибудь что-то может и подтвердиться.

Причина подобных ложноположительных результатов — элементарная статистическая погрешность. Она бывает при любом виде лабораторных исследований и в общих чертах заключается в следующем: чем реже встречается заболевание, тем с большей вероятностью положительный результат анализа на это заболевание окажется ложным. Как ни странно, одно и то же исследование может давать разные результаты в зависимости от того, кого обследуют.

Отчеты НИПС часто содержат следующее утверждение: «Этот тест выявляет синдром Дауна с чувствительностью в 99,9 % и специфичностью в 99,9 %». Звучит впечатляюще и в самом деле впечатляет: чувствительность в 99,9 % означает, что при обследовании 1000 женщин, беременных ребенком с синдромом Дауна, в 999 случаях заболевание будет выявлено и только в одном случае — упущено. Это действительно хороший уровень точности, намного лучше, чем при старых методиках, которые выявляли 900 случаев и упускали 100, а не один. Проблема в другом показателе: специфичность 99,9 % означает, что при обследовании 1000 женщин, беременных здоровым ребенком, в одном случае результат окажется ложноположительным.

Один из тысячи — вроде бы неплохо, не так ли? Чтобы стало понятно, почему на самом деле это не так уж хорошо, приведу некоторые, взятые с потолка, но наглядно иллюстрирующие проблему цифры. Предположим, у нас две группы женщин. У группы А, по причине возраста, шанс родить ребенка с синдромом Дауна 1/100. Группа В моложе, и у нее эта вероятность только 1/1000. По тысяче женщин из каждой группы проходят НИПС с применением технологии, подобной вышеописанной.

Среди 1000 женщин из группы А, у которых эта вероятность равна 1/100, патологий плода будет 10. Тест достаточно чувствителен, чтобы выявить их все. Будет также один ложноположительный результат (тот самый 1/1000). Значит, всего будет 11 положительных результатов, из которых 10 верны. Для этих женщин положительный результат окажется достоверным с вероятностью 10/11, или 91 %[162].

Теперь обследуем 1000 женщин из группы В. Среди них один случай патологии плода — это один верный положительный результат. Но также будет один ложноположительный. Для этой группы достоверность положительного результата равна всего 1/2, то есть 50 %. Положительный результат абсолютно того же самого анализа для двух групп будет иметь разное значение.

Как мы видим, чем реже встречается данное заболевание в обследуемой популяции, тем ниже вероятность, что положительный результат достоверен. Если специфичность чуть-чуть снижается (например, потому, что вы ищете не целую хромосому, а более мелкий ее участок), дело обстоит еще хуже. Поскольку методики тестирования изначально разрабатывались для диагностики наиболее распространенных заболеваний, каждое новое заболевание, добавляемое в список, будет более редким, чем предыдущие, и достоверность теста поэтому будет снижаться. В последние два года мы снова стали наблюдать рост количества инвазивных обследований при беременности. Но всегда ли больше значит лучше? Стоит ли расширять применение этих тестов для поиска более редких заболеваний? Те, кому достоверно диагностировали редкое заболевание и предоставили возможность выбора, которого могло бы и не быть, эту идею, скорее всего, поддержат. Но те, у кого случился выкидыш из-за инвазивного обследования, проведенного из-за результата теста, оказавшегося затем ложноположительным, могут иметь другое мнение.

Примерно в то же время, когда Рэйчел и Джонни Казелла узнали страшный диагноз своей дочери Маккензи, похожее известие пришлось услышать родителям еще двух детей, лежавших в Сиднейской детской больнице, и услышали они его от меня. За десять дней я дважды пережил во многом повторяющийся разговор, произнес те же самые жестокие слова. Теперь мы знаем, что с вашим ребенком. Эта болезнь неизлечима, она будет непрерывно прогрессировать и через несколько лет приведет к смерти.

С каким бы тактом и состраданием вы ни сообщали эту новость, как бы мягко ни старались сформулировать ее, вы знаете, что это тяжелый удар. Для родителей этот день навсегда запомнится как один из худших в их жизни.

В какой-то момент — нередко в тот же самый час, когда родители узнают страшный диагноз, — они задают тот же вопрос, который задавали Рэйчел и Джонни. Почему это случилось с нашим ребенком, с нами? Неужели ничего нельзя было сделать? Теперь беременные часто проходят тест на хромосомные нарушения и нередко ошибочно полагают, будто он может выявить все наследственные заболевания. Поэтому неудивительно, что сразу возникает другой вопрос: мы ведь прошли все тесты, почему же это не выявили?

Практически у всех, у кого рождается ребенок с аутосомно-рецессивным заболеванием, отсутствует семейная история этой болезни, какой-либо прецедент, предупреждающий о возможном риске. При заболеваниях, сцепленных с X-хромосомой, такая история может прослеживаться в семье, но чаще такого не бывает. А значит, единственный способ узнать, не являетесь ли вы носителем, до того как родится больной ребенок — это пройти тестирование на носительство. На протяжении большей части моей профессиональной деятельности таких тестов для большинства заболеваний просто не существовало, либо они не были общедоступными. Когда я сообщал родителям дурную весть, я хотя бы мог посмотреть им в глаза и сказать, что невозможно было узнать заранее, случится ли это с их ребенком.

Теперь, однако, положение меняется.

Несколько лет назад, когда впервые стало ясно, что технология массивного параллельного секвенирования скоро станет доступной по приемлемым ценам, я всерьез задумался о скрининге на носительство. Здесь я заметно отстал от жизни.

Обычно носительство рецессивных заболеваний[163] никак не проявляется. Есть, однако, исключения, и самое известное среди них связано с малярией и группой заболеваний, поражающих эритроциты. Различные виды малярийного паразита (из рода плазмодиев) в ходе своего жизненного цикла мигрируют от людей к комарам и обратно. В человеческом организме паразит проводит часть жизни внутри эритроцитов (их заглатывают комары, когда пьют кровь, затем заражают других людей, и все это повторяется снова и снова). Существует группа заболеваний крови — талассемий, при которых гемоглобин, белок, переносящий кислород, имеет аномальное строение, отчего, в свою очередь, меняется строение содержащих его эритроцитов. Они становятся ломкими и не способны долго просуществовать в кровотоке после того, как сформировались; в самых тяжелых случаях больные дети не живут дольше трех лет без регулярных переливаний крови.

У носителей, однако, дела обстоят гораздо лучше. Небольшая ломкость не мешает их эритроцитам достаточно успешно справляться с переносом кислорода в организме и, как правило, вообще не вредит здоровью. Но с точки зрения плазмодия[164] эти слегка аномальные клетки неудобны для проживания. Это отчасти защищает человека от малярии, в особенности от ее самых тяжелых форм. Малярия все еще остается смертельно опасной болезнью^{62}: согласно данным, представленным в продолжающемся исследовании «Глобальное бремя болезней, травм и факторов рисков», в 2017 г. от малярии в мире умерло 619 827 человек[165], притом что общая смертность за этот год составила 56 млн. Понизив риск умереть от малярии, вы повышаете свои шансы прожить достаточно долго, чтобы обзавестись детьми и передать свои гены следующему поколению. Это называется давлением отбора: если у человека с данным вариантом гена больше вероятность успешного размножения, этот вариант будет все больше распространяться в популяции.

Комары, переносящие малярию, любят погорячее — или как минимум потеплее: до того как люди стали бороться с малярией, она встречалась на территории до 32° ю. ш. и до 64° с. ш. (!), однако наиболее высокие показатели заболеваемости всегда приходились на экваториальный пояс, и это положение сохраняется в основном до сих пор. Там, где есть (или была) малярия, ожидаемо обнаруживаются талассемия и родственные ей заболевания, и доля носителей может быть очень большой[166]. Среди прочего туда входят страны Средиземноморья — в том числе Италия, Греция и Кипр.

В 1955 г. итальянцы Ида Бьянко и Энцо Сильвестрони предложили идею превентивной консультации: выявив пару носителей, рекомендовать им не заводить детей. За эту непростую задачу взялся молодой выпускник медицинской школы Георгий Стаматояннопулос^{63}. В 1966 г. он отправился в Орхоменос, греческий поселок с населением в 5000 человек, и занялся обследованием жителей на серповидноклеточную анемию (разновидность талассемии, распространенная в Африке, но встречающаяся также и в других местах, например в ряде регионов Греции). Носителей оказалось много, почти четверть всего населения. Каждый сотый ребенок в поселке рождался больным. Стаматояннопулос рекомендовал неженатым и незамужним носителям держаться друг от друга подальше и выбирать для брака тех, кто носителем не является, но, посетив поселок повторно, обнаружил, что его совету не вняли. В этом смысле опыт провалился — но это была первая попытка скрининга на носительство наследственных заболеваний в целях планирования семьи, которая позволила получить немало информации. К 1971 г., когда Всемирная организация здравоохранения направила Стаматояннопулоса на Кипр в качестве консультанта по проблеме талассемии, он уже был хорошо подготовлен.

Ситуация на Кипре напоминала ту, что наблюдалась в Орхоменосе, только теперь речь шла о масштабе не отдельного поселка, а целой страны. Частота встречаемости носительства талассемии и рождения больных детей была немногим ниже, чем для серповидноклеточной анемии на Орхоменосе, но на жизни населения и системе здравоохранения это отражалось весьма ощутимо. Почти половина всех ресурсов банка донорской крови в столице Кипра, Никосии, уходила на то, чтобы сохранять жизнь пациентам с талассемией, а к концу 1970-х гг. 6 % всего бюджета Министерства здравоохранения тратились только на один препарат — дефероксамин (десферриоксамин), необходимый для борьбы с вредным избытком железа, которым страдают пациенты при частых переливаниях крови.

На протяжении большей части 1970-х гг. медики пытались решить вопрос, как лучше всего выявлять носительство этого заболевания и как добиться практических результатов. Первоначальная попытка уговорить пары носителей не вступать в брак провалилась на Кипре так же, как и в Греции. К 1977 г. появилась возможность пренатальной диагностики, и внимание сосредоточилось на обследовании людей репродуктивного возраста с целью предоставить им информацию, на основании которой они могли бы принимать решения. Эта инициатива получила мощную поддержку Кипрской православной церкви, когда оказалось, что пренатальное обследование снижает количество абортов. Прежде многие родители, зная, что у них вероятность 25 % родить больного ребенка, предпочитали прервать беременность, а не испытывать судьбу. Для таких пар обращение к пренатальной диагностике позволяло в трех случаях из четырех получить подтверждение, что ребенок будет здоровым, а значит, аборт не нужен.

В 1979 г. прогнозируемое количество рождений больных детей на Кипре (исходя из предыдущих данных) составляло 77, но в реальности родилось лишь 18. При наличии выбора большинство семей предпочитало предотвращать рождение больного ребенка.

Последующая история выявления носительства развивалась преимущественно медленно и с переменным успехом, и лишь недавно наступил прорыв. Выявление носителей талассемии и родственных ей заболеваний, прежде всего в тех популяциях, где они распространены, стоит недорого и обычно довольно эффективно во многих странах мира. Существуют целевые программы обследований и на другие заболевания.

В этом отношении бесспорный мировой лидер — Израиль^{64}. Существует ряд рецессивных заболеваний, наиболее распространенных среди людей еврейского происхождения, в особенности среди евреев-ашкенази (выходцев из Центральной Европы). В этом ряду самую печальную известность приобрела болезнь Тея — Сакса, еще одна лизосомная болезнь накопления, поражающая мозг. При ее классической форме большинство детей не доживает до четырех лет. В различных странах по инициативе местных общин создаются программы скрининга для евреев, но в Израиле Министерство здравоохранения предлагает бесплатное обследование всем, кто планирует рождение детей или находится на ранних сроках беременности. Это обследование сугубо целевое и очень подробное. Туда входит список генов, проверить которые рекомендуется большинству населения, а также различные списки в зависимости от происхождения — для ашкенази, для евреев из Северной Африки (кроме Марокко), для марокканских евреев и так далее; а кроме того, для выходцев из других популяций — в частности, существует отдельный список для бедуинов региона Негев.

