Закончив доклад, Алоис повернулся к аудитории. В зале было почти сто человек, что обычно сулило оживленную дискуссию. Алоис – серьезный, властный, с суровым лицом, щегольскими усами, пронзительным взором и царственной осанкой, – подождал, уверенный, что вот-вот градом посыплются вопросы. Но никто не подал голоса. Неужели его не поняли? Когда молчание стало неловким, вмешался председательствующий:

– Что ж, уважаемый коллега Альцгеймер, благодарю вас за сообщение, очевидно, вопросов ни у кого не возникло.

Дело было 3 ноября 1906 года. Доктор Алоис Альцгеймер, психиатр из Мюнхена, выступал на Конференции психиатров Юго-Западной Германии в Тюбингене. В своем докладе он описал больную пятидесяти шести лет с особым, необъяснимым душевным расстройством. Звали несчастную Августа Детер.

Августу привел к Альцгеймеру четыре года назад ее муж Карл, железнодорожник, который уже восемь месяцев наблюдал, как меняется и ухудшается поведение его жены. Супруги прожили в браке 28 лет, у них была дочь; до этого момента они были здоровы и счастливы и жили совершенно нормальной жизнью.

Но все изменилось. Августу одолела необъяснимая паранойя: она почему-то решила, что у Карла интрижка с соседкой.

Однако еще сильнее Карла беспокоило, что у Августы стремительно ухудшалась память. Раньше она была образцовой немецкой домохозяйкой, поэтому Карл сразу заметил, что она пренебрегает хозяйством и ошибается, когда готовит еду. Прошло несколько месяцев, и Августа стала бесцельно бродить по квартире, прятать ценности и говорить что-то зловещее о смерти. Бред привел к панике: Августа решила, что к ним в дом хочет пробраться некий извозчик.

Карл был в полной растерянности. В то время подобные расстройства у таких молодых больных были редкостью, как и в целом по популяции, поскольку перевалить за 60 лет в 1901 году удавалось далеко не всем. Карл не знал, как быть, и привел жену в одну из самых солидных психиатрических клиник в мире – лечебницу для душевнобольных и эпилептиков во Франкфурте, которую в народе прозвали замок безумцев, что многое говорит об отношении к психическим болезням в те времена.

В течение десятилетий после того, как баварский врач впервые описал болезнь, получившую его имя, ученые, патофизиологи и психиатры жарко спорили о том, что же Альцгеймер на самом деле открыл. Одно несомненно: Альцгеймер обнаружил уникальную разновидность патологии мозга, для которой характерны «особые» бляшки и клубки среди остатков мертвых нервных клеток. Но сложность состояла в том, что эти так называемые «характерные признаки» болезни Альцгеймера обнаруживаются и в мозге людей, у которых не было ни малейших умственных отклонений, если они прожили достаточно долго. Более того, при вскрытии у четверти покойников старше шестидесяти обнаруживают бляшки и клубки, даже если на момент смерти они были в здравом уме и твердой памяти. А Августе Детер было всего 56 лет. Может быть, ее мозг просто преждевременно состарился по какой-то причине? Если так, то дело жизни Альцгеймера оказывалось под вопросом – ведь старение мозга никак нельзя назвать болезнью.

Здесь и таится проблема. При деменции, в отличие от рака или инфекционных болезней наподобие туберкулеза или оспы, нет очевидных физических отклонений, которые можно было бы лечить терапевтически – ни злокачественной опухоли, ни чужеродного патогена. Не с чем бороться. Как будто мозговые клетки отмирают по собственной воле.

Многие исследователи считали, что из-за этого загадка не имеет решения. Болезнь Альцгеймера пряталась за дымовой завесой нормального старения, подобно тому как в пору младенчества медицины истинные причины болезней скрывались под покровом мифологии и суеверий.

Возникшая неопределенность раздражала сторонников Альцгеймера, и в середине 1920-х годов они решили дать окончательный ответ на этот вопрос. Если болезнь Альцгеймера – это болезнь, прежде всего нужно определить ее симптомы. Среди единомышленников Альцгеймера был и Эрнест Грюнталь, немецко-швейцарский психиатр, ученик Крепелина, впоследствии вынужденный бежать из Германии из-за своего еврейского происхождения. В 1926 году Грюнталь описал самые, по его мнению, бесспорные отличительные черты болезни. В их число вошли постепенная потеря памяти, нарушения восприятия, небрежность в работе, неряшливость и неопрятность, дезориентация в пространстве и времени, сокращение словарного запаса, нечеткая речь, притупление когнитивных навыков, крайняя раздражительность, беспорядочные движения¹.

При такой пестроте симптомов не приходится удивляться, что труды Грюнталя не стали особенно авторитетными. У разных больных эти симптомы проявлялись по-разному, а иногда и вовсе отсутствовали. С учетом этого некоторые психиатры предположили, что болезнь Альцгеймера и деменция – одно и то же с той лишь разницей, что первая протекает гораздо тяжелее и поражает относительно молодых людей. Кто-то считал, что у болезни Альцгеймера много подтипов, которые зависят от личности и условий жизни больного. Начали появляться размытые, произвольные возрастные критерии болезни. Считалось, что верхний предел болезни Альцгеймера – 55 лет, а если подобные симптомы проявляются в более пожилом возрасте, это уже деменция. В 1940-е годы планку подняли до 65 и даже 70 лет, но пределы были так расплывчаты, что договориться о классификации не удавалось.

Фрейдисты воспользовались этой неопределенностью, чтобы в очередной раз заявить, что биологические причины играют незначительную роль, и подчеркнуть главенство своих представлений. Дэвид Ротшильд, американский психиатр, учившийся психоанализу, в 1941 году заявил, что деменция вызывается «факторами в основном личностной природы»².

Возникшая путаница сильно подорвала уверенность школы Альцгеймера и грозила вернуть исследования деменции в средневековье, а между тем именно в те годы психиатрические больницы Европы и Америки отмечали, что количество больных с этим диагнозом резко повысилось. «Наши учреждения с годами превратятся в обширные лазареты, где молодым людям с излечимыми заболеваниями останется сравнительно мало места», – предупреждал Ричард Хатчингс в своем президентском обращении к Американской психиатрической ассоциации в 1939 году.

В здравоохранении назревал кризис, поэтому нужно было как можно скорее изменить представления общества об этом заболевании. Пришло время для появления новой породы исследователей.

5 ноября 1986 года президент Рональд Рейган обратился к американскому народу с призывом изучать болезнь Альцгеймера и распространять знания о ней: «Пока не существует никаких методов лечения, никаких лекарств… но мы надеемся, что исследования помогут нам преодолеть это бедствие, которое, как мы теперь знаем, представляет собой болезнь»¹. Те ученые, кто уже давно стремился доказать, что болезнь Альцгеймера – это отнюдь не нормальный процесс старения, сочли, что публичное признание эпидемии этого недуга стало переломным моментом. За три года до этого президент Рейган объявил ноябрь Национальным месяцем борьбы с болезнью Альцгеймера в США. Впоследствии этот недуг постиг и самого Рейгана.

В тот же ноябрьский день телефон в кабинете Уильяма Саммерса, нейрофизиолога из Университета Южной Калифорнии в Лос-Анджелесе, раскалился от звонков журналистов. Репортерам попал в руки сигнальный экземпляр статьи Саммерса в New England Journal of Medicine, где, по утверждению автора, предлагался метод лечения болезни Альцгеймера.

Современные исследования по анатомии и функционированию мозга в целом предполагают выделение отдельных частей мозга, их изучение, а затем поиск их места в общей картине; в философии это называется редукционизмом. Хотя сегодня многие полагают, что пора отходить от подобного образа мыслей, поскольку мозг гораздо сложнее, чем сумма его частей, редукционизм обеспечил нам колоссальный запас знаний, на которых и основывается большая часть исследований по борьбе с болезнью Альцгеймера.

Вообще говоря, мозг состоит из двух основных типов клеток – нейронов и глиальных клеток. Нейроны – это электрические клетки, которые посылают химические сообщения друг другу, через специальные контакты – синапсы. Их часто сравнивают с деревьями в лесной чаще или с электропроводкой. А можно назвать их и «тысячниками» в социальных сетях: у каждого из них около 85 миллиардов «френдов», и все они входят в мощную «сеть» из 100 триллионов участников. А значит, каждую секунду в глубинах вашего мозга миллиарды нейронов шлют триллионы синаптических сообщений.