В большинстве остальных стран, чтобы получить возможность пройти скрининг на носительство наследственных заболеваний, вам понадобятся две вещи, которые есть не у всех: информация и деньги. Необходимо знать о существовании таких тестов и иметь возможность их оплатить (или медицинскую страховку, которая покроет их стоимость).

Доступные в наше время ДНК-тесты охватывают от трех заболеваний до нескольких сотен. «Три заболевания» в данном случае обычно включают СМА (синдром мышечной атрофии), о котором мы уже говорили, муковисцидоз и синдром ломкой X-хромосомы. Муковисцидоз — сложное заболевание, при котором выделения организма гуще, чем следует. Звучит как будто не так ужасно, но на самом деле это тяжелейшее заболевание — без медицинского вмешательства у детей наблюдаются прогрессирующие серьезные инфекционные поражения легких и тяжелые проблемы с усвоением пищи из-за того, что отказывает поджелудочная железа; раньше большинство детей с этим заболеванием не доживало до совершеннолетия. Современная терапия многое изменила в жизни пациентов, существенно повысив ожидаемую продолжительность жизни, но она тягостна для самого ребенка и его семьи. Синдром ломкой X-хромосомы — типичная причина умственной отсталости. Там, где предлагают проверку на сотни заболеваний, в списке практически всегда будут и эти три.

Именно это и стало потрясением для Рэйчел и Джонни Казелла. Если бы им было известно о генетической диагностике на носительство СМА, они бы без проблем еще до зачатия узнали, что являются носителями, и у них бы появились варианты выбора, в том числе преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) и пренатальная диагностика.

Казелла стали активно пропагандировать скрининг. Начали они с того, что разослали письма каждому члену Федерального парламента Австралии, а также официальным лицам штата Новый Южный Уэльс. Рэйчел и Джонни встречались с министром здравоохранения штата, с заместителем федерального министра здравоохранения и, наконец, с самим федеральным министром — Грегом Хантом.

По удивительному и счастливому совпадению, примерно в то же время, когда чета Казелла начала свою пропагандистскую деятельность, эту же тему обсуждала с правительством группа ученых. Найджел Лэнг, признанный во всем мире специалист по генетике мышечных заболеваний, много лет продвигавший скрининг на носительство генетических заболеваний, в конце 2016 г. организовал конференцию для интересующихся этой проблемой австралийских врачей и исследователей. Я выступал там с докладом о проводившемся под моим руководством исследовании, в рамках которого изучались результаты скрининга тех, кто состоит в родственных браках. Так как у родственников имеются общие гены, то у таких пар намного выше вероятность родить детей с рецессивными заболеваниями, чем у неродственных. Мы продемонстрировали, что скрининг с использованием расширенной панели генов — около четверти всего экзома — эффективен для таких семей и не вызывает у них возражения.

Благодаря руководству Найджела ядро австралийской группы исследователей, взявшихся за программу скрининга, уже сложилось к 2017 г., когда мне пришлось дважды за десять дней сообщать родителям страшный диагноз. Мой печальный опыт подтолкнул меня связаться с данной группой, и совместно мы решили написать в Федеральное министерство здравоохранения письмо с предложением обратить внимание на это направление.

Последовала серия совещаний в Канберре. В целом Министерство здравоохранения поддерживало пилотный проект, но никакой конкретной повестки не предлагалось. Однако мы, сами о том не подозревая, располагали секретным оружием — семьей Казелла. Мишель Фаррар, невролог Маккензи, познакомила меня с Рэйчел и Джонни, и они добились для нас возможности присутствовать при их встрече с министром Хантом. Казелла рассказали о жизни Маккензи и о своей утрате. Они настаивали на внедрении скрининга на носительство генетических заболеваний. Было заметно, что министра глубоко растрогала их история, как и всех присутствующих в зале. Хант, который и раньше активно поддерживал исследования в области медицинской геномики, пообещал, что примет меры, и сдержал слово. Правительство выделило 20 млн австралийских долларов на исследовательский проект, целью которого было разработать наилучший сценарий внедрения таких обследований в Австралии, а итоговой задачей — обеспечить бесплатную возможность обследования всем желающим семьям. Хант окрестил этот проект «Миссия Маккензи».

В настоящий момент я руковожу этим проектом совместно с Найджелом Лэнгом и Мартином Делатицким[167], выдающимся генетиком из штата Виктория, который давно выступает за скрининг на носительство наследственных заболеваний. В ходе проекта мы планируем обследовать 10 000 семейных пар, описав каждый аспект выявления носительства. Может показаться, что столь простая идея оставляет мало нерешенных вопросов, однако удивительно, как много деталей еще предстоит проработать для того, чтобы наилучшим образом организовать это обследование.

Главной задачей в первый год осуществления проекта было определить, что, собственно, надо искать. На первый взгляд как будто несложно: надо отобрать тяжелые генетические заболевания и провести скрининг на их выявление, не так ли? Но тут же возникают затруднения. Что значит «тяжелые»? В отношении многих заболеваний ответить на этот вопрос легко. Синдром нерасчесываемых волос — аутосомно-рецессивное заболевание[168], но едва ли кто-то сочтет его достаточно серьезным, чтобы включить в обследование. Эта информация будет попросту бесполезна для большинства людей — вряд ли найдется много желающих изменить свои репродуктивные планы на этом основании. На другом конце спектра находятся смертельные заболевания вроде синдрома Тея — Сакса. С ними тоже все понятно: практически любой сторонник скрининга включил бы их в список. Но множество заболеваний находится в серой зоне: одни могут посчитать их достаточно тяжелыми, другие — нет. Возьмем, например, глухоту. Чуть ли не все коммерческие ДНК-тесты включают как минимум один вид глухоты. Но насколько это тяжелое заболевание на самом деле? Некоторые считают, что это вообще не заболевание, — высказывалось даже мнение, что лечение глухоты — своего рода культурный геноцид, так как грозит исчезновением сообщества глухих и его языков.

В рамках «Миссии Маккензи» мы решили, что будем включать в список гены, если ассоциированное с ними заболевание вызывает нарушения здоровья с детства, если это заболевание ведет к инвалидности и/или сокращает жизнь, оно неизлечимо или лечение очень обременительно и среднестатистическая австралийская семья постаралась бы предотвратить рождение ребенка с таким заболеванием. После продолжительных споров мы решили, что глухота не отвечает этим критериям, и не включили в список гены, отвечающие за изолированную глухоту[169]. Однако мы считаем, что вопрос, какие заболевания включать в программу обследований и где проводить границы, нуждается в дальнейшей проработке, и один из вопросов, на которые мы стремимся ответить в ходе работы над проектом, — согласен ли народ Австралии, что у нас есть такое право.

Наш окончательный список оказался гораздо длиннее, чем предполагалось — 1300 генов, ассоциированных с более чем 700 заболеваниями. Число генов больше числа заболеваний, так как многие заболевания могут быть вызваны мутациями нескольких разных генов. Конечно, большинство из них очень редкие, и чаще всего на 10 000 обследованных семейных пар не найдется и одной с риском 25 % родить больного ребенка.

Среди прочих научных вопросов, на которые мы ищем ответы, есть и довольно простые, например: сколько на 10 000 пар окажется выявленных носителей данного заболевания? Вопрос простейший, но важный: если вы планируете всенародную программу обследования, вам нужно знать, какие ресурсы потребуются, и это наиболее важная информация. Аналогичный практический вопрос — будет ли программа экономически выгодной. Этот вопрос может показаться бездушным, учитывая, как наследственные заболевания отражаются на человеческой жизни, но, если государство собирается оплачивать обследования, ему необходимо знать, может ли оно это себе позволить; поэтому ключевую роль в нашей команде играют специалисты по экономике здравоохранения. Другие вопросы сложнее. Каковы этические последствия скрининга подобного рода? Как спланировать программу, чтобы она принесла максимум пользы и минимум вреда? Как нам применить данные исследований во врачебной практике по возможности эффективно и результативно?[170] И это далеко не все.

Не бывает идеальных программ обследования. В наших знаниях всегда будут пробелы, наши возможности выявить больных или носителей наследственных заболеваний не безграничны. И все-таки я полон надежд. Я надеюсь, что через несколько лет мы сможем предложить возможность пройти скрининг всем желающим. Я надеюсь, что многие предпочтут обследоваться и что, хотя большинство из них услышит обнадеживающий результат, для тех, кто узнает, что у них высока вероятность родить больного ребенка, эта информация окажется полезной.

Больше всего я надеюсь, что со временем мне реже придется принимать молодые семьи и сообщать им горькие известия об их детях.

В генетике есть немало поводов для оптимизма и радостных ожиданий. До сих пор в этой книге речь шла о прошлом и настоящем генетики и о ее влиянии на жизнь людей. А как насчет будущего?

У нас в лаборатории, в помещении по соседству с моим кабинетом, стоит чудесная машина. Это секвенатор NovaSeq 6000, способный прочитать геномы 6000 человек в год. Фирма-изготовитель Illumina прежде производила секвенаторы, вполне годившиеся в качестве реквизита для фантастических фильмов. Однако в случае с NovaSeq они как будто решили отречься от дизайнерских изысков, и новый прибор подозрительно напоминает большую стиральную машину. Смысл послания достаточно ясен: обладая такими могучими возможностями, незачем пускать пыль в глаза.

Шесть тысяч геномов в год. Одна машина, причем всего одна из множества: только в Новом Южном Уэльсе есть еще три, а в мире, вероятно, их сотни или даже тысячи. Когда я только начинал работать, мы не секвенировали еще ни одного человеческого генома. В те времена мысль, что я мог бы сидеть за столом в паре метров от прибора, способного на такое, показалась бы просто фантастической.

Это говорит о том, что прогноз на ближайшие 20 или даже на пять лет следует воспринимать с недоверием. Но кое-что можно утверждать наверняка.

Первое, в чем можно быть уверенным, касается технологий. Они будут и дальше развиваться, становясь совершеннее, дешевле, быстрее. Через десять лет NovaSeq 6000 станет прискорбно устаревшим оборудованием и лишь отдельные лаборатории будут еще им пользоваться. В ближайшие годы настанет момент, когда стоимость полногеномного секвенирования упадет настолько, что экзомное секвенирование потеряет смысл. Уже в наши дни, как мы убедились в главе 10, порой приходится секвенировать все 23 000 генов, чтобы получить информацию об одном или двух генах, и, скорее всего, секвенирование генома заменит многие специализированные исследования для выявления отдельных мутаций, которые мы проводим сейчас. Возможно даже, что когда-нибудь, если нам понадобится информация о единственном нуклеотиде чьей-то ДНК, мы прочитаем все 3 млрд нуклеотидов и рассмотрим лишь ту позицию, которая нас интересует, не обращая внимания на все остальные.

Следующее, в чем можно не сомневаться, — это то, что генетическое тестирование будет становиться все более и более привычным. Секвенирование экзома уже прошло путь от экзотической, очень дорогостоящей процедуры, на которую направляли только специалисты по медицинской генетике, до рутинного теста, на который направляют врачи самых разных специальностей. Года за два отношение моих коллег к этому методу изменилось от «Вау, нашей пациентке проведут секвенирование экзома!» до «Почему приходится так долго ждать результатов по экзому?». Мы будем проводить все более и более сложные ДНК-тесты все более и более оперативно. Существует особое название для обозначения процесса, зачастую многолетнего, через который раньше проходили люди, прежде чем им диагностировали редкое генетическое заболевание (если это вообще удавалось сделать): диагностическая одиссея. Множество различных анализов, множество приемов у специалистов, годы разочарований и неопределенности… Теперь довольно часто мы можем избежать всего этого, проведя секвенирование экзома сразу, как только тяжелая проблема будет обнаружена. Диагностическая одиссея должна скоро отойти в прошлое.

Будет расширяться доступ не только к усовершенствованным, ускоренным методам тестирования, но и к областям их применения. Уже существуют крупные исследовательские проекты, связанные с секвенированием геномов раковых опухолей и поиском мутаций, при которых эффективны определенные виды терапии. Использование генетических тестов — при онкологических или других заболеваниях — с целью подобрать лечение под индивидуальный генотип пациента обозначается термином «точная медицина». Сам по себе этот термин в некотором роде бессмысленное модное словосочетание, поскольку игнорирует все, что делалось раньше. По-моему, как минимум выявление среди новорожденных больного фенилкетонурией и назначение ему точно таргетированного лечения, позволяющего избежать катастрофических последствий заболевания, безусловно, заслуживает названия «точной медицины». Если у вас бактериальная инфекция и в лаборатории проверяют, какой возбудитель ее вызывает, чтобы установить, к какому именно антибиотику она восприимчива, это тоже, очевидно, предполагает точность. Поэтому новые достижения я предпочитаю называть просто «медициной». Медицина совершенствуется, и генетика в ней играет все большую роль. Возможно даже, наступит время, когда терапевты будут назначать полногеномное секвенирование, прежде чем направить пациента к специалисту.

Но это ведет к проблеме, в поисках решения которой конца не предвидится, — проблеме интерпретации. Уже в наше время самая большая трудность в секвенировании экзомов заключается не столько в том, чтобы получить данные, сколько в том, чтобы понять, о чем они нам говорят. Несомненно, со временем мы научимся делать это лучше, но то, что врач сможет направить образец вашей крови на секвенирование генома, еще не означает, что он сможет разобраться в результатах настолько, чтобы назначить вам действенное лечение. Как мы убедились, большинство человеческих заболеваний в той или иной степени имеет генетическую природу, но чаще всего это сложные заболевания и их генетические закономерности трудно интерпретировать применительно к отдельному человеку и получить осмысленный результат. Даже когда мы ищем мутации единственного гена, о которых известно, что они связаны с конкретным наследственным заболеванием, порой бывает непросто установить, являются ли обнаруженные мутации причиной болезни. Остерегайтесь компаний, которые предлагают вам полногеномное секвенирование и интерпретацию результатов, позволяющую вам принимать решения в отношении своего здоровья: они, возможно, выдают желаемое за действительное.

Вместе с тем методы лечения генетических заболеваний будут становиться все более и более распространенными и все более эффективными. Некоторые методы обеспечат полное выздоровление. Большинство видов лечения так и останется разорительно дорогим.

Но, независимо от технологического развития, независимо от того, какие виды лечения могут появиться, или от того, как быстро мы накапливаем знания и обращаем неопределенность в уверенность, фундаментальная природа моей науки не изменится. Она была, есть и всегда будет генетикой человека.

История будущего генетики человека, как и история ее прошлого и настоящего, — это история людей, подобных тем, о которых вы читали на этих страницах. Ученого, горящего новыми идеями. Врача, терпеливо собирающего данные о редком заболевании. Больного ребенка, который будет расти и жить так, как ему — даже в большей степени, чем всем нам, — предопределено его генами. Родителей этого ребенка, любящих, страдающих, надеющихся. Это всегда история о людях, и только о людях.

Вот мое последнее, любимое предсказание: в ближайшие годы в генетике произойдет нечто совершенно удивительное. Я понятия не имею, что это будет, но мне не терпится узнать, что ждет нас впереди.

Амниоцентез — метод пренатальной диагностики. Проводится под ультразвуковым контролем, обычно на 15–16-й неделе беременности, хотя иногда на несколько более ранних или гораздо более поздних сроках. В брюшную полость женщины вводят длинную иглу, чтобы взять образец околоплодных вод. Околоплодные воды, или амниотическая жидкость, — это жидкость, в которой плавает младенец. Она содержит клетки самого младенца. В наше время большинство анализов околоплодных вод — это анализ ДНК: ДНК либо непосредственно извлекают из этих клеток, либо выращивают (культивируют) клетки в лаборатории и уже потом извлекают ДНК. Затем эти материалы можно использовать для выявления хромосомных аномалий или других наследственных заболеваний. Клетки можно также подвергнуть традиционному хромосомному анализу (когда хромосомы разглядывают в микроскоп) и другим видам обследований. Например, можно сделать биохимический анализ клеток или самой жидкости. Впрочем, эти методы уже выходят из употребления.

Я глубоко благодарен очень многим людям, которые внесли свой вклад в появление этой книги. Возможность написать ее выпала мне в тот год, которому и так предстояло стать самым насыщенным в моей жизни, и работа над книгой часто отвлекала меня от семьи. Я глубоко благодарен своей жене Сью и своим детям Шеймасу, Ясмин и Финну за любовь и поддержку.

Цепочка событий, которая привела к работе над этой книгой, началась с того, что мой приятель Денни Мрсник познакомил меня с литературным агентом Тарой Винн. Тара, как и Кэтлин Купер-Трент, работает в литературном агентстве Curtis Brown, и с ними обеими было замечательно сотрудничать. Тара высказала свои замечания по поводу первых глав и дала ценные рекомендации, выступив не только в роли агента, но и в роли литературного наставника. Она отнесла рукопись в издательство Scribe, и они с Кэтлин продолжают неутомимо искать для меня другие возможности для издания книги. Я надеюсь, что это станет началом нашего долгого и плодотворного партнерства.

Я очень благодарен всей редакции Scribe. В особенности мне хотелось бы поблагодарить Генри Розенблюма (основателя и главу Scribe) и его редакционный коллектив за то, что они рискнули взяться за труд начинающего автора. У меня был блестящий редактор — Дэвид Голдинг. Я должен поблагодарить Дэвида за название книги и бесчисленные доработки во всем тексте. Дэвид совмещает пристальное внимание к деталям со способностью видит всю картину в целом; работать с ним было настоящей удачей. Лаура Томас нарисовала дивную обложку — чем больше я ею любуюсь, тем больше она мне нравится. Мик Пикингтон, технический редактор, сыграл ключевую роль в том, чтобы все элементы книги оказались сведены воедино; без его трудов материальный предмет, который вы держите в руках (если, конечно, у вас бумажная версия), не появился бы на свет. А без трудов Криса Грирсона из отдела маркетинга и рекламного отдела издательства Scribe вы бы, возможно, вообще не узнали об этой книге.

Я показывал черновики рукописи, полностью или частями, многим людям. Денни Мрсник, Шеймас Кёрк, Сара Ригетти и Майкл Бакли прочитали текст целиком и сделали множество полезных замечаний; Шеймас также подарил мне эпиграф к первой главе. В число других, кто прочитал отрывки из книги и предложил поправки либо сделал важные общие замечания по книге в целом, входят (порядок произвольный) Колин Николз, Алан Мэй, Джеки Расселл, Лиза Бристоу, Найджел Лэнг, Мартин Делатицки, Роберт Митчелл, Эйлин Форбс, Рэйчел и Джонатан Казелла, Ричард Гарви. Тони Рошиоли дал мне своевременный и ценный совет по сохранению врачебной тайны. Майкл и Колин находили у меня научные ошибки и исправляли их. Я приложил все усилия, чтобы больше ошибок в книге не осталось, но, если они все-таки есть, повинен в них лишь я сам — и никто из моих помощников. Мишель Фаррар дала мне полезную консультацию о сателлитных мышечных клетках, а Финн Керк подсказал, что извлечение ДНК из клубники проще и эффективнее, чем из луковицы, в результате чего я отредактировал описание опыта в главе 2.

Одновременно с моей работой над книгой началась подготовка к набору семейных пар добровольцев для проекта «Миссия Маккензи», и, пользуясь возможностью, я хочу поблагодарить множество людей, принявших участие в проекте на данный момент. Более 80 исследователей участвуют в различных комиссиях в рамках проекта или же вносят свой вклад иным образом, и есть еще десятки тех, без чьих стараний мы не могли бы даже надеяться на успех. Я особенно благодарен нашей руководящей команде: моим соруководителям Мартину Делатицки и Найджелу Лэнгу; нашему координатору программы Джейд Каруана; Тиффани Ботвуд, менеджеру Австралийского союза здравоохранения и геномики. Все это не смогло бы осуществиться, если бы не Рэйчел и Джонатан Казелла, и Рэйчел во многих отношениях внесла ценный вклад в проект. Среди сотрудников Университета Нового Южного Уэльса (NSW) особо хотелось бы упомянуть администратора Сару Ригетти, без помощи которой я бы не справился с работой в 2019 г.; генетиков-консультантов Кирстен Боггс, Люсинду Фримен и Кристину Барлоу-Стюарт; а также весь коллектив Лаборатории геномики в Рэндвике — филиала отделения медицинской патологии NSW, но прежде всего Коррину Клифф, Бьянку Родригес, Наталью Сметанку, Гуса Тёниссе, Инь Жу, Дженис Флетчер, Тони Рошиоли и Майкла Бакли. Спасибо вам всем.

Если у вас хватает терпения постигать химические подробности, то вот они. Четыре азотистых основания, входящие в состав ДНК, — это аденин, цитозин, гуанин и тимин (А, Ц, Г, Т). ДНК — сокращение от «дезоксирибонуклеиновая кислота». Каждое основание ДНК имеет либо одиночное углеродное кольцо (Ц, Т), либо двойное (А, Г) и присоединено к молекуле сахара дезоксирибозы и к остатку фосфорной кислоты; группа «основание + сахар + остаток фосфорной кислоты» называется нуклеотидом. Нуклеотиды соединены между собой в длинную цепочку за счет связи между сахаром одного нуклеотида с фосфатом другого; знаменитая двойная спираль образуется, когда кольца оснований притягиваются друг к другу водородными связями. Ц притягивается к Г тремя связями, А к Т — двумя, поэтому в местах, где много цитозина и гуанина, двойная спираль плотнее и ее труднее разделить. Еще одно важное основание, урацил, заменяет тимин в РНК — рибонуклеиновой кислоте, у которой немного другой сахарный остов. Звучит мудрено, но это всего лишь детали. «ДНК — молекула, которая содержит информацию. Эта информация записана алфавитом, состоящим лишь из четырех букв: А, Ц, Г, Т» — вот определение, достаточно точно отражающее суть.

Ладно, этот вопрос чуть-чуть сложнее. Прежде всего отметим, что на самом деле существуют 64 способа записать этот набор из 21 слова (4 варианта первой буквы помножить на 4 варианта второй и помножить на 4 третьей). Значит, большинство слов обладают альтернативными вариантами написания, как если бы мы писали попеременно то зуб, то зуп. Для девяти аминокислот имеется по два возможных кода ДНК, для восьми — по четыре, для одной аминокислоты — три, а для самой маленькой аминокислоты — лейцина — целых шесть. Только две аминокислоты — метионин и триптофан — обладают уникальным написанием в ДНК. Тремя способами обозначается «стоп» — ТАА, ТАГ и ТГА. Комбинация АТГ кодирует метионин, но также и команду «начать». Аминокислота цистеин содержит серу, но в селеноцистеине сера замещена селеном. Если селена в достатке (т. е. вы не испытываете его дефицита), то триплет ТГА может означать «сюда селеноцистеин», а не «стоп». У человека около 50 белков, содержащих селеноцистеин, — это малая, но важная доля в организме. Селеноцистеин был обнаружен лишь в 1970-е гг., намного позже других аминокислот. Его первооткрывательница — биохимик из США Тресса Штадтмен.

Однако, честно говоря, все вышесказанное тоже детали. В смысловом отношении они мало что добавляют к тексту гл. 1.

Это была ожесточенная международная гонка за первенство. Лап-Чи Цуй работал в Торонто, сотрудничая среди прочих с Фрэнсисом Коллинзом из США. Совместно с Русланом Дорфманом Цуй опубликовал статью «Ген муковисцидоза: с точки зрения молекулярной генетики» (‘The Cystic Fibrosis Gene: a molecular genetic perspective’), где описывается открытие гена и приводится немало подробностей его строения, — в общем, «все, что вы хотели знать о гене CFTR, но боялись спросить». Статья немного специального характера, но если вам интересно, она находится в открытом доступе по адресу: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3552342/.