Глиальные клетки (от греч. γλία – «клей») – это неэлектрические клетки, защищающие и поддерживающие нейроны. Раньше считалось, что других функций у них нет, отсюда и пренебрежительное греческое название. Однако сейчас появились надежные данные, что глиальные клетки играют в мозге куда более заметную роль. Теперь сонмы нейрофизиологов на переднем крае исследований болезни Альцгеймера усердно пытаются выяснить, что это за роль, уповая на то, что это может оказаться полезным для терапии.

Согласно британскому биологу Льюису Уолперту, чтобы оценить сложность работы нейрона, полезно представить себе, что он размером с человека. В таком масштабе мозг займет площадь в десять квадратных километров, почти с Манхэттен, и достигнет десяти километров в высоту. Население Манхэттена – около 1,6 миллиона человек, однако это пространство займут миллиарды «людей-нейронов», громоздящихся друг на друга, и каждый будет разговаривать с соседями, от сотни до тысячи². Если вы сумеете вообразить такую картину, у вас появится представление о том, как хитроумны функции нейрона.

Основные части нейрона

Типичный нейрон состоит из тела клетки, многочисленных тонких отростков – дендритов, – и одного длинного отростка – аксона. В теле клетки есть несколько «внутренних органов» – органелл: это, в частности, ядро, вместилище ДНК нейрона, митохондрии, обеспечивающие нейрон энергией, и рибосомы – микроскопические фабрики белков. Вдоль дендритов тесно нанизаны синапсы, и каждый налаживает контакт с другими нейронами, практически дотрагиваясь до кончика его аксона. Так нейроны создают жесткую, но при этом весьма динамичную сеть взаимодействий.

Некоторые отделы мозга

Теперь поднимемся уровнем выше: мозг состоит из нескольких анатомических отделов, словно витраж из стекол. Каждый отдел контролирует определенные функции³. Например, продолговатый мозг расположен у основания ствола головного мозга и исполняет скучные, но необходимые обязанности – регулирует сердечный ритм, артериальное давление и дыхание. Мозжечок, расположенный над стволом, помогает в координации движений. Зрительный бугор – таламус, – прячущийся в самом центре мозга, контролирует сон и бодрствование. Кора головного мозга – живописный складчатый внешний слой мозга – обеспечивает высшую нервную деятельность человека, в том числе язык, эмоции и сознание. А гиппокамп (это греческое слово означает «морской конек»), один из первых отделов мозга, поддающийся болезни Альцгеймера, играет важнейшую роль в преобразовании кратковременной памяти в долговременную.

Освобождение нейромедиаторов в синаптическую щель

Работа мозга строится на постоянной передаче химических посланий по синапсам. Когда подобное послание доставляется по адресу, нейрон реагирует, и начинается бесчисленное множество разных процессов – от контроля над тем, чтобы вы продолжали дышать, до приказа пальцам делать то, что вы им велите. Эти послания мы называем нейромедиаторами, и по большей части это химические соединения. Например, главный нейромедиатор – глутамат; еще один нейромедиатор называется ацетилхолин.

Сигналы, которые переносят эти молекулы, закладывают основу многих аспектов нормального функционирования мозга: эмоций, обучения, памяти. Разумеется, найти в мозге точку, где зарождается мысль, – это все равно что искать дерево, с которого начался лес, но в целом мысли генерируются нейронами, которые запускают освобождение нейромедиаторов. Так что неудивительно, что в семидесятые годы ученые насторожились, когда узнали, что при болезни Альцгеймера в мозге резко падает уровень нейромедиатора ацетилхолина.

Настал 1978 год, и практически одновременно вышли три революционных исследования независимых рабочих групп британских биохимиков, изменившие ландшафт исследований болезни Альцгеймера. Одним руководил Питер Дэвис из Эдинбургского университета⁴, вторым – Элейн и Роберт Перри из Университета Ньюкастла⁵, а третьим – Дэвид Боуэн из Лондонского института неврологии⁶.

С точки зрения внимания общественности к проблеме деменции семидесятые оказались плодотворным десятилетием. Американка Флоренс Махони, выдающийся реформатор здравоохранения, создала политическое лобби за создание нового института, который специализировался бы на заболеваниях старческого возраста, в дополнение к уже существующему Национальному институту здоровья. Заручившись ее помощью, конгресс в 1974 году убедил президента Никсона принять Акт об исследованиях старения, и был создан Национальный институт старения. В США реформатор здравоохранения Питер Кэмпбелл основал Союз психически больных, боровшийся против тогдашней психиатрической системы, которая строилась на культуре лечебниц, где постоянно вскрывались случаи плохого ухода и дурного обращения с больными деменцией⁷, а в 1979 году небольшая группа здравомыслящих медицинских работников вместе с родственниками больных основала Общество болезни Альцгеймера (в наши дни – Альцгеймеровское общество). По всей Европе, в Берлине, Париже, Риме и Стокгольме, престижные академические институты собирали ученых из различных областей знания и открывали университетские кафедры с единственной целью – выявить непостижимые причины этой болезни.

В Великобритании биохимики отметили загадочную связь между последствиями анестезии в родах и формированием памяти. С начала века до шестидесятых годов матерей избавляли от боли в родах при помощи препарата под названием скополамин. А до этого единственным вариантом был хлороформ, практически единодушно осуждаемый медицинским сообществом из-за опасных побочных эффектов вплоть до остановки сердца. Скополамин получали из азиатского цветкового растения Scopolia tangutica, и это был значительный шаг вперед, поскольку с его помощью пациент впадал в «сумеречный сон» – состояние, когда не ощущаешь боли, но остаешься в сознании. Была у него и одна поразительная особенность: когда действие препарата заканчивалось, матери зачастую вообще не помнили, как проходили роды. Это было необъяснимо. Однако ученые установили, что скополамин нарушает передачу нервных сигналов через ацетилхолин.

Точный механизм формирования и хранения воспоминаний был и остается Святым Граалем нейрофизиологии. Мы до сих пор не знаем, как устроена память. В семидесятые годы норвежские ученые Пер Андерсон и Терье Лёму выдвинули теорию, которая и по сей день остается самой правдоподобной. Они утверждали, что воспоминания создаются и утрачиваются при укреплении и ослаблении нейронных синапсов соответственно. Свою модель они назвали «долговременная потенциация»⁸. Ученые заметили, что это явление возникает после того, как синапс получает высокочастотную электростимуляцию. Это вызывает долговременное укрепление связи между нейронами. Как и почти все в науке, истина (а в данном случае – гипотеза) так поразительна, что ее трудно понять, но Андерсон и Лёму предположили, что эти связи, если говорить упрощенно, и есть наши воспоминания. Они совсем не такие, какими мы их воспринимаем, ничуть не напоминают образы и чувства, возникающие в нашем сознании. Память закодирована физически.

Поэтому, когда зарождается, например, воспоминание о том, как ты с кем-то познакомился, информация сначала отправляется в гиппокамп и там кодируется в сеть из синапсов. Часть информации сохранится в виде кратковременной памяти, которая сохранится примерно на полминуты, но если встреча была чем-то важна или оказались задействованы сильные эмоции, информация передается в синапсы коры, где остается в качестве долговременных воспоминаний. Если читателю кажется, что научная основа здесь довольно шаткая и неточная, он не ошибся. Мы знаем, что долговременную память можно грубо подразделить на процедурную и непроцедурную. Непроцедурная память – это знания, накопленные за всю жизнь: как зовут твою собаку, сколько у тебя детей. Процедурная память – это память о том, как что-то делается: как завязывать шнурки или водить машину. Но с точки зрения нейрофизиологических механизмов, стоящих за памятью, теория долговременной потенциации Андерсона и Лему в сочетании с наблюдением, что в этом как-то участвует передача сигналов при помощи нейромедиаторов, была (и остается) лучшей теорией памяти в нейрофизиологии.

Тогда британские биохимики тут же задали очевидный вопрос: может быть, причина потери памяти при болезни Альцгеймера – дефицит ацетилхолина? Это была крайне соблазнительная гипотеза. Если удастся доказать, вся загадка, весь паззл сведется к одной детали: ученым нужно будет разработать лекарство, восполняющее утраченный ацетилхолин. Именно таков был триумф исследований болезни Паркинсона в шестидесятые, когда оказалось, что этот недуг вызывается снижением уровня нейромедиатора дофамина, и ученые придумали, как его восполнять при помощи препарата леводопа. Полного исцеления препарат не обеспечивал, но в значительной мере облегчал состояние больных.