Впервые описан в журнале «Ланцет», в статье Эдвардса и его соавторов «Новый синдром трисомии» (Edwards, J. H. et al. ‘A New Trisomic Syndrome’). Прежние выходные данные — The Lancet 1960;1:787–90, ныне — The Lancet 1960; 275:787–90. У журнала «Ланцет», основанного в 1823 г., довольно запутанная история нумерации томов, которая не раз менялась.

На сайте Национальной лаборатории Оук-Ридж (www.ornl.gov) доступны замечательные документы по проекту «Геном человека» — полный архив материалов о нем. В частности, расшифровка пресс-конференции в Белом доме, состоявшейся 25 июня 2000 г.: web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/project/clinton1.shtml.

Туда стоит заглянуть.

Доклад Международного консорциума по секвенированию человеческого генома «Завершение эухроматического секвенирования генома человека» (‘Finishing the Euchromatic Sequence of the Human Genome’. Nature 2004;431:931–45).

Доклад Международного консорциума по секвенированию человеческого генома «Предварительное секвенирование и анализ генома человека» (‘Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome’. Nature 2001;409:860–921); Вентер Дж. К. и др. Секвенирование генома человека (Venter, J. C. et al. ‘The Sequence of the Human Genome’. Science 2001;291:1,304–51).

Доступен по адресу: www.genome.ucsc.edu.

Европейская версия называется Ensembl Genome Browser, адрес: www.ensembl.org. Хотя я использую в основном браузер UCSC, это просто личные предпочтения: оба геномных браузера великолепны. Они бесплатно доступны любому, кто этим интересуется.

Бантинг Ф. Г. и др. Терапия сахарного диабета экстрактами щитовидной железы (Banting, F. G. et al. ‘Pancreatic Extracts in the Treatment of Diabetes Mellitus’. Canadian Medical Association Journal 1922;12:141–6).

Это открытие, а также открытие Роули и Гарсон описаны во множестве публикаций, но о последнем можно прочесть в необычайно подробном обзоре истории цитогенетики на портале больницы Св. Винсента в Мельбурне: www.stvincentsmedicalalumni.org.au/wp/wp-content/uploads/2017/11/2010-Egan-prize-joint-winner_History-of-Cytogenetics-at-SVHM.pdf.

Это небесспорное утверждение, оценки заметно различаются. Я придерживаюсь одной недавней публикации: Сендер Р., Фукс С., Мило Р. Переоценка численности человеческих и бактериальных клеток в организме (Sender R., Fuchs S., and Milo R. ‘Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body’. PLoS Biology 2016;14(8):e1002533). В открытом доступе по адресу: www.doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533. Но авторы могут ошибаться.

Эта оценка, вероятно, подпадает под категорию «хорошо обоснованных диких домыслов». Она взята из «базы данных полезных биологических цифр» на сайте Гарвардского университета (и тем не менее может быть совершенно неверной): https://bionumbers.hms.harvard.edu/bionumber.aspx?s=n&v=10&id=100379.

По крайней мере, эта оценка основывается на достоверном источнике: Гомес-Ромеро Л. и др. Точное определение однонуклеотидных замен de novo в человеческих геномах (Gómez-Romero, L. et al. ‘Precise Detection of De Novo Single Nucleotide Variants in Human Genomes’. PNAS 2018;115(21):5,516–21).

Милхолланд Б. и др. Различия скорости мутаций клеток зародышевой линии и соматических клеток у человека и мыши (Milholland, B. et al. ‘Differences Between Germline and Somatic Mutation Rates in Humans and Mice’. Nature Communications 2017;8:15,183).

Источник картинки и сопроводительной информации: Мартинкорена И. и др. Большая нагрузка и повсеместный положительный отбор соматических мутаций в здоровой человеческой коже (Martincorena, I. et al. ‘High Burden and Pervasive Positive Selection of Somatic Mutations in Normal Human Skin’. Science 2015;348(6,237):880–6).

Холл Дж. М. и др. Связь раннего наследственного рака молочной железы с хромосомным участком 17q21 (Hall, J. M. et al. ‘Linkage of Early-Onset Familial Breast Cancer to Chromosome 17q21’. Science 1990:250(4,988):1,684–9).

Альбертсон Х. М. и др. Физическая карта и возможные гены в области BRCA1 хромосомного участка 17q12–2 (Albertson, H. M. et al. ‘A Physical Map and Candidate Genes in the BRCA1 Region on Chromosome 17q12–21’. Nature Genetics 1994;7(4):472–9).

[BRCA1]: Мики Й. и др. Убедительный кандидат в гены предрасположенности к раку молочной железы и яичников BRCA1 (Miki, Y. et al. ‘A Strong Candidate for the Breast and Ovarian Cancer Susceptibility Gene BRCA1’. Science 1994;266(5,182):66–71).

Вустер Р. и др. Определение гена предрасположенности к раку молочной железы BRCA2 (Wooster, R. et al. ‘Identification of the Breast Cancer Susceptibility Gene BRCA2’. Nature 1995;378:789–92).

Вот длинная, но увлекательная статья по истории этого сюжета: Голд Э. Р., Карбон Дж. Myriad Genetics: в центре политической бури (Gold, E. R. and Carbone, J. ‘Myriad Genetics: in the eye of the policy storm’. Genetics in Medicine 2010;12(4 Suppl.):S39–S70).

Статья бесплатно доступна онлайн через систему Pubmed Central и заслуживает прочтения: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3037261/.

Обзор 19 исследований, посвященных решениям, принимаемым после пренатального диагноза аномалий половых хромосом, показывает, что при синдроме Тёрнера (45,X) беременность прерывалась в среднем в 76 % случаев; при кариотипе XXY эта доля составила 61 %, при XXX и XYY — 32 %. В исследованиях были задействованы данные из 13 различных стран, в основном развитых. См.: Чон К. Ч., Чен Л. С., Гудсон П. Решение об аборте после пренатального диагноза аномалий половых хромосом (Jeon, K. C., Chen, L-S, and Goodson, P. ‘Decision to Abort After a Prenatal Diagnosis of Sex Chromosome Abnormality’. Genetics in Medicine 2012;14:27–38).

Хармон А. Генетическая карта становится предметом роскоши (Harmon, A. ‘Gene Map Becomes a Luxury Item’) // The New York Times, 4 March 2008. Адрес: www.nytimes.com/2008/03/04/health/research/04geno.html.

Мак-Артур Д. Knome предлагает секвенировать все ваши белок-кодирующие гены за $24 500 (MacArthur, D. ‘Knome Offers Sequencing of All of Your Protein-Coding Genes for $24,500’) // Портал Wired, 10 may 2009 г. Адрес: http://www.wired.com/2009/05/knome-offers-sequencing-of-all-of-your-protein-coding-genes-for-24500/.

Статья из Nature, где об этом рассказывается, находится в бесплатном открытом доступе онлайн: Уилер Д. А. и др. Полный геном отдельной личности, прочитанный методом массивно-параллельного секвенирования ДНК (Wheeler, D. A. et al. ‘The Complete Genome of an Individual by Massively Parallel DNA Sequencing’. Nature 2008;452:872–6). Основным автором этой статьи был Джонатан Ротберг. Она доступна по адресу: www.nature.com/articles/nature06884.

О консорциуме проекта см: www.nist.gov/programs-projects/genome-bottle.

Халлиган Д. Л., Кайтли П. Д. Сколько у нас летальных аллелей? (Halligan, D. L. and Keightley, P. D. ‘How Many Lethal Alleles?’ Trends Genet 2003;19(2):57–9).

Рефсгор Л. и др. Высокая частотность генетических вариантов, ранее ассоциирующихся с синдромом длинного интервала QT, по новым экзомным данным (Refsgaard, L. et al. ‘High Prevalence of Genetic Variants Previously Associated with LQT Syndrome in New Exome Data’. European Journal of Human Genetics 2012;20:905–8).

Андреасен К. и др. Новые популяционные данные по экзомам заставляют усомниться в патогенности генетических вариантов, прежде ассоциирующихся с кардиомиопатией (Andreasen, C. et al. ‘New Population-Based Exome Data are Questioning the Pathogenicity of Previously Cardiomyopathy-Associated Genetic Variants’. European Journal of Human Genetics 2013;21:918–28).

И это не единственные примеры. Вот очень полезная статья, где дается обзор длинного списка генов, включаемых в панели генов при гипертрофической кардиомиопатии, и сделан вывод, что для многих из них доказательств связи с заболеванием недостаточно или вообще нет: Инглес Х. и др. Оценка клинической значимости генов гипертрофической кардиомиопатии (Ingles, G. et al. ‘Evaluating the Clinical Validity of Hypertrophic Cardiomyopathy Genes’. Circulation: Genomic and Precision Medicine 2019;12:e002460). Статья находится в открытом доступе по адресу: www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCGEN.119.002460.

По этой теме есть хорошая статья М. Маршалла «Хронология: эволюция жизни» (Marshall, M. ‘Timeline: the evolution of life’. New Scientist 14 July 2009). Доступна по адресу: www.newscientist.com/article/dn17453-timeline-the-evolution-of-life/.

Об этом писал Роберт Крулвич, ведущий радиопередачи Radiolab, в статье «Кто самый первый известный по имени человек в истории?» (Krulwich, J. ‘Who’s the First Person in History Whose Name We Know?’), National Geographic, 19 August 201. Адрес: https://www.nationalgeographic.com/science/article/whos-the-first-person-in-history-whose-name-we-know.

Эта оценка исходит из того, что одно поколение составляет 33 года (количество поколений при таком расчете занижено) и что современный человек появился около 200 000 лет назад. Вам могут попасться разные оценки обоих этих значений. Если принять время жизни одного поколения за 25 лет, а дату появления современных людей — за 300 000 лет назад, шеренга из одних людей протянется на 4 км.

Это достаточно сложная научная статья, но, если вы всерьез этим интересуетесь, она вам понравится: Сасаки Т. и др. Съемка в режиме реального времени показывает динамику и регуляцию митохондриальных нуклеоидов в ходе деления клеток линии Fucci2-HeLa (Sasaki, T. et al. ‘Live Imaging Reveals the Dynamics and Regulation of Mitochondrial Nucleoids During the Cell Cycle in Fucci2-HeLa Cells’. Scientific Reports 2017;7:11,257).

См.: Буа Э. и др. Митохондриальные мутации в виде делеций ДНК накапливаются внутриклеточно до вредных уровней в старых волокнах скелетных мышц человека (Bua, E. et al. ‘Mitochondrial DNA-Deletion Mutations Accumulate Intracellularly to Detrimental Levels in Aged Human Skeletal Muscle Fibers’. American Journal of Human Genetics 2006;79(3):469–80).

См.: Храпко К. Два пути возникновения митохондриального бутылочного горлышка (Khrapko, K. ‘Two Ways to Make a mtDNA Bottleneck’. Nature Genetics 2008;40(2):134–5). Эта статья находится в открытом доступе на портале Pubmed Central: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3717270/.

Мне доводилось наблюдать семьи, с которыми случилось нечто подобное, но конкретные цифры мутационного груза в моем рассказе приводятся по данным семьи, описанной коллективом Дэвида Торберна: Торберн Д. Р., Уилтон Л., Сток-Майер С. Рождение здоровой девочки после преимплантационной генетической диагностики на мутацию m.8993T>G в митохондриальной ДНК (Thorburn, D. R., Wilton L., and Stock-Myer, S. ‘Healthy Baby Girl Born Following Pre-Implantation Genetic Diagnosis for Mitochondrial DNA m.8993T>G Mutation’. Molecular Genetics and Metabolism 2009;98:5–6).