Однако в случае болезни Альцгеймера ответ оказался не таким прямолинейным, и успех теории зависел от целого ряда вопросов. Во-первых, действительно ли в образцах тканей мозга, взятых у больных болезнью Альцгеймера после смерти, выявляется недостаток ацетилхолина? Несколько рабочих групп в Великобритании провели обширные исследования образцов тканей, взятых при вскрытии больных, и к 1978 году получили и опубликовали единодушный ответ: да.

Следующий вопрос: если искусственно блокировать ацетилхолин у здоровых молодых людей, вызовет ли это ту же потерю памяти, какую мы наблюдаем у пожилых? Здесь ученым повезло: ответ у них уже был. В 1974 году Дэвид Драчман и Дженет Ливитт из Северо-Западного университета в Чикаго набрали группу молодых добровольцев из числа студентов, дали им дозу «сумеречного сна» (скополамина) и проверили способность запоминать и вспоминать новое⁹. Например, удастся ли им запомнить и повторить случайную последовательность чисел, записанную на магнитофон? Сколько они смогут перечислить существительных в категориях «животные», «фрукты», «женские имена»? Потом те же тесты провели со здоровыми добровольцами в возрасте от 59 до 89 лет, которые не получали этого препарата. Как ни поразительно, хотя студенты, не получившие препарат, далеко опередили пожилых испытуемых по результатам всех тестов, студенты под воздействием скополамина показали такие же скромные результаты, как и их пожилые товарищи. Так что ответ снова был утвердительный.

Последний вопрос – разумеется, самый важный – гласил: улучшится ли память при болезни Альцгеймера, если повысить выработку ацетилхолина в мозге больного? Проверить это было проще всего при помощи диеты. Для выработки ацетилхолина нейронам прежде всего необходим холин, витамин, циркулирующий в кровотоке. Этот витамин в значительных количествах поступает в организм с пищей, в частности, его много в яйцах, рыбе и говядине.

С 1978 по 1982 год в Европе и Америке прошел целый ряд клинических испытаний влияния пищевых добавок с холином на состояние страдающих болезнью Альцгеймера¹⁰. Они получали дозы, превышающие среднесуточную для обычного человека до 50 раз, ежедневно в течение нескольких месяцев подряд; исследования охватили сотни больных разного возраста, ученые применили десятки новых методов оценки памяти и когнитивных способностей. Эти исследования стали вершиной коллективной работы более десятка исследований, в которых участвовали в целом почти сто лучших ученых со всего мира. Это была первая веха на пути превращения данных исследований в практические методы лечения болезни Альцгеймера. И новый прецедент в истории отношения человечества к этой болезни.

Однако ничего не получилось. Итоги почти всех исследований говорили, что холин не влияет на память и не улучшает результаты тестов на когнитивные способности. Некоторые группы сообщили, что заметили какое-то улучшение, однако данные, которые это подтверждали, оказались ненадежными. Нейроны прекращали вырабатывать ацетилхолин по неизвестной причине, и надежда на то, что огромные дозы холина перезапустят механизм и он снова заработает, не оправдалась.

Однако рано было опускать руки. Как писал австрийский зоолог Конрад Лоренц, «истину в науке можно понимать как рабочую гипотезу, которая лучше всего подходит, чтобы открыть дорогу следующей, более совершенной». Некоторые исследователи задались вопросом, что будет, если вместо того, чтобы пытаться создать новый нейромедиатор с нуля, просто заставить ацетилхолин, уже имеющийся в мозге, там задержаться?

Вечером 16 марта 1988 года в небо над небольшим городком Халабджа у подножия гор Хавраман в Иракском Курдистане поднялись огромные облака желтого дыма. Испуганные жители бросились в дома и попрятались по подвалам, кто-то закрылся в машине, подняв стекла. То, что они видели, не укладывалось в голове. Прохожие, оказавшиеся на окутанных дымом улицах, непроизвольно мочились и испражнялись, их рвало, а потом они падали на землю в жестоких конвульсиях. От газовой атаки погибло пять тысяч человек, в основном мирных жителей. Эту бойню устроили силы Саддама Хусейна в последние дни Ирано-иракской войны. Для этого они выбрали смертоносный нервно-паралитический газ зарин.

Зарин в двадцать раз токсичнее цианида. Он вмешивается в работу нейромедиатора ацетилхолина. Точнее, он связывает и блокирует фермент, отвечающий за разложение ацетилхолина – ацетилхолинэстеразу. От этого накапливаются излишки ацетилхолина, и в нервной системе наступает хаос, поскольку сигналы, передающиеся при помощи ацетилхолина, отвечают еще и за контроль над сокращением мышц. В результате у жертвы наблюдаются внезапные и унизительные выделения изо всех отверстий на теле, а затем поражаются межреберные мышцы и диафрагма, и несчастный не может дышать. Смерть зависит от дозы и наступает в считаные минуты.

Страшное и смертоносное воздействие зарина на человека было известно задолго до бойни в Ираке, которая донесла эту жуткую реальность до всего мира. Еще в пятидесятые зарин получил известность как самое страшное нервно-паралитическое оружие, и именно тогда СССР и США начали запасать его в военных целях. Поэтому когда в 1981 году нейрофизиолог Уильям Саммерс предложил применять для лечения болезни Альцгеймера лекарство, связывающее и блокирующее ацетилхолинэстеразу, он понимал, что ступает на зыбкую почву.

Саммерса заинтересовал препарат такрин (он же 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амин), который синтезировал один австралийский химик еще в годы Второй мировой войны в попытке разработать антисептик для лечения раненых солдат, но затем появился пенициллин, и о такрине благополучно забыли. Однако испытания такрина на животных еще во время войны выявили одно интересное свойство этого лекарства: оно всегда препятствовало действию наркоза, который ученые давали животному, обычно мыши, чтобы оно уснуло. Это заинтересовало другого австралийца, психиатра Сэма Гершона, в конце пятидесятых. Возбуждающий эффект такрина, судя по всему, объяснялся именно его способностью блокировать ацетилхолинэстразу: в сущности, такрин делал то же самое, что газ зарин, но был гораздо безопаснее.

Саммерс вырос на тенистой окраине маленького городка в центральной части Миссури и относится к ученым совсем иной породы. Прагматический, но при этом неожиданный и новаторский подход он, видимо, унаследовал от предков: его отец и дед тоже были врачами, и юный Саммерс, которому предстояло продолжить династию, часто сопровождал их на местную свиноферму, где они собирали щитовидные железы свиней. Железы развешивали в саду, сушили, а затем делали из них экстракт для лечения больных гипотиреозом – вполне эффективный метод, который впоследствии заменили терапией синтетическими препаратами. Болезнью Альцгеймера Саммерс заинтересовался, когда изучал психиатрию в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. В те годы ученые уже начали склоняться к мысли, что болезнь Альцгеймера – это разновидность деменции.

Однако популярное представление о том, что болезнь вызывают бляшки и клубки, вызывало у Саммерса сомнения.

– Думаю, они просто скапливаются там, где раньше были мертвые нейроны, – рассказывал он мне во время долгой беседы в его кабинете в Альбукерке, в штате Нью-Мексико, где Саммерс ведет частную практику. – Может быть, отчасти они тоже вызывают гибель нейронов, но я считаю, что на самом деле это механизмы защиты от чего-то другого. Возможно, у них полсотни разных целей, а болезнь Альцгеймера – только финал некоего конечного общего пути.

С точки зрения Саммерса, целью должна быть ацетилхолинэстераза, а такрин для этого – идеальное оружие.

В феврале 1981 года он ввел лекарство внутривенно 12 страдающим болезнью Альцгеймера¹¹. Дозы были разными, ведь никто, в сущности, не представлял себе, какое количество будет эффективным, вредным или даже смертельным. Но, невзирая на страх и трепет, результаты оказались явно положительными. У 9 больных спустя всего несколько часов после процедуры было отмечено значительное улучшение когнитивных навыков. А побочные эффекты – большая удача! – свелись к легкой тошноте и потливости.

– Меня потрясло, что при соответствующих обстоятельствах яд может стать лекарством, – говорит Саммерс.

Саммерсу не терпелось продолжить исследования, однако его коллеги-врачи были настроены скептически. Поскольку Саммерс работал на полную ставку в клинике Университета Южной Каролины, его рабочий день был в основном посвящен осмотру больных, и времени на исследования оставалось мало. Однако он преисполнился решимости, уволился из клиники и занялся частной практикой:

– Я подумал – черт побери, я стану работать частно, заработаю денег, оплачу собственные исследования, а в Национальных институтах здравоохранения пусть думают что хотят!

По натуре Саммерс был человек волевой и прямолинейный. Он заплатил 90 000 долларов из своего кармана (на наши деньги – 300 000 долларов) за разработку такрина в таблетках. Помогали ему единомышленники из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и химической компании Aldrich в Милуоки. Проводились испытания на мышах и приматах, затем Управление по контролю над продуктами и лекарствами одобрило испытания на людях, и к 1986 году Саммерс опубликовал данные по 17 больным, получавшим лекарство орально, в журнале New England Journal of Medicine¹².

Его результаты сразу стали сенсацией: лекарство и в самом деле временно улучшало память и когнитивные навыки при болезни Альцгеймера. Это не было лечение, но для миллионов, вынужденных смотреть, как их родные и близкие тают и угасают, этот маяк надежды сиял ослепительным светом.

– Как будто джинн из бутылки, – рассказывал Саммерс. – Нашелся какой-то саудовский принц, у которого была болезнь Альцгеймера, и за мной хотели прислать самолет, чтобы я полетел в Саудовскую Аравию лечить его высочество. Честно говоря, я сам не знал, во что ввязался.

Однако многие продолжали сомневаться, несмотря на всеобщее ликование. В частности, коллег-нейрофизиологов и Управление по контролю над продуктами и лекарствами беспокоило, что Саммерс проводил исследование в собственной частной психиатрической клинике, а не под присмотром врачебного и научного сообщества, и при этом делал очень высокие ставки на положительный результат. Это вызывало подозрения. И в самом деле, другие исследователи не сумели повторить результат. Вскоре Саммерс оказался под следствием, которое длилось целый год.

– С изобретениями всегда так, – говорил он мне. – Львиная доля изобретений делается не там, не теми, не вовремя и не по тем причинам. Я проходил по всем параметрам. Открыть первый препарат для лечения болезни Альцгеймера, несомненно, должны были Национальные институты здравоохранения, а не какой-то одиночка с частной практикой в Лос-Анджелесе, и на деньги крупных государственных грантов, а не на собственные гроши.

Управление по контролю над продуктами и лекарствами заявило, что выводы статьи в журнале New England Journal of Medicine преувеличенны и ошибочны. И техника эксперимента, и результаты полны погрешностей, так что в конфузе виноваты и рецензенты New England Journal of Medicine, которые это просмотрели.

В дальнейшем Саммерса оправдали. Особая комиссия, состоявшая из сотрудников Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, скрупулезно изучила его работу, сообщила в Управление по контролю над продуктами и лекарствами, что проверка не нашла никаких недочетов, и 10 сентября 1993 года такрин стал первым препаратом для лечения болезни Альцгеймера, получившим одобрение Управления по контролю над продуктами и лекарствами. Чем больше больных получали лечение, тем яснее становилось, что такрин, конечно, помогает, но не очень сильно. Но этого было достаточно, чтобы подхлестнуть надежду, что болезнь в принципе поддается лечению и оно будет найдено, – а ведь раньше научное сообщество не допускало и мысли об этом.

Сегодня существует четыре лекарства от болезни Альцгеймера, получившие международное одобрение. Это донепезил («Арисепт»^ТМ), ривастигмин («Экселон»^ТМ), галантамин («Разадин»^ТМ) и мемантин («Наменда»^ТМ). Первые три действуют потому же научному принципу, что и такрин. Если больной их принимает, то ухудшение симптомов откладывается на 6–12 месяцев, что помогает справляться с простыми повседневными делами: одеваться, покупать продукты, соблюдать личную гигиену. С несколько радикальными методами Саммерса можно не соглашаться, но именно он стал первопроходцем в современных исследованиях болезни Альцгеймера. Его труды указали долгожданный путь в мире, где заболеваемость этим недугом стремительно растет. А главное – его работа стала первой крупной атакой на болезнь Альцгеймера, основанной на научной гипотезе и подкрепленной данными, а это придало другим ученым отваги, чтобы отстаивать свои механистические теории. Решился бы он на такое еще раз?

– Конечно! Ни на секунду не задумаюсь. Только посмотрите – у людей появилась надежда, им становится легче. Игра стоит свеч.

Со времен Саммерса и его предшественников мир стал совсем другим. Их труды по болезни Альцгеймера научили нас, что память материальна, что это изысканный, тонкий продукт здоровых мозговых клеток. Они научили нас, что вместилищем памяти могут быть лишь сети устойчивых связей и нейромедиаторных систем между этими клетками. И если мы способны выявить и исправить ритм больного сердца, значит, и память тоже лечится. Эти ученые показали, что болезнь Альцгеймера можно искоренить.

Мой отец заподозрил, что Аббас болен, после телефонного разговора зимой 2003 года. Тетя Масумех обнаружила, что Аббас забыл, где живет. Она сказала, что он уже месяцами постоянно либо забредает в старое фамильное гнездо на севере Тегерана, откуда его выставляют новые жильцы, либо кружит по ближайшему парку, мучительно вспоминая новый адрес. Более того, когда он все-таки вспоминал дорогу домой, его не раз выгоняла на улицу жена Афсана, потому что он звал ее Пери – именем своей первой жены. Отец уговорил Афсану показать Аббаса врачу. Он понимал, какой у старика трудный характер, но теперь Аббас вел себя как приезжий на собственной улице и чувствовал себя новобрачным после 18 лет семейной жизни.

До этого я убеждал себя, что поведение Аббаса укладывается в норму, и считал, что ничего не изменится. Но в тот день, когда отец положил трубку, я понял, что все не так. Назавтра отец вылетел в Иран.

Восемь лет спустя мы с отцом были на банкете – праздновали персидский Новый год – в гостинице в центре Бристоля. За соседним столиком сидела компания пожилых иранцев – смеялись, не спеша пили чай, болтали о родных и близких.

– Знаешь, папа, а я уже и не помню, когда дедушка был таким, – сказал я, когда официант наполнил наши бокалы.

– Ты был маленьким. До болезни Альцгеймера он был очень общительным.

– Как ты узнал, что это именно болезнь Альцгеймера?

– Мы сделали ему тесты на память и сканирование мозга, и врачи сказали, что это, вероятно, болезнь Альцгеймера.

– Вероятно?! – Размытость диагноза меня удивила. – А что еще сказали?

– Да почти ничего, мол, точно определить очень трудно.

Мне стало интересно, как с этим обстоят дела сейчас. Когда деду ставили диагноз, я едва окончил первый курс магистратуры и думал исключительно о молекулах и как их оттаскивать друг от друга, поэтому, узнав, чем дедушка болеет, не особенно об этом задумывался. Кроме того, это была епархия медиков, а не ученых. А я принадлежал к тем, кто изучает мозг изнутри и смотрит наружу, а не снаружи и заглядывает внутрь. Но теперь мне захотелось выяснить подробности. И я понял, что хочу познакомиться с человеком, только-только ступившим на этот путь вниз, во мглу, и понять, какие меры мы принимаем первым делом и что это значит для таких невежд, каким был я когда-то. А еще я хотел разобраться, какова нынешняя картина болезни Альцгеймера, до чего дошел прогресс в этой области. Как считают мои коллеги и другие ученые, какова ее причина? Как обстоят дела с эффективным лечением?

На этих страницах вы познакомитесь с критическим и беспристрастным отчетом о поисках ответов на эти вопросы и с довольно неожиданными житейскими сюжетами, благодаря которым мы теперь лучше понимаем, что такое болезнь Альцгеймера. Иногда я опасался, что упорство сослужит мне медвежью услугу и что я своими изысканиями напоминаю отцу о тяжелой поре в его жизни. Но отец сказал, что все нормально. Старость должна быть такой, как у этих пожилых иранцев: смеяться, попивать чаек, болтать о родных и близких. Делиться опытом, накопленным за долгую-долгую жизнь.