Лим С. К. и др. Мутации в гене LYRM4, кодирующем фактор ISD11 биогенеза железосерных кластеров, вызывают дефицит множественных респираторных каскадных комплексов (Lim, S. C. et al. ‘Mutations in LYRM4, Encoding Iron-Sulfur Cluster Biogenesis Factor ISD11, Cause Deficiency of Multiple Respiratory Chain Complexes’. Human Molecular Genetics 2013;22(22):4,460–73).

См., напр.: Бурквич Н., Эллинг Дж. В. Генетика в искусстве и искусство в генетике (Bukvic, N. and Elling, J. W. ‘Genetics in the Art and Art in Genetics’. Gene 2015;555(1):14–22).

Бергер Б. и др. Болезнь невъездных: адерматоглифия — наследственное отсутствие складок эпидермиса (Burger, B. et al. ‘The Immigration Delay Disease: adermatoglyphia — inherited absence of epidermal ridges’. Journal of the American Academy of Dermatology 2011;64:974–80).

Берн Дж. Пора упразднить [название] CATCH22 (Burn, J. ‘Closing Time for CATCH22’. Journal of Medical Genetics 1999;36:737–8).

Вртичка К. Современное значение велокардиолицевого синдрома (Vrtička, K. ‘Present-Day Importance of the Velocardiofacial Syndrome’. Folia Phoniatrica et Logopaedica 2007;59:141–6).

Опиц Дж. Синдром Нунан (Opitz, J. ‘The Noonan Syndrome’. American Journal of Medical Genetics 1985;21:515–18). Автор — тот самый Джон Опиц, в честь которого назван целый ряд заболеваний.

Бетте М. и др. Оропалатальная дисплазия Бетте — Граф — новый синдром (Bettex, M. et al. ‘Oro-Palatal Dysplasia Bettex-Graf — a New Syndrome’. European Journal of Pediatric Surgery 1998;8(1):4–8).

Шевелл М. Расовая гигиена, активная эвтаназия и Юлиус Галлерворден (Shevell, M. ‘Racial Hygiene, Active Euthanasia, and Julius Hallervorden’. Neurology 1992;42:2,214–19).

Даун Дж. Наблюдения по этнической классификации идиотов (Down, J. ‘Observations on an Ethnic Classification of Idiots’. London Hospital Reports 1866;3:259–62).

Я получал медицинское образование в 1980-е гг. и еще помню врачей, которые рекомендовали нам, педиатрам, не употреблять этот термин, из чего следует, вероятно, что даже в ту пору некоторые продолжали его использовать.

Ромакер Л. К. Ранние попытки Хью Эдвина Стрикленда установить код зоологической номенклатуры в 1842–1843 гг. (Rookmaaker, L. C. ‘The Early Endeavours by Hugh Edwin Strickland to Establish a Code for Zoological Nomenclature in 1842–1843’. Bulletin of Zoological Nomenclature 2011;68(1):29–40).

Гарсиа-Крус Д. и др. Врожденный гипертрихоз, остеохондродисплазия и кардиомегалия: дальнейшее уточнение нового генетического синдрома (Garcia-Cruz, D. et al. ‘Congenital Hypertrichosis, Osteochondrodysplasia, and Cardiomegaly: further delineation of a new genetic syndrome’. American Journal of Medical Genetics 1997;69:138–51).

Грендж Д. К. и др. Синдром Канту у женщины и двух ее дочерей: очередное доказательство аутосомно-доминантного наследования и обзор сердечных симптомов (Grange, D. K. et al. ‘Cantú Syndrome in a Woman and Her Two Daughters: further confirmation of autosomal dominant inheritance and review of the cardiac manifestations’. American Journal of Medical Genetics A 2006:140(5):1,673–80).

Эти события широко освещались BBC. См.: В Китае специалист по «генно-модифицированным детям» приговорен к трем годам лишения свободы (‘China Jails «Gene-Edited Babies» Scientist for Three Years’, 30 декабря 2019 г., по адресу: www.bbc.com/news/world-asia-china-50944461).

Об этих событиях написана увлекательная статья: Ловелл-Бэдж Р. Дети CRISPR: взгляд из центра бури (Lovell-Badge, R. ‘CRISPR Babies: a view from the centre of the storm’. Development 2019;146:dev175778. В открытом доступе по адресу: https://dev.biologists.org/content/develop/146/3/dev175778.full.pdf).

Брен Л. Фрэнсис Олдэм Келси: эксперт по проверке лекарств из FDA оставляет след в истории (Bren, L. ‘Frances Oldham Kelsey: FDA medical reviewer leaves her mark on history’. FDA Consumer March — April 2001). Доступ по адресу: https://permanent.access.gpo.gov/lps1609/www.fda.gov/fdac/features/2001/201_kelsey.html.

‘Heroine’ of FDA Keeps Bad Drug Off of Market’, The Washington Post, 15 July 1962.

Подробная критика метода дается в работе Э. Каравани и др. (Cell 2019;179(6):P1424–1435.E8). Препринт статьи можно найти в открытом доступе на портале bioRxiv: www.biorxiv.org/content/10.1101/626846v1.full.

Лелло Л. и др. Геномное прогнозирование 16 сложных факторов риска заболеваний, в том числе инфаркта, диабета, рака молочной железы и простаты (Lello, L et al. ‘Genomic Prediction of 16 Complex Disease Risks Including Heart Attack, Diabetes, Breast and Prostate Cancer’. Scientific Reports 2019;9:15,286).

Подробный материал о событиях, которые привели к смерти Джесси, и о том, что было потом, можно найти на сайте Института истории науки. Ринд М. Смерть Джесси Гельсингера: 20 лет спустя (Rinde, M. ‘The Death of Jesse Gelsinger, 20 Years Later’). 4 June 2019. По адресу: www.sciencehistory.org/distillations/the-death-of-jesse-gelsinger-20-years-later.

Проект «Геном человека» — надувательство? (Torrey, E. F. ‘Was the Human Genome Project a Dud?’, Dallas Morning News. 13 October 2019).

Вот интересная статья о работе Роско Брейди на портале Отдела истории Национального института здравоохранения: https://history.nih.gov/exhibits/gaucher/docs/page_04.html.

Bickel, H., Gerrard, J., and Hickmans, E. M. ‘Influence of Phenylalanine Intake on Phenylketonuria’. The Lancet 1953;265(6,790):812–13.

Тексты см. по адресу: www.robertguthriepku.org/tributes/.

Гатри Р. Истоки скрининга новорожденных (Guthrie, R. ‘The Origin of Newborn Screening’. Screening 1992;1:5–15).

См.: Валенти К., Шутта Э. Дж., Кеати Т. Пренатальная диагностика синдрома Дауна (Valenti, C., Schutta, E. J., and Kehaty, T. ‘Prenatal Diagnosis of Down’s syndrome’. The Lancet 1968;2:220).

Данные взяты с портала Всемирной организации здравоохранения (www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria), а также из «Исследований глобального бремени болезней» (Global Burden of Disease Study). См. Рот Г. А. и др. Глобальные, региональные и национальные показатели смертности различных половозрастных групп от 282 причин в 195 странах и местностях на 1980–2017 гг.: системный обзор для проекта «Исследования глобального бремени болезней» на 2017 г. (Roth, G. A. et al. ‘Global, Regional, and National Age-Sex-Specific Mortality for 282 Causes of Death in 195 Countries and Territories, 1980–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017’. The Lancet 2018;392(10,159):1,736–88).

Шривастава А. и др. Памяти Георгия Стаматояннопулоса (Srivastava, A. et al. ‘A Tribute to George Stamatoyannopoulos’. Human Gene Therapy 2016;27(4):280–6).

Злотогора Й. Израильская национальная программа генетического скрининга носителей по репродуктивным показаниям. Как развивать ее дальше? (Zlotogora, J. ‘The Israeli National Population Program of Genetic Carrier Screening for Reproductive Purposes. How Should It Be Continued?’ Israel Journal of Health Policy Research 2019;8:73).

Возможно, мой сын не совсем беспристрастный критик. — Здесь и далее примечания автора, если не указано иное.

Фу-у-у!

Правила для летчика в аварийной ситуации: авиация — вначале сделайте все необходимое, чтобы самолет удержался в воздухе; навигация — следующая по важности задача — состоит в том, чтобы вычислить, где вы находитесь и где можно приземлиться; коммуникация — как только решены две первые задачи, необходимо связаться с диспетчером и другими воздушными судами.

Возможно, в связи с итогами конференции 1966 г. среди генетиков бытует миф, что это произошло на Парижской конференции по вопросам номенклатуры 1971 г. Однако, если обратиться к материалам последней, становится очевидно, что к тому времени обозначения p/q уже утвердились. Тот же миф гласит, будто буква q была выбрана просто как следующая за p по алфавиту. Я рассказывал эту историю студентам-медикам много лет и никогда не утруждал себя проверкой фактов, пока не взялся за эту книгу. Приношу извинения всем, кого ввел в заблуждение.

Речь идет о популяционной генетике, в которой выражение p + q = 1 указывает на то, что сумма частот всех аллелей — версий одного гена — в популяции должна равняться единице. — Прим. науч. ред.

Получил название в честь британского генетика Джона Хилтона Эдвардса, впервые описавшего заболевание в 1960 г. Это, вероятно, первый случай, когда наследственное заболевание было описано по его установленной внутренней причине, а не по набору характерных признаков, причины которых определят лишь позднее.

Хромосомы X и Y в этом отношении нетипичны — более подробно об этом рассказано в главе 4.

Ему потребовалось три месяца кропотливой работы, чтобы, повторяя процесс бесчисленное множество раз и поочередно внося изменения на каждом этапе, определить, что же пошло не так, как обычно.

Из пьесы «Комос». Пер. Ю. Корнеева. — Прим. пер.

Тройная спираль тоже играет важную роль: коллаген, один из основных типов белков, составляющих наш организм, имеет структуру тройной спирали. Но банкет-то был не в честь коллагена.

Нет, на вкус я ее не пробовал.

Боюсь, история моих запросов в этом геномном браузере покажется вам несколько скучной.

А также сахара и связывающие их остатки фосфорной кислоты. Подробнее см. Словарь терминов. — Прим. науч. ред.

Здесь можно перелистать страницы назад и снова полюбоваться моими хромосомами.

Известна одна хорошо изученная функция интронов — давать гену возможность синтезировать разные варианты одного и того же белка, причем иногда эти варианты существенно различаются по функциям. Это делается путем так называемого альтернативного сплайсинга — некоторые экзоны задействованы не всегда, так что бывают последовательности, способные быть как экзонами, так и интронами. Многие гены обходятся без этого вообще, но некоторые белки принимают множество форм в зависимости от того, как проходит сплайсинг. Еще одна функция интронов — регуляторная: они помогают определять, где и в какой момент гену следует включаться.

Это несколько упрощенное изложение. ГТ и АГ — ключевые компоненты сигнала, сообщающего: «Здесь сайт сплайсинга», однако окружающие их нуклеотиды тоже имеют значение. Если вы хотите узнать об этом больше, то более подробное описание связи между генами и белками см. в разделе Примечания.

В английском языке они носят название moonlighting proteins, то есть дословно — «белки, занимающиеся подработкой». — Прим. науч. ред.

Ну ладно, не совсем непревзойденный. Анестезия круче инсулина. И поверьте мне, я говорю это не потому, что у меня жена анестезиолог.

Из комедии «Мир». Пер. А. И. Пиотровского. — Прим. пер.

Спустя всего несколько недель после открытия Джанет Роули цитогенетик из Мельбурна Маргарет Гарсон независимо обнаружила то же самое. Две исследовательницы дружили, и, как рассказывают в Австралии, когда Роули узнала об открытии Гарсон, она любезно предложила ей совместную публикацию, но Гарсон отказалась, сказав, что Роули обогнала ее и заслужила славу.

Кусок хромосомы 9, в свою очередь, прилипает на место отломанного куска хромосомы 22 — такой обмен частями называется реципрокной транслокацией. — Прим. науч. ред.

От англ. left — «левый». По идее, должен существовать и ген RIGHTY — «правый». Но такого названия нет. Максимум, что я могу предложить, — это ген, отвечающий за срединную линию вашего тела, который назвали MID1 (от middle — «средний»).

Разумеется, речь идет только о собственных клетках человека — в вашем организме обитает столько бактерий, протистов и грибов, что их клеток в вас, вероятно, не меньше, чем человеческих. Большинство из них очень мелкие, так что человеческая составляющая по крайней мере по весу больше, чем все остальное. Проснувшись утром, вы, вероятно, считали себя человеком, и вы ошибались только на 3 %. Быть человеком на 97 % не так уж плохо. Кстати, речь идет не только об одноклеточных существах. В моем студенчестве у нас был преподаватель, утверждавший, что в нашем кишечнике столько червей, что мы должны говорить друг другу не «доброе утро», а «как поживают ваши нематоды?».

Если эта мысль внушает вам дискомфорт, лучше не справляйтесь о накожных клещах. Нет, правда, забудьте, что я о них упоминал.

Прошу прощения.

«Рулить» в данном случае может как сломанный «тормоз», так и излишне активный «акселератор» — любой фактор, ускоряющий рост клеток.

Ученые так и называют их «драйверными» (от англ. to drive — «рулить») и пассажирскими мутациями соответственно. — Прим. науч. ред.

DOI: 10.1126/science.aaa6806. Перепечатывается с разрешения Американской ассоциации содействия развитию науки.

Теперь я даже лампу не включаю, не намазавшись кремом от загара. Лишняя осторожность не помешает.

Цит. по: Шопенгауэр А. Афоризмы житейской мудрости. Пер. Н. Губского и Ю. Айхенвальда. — Прим. пер.

Боуэн Э. Дом в Париже (The House in Paris, 1935). На русский язык не переводился. — Прим. пер.

От греч. choreia (пляска) — синдром, характеризующийся быстрыми непроизвольными подрагиваниями конечностей. Также известен как «пляска святого Вита». — Прим. науч. ред.

Как мы узнаем из главы 7, нет ничего странного в том, что Джордж Хантингтон, описавший в 1872 г. эту болезнь, названную в его честь, был не первым, кто дал ее описание, — и даже не вторым и не третьим. Его опередили авторы публикаций 1832, 1841 (и 1842), 1846, 1860 и 1863 гг. Пять других исследователей могли бы претендовать на то, чтобы увековечить свои имена в названии болезни, но им эта слава не досталась. Причем трое из них опубликовали описания, когда Хантингтон еще не родился!

Вы можете подумать, что это и есть пример того, что производство яйцеклетки гораздо сложнее по сравнению с производством сперматозоида, но, похоже, все не так просто. С некоторыми другими болезнями экспансии тринуклеотидных повторов, такими как синдром ломкой X-хромосомы и миотоническая дистрофия, дело обстоит прямо наоборот: наращения происходят в основном тогда, когда повторы передаются от женщины.

У больных подростковой формой ХГ не менее 50 повторов ЦАГ; у детей, заболевших в самом раннем возрасте, бывает свыше 60 повторов.

На самом деле все несколько сложнее из-за процесса рекомбинации, в результате которого возникает новая смешанная хромосома, включающая в себя участки обеих копий определенной хромосомы данного человека. Так что в действительности мы ищем эмбрион, унаследовавший от бабушки тот отрезок 4-й хромосомы, где находится ген HTT, а не всю хромосому.

Как вы понимаете, страховые компании не в восторге от хореи Хантингтона. Сейчас, когда я это пишу, в Австралии действует мораторий на дискриминацию в отношении клиентов со стороны страховых компаний на основании результатов генетических анализов, что включает страхование жизни на суммы до $500 000 и некоторые другие виды страховки. Он введен добровольно, и неизвестно, навсегда ли.

Почти никаких. Есть такое направление математики — байесовская теория вероятности, которую любят генетики. Она позволяет комбинировать разные типы информации, чтобы корректировать нашу оценку степени вероятности события. Не слишком вдаваясь в подробности, скажу, что в данном случае тот факт, что мужчина не унаследовал наращение, вызывающее ХГ, снижает вероятность, что данный дефект гена унаследован его матерью, с 50 до 33 %.

По личному опыту могу сказать, что пройти колоноскопию не проблема (спасибо успехам анестезии), но подготовка к ней — промывание кишечника — процедура не из приятных.

Гипертрофическая кардиомиопатия.

Дилатационная кардиомиопатия. Существует еще несколько типов кардиомиопатии, менее распространенных, чем эти два.

Интервал QT — одна из характеристик кардиограммы, расстояние между началом комплекса QRS (острого пика на кардиограмме, отражающего деполяризацию желудочков) и концом последнего зубца T (отражающего реполяризации желудочков). — Прим. науч. ред.

Неочевидно для генетиков. У кардиологов, как правило, совершенно однозначное мнение по этому вопросу: они хотят, чтобы мы сделали свою работу и им не пришлось обследовать людей, которые не нуждаются в обследовании.

Существует множество других вероятных причин, но если кариотип и результаты УЗИ на сроке в 18–20 недель нормальны, то, как правило, ребенок рождается здоровым.

Бывают мутации, наблюдающиеся только в плаценте, но не у младенца. Подробнее об этом читайте в главе 11.

Здесь и далее в этой книге, употребляя слова «мальчики и девочки», «мужской и женский», я имею в виду биологический пол, а не гендерное самоопределение.

От английского Sex-determining Region on the Y chromosome (полоопределяющий участок на Y-хромосоме).

Их также называют «нарушения полового развития» и «вариации полового развития».

Основной сценарий, при котором это может произойти, — мозаичность, когда одни клетки ребенка содержат Y-хромосому, а другие — нет. Чаще всего это сочетание клеток с 46 хромосомами, в том числе X и Y, и других, утративших Y-хромосому, в которых лишь 45 хромосом с единственной X. Даже в такой ситуации чаще всего получается мальчик, хотя в принципе возможно все (среди прочего девочка с синдромом Тёрнера или ребенок с неопределенными половыми органами).

С Фишером мы еще встретимся в главе 9. В воспоминаниях, записанных в 2004 г., Лайон ясно дала понять, что Фишер, будучи знаменитым теоретиком, как генетик-экспериментатор не блистал. Так или иначе, научное руководство диссертацией Мэри Лайон можно считать крупным вкладом Фишера в эту область, так что его труды в лаборатории не пропали даром.

Бывают черепаховые кошки, а бывают и черепаховые мыши, и причина этого, так называемая лайонизация, одинакова у обоих видов. Жаль, что черепаховых людей не бывает.

Разумеется, цвет шерсти не бывает «ненормальным», но этот принцип действует и в отношении генетических заболеваний, связанных с X-хромосомой.

Слово «лайонизация» не имеет отношения к светским львам, да и у современных журналистов последнее выражение уже не в ходу. Но из-за Мэри Лайон всякий раз, натыкаясь на него, я испытываю кратковременное замешательство, и порой мне представляется странный образ — знаменитость черепаховой расцветки.

Есть данные, что у некоторых людей имеется и PAR3! Но, так как у большинства из нас его нет, он, вероятно, особой роли не играет.

Это можно исправить с помощью гормона роста.

Министр обороны США в 1975–1977 гг. и 2001–2006 гг. — Прим. пер.

Считается нежелательным самому составлять отчеты о результатах сложных анализов собственных пациентов, поскольку это может помешать объективности диагноза: врач может пропустить непредвиденные данные или преувеличить значение результатов, которые отвечают его ожиданиям в данном случае.

Его также называют секвенированием нового поколения (англ. next generation sequencing, NGS). — Прим. науч. ред.

С тех пор мы узнали, что в наших геномах имеются следы и других древних человеческих популяций, например денисовцев, получивших название от Денисовой пещеры в России, где в 2008 г. были обнаружены фаланга пальца и зуб.

Вероятно, название проекта основано на игре слов по созвучию англ. genome (геном) и genie (джинн), которого как раз можно найти в бутылке. — Прим. науч. ред.

В принципе, мозаичным можно считать каждого обладателя двух X-хромосом (в том числе большинство женщин), поскольку любой вариант гена на одной из двух X-хромосом будет экспрессироваться только в тех клетках, где эта копия хромосомы активна. Поэтому бывают сцепленные с X-хромосомами заболевания, при которых у женщин появляются видоизмененные участки кожи, расположенные вдоль линий Блашко. Одно из таких заболеваний — синдром Гольца, второе носит красноречивое название incontinentia pigmenti (лат. «нарушение пигментации»).

Рыб отлавливали в природных водоемах и разводили, скрещивая братьев и сестер, чтобы увидеть, что получится. В человеческой генетике на такие методы смотрят косо.

Вызывающей болезнь только в том случае, если мутация поражает и вторую копию гена. Если человек является носителем такого варианта и вторая копия гена у него нормальна, он не заболеет.

Данные на момент написания книги (2020). — Прим. ред.

Термин «принцип Златовласки» — англ. Goldilocks principle (правило держаться золотой середины, не впадая в крайности) — назван так по имени героини детской сказки «Три медведя» (в русском варианте ее зовут Маша), которая пробует кашу из трех тарелок, выбирая не слишком горячую и не слишком холодную, а такую, как надо. Он используется в самых разных сферах: экономике, медицине, статистике, психологии и т. д. — Прим. ред.

Или — почему бы и нет? — можно сравнить аминокислотную замену с тем, что было у гипотетического общего предка человека и шимпанзе. Я не выдумываю — это лежит в основе одной из наиболее успешных программ, CADD (Combined Annotation Dependent Depletion).

Одно из ограничений состоит в том, что многие популяции (например, арабы, жители Океании и австралийские аборигены) недостаточно представлены в базах данных и мы недостаточно знаем об их нормальной изменчивости.

Существуют различные системы оценки. Самые популярные и широко используемые критерии были опубликованы в 2015 г. Американским колледжем медицинской генетики и геномики. Они не идеальны, но достаточно удобны и обладают тем преимуществом, что известны всем специалистам, даже тем, кто лично ими не пользуется.

Из повести «Автостопом по Галактике». Пер. Е. Щербатюка. — Прим. пер.

Как указывает ее название, она предпочитает жить в человеческих гениталиях. Вам точно не нужно, чтобы она завелась в ваших.

Вырождение Y-хромосомы и митохондриального генома принято объяснять так называемым храповиком Мёллера. Это постепенное накопление вредных мутаций в ситуациях, когда хромосомы не могут обмениваться информацией. В ходе образования яйцеклеток и сперматозоидов хромосомы 1–22, а также X-хромосомы у яйцеклеток подвергаются процессу рекомбинации — две копии хромосомы обмениваются между собой генетическим материалом. Y-хромосома способна к этому лишь в незначительной степени, а митохондриальная ДНК не способна вообще, что делает их уязвимыми, и они разрушаются за тысячелетия.

Однако есть исключение: в яйцеклетке каждая из 100 000 митохондрий содержит только одну копию митохондриального генома.

Звучит заумно, но это всего лишь профессиональный жаргон. «Хроническая» значит «длительная». «Прогрессирующая» — такая, которая со временем становится тяжелее. «Офтальмо−» по-гречески означает «глаз», а «плегия» — «слабость». «Внешняя» в пояснениях не нуждается. Сложите все вместе, и получится «длительное заболевание, которое со временем становится тяжелее и поражает мышцы с внешней стороны глазного яблока (отвечающие за движения глаз)».

Примерно в четверти случаев оба глаза отказывают одновременно.

Таково общее правило, и, как всегда, известна пара случаев исключений, когда отцовская митохондриальная ДНК каким-то образом проскочила фильтр зачатия, выжила и внесла свой вклад в генотип родившегося ребенка.

Есть общие рекомендации для людей в группе риска, например не курить и не злоупотреблять алкоголем, что может принести некоторую пользу.