Однажды утром в конце 2014 года Арнольд Леви, бывший кинорежиссер родом из Южной Африки, которому было 82 года, пришел на прием к своему лечащему врачу в лондонскую клинику в сопровождении Дэни, сына своего лучшего друга. Они знали друг друга более 30 лет, а отец Дэни учился с Арнольдом в пансионе неподалеку от Йоханнесбурга. Арнольда отправили в школу в пять лет, и они с отцом Дэни сразу подружились.

– Отец был одним из трех братьев, – рассказал мне Дэни. – Думаю, Арнольд полюбил его, потому что они опекали его в школе. Они для него как родные.

Вот уже год с Арнольдом происходили небъяснимые вещи. В декабре 2013 Дэни обнаружил неприятные перемены в его поведении. Арнольд был человеком блестящего ума, уверенным в себе и находчивым, так что с перемещениями в лондонской подземке у него никогда не возникало ни малейших затруднений; раз в несколько месяцев он садился в метро у своего дома в Вест-Энде и ехал в Сити, чтобы пообедать с Дэни.

Но теперь все изменилось. Дэни заметил, что Арнольд переносит дорогу все тяжелее. И вот однажды, когда они встретились у выхода из метро, Дэни увидел, что Арнольд «нервничает», «волнуется», «сердится». Это было совсем на него не похоже, сказал Дэни.

Арнольд перебрался в Лондон в 20 лет, поскольку мечтал стать актером. Он сыграл несколько небольших ролей, но вскоре решил пойти другим путем: один коллега попросил его поучить певцов актерскому мастерству. Арнольд согласился – и после этого сделал карьеру режиссера. Он никогда не был женат, детей у него не было, но связь с другом детства из Йоханнесбурга не прерывалась. Прошло двадцать лет, и Дэни переехал в Лондон и стал брокером на бирже.

– Когда я только приехал, то поселился неподалеку от Арнольда, и он присматривал за мной. «Если тебе негде остановиться, поживи у меня», – говорил он. Я знал, что он мне всегда поможет.

А когда Арнольд состарился, Дэни точно так же опекал друга детства своего отца.

После того случая у метро Дэни начал замечать, что Арнольда подводит память. Поначалу это были мелочи – забыл паспорт, когда улетал в Нью-Йорк, забыл, что Дэни уехал в отпуск. Очень типично. Нетипичной была частота и природа этих провалов в памяти. Теперь-то понятно, что в истории Арнольда нет ничего удивительного. Когда симптомы болезни Альцгеймера только начинают проявляться, практически невозможно понять, что эти эпизоды – признаки болезни.

– У меня самого с памятью просто беда, – говорил Дэни. – Иногда я буквально не могу вспомнить, чем занимался в выходные. Оперативка перегружена, так сказать. Поэтому если кто-то чего-то не помнит, меня это не настораживает. Но эти мелкие эпизоды – они какие-то… страшноватые. Ненормальные. Как-то не вписываются в картину.

Перед следующим совместным обедом Дэни нанял Арнольду машину с водителем. Но когда машина подъехала, оказалось, что Арнольда нет дома. Водитель позвонил Дэни, а тот – Арнольду. Нет ответа. Дэни припомнил, что несколько дней назад, когда они договаривались о встрече, Арнольд никак не мог понять, какой у них план, и считал, что Дэни будет ждать его на прежнем месте работы, в студии на севере Лондона.

– Я сказал – нет-нет, за вами приедут, так что никуда не ходите, хорошо? А он все про студию. Я подумал – да что же это такое творится? Сидите дома, и все! Ничего не нужно делать! Вас привезут куда надо! Да что с вами такое?

Час спустя Дэни снова позвонил Арнольду домой. Опять никто не подошел. Тогда он забеспокоился. Набрал номер студии – и Арнольд нашелся там.

Как выяснилось, Арнольд начисто забыл о разговоре про водителя. Дэни попросил его не волноваться и предложил Арнольду поймать такси, чтобы добраться до места. Арнольд согласился – и Дэни не без облегчения списал это недоразумение на очередной безобидный «стариковский случай».

Однако радовался он недолго: Арнольд не приехал. Через два часа он позвонил Дэни из дома.

– Позвонил и говорит: «Послушай, прости меня, я сам не знаю, как так вышло… помню, как свернул за угол… не понимал, где нахожусь… а тут увидел метро и добрался домой».

Впоследствии Дэни узнал, что Арнольд вышел из студии, но забыл, что делать дальше, и некоторое время в растерянности бродил по городу. Тогда младший друг Арнольда понял, что надо показать его врачу.

Когда они шли по коридорам клиники Ричфорд-Гейт – просторного четырехэтажного кирпичного здания, стоявшего на тихой вест-эндской улице среди жилых домов, с ними поздоровался Йенс Фелль, врач из Германии. Арнольд неожиданно представил Дэни как Мэтью, своего соседа. Они посмеялись над его оплошностью, после чего прошли в кабинет Фелля и сели. Доктор Фелль уже понимал, зачем к нему пришли, но вежливо спросил, чем может помочь.

Тогда Арнольд сказал:

– Понимаете, это все Мэтью…

– Нет, Арнольд! – перебил его Дэни. – Это же я, Дэни!

– У него появились жалобы, – продолжил Арнольд.

Повисла пауза, и доктор Фелль, не вполне понимая, кто из них больной, посмотрел на Дэни.

– Арнольд, – сказал Дэни. – Доктор нужен вам, а не мне.

– Правда? – удивился Арнольд. – А я и не знал.

Три тети, один дядя и теперь еще и отец. 30-летней учительнице Кэрол Дженнингс из Ноттингема было о чем задуматься. 11 апреля 1986 года она села за стол, достала лист плотной голубой бумаги для писем и начала писать.

«Уважаемый сэр! – вывела она твердым учительским почерком синими чернилами. – Я с большим интересом прочитала о вашем исследовании в “Вестнике Альцгеймеровского общества” и думаю, что история моей семьи может быть вам полезной». На отдельном листе Кэрол набросала генеалогическое древо, где указала родственников из поколений отца и деда. «Я дочь Уолтера, – продолжала она, – которому, как видно из генеалогического древа, 63 года, и у него болезнь Альцгеймера, как и у его сестры Одри. Возможно, эта же болезнь и у его брата Артура… Если вы считаете, что мы можем быть вам полезны, пожалуйста, напишите по приведенному адресу».

Письмо было адресовано в больницу Святой Марии в Лондоне, где группа исследователей искала ответ на вопрос, который многим казался чересчур смелым: может быть, болезнь Альцгеймера – генетическая?

Эта радикальная идея завладела умами медицинского сообщества, когда Леонард Хестон, врач из Миннесоты, опубликовал в октябре 1981 года неожиданные наблюдения¹. Он собрал образцы мозговой ткани, взятые при двух с лишним тысячах вскрытий в государственных больницах Миннесоты, и обнаружил, что у родственников больных ранней формой болезни Альцгеймера, то есть людей средних лет, с большей вероятностью обнаруживается болезнь Альцгеймера, когда они сами достигают зрелого возраста. Признаки наследственности находились и у тех, кто утверждал, что ничего не знает о своей генетике, так что Хестон выдвинул это предположение не первым: еще в пятидесятые врачи из Швеции и Швейцарии отметили подобную тенденцию, когда изучали медицинские карты семей, в которых была история деменции. Однако в то время считалось, что гены отвечают лишь за основные аспекты человеческой биологии – рост, телосложение, цвет глаз. И никому и в голову не приходило, что они имеют какое бы то ни было отношение к причудам разума. Тем более что молекулярная структура генов была еще не изучена, поэтому врачей больше интересовала химическая основа болезни.

Но к восьмидесятым годам уже многое было известно о двойной спирали ДНК и полным ходом разрабатывались технологии генетического секвенирования. Джордж Гленнер, специалист по молекулярной патологии в Национальном институте старения США, тут же заинтересовался результатами Хестона.

Гленнер – спокойный, собранный, с несколько холодной и официальной манерой держаться, копной снежно-седых волос и застенчивым взглядом, начал изучать болезнь Альцгеймера в 1983 году. Тогда он еще не очень много знал о работе мозга. Многие нейрофизиологи считали его непрофессиональным. Гленнер учился в Университете Джонса Хопкинса и сразу заинтересовался развитием болезней на клеточном уровне, а поэтому решил специализироваться по патологии. В частности, Гленнера очень занимал амилоид, который он называл «дьявольски мерзкой субстанцией»². Вскоре доктор Гленнер преисполнился не менее дьявольской решимости выяснить, что же это такое на самом деле.

История Гленнера – наглядный пример уверенности в том, что главная надежда медицины – изучение бляшек. На самом деле никто не знал, вызывают ли они болезнь и когда именно формируются – до или после того момента, когда нейроны начинают гибнуть. И никто не знал, в какой степени они повинны в образовании клубков, которые находят внутри нейронов. Тем не менее бляшки в тканях наличествовали, и это требовало объяснений, и доказать, что они не играют важной роли, было не менее важно, чем доказать, что они и есть главная причина болезни. Получив в свое распоряжение морозильные камеры, набитые образцами донорских мозговых тканей – это был один из первых «банков мозга» для изучения болезни Альцгеймера, – Гленнер принялся за работу. Он механически нарезал и измельчал каждый образец, извлекал кровеносные сосуды, отсеивал соединительную ткань, а все прочее химически распылял, пока не оставалось ничего, кроме амилоида. Через год, в мае 1984 года, Гленнер сумел наконец выделить белок, из которого состоят ядра бляшек. Он назвал его бета-амилоидом – и этот термин не сходит с языка нейрофизиологов вот уже 30 лет³.

А затем Гленнер осуществил квантовый скачок. В исследовании Хестона отмечалось, что в семьях, где есть болезнь Альцгеймера, часто встречался и синдром Дауна. Более того, врачи приходили к убеждению, что практически каждый человек с синдромом Дауна, доживший до средних лет, погибал от деменции, до жути, напоминавшей болезнь Альцгеймера. Связь налицо – но какая именно?

Синдром Дауна – генетическое нарушение, возникающее при возникновении аномальной дополнительной копии двадцать первой хромосомы. Кроме болезни Альцгеймера, это единственная известная болезнь, при которой в мозге накапливается большое количество амилоида. А когда Гленнер стал изучать амилоид в мозге больных с синдромом Дауна, он обнаружил, что он состоит из того же белка, что и в пробах мозговых тканей при болезни Альцгеймера⁴. Напрашивался совершенно неожиданный вывод. Вероятно, у некоторых людей есть «ген Альцгеймера», и таится он где-то в двадцать первой хромосоме.

Поэтому, как только стали известны результаты Гленнера, ученые начали собирать пробы ДНК в семьях, где, вероятно, наблюдалась наследственная форма болезни Альцгеймера, которую так и назвали – «семейной» болезнью Альцгеймера. Обширный материал предоставила большая семья канадцев британского происхождения, предки которых эмигрировали в Канаду в 1837 году; всего за восемь поколений болезнь Альцгеймера была зарегистрирована у 54 человек! В одном немецком семействе было 20 случаев за 6 поколений. В одном русском – 23 случая за 6 поколений. В огромной итальянской семье, члены которой перебрались и во Францию, и в США, за восемь поколений было 48 случаев.

Семейная форма болезни Альцгеймера проявляется точно так же, как и более распространенная ненаследственная форма, во всем, кроме возраста дебюта: при ней симптомы возникают гораздо раньше, обычно на шестом, пятом, а иногда и в конце четвертого десятка. Открытие семейной формы болезни Альцгеймера стало революционным не только потому, что доказало, что болезнь может иметь генетическую природу, но и потому, что ее генетическая природа стала первой настоящей подсказкой для ученых, как проявляется обычная форма болезни с поздним дебютом. Отталкиваясь от определенного гена, ученые получили бы возможность выяснить, с какими еще молекулами он взаимодействует, и тем самым мало-помалу составить биохимическую причинно-следственную сеть. Словно детективы, которые, пришпилив на доску фото какого-нибудь мафиозо, понемногу составляют схему целого преступного синдиката.

К 1986 году на основании находок Гленнера несколько групп американских исследователей успешно расшифровали последовательность ДНК, отвечающую за бета-амилоид⁵. Этот ген окрестили предшественником бета-амилоида. Теперь у ученых, они же «детективы», появился «подозреваемый». Но самого по себе предшественника бета-амилоида недостаточно. Ученым предстояло выяснить, виновен ли ген, а для этого установить, есть ли в нем необратимые отличия от нормы. То есть выявить мутацию.

Кэрол Дженнингс – высокая, темноволосая, с тонкими, немного птичьими чертами лица и узкими проницательными глазами, – была женщиной чрезвычайно ответственной и сразу понимала, когда сталкивается с настоящей проблемой. Ее отец Уолтер был старшим из пятнадцати детей, родившихся в протестантской семье из рабочего класса. По профессии Уолтер был молочником, а во время войны служил на флоте; честный и порядочный, он души не чаял в Кэрол. Уолтер отличался добродушием и разговорчивостью, а также дотошным вниманием к семейным финансам: он скрупулезно записывал расходы и доходы и прилежно собирал ежемесячные взносы у членов жилищного кооператива в Ноттингеме.

Однако к 58 годам Уолтера словно подменили: он стал тихим, замкнутым и, как ни странно, утратил способность управлять деньгами. Иногда он пасовал перед самыми обычными задачами: в магазине то и дело брал с полок ненужные товары и складывал их в чужую тележку. Родные показали его врачу, а тот сказал, что у Уолтера деменция, а возможно, болезнь Альцгеймера. И не стал обсуждать ни возможные причины, ни совершенно не соответствующий диагнозу возраст больного.

Но Уолтер был не один такой: четверо из его младших братьев и сестер, достигнув возраста под 60 лет, стали жаловаться на такие же симптомы. Как ни парадоксально, многие из них не видели в этом ничего необычного, ведь в семье было много таких ранних случаев болезни Альцгеймера. Однако Кэрол так не считала. Вскоре ее письмо благополучно дошло в больницу Святой Марии. А там в лаборатории работала Элисон Гоути, молекулярный генетик двадцати восьми лет.

Гоути входила в большую рабочую группу, изучавшую мутации, сопровождающие болезнь Альцгеймера.

– Все понимали, что иногда в семьях наблюдается разновидность болезни Альцгеймера, очевидно, имеющая генетическую природу, – рассказывает мне Элисон со своим мелодичным заокеанским акцентом. Я позвонил ей в Нью-Йорк, где теперь она работает директором Исследовательского центра болезни Альцгеймера при больнице Маунт-Синай. – Но такие семьи встречаются очень редко, поэтому в те времена никто особенно не задумывался о роли генетики в болезни Альцгеймера.

История Кэрол произвела сильное впечатление на сотрудников больницы Святой Марии, и они сразу ответили, что хотят узнать больше. Созвали консилиум, чтобы расспросить родственников Кэрол и взять анализы крови. Тогда Кэрол обзвонила всех родных и пригласила к себе, чтобы сдать кровь и рассказать врачам все, что они знают.

– Я сразу зауважала Кэрол, – сказала Элисон Гоути. – Прямо капитан команды – всех уговорила участвовать.

Тем временем в Лондоне полным ходом шла охота на мутацию. Был задействован основной принцип генетики: гены, расположенные в хромосоме по соседству, обычно и наследуются вместе – говорят, что они генетически связаны. Это означает, что если определенные участки ДНК всегда наблюдаются в семьях, у которых есть история деменции, можно сделать вывод, что мутация прячется где-то в этом отрезке ДНК. Если бы здесь сработала пресловутая «поисковая машина ДНК», это положило бы начало новой эре персонализированной медицины. Было бы разработано лечение генетических дефектов, что, вероятно, искоренило бы главную причину проблемы, и необходимость в препаратах вроде такрина отпала бы.

– Ацетилхолиновые лекарства одобрены, потому что больше ничего нет, – сказала Гоути. – Конечно, для некоторых больных и это лучше, чем ничего, но они лечат не причину, а симптомы. Однако генетическая предрасположенность подсказывает, какие лекарства принимать.

Однако выявить мутацию оказалось нелегко. Хотя ДНК – простая молекула из четырех повторяющихся химических групп – аденина (А), тимина (Т), цитозина (Ц) и гуанина (Г), – полный генетический код человека состоит из 3 миллиардов таких «букв». Если его записать, получится 200 томов по 1000 страниц каждый; чтобы его перепечатать, у машинистки ушло бы полвека работы по восемь часов в день. И как тут прикажете найти опечатку?! К счастью, связь с синдромом Дауна и расположение гена-предшественника бета-амилоида обеспечивали надежную отправную точку – двадцать первую хромосому.

Гоути обнаружила мутацию всего через четыре года, в феврале девяносто первого⁶. Одна-единственная буква генетического кода: Т вместо Ц. Три миллиарда букв – а этого оказалось достаточно, чтобы погубить семью Кэрол. Генетика особенно наглядно показывает, что все мы живем под дамокловым мечом.

Открытие стало настоящей сенсацией в прессе. «Наследственность дает надежду найти лекарство от болезни Альцгеймера», объявила «Таймс». «Обнаружена генная мутация, вызывающая болезнь Альцгеймера», возвестила «Нью-Йорк Таймс».

Сразу после открытия Гоути с коллегами пришли в гости к Кэрол и ее семейству. Все собрались в гостиной Кэрол в Ноттингеме. Родные Кэрол не могли дождаться, когда им расскажут, что обнаружили ученые и что это значит для них. Гоути объяснила, что у этой мутации, как говорят генетики, полная пенетрантность, то есть у всех, у кого она есть, неизбежно будет ранняя форма болезни Альцгеймера. А еще она доминантная, а значит, с вероятностью 50 % есть у всех присутствующих. А теперь главное: существует анализ. Сделать его могут все желающие, в том числе Кэрол. Свои плюсы и минусы есть у любого решения. Если точно знаешь, есть ли у тебя мутация, то в случае отрицательного ответа беспокоиться не о чем, а в случае положительного можно соответствующим образом планировать оставшуюся жизнь. А если не знаешь, можно жить дальше без того бремени, которое возложит на тебя положительный результат.

У подобных дилемм есть особое название – «выбор Хобсона». Легенда гласит, что в XVII веке жил один конезаводчик, у которого в конюшнях стояли 40 лошадей, но клиентам он разрешал брать только ту, которая стояла ближе всего к двери. То есть выбор на самом деле иллюзорен: есть только один вариант, хочешь – соглашайся, не хочешь – отказывайся. Ну как, хотите знать точно?

Когда я работал над диссертацией, мне как-то раз предложили точно узнать, заболею ли я хореей Геттингтона. Одна моя приятельница писала диссертацию об этой болезни и интересовалась, меняется ли при этом состав крови. Для этого ей нужна была кровь здоровых добровольцев, и я сдал анализ, не задумываясь, что на самом деле моей приятельнице, очевидно, нужно будет удостовериться, что я и в самом деле здоровый доброволец. Когда лаборант взял у меня кровь, мне вручили бланк с вопросом, хочу ли я, чтобы меня поставили в известность, если результат окажется положительным. Следует учесть, что мои шансы заболеть близки к нулю: болезнь наследственная, а в моей семье ни у кого ее не было.

Но я все равно подписал отказ. Хорея Гентингтона, как и болезнь Альцгеймера, – страшный, беспощадный недуг. Он вызывает неконтролируемые хаотичные движения и нарушает когнитивные функции, а затем больной скатывается в кошмарную деменцию. Лечения нет, даже симптоматического. Вот я и подумал, что хуже болезни могут стать только долгие годы под бременем знания, что рано или поздно она меня настигнет.

Кэрол тоже сказала нет. Она не видела смысла знать, есть ли у нее мутация, раз все равно ничего невозможно сделать. В августе 2012 года Кэрол, совершенно здоровая, но приближающаяся к возрасту, когда у ее родных наблюдался дебют болезни, сказала в интервью:

– Никогда не хотела этого знать. Сделать анализ можно всегда, хоть сейчас. Но я думаю, что если я узнаю, что «вот оно», то просто сломаюсь⁷.

После смерти Уолтера Кэрол посвятила 30 лет исследованиям по болезни Альцгеймера и распространению знаний о ней. Фармацевтические компании возили ее по всему миру с лекциями о том, что такое болезнь Альцгеймера и как она сказалась на ее семье. К тому же Кэрол ежегодно добровольно делала сканирование мозга, что позволило ученым собрать бесценный массив данных. Поскольку все исследования были двойными слепыми, даже исследователи не подозревали о генетическом роке, преследовавшем Кэрол.

– У моей бабушки было пятнадцать детей. Это же представить себе невозможно, правда? – Кэрол негромко рассмеялась и покачала головой. Дело было 18 сентября 2015 года, после полудня. Я сидел в гостиной ее скромного домика на узкой тенистой улочке в Ковентри и разговаривал с Кэрол и ее мужем Стюартом.

– Я вот вспоминаю, кто еще болел, – сказал Стюарт, протягивая мне чашку чаю. Ему было 59, он был историк и университетский капеллан. Пухлое ангелоподобное лицо, глубоко посаженные глаза. – Давай подумаем, Кэрол. Твоя тетя Одри. Дядя. Еще, конечно, Кэт, но у нее, наверное, обычная старческая форма болезни Альцгеймера.

– Да-да, конечно, – ответила Кэрол мягко, с глубоким чувством. – А знаете, у моей бабушки было пятнадцать детей! Это же представить себе невозможно!..

Болезнь диагностировали у Кэрол в декабре 2012 года. Ей было 58 – тот же самый возраст, в котором появились первые симптомы у ее отца Уолтера. Но, по словам Стюарта, первые провалы в памяти и когнитивные нарушения появились у нее еще в 2008 году:

– Невозможно прожить с человеком 30 лет и не заметить перемен, даже самых мелких.

Кэрол часто забывала, зачем пришла в комнату, сказал Стюарт. Потом непонятно зачем стала накапливать под подушкой одежду. Поначалу казалось, что это не особенно серьезно.

– Кэрол твердила, мол, беда в том, что я везде высматриваю ошибки и оплошности, – рассказывал Стюарт. – Но с ней было нехорошо.

Раньше Кэрол была очень организованной и ответственной, а теперь стала постоянно ошибаться и на работе, забывала оформлять документы, пропускала сроки. Опять же мелочи и пустяки. Но это было только начало – и симптомы исподволь нарастали, постепенно лишали ее рассудка, вели к неизбежной тяжелой болезни, постигшей ее отца.

Во время нашего разговора Кэрол показала на черно-белую фотографию Уолтера на деревянном столике поблизости. Лицо у Уолтера было узкое, с резкими чертами, он носил прямоугольные очки в массивной оправе, для фото он нарядился в опрятный костюм в белую полоску и повязал галстук. Я спросил, помнит ли Кэрол, зачем она много лет назад написала письмо в больницу Святой Марии.

– Что-то такое было… – Кэрол нахмурила брови. – Что-то происходило уже давно… какое-то грушевидное, что ли… точно что-то было, я уверена… какое-то… немного… странное.

Я сидел и внимательно слушал – и видел, как мельчайшая ошибка всего в одном гене терзает и разрушает личность. Меня поразило, что теперь Кэрол не имела ни малейшего представления о болезни Альцгеймера. Передо мной сидела женщина, перевернувшая наши представления об этой болезни, женщина, почти всю жизнь посвятившая распространению знаний о ней. А теперь она и название-то выговорить не могла. А потом засмеялась:

– У моей бабушки была очень большая семья – сколько детей, и не припомню. Пятнадцать, кажется?

– У бабушки? Да-да, пятнадцать, – отозвался Стюарт. Он говорил спокойно, бесстрастно, – ни терпения, ни нетерпения в его голосе не прозвучало, просто он говорил с женой, как всегда. И не позволял болезни ничего менять.

Мы допили чай, а через некоторое время сели пообедать. Ели мы в уютной гостиной, рассказывали забавные истории, шутили, и Кэрол улыбалась, хотя от природы была довольно неразговорчивой. Потом она пошла наверх повидать свою девяностолетнюю маму Джойс, которая теперь, по иронии судьбы, помогала ухаживать за Кэрол. Для своего возраста Джойс отличалась отменным здоровьем, по словам Стюарта, и, разумеется, знала все о болезни Альцгеймера, ведь три десятка лет назад ей пришлось ухаживать за Уолтером.

Когда мы остались со Стюартом наедине, я прямо спросил его, как он справляется. Он признался, что его бросает из стоицизма в отчаяние. Сказал, что когда-то знал женщину, которая летала в Берн, Барселону, Буэнос-Айрес, женщину, которая объехала весь мир, выступала на конференциях нейрофизиологов и перед широкой публикой. А теперь, сказал он, «я не отпущу ее даже в продуктовый магазин по соседству». Стюарт борется за Кэрол, раз в несколько месяцев они вместе ездят в Лондон, проходят ультрасовременные экспериментальные процедуры. Но Кэрол угасает, и Стюарт знает это.

– Я думаю, для Кэрол уже поздно, – проговорил Стюарт. – Теперь мы бьемся за детей.

И вот это случилось. Подтвердилось то, чего многие так боялись. Заголовок замелькал в новостях и – спасибо коллегам – то и дело появлялся у меня в электронной почте, будто сигнал тревоги, который никак не удается выключить. Болезнь Альцгеймера обошла сердечно-сосудистые заболевания как главную причину смерти и в нашей стране, и в соседней. Автор статьи цитировал отчет Национальной статистической службы Великобритании: в 2014 году болезнь Альцгеймера стала причиной 13,4 % всех зарегистрированных смертей, а в 2015 – уже 15,2 %¹.

Когда я читал статью, меня обуревали противоречивые чувства. Ведь мой дедушка умер от болезни Альцгеймера, так что эта новость вызвала у меня не только огорчение, но и облегчение. «Какой ужас, – думал я. – Зато теперь, наверное, на борьбу с ней бросят больше сил». Но я был не только родственником больного, но и ученым, и как ученого меня обуревал гнев: «Нельзя было так запускать!» Сомнений не оставалось: надо срочно найти действенный метод лечения. Разумеется, сейчас и недели не проходит, чтобы где-нибудь не промелькнуло сообщение о революционном прорыве в лечении болезни Альцгеймера, о призрачных надеждах на чудодейственное средство. Но вот в чем парадокс: этот калейдоскоп заголовков говорит лишь о том, как мало мы знаем, а вовсе не о том, как много делаем.

Меня часто спрашивают, что такое болезнь Альцгеймера. В ответ я начинаю объяснять про бляшки и клубки, о гибели клеток и потере памяти. Но к концу ХХ века суть вопроса стала иной: откуда берется болезнь Альцгеймера? С чего она начинается?

По этому поводу есть три интересные теории, и у современной нейрофизиологии теперь новая мантра: болезнь Альцгеймера – это процесс.

Называют их по-разному – «паукообразные клетки», «мешочки с ядом», «другой мозг»¹. А официальное их название – нейроглия, или глиальные клетки. О нейроглии знал сам Алоис Альцгеймер, под микроскопом она выглядела будто шрамы, окружающие бляшки и мертвые нейроны. Однако Альцгеймер, как и другие ученые его поколения, считал глиальные клетки просто структурным наполнителем, поэтому почти сто лет на них не обращали особого внимания. Однако лет 30 назад ученые все же решили присмотреться к ним, поскольку установили, что они составляют больше половины человеческого мозга.

Глиальные клетки бывают трех типов.

Астроциты. Они получили греческое название «звездные клетки» за свою форму, и это самые крупные и многочисленные клетки нейроглии. Астроциты контролируют функции мозга, так как служат посредниками в «беседах» нейронов друг с другом. Например, в гиппокампе один-единственный астроцит может контактировать со 140 000 нейронных синапсов. Специалист по астроцитам Дуглас Филдс в своей книге «Другой мозг» (Douglas Fields, The Other Brain) утверждает, что это поведение сложнее нейротрансмиссии, имея в виду, что, вероятно, астроциты управляют высшей ментальной деятельностью – сознанием, мыслями и чувствами. Они делятся и отмирают, подобно всем другим клеткам, и бесконтрольно разрастаются при самом смертоносном типе рака мозга – глиобластоме.

Олигодендроциты. По-гречески это слово означает «клетки с небольшим количеством отростков». Это клеточные фабрики миелина, жироподобного вещества, которое изолирует нейроны, поскольку окружает аксоны, подобно пластиковой изоляции медных проводов. Миелин белый, поэтому его называют «белым веществом» в противоположность «серому веществу» – самим нейронам. Зачем человеку олигодендроциты, видно на мрачном примере рассеянного склероза – это тяжелейшее и довольно часто встречающееся неврологическое заболевание, вызванное масштабным разрушением миелина. Без миелина нарушается нервная проводимость, что приводит к хронической усталости, мышечной слабости, расстройствам зрения и когнитивной дисфункции.

И, наконец, микроглиальные (буквально «маленькие глиальные») клетки, третий и самый важный для нашей темы тип. Это иммунные клетки мозга. Эти относительно мелкие клеточки роятся вокруг нейронов, надзирают над ними, постоянно проверяют, не появились ли тревожные признаки, при помощи длинных отростков, похожих на антенны. Когда они в таком состоянии, их называют микроглиальными клетками «в покое». Но если обнаружена угроза, они из армии обороны превращаются в армию нападения. «Активированные» микроглиальные клетки исторгают токсические химикаты, чтобы избавить мозг от незваных гостей вроде малярии и менингита.

Все это важно для нас, поскольку в конце восьмидесятых исследования посмертных образцов тканей показали, что при болезни Альцгеймера бляшки зачастую полностью окружены микроглиальными клетками². В то время никто не понимал, что из этого следует. Но к 2001 году удалось достигнуть такого прогресса в сканировании мозга, что стало возможным увидеть активированные микроглиальные клетки в живом мозге. У здоровых людей активность проявлялась в виде тусклого свечения по всему мозгу. Однако при болезни Альцгеймера мозг сиял, будто рождественская елка.

На первый взгляд это было похоже на классический иммунный ответ, как будто микроглиальные клетки атаковали бляшки, чтобы очистить от них мозг. Из самой мысли, что таким образом могла быть задействована иммунная система, следовали радикальные и противоречивые выводы. С одной стороны, получалось, что мозг пытается преодолеть болезнь изнутри, то есть у нас, в сущности, есть союзник в самом организме. Из этого следовало, что, возможно, надо просто немного помочь микроглиальным клеткам, то есть искусственно подхлестнуть их целительную силу, и тогда для лечения болезни Альцгеймера будет задействована иммунная система мозга. Однако розовые очки пришлось снять из-за куда менее оптимистичных соображений. Исследования клеточных культур все чаще показывали, что если активность микроглиальных клеток не обуздывать, они убивают нейроны³. Я сам проделывал такой эксперимент: оставлял микроглиальные клетки в чашке Петри с нейронами и небольшой дозой иммуностимулятора – эту роль играют, например, фрагменты бактерий или мертвые клетки, – и микроглиальные клетки рано или поздно набрасывались на соседние нейроны⁴. Под микроскопом нейроны напоминают спутниковые снимки ночного города: скопления круглых телец медленно поглощают огни, и они тускнеют.

Когда-то это было для меня настоящим проклятием. Я два года проверял, сможет ли экспериментальное лекарство удержать микроглиальные клетки и обеспечить нейронам процветание. Каждое утро, в том числе и по выходным, я приходил в университет, надевал белый халат и голубые резиновые перчатки, обливался этиловым спиртом для обеззараживания и смотрел, как там мои клеточки. Как правило, передо мной представало зрелище мертвых нейронов, после чего, кратко выругавшись (типичная реакция молодого ученого), я звонил и отменял все планы на вечер. Работа над лекарством продолжалась, но до сих пор непонятно, почему микроглиальные клетки так обращаются с нейронами, преднамеренно ли они их истребляют или это лишь случайные жертвы.

Так или иначе, все указывало на то, что появление бляшек и клубков и хаос, который они сеют внутри нейронов, вызывают патологическую гиперактивность у микроглиальных клеток. И тогда эти клетки превращаются в сущих диверсантов и запускают смертоносный замкнутый круг токсического воспаления, берут мозг в осаду, и болезнь раскручивается по спирали. Если все дело в этом, ученым требовалось ответить на следующий вопрос: не поможет ли при болезни Альцгеймера отключение иммунной системы?

Разумеется, оба сценария были чисто теоретическими и грешили упрощенчеством. Микроглиальные клетки могут приносить мозгу и пользу, и вред. Ответ зависел от нескольких неизвестных, в том числе от того, в каком состоянии были микроглиальные клетки в момент начала болезни, сколько времени они пробыли в активированном состоянии, какова роль генетики