Данная конкретная причина митохондриального нарушения, по-видимому, встречается крайне редко, а выздоровления, подобные случаю Брэндона, и вовсе единичны. Однако Дэвид Торберн и его коллеги в статье, где описывается это открытие, предполагают, что в данной редкой ситуации можно лечить младенцев специальными серосодержащими пищевыми добавками. Этот метод, похоже, еще не испытывался, что неудивительно; на сегодняшний день известны лишь три пациента с заболеваниями, вызванными мутациями гена LYRM4.

Граучо Маркс (1890–1977) — известный американский юморист. — Прим. пер.

К Фурии. О хранении вдовства // Творения блаженного Иеронима Стридонского. Ч. 2. Изд. 2-е. — Киев, 1894. С. 96. — Прим. ред.

Ваши представления о том, что такое «легкое» заболевание, могут заметно отличаться от моих. Классификация может показаться произвольной, но, как мы увидим в главе 11, она порой играет существенную роль.

Умер в 2018 г. — Прим. пер.

Когда-нибудь я прочитаю и «В поисках утраченного времени» Пруста. Обязательно.

Факт, не имеющий прямого отношения к человеческой генетике, который я, однако, не могу не упомянуть в этом месте: у коал отпечатки пальцев неотличимы от человеческих. А значит, если к вам в окно верхнего этажа забрались грабители, причем украдены только эвкалиптовые листья из австралийской туземной вазы, виновник вряд ли найдется в полицейских базах отпечатков пальцев.

От греческих слов derm (кожа) и gluphikos (резной). То есть «наука о резьбе на коже» — звучит довольно поэтично.

«Позолотить ручку» уже не просят. Переводы с кредитных карточек принимают без проблем.

В настоящее время разрабатывается несколько потенциальных методов лечения этой болезни. Скрестим пальцы, чтобы какие-нибудь из них сработали.

Я это не выдумал.

Он же велокардиофасциальный синдром (ВКФС). — Прим. науч. ред.

Вы, наверное, читали роман «Уловка-22». Но на всякий случай поясню: уловка состояла в том, что по сюжету книги страдающие психическими расстройствами летчики во время Второй мировой войны имели право не вылетать на задание. Однако само обращение с просьбой освободить от вылета доказывало, что вы способы рационально мыслить, а значит… в своем уме. В книге об этом сказано так: «Орр сумасшедший, раз он продолжает летать. Он был бы нормальным, если бы захотел перестать летать; но если он нормален, он обязан летать. Если он летает, значит, он сумасшедший и, следовательно, летать не должен; но если он не хочет летать, значит, он здоров и летать обязан» (пер. В. Титова и М. Виленского).

Он же синдром Ди Георга (СДГ). — Прим. науч. ред.

Однажды я диагностировал синдром Мовата — Уилсон у девочки, случайно встреченной в торговом центре. Я спускался вниз по эскалатору, она ехала наверх с другой стороны в инвалидной коляске. У нее были совершенно типичные черты лица. Диагноз у меня не вызывал сомнений. Несколько мгновений, пока она находилась в поле моего зрения, я задавался вопросом: не сказать ли родителям? Это будет выглядеть невоспитанно и бестактно, но что, если им неизвестен диагноз их ребенка? Я не мог на это решиться, и моя нерешительность обусловила решение. Семья прошла мимо меня и проследовала на автопарковку, так что возможность была упущена. Я никогда не узнаю, правильно ли поступил.

C 2009 г. — Британская научная ассоциация. — Прим. пер.

Существует также Международный кодекс ботанической номенклатуры.

К несчастью, Стрикленд не увидел своей победы при жизни. Он погиб в 1853 г. в возрасте всего 42 лет из-за нелепого железнодорожного происшествия. Стрикленд отправился изучать геологические отложения, вскрытые в выемке, через которую проходили параллельные железнодорожные пути. Увидев приближающийся товарный состав, он отступил на другие рельсы — и его сбил экспресс, мчавшийся в противоположную сторону.

В одной статье 2015 г. говорится о том, что это название может быть возрождено: там доказывается, что бронтозавр действительно другой вид, отличный от апатозавра. Похоже, вопрос не разрешится, пока не найдут новые ископаемые остатки.

Совпадает с названием австралийского сумчатого животного. — Прим. пер.

Наоборот бывало лишь пару раз — но я помню эти исключения, и они для меня бесценны.

Ну ладно… у тератологического клуба есть и третья цель. Повыпендриваться.

Позже мы установим, что у большинства больных с синдромом Канту интеллект развит нормально. Я познакомился с двумя людьми с синдром Канту, психологом и врачом, и теперь мы знаем, что умственная отсталость в этом случае исключение, а не правило.

В научных публикациях и электронной почте ее имя обозначено как Дороти К. Грейндж, но для друзей она Кэти.

В науке такое случается на удивление часто. Вовсе не редкость, если журнал публикует две статьи на одну и ту же тему, в которых две разные группы исследователей сообщают об одном и том же открытии. Иногда одновременная публикация не совпадение: каждая группа знала о работе другой, и они договорились о подаче материалов в журнал, чтобы не опережать друг друга. Однако для того, чтобы можно было договариваться, все-таки необходимо вначале, чтобы обе группы совершили данное открытие одновременно.

Это, в свою очередь, по-видимому, отключает электрические сигналы, которые в норме должны работать в тканях. Генетика — это просто, но клеточная биология и физиология — то, как совместно работают системы организма, — могут быть невероятно сложными!

Все, что вам нужно, — это любовь.

Стволовые клетки в мышцах называются сателлитными клетками. При повреждении мышцы они начинают делиться; некоторые из дочерних клеток остаются сателлитными, чтобы пригодиться в будущем. Остальные сливаются с поврежденными мышечными клетками и чинят их.

Филип Нельсон, биофизик (Пенсильванский университет). Цитата из его книги «Биофизика: энергия, информация, жизнь» (Biological Physics: Energy, Information, Life, 2003). На русский не переводилась. — Прим. пер.

В том числе преднамеренной — Мэрилин Монро была далеко не единственной, кого убили барбитураты.

Современный колпачок для лекарственных флаконов — с защитой от детей — изобретен в 1967 г. Питером Хеджвиком в результате пятилетней борьбы канадского педиатра Анри Бро, требовавшего, чтобы такой колпачок был разработан. Бро надоело спасать детей, которые случайно наелись таблеток, и он решил, что нужны превентивные меры. Идея быстро прижилась в Онтарио, но, при всей очевидной пользе изобретения, потребовалось еще несколько лет, чтобы оно распространилось в остальном мире.

Канадцы, похоже, внесли необычайно большой вклад в дело безопасности лекарственных средств.

Похожее соединение, этиленгликоль, используется как антифриз в автомобильных радиаторах и тоже ядовито.

Если честно, должен признаться, что я сам совершил нечто подобное. Я написал в журнал Nature сердитое письмо после первых сообщений о том, что младенцам, чьи матери заразились вирусом Зика во время беременности, могут угрожать поражения мозга — микроцефалия (маленькая голова) — и последующие неврологические проблемы. Основные претензии в письме я предъявлял к нечеткому использованию терминов, но кроме того, указывал, что на данный момент достоверных данных об опасных последствиях вируса недостаточно. Не прошло и недели со времени этой публикации, как в журнале The New England Journal of Medicine вышла статья с неопровержимыми доказательствами причинной связи вируса и микроцефалии. Я жестоко и беспощадно закидал себя помидорами, стоя на самой публичной трибуне в науке.

Этот не совсем удачный термин происходит от греческого слова со значением «чудовище». Лекарства — только один из видов тератогенов, эту роль могут играть и другие вещества, например алкоголь, и перенесенные матерью инфекции, такие как вирус Зика.

Этот каталог (как часть картотеки Национального института здравоохранения) доступен по адресу: https://www.ebi.ac.uk/gwas/home.

Лично у меня нет такого желания, но я не стану судить вас строго, если вы решите попробовать.

Чтобы свести воедино данные по таким большим выборкам пациентов, часто требуется сотрудничество большого числа ученых. Под статьей о наследуемости роста, опубликованной в приложении Genetics к журналу Nature в 2014 г., стояли подписи 445 авторов плюс упоминания четырех исследовательских групп, не перечисленных поименно. Да, представьте себе, я сосчитал.

Если соотношение обратное, это будет означать, что вариант с Ц не является фактором риска, а, напротив, защищает от инсульта.

Моя книга в основном про людей, но та же технология широко применяется и к другим организмам, в том числе для сельскохозяйственных целей. Если вы в состоянии определить генетический вариант, повышающий удойность коров, молочные хозяйства вами заинтересуются. Есть много и других областей применения этих технологий, от растениеводства до конного спорта, и это касается не только привычных всем организмов. Так, я несколько лет сотрудничал с профессором Крисом Мораном из Сиднейского университета до того, как он ушел на пенсию. Крис работал в группе, секвенировавшей геном гребнистого крокодила, и занимался поиском вариантов, влияющих на скорость роста крокодильих детенышей, а также на свойства крокодиловой кожи, имеющих значение для производителей этого материала. Чуть ли не каждый экономически значимый вид живых существ — от медоносной пчелы до выращиваемого на фермах лосося — изучается генетиками с целью узнать, как сделать его более продуктивным и прибыльным.

В теории. На практике у однояйцевых близнецов могут быть различия в генетической последовательности (которые возникли уже после разделения эмбриона: в таком случае они обычно бывают мозаичными) или в некоторых внутриклеточных настройках, управляющих работой генов. Как правило, различия слишком тонкие, чтобы разница между близнецами была заметна, но тем не менее они существуют.

Мера соотношения между ростом и весом: значение веса в килограммах следует разделить на значение роста в метрах, возведенное в квадрат.

В научных целях, а не в качестве хобби.

Хотелось бы, чтобы Фишер был знаменит лишь как титан статистики. К несчастью, его репутация несколько подмочена членством в Кембриджском евгеническом обществе и твердой убежденностью в существовании реальных значимых различий между человеческими расами. Небольшой плюс — по крайней мере для меня — состоит в том, что через Фишера меня связывает с Чарльзом Дарвином удивительно короткая цепочка рукопожатий. Я знаком с Яном Мартином, который знал Фишера, который знал Горация Дарвина — члена Евгенического общества и сына Чарльза Дарвина. Всего лишь четыре рукопожатия до самого Дарвина!

Именно такой процесс мы наблюдаем всем миром в связи с пандемией коронавируса в 2020–2022 гг. — Прим. науч. ред.

В обиходе эти заболевания часто называются «заячья губа» и «волчья пасть». Но профессионалы не используют эти названия при общения с пациентами. Это называется «врожденная односторонняя расщелина верхней губы, альвеолярного отростка и неба» и «врожденная двусторонняя расщелина верхней губы, альвеолярного отростка и неба». — Прим. ред.

В качестве второстепенного участника исследовательской группы по генетике сердечных заболеваний, которой руководили два эмбриолога, Салли Данвуди и Ричард Харви, а также кардиохирург Дэвид Уинло — все тяжеловесы в науке.

Хотя это и не наследственное заболевание, но цвет глаз и кожи представляет собой особый случай, когда сравнительно малый набор генетических вариантов в разных сочетаниях обеспечивает основную долю изменчивости. В интернете есть общедоступные схемы, объясняющие, что голубые глаза — рецессивный признак, с иллюстрациями, согласно которым у кареглазых родителей вероятность родить ребенка с голубыми глазами 1/4. Преимущество этих схем заключается в простоте и ясности, а недостаток — в том, что они абсолютно неверны. Цвет глаз на самом деле сложный признак, но, как ни странно, обзор вариантов всего нескольких генов, в первую очередь HER2 и OCA2, дает о нем немало информации. Группа исследователей из Нидерландов, где среди населения преобладают голубоглазые, сумела предсказать у конкретного человека карий цвет глаз с точностью 93 %, опираясь всего лишь на шесть вариантов шести генов. Цвет кожи наследуется сходным образом; среди прочего за него отвечают, что неудивительно, некоторые из генов, влияющих и на цвет глаз.

Совсем не нужно быть веганом-спортсменом. Учитывались следующие факторы: курение в настоящее время; здоровое питание; индекс массы тела < 30; умеренная физическая активность два-три раза в неделю. Если вы (в настоящее время) не курите и у вас нет избыточного веса, вы уже набрали два очка.

Во имя науки, разумеется.

Хотя, если она жива, ее можно просто об этом спросить. Однако, если у вас не хватает подобной информации, такого рода тесты весьма полезны, хотя и не одинаково для всех популяций. Так что вы вряд ли удивитесь, узнав, что европейское происхождение дает преимущество — в смысле полноты и точности результатов анализа.

Это австралийские данные, но для других развитых стран цифры примерно те же. В развивающихся странах чаще встречаются другие причины смертности, в том числе голод и инфекционные болезни, что сокращает долю сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, а из-за различий в питании диабет и повышенный уровень холестерина встречаются, соответственно, реже.

Возможно, сейчас мне следует признаться, что у меня гипертония и мне нужно принимать комбинацию из двух различных лекарственных препаратов, чтобы с ней справляться. Так что в этом случае моя позиция, наверное, не совсем беспристрастна.

Из стихотворения «Генри Кинг, который жевал веревочки». Перевод мой. — Прим. пер.

У нее был синдром Шейе, когда-то считавшийся самостоятельным заболеванием; впоследствии оказалось, что это, в сущности, облегченная форма синдрома Гурлер. Заболеваниям этой группы — мукополисахаридозам (попробуйте-ка выговорить это быстро пять раз подряд) — присвоены номера I, II, III, IV, VI и VII. Номер V в настоящее время упразднен.

Синдром Гоше — заболевание, при котором в лизосомах накапливаются сложные липиды. — Прим. науч. ред.

Я это вовсе не выдумал.

При более легких формах синдрома Гурлер, когда мозг не поражен, польза более очевидна.

Точнее, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). «Гемопоэтические» означает «кроветворные». Это стволовые клетки, способные производить кровяные клетки любого типа. Их среди прочего берут из костного мозга, но их можно также получать из плаценты через пуповину новорожденного ребенка (пуповинная кровь) или даже непосредственно извлекать из самой крови.

Это можно проделывать и другими способами. Иногда, в случае онкологических заболеваний, не затрагивающих костный мозг, берут и сохраняют костный мозг самого пациента. Это позволяет использовать сильнодействующие методы лечения (такие как химиотерапия), которые бы в противном случае оказались смертельными, так как их побочный эффект — разрушение костного мозга. Как только лечение закончено, пациенту снова подсаживают его костный мозг из этого резервного запаса.

Не хочу внушить мысль, будто все расстройства обмена веществ можно вылечить подобным способом. Лишь у очень небольшой подгруппы пациентов с врожденными нарушениями обмена веществ заболевания эффективно излечиваются витаминами, хотя тех, чье состояние улучшается частично, гораздо больше.

Разумеется, есть люди, которые действительно в них нуждаются. Если у вас авитаминоз, диагностированный профессиональным врачом, или какое-то иное заболевание, требующее приема витаминных добавок, ни в коем случае не бросайте их пить! А если вы женщина и планируете беременность, вам действительно необходимо принимать фолиевую кислоту, так как она сокращает риск некоторых серьезных проблем со здоровьем у будущего ребенка; есть и другие витамины, прием которых не помешает. Но если вы начали принимать витамины или пищевые добавки без медицинского назначения, потому что реклама обещает вам «укрепить жизненные силы», «улучшить самочувствие», «поддержать иммунитет» или что-то в этом роде, то, скорее всего, обычная еда будет для вас полезнее. Хотя бы отчасти сбалансированное питание, как правило, содержит все необходимые вам витамины. Прием дополнительных бесполезен.

Перефразированная цитаты из поэмы А. Поупа «Опыт о критике»: «Всегда туда кидается дурак, / Где ангел не решится сделать шаг» (пер. А. Субботина). — Прим. пер.

Это нетипично! Обычно максимум, на что может надеяться докладчик, — сдержанные аплодисменты. Очень хороший доклад могут встретить сдержанными аплодисментами, которые будут чуть продолжительнее, чем обычно.

Генную терапию также можно применять против рака — либо изменяя непосредственно гены опухолевых клеток, либо модифицируя иммунную систему пациента таким образом, чтобы она лучше справлялась с опухолью.

При синдроме Фабри в лизосомах клеток накапливаются гликофосфолипиды. — Прим. науч. ред.

Один из официальных девизов США, появившийся на первой печати страны в 1782 г.; отражает идею объединения штатов. — Прим. пер.

Слова приписываются Цицерону (речь «О достоинствах»). — Прим. ред.

Это так называемые пороки нервной трубки, и они бывают очень тяжелыми. Среди прочих в число этих заболеваний входят анэнцефалия, когда не развиваются мозг, верхняя часть черепа и кожа на голове, и расщепление позвоночника, при котором спинной мозг обнажается и околоплодная жидкость повреждает его, отчего тело ребенка оказывается парализованным ниже расщелены. Прием фолиевой кислоты перед зачатием и на ранних сроках беременности значительно сокращает вероятность пороков нервной трубки — это одно из величайших завоеваний здравоохранения конца XX в.

Рэйчел написала книгу о жизни Маккензи и о том, что было после ее смерти, — «Миссия Маккензи». Это трогательная личная история, которая стоит того, чтобы ее прочитать.

На более позднем этапе своей научной карьеры Стаматояннопулос стал первопроходцем в области генной терапии; его долгий и славный путь в науке охватывает период от расшифровки первого гена до момента, когда генная терапия стала реальностью.

По приятному совпадению, Биккель и Гатри родились в один день — 28 июня. Теперь это Международный день фенилкетонурии.

Что нетипично, известно ее имя: Шейла. Диагноз ей поставили в 17 месяцев, и говорят, что мать Шейлы упросила Биккеля попытаться отыскать способ ее вылечить. Случилось невероятное чудо: Биккелю и его коллегам это удалось.

Лечение чрезвычайно эффективно, но соблюдать предписания для семьи может оказаться непростым делом. Нужна крайне строгая диета, необходимые пищевые добавки становятся все более съедобными, но все еще имеют весьма специфический вкус, и требуются регулярные анализы крови. Особенно строго соблюдать режим необходимо беременным женщинам с ФКУ, так как даже небольшое повышение уровня фенилаланина может серьезно повредить развитию плода. Кстати, если вы употребляете диетические напитки, в следующий раз повнимательнее рассмотрите банку — на ней может быть написано: «Предупреждение больным фенилкетонурией — содержит фенилаланин». Фенилаланин содержится в аспартаме, синтетическом подсластителе; даже небольшое его количество в единственной банке диетической колы может причинить вред больному ФКУ.

Анализ простой, но элегантный. На субстрате из агар-агара выращивают бактерии, причем в субстрат добавляют вещество, которое мешает бактериям усваивать фенилаланин. Неспособность усваивать эту аминокислоту, в свою очередь, мешает им расти, по сути, они голодают. Затем на субстрат помещают кружок из промокательной бумаги, пропитанный кровью ребенка. Если в крови излишек фенилаланина, он пересиливает действие блокатора и бактерии растут. Чем больше фенилаланина, тем активнее рост. Вы помещаете капельки крови множества детей в плошки с желе, разумеется не забывая, от какого ребенка взят каждый образец крови, ждете, затем смотрите, какие образцы (если таковые есть) вызвали рост бактерий.

В России анализ на фенилкетонурию входит в обязательный неонатальный («пяточный») скрининг, однако проводится он уже другими методами. — Прим. науч. ред.

К тому времени кое-где уже применялся менее эффективный анализ мочи.

Айвен Кэмерон умер в 2009 г. в возрасте семи лет. — Прим. пер.

А именно робертсоновской транслокации.

Другой основной метод — биопсия хориона.

Мужчины тут не совсем безвинны — вероятность некоторых генетических заболеваний повышается с возрастом отца.

Я однажды ужасно опозорился, поздравив одну из своих коллег по генетической консультации, которой исполнилось 35, «со вступлением в ряды старородящих». Использование термина «старородящая» прискорбно, учитывая, что возраст в 35 лет во многих других отношениях никак нельзя назвать старостью. Ничуть не лучше термин, используемый в акушерстве, — «пожилая первородящая» — применительно к женщине, у которой первый ребенок появился в 35 лет или позже. «Пожилая»? Надо же такое придумать!

Не так просто определить, кто изобрел некоторые методы пренатальной диагностики, поскольку в эту область вносили вклад многие ученые на протяжении долгого времени. Тем не менее известно, что НИПС первым разработал Деннис Ло из Гонконга, а ультразвуковую диагностику синдрома Дауна внедрил Кипрос Николаидес из Лондона.

Для получения точных статистических данных, скорее всего, понадобится не 110 прочтений при секвенировании ДНК, а гораздо больше, но принцип не меняется.

Большинство других причин технические, однако в редких случаях причиной может быть онкологическое заболевание матери: у раковых клеток присутствуют хромосомные нарушения, и эти клетки выбрасывают в ее кровь ДНК с патологическими хромосомами. Далеко не одной женщине в мире таким образом неожиданно поставили онкологический диагноз.

Основная цель скрининга — обнаружить факторы риска или признаки ранних стадий заболевания, в то время как для подтверждения диагноза (или его отсутствия) необходимы диагностические тесты. — Прим. науч. ред.

В идеале таким обследованием должен быть амниоцентез, так как биопсия хориона тоже дает информацию о плаценте, а не о самом ребенке.

Это так называемая положительная прогностическая ценность обследования.

Аутосомно-рецессивное заболевание проявляется только в том случае, если человек унаследовал от обоих родителей «сломанную» версию гена; у носителей же в наличии есть одна «правильная» доминантная версия гена и одна «неправильная» рецессивная. — Прим. науч. ред.

Если, конечно, у плазмодия есть точка зрения.

Да, подозрительно точная цифра. На тот случай, если вам интересно, тремя главными причинами смертности стали сердечно-сосудистые заболевания (17,8 млн человек), рак (9,6 млн и респираторные заболевания (3,9 млн). Смертность от малярии превышает смертность от ряда других причин, включая убийства (405 346), утопление (295 210), терроризм (26 445) и стихийные бедствия (9603). За этот год на каждую жертву терроризма пришлось 23 жертвы малярии, в основном маленькие дети. Вот почему новости о нескончаемой малярийной катастрофе не сходят с передовиц газеты, которую вы обычно читаете. Как? В вашей газете об этом не пишут? В моей почему-то тоже.

Может показаться, что, если заболевание смертельно при наличии двух копий поломанного гена, это помешает ему распространиться в популяции. Однако учтем, что если носителем мутации является каждый десятый, то лишь в одной паре из 100 оба партнера окажутся носителями (1/10 умножить на 1/10), следовательно, лишь 1 из 400 детей родится больным (1/100 умножить на ¼ — вероятность, с которой каждый ребенок у пары носителей получит обе копии). Если носителям мутация полезна, то выигрывает каждый десятый, тогда как негативные последствия затрагивают лишь одного из 400.

Работа с Мартином и Найджелом, а также со многими другими участниками проекта — это прекрасный опыт. Похоже, нет людей, которые отказались бы помочь проекту «Миссия Маккензи».

Хотя я и не страдаю от этого синдрома, мне уже скоро грозит лечение от него, как многим мужчинам моего возраста.

Иными словами, случаи, когда сама по себе глухота и есть заболевание. Глухота может также быть признаком различных заболеваний, в сочетании со многими другими проблемами здоровья.

Это целая научная дисциплина — исследование проблем внедрения.

Из памфлета «Размышления о причине имеющегося недовольства». Пер. А. Н. Мишурина. — Прим. пер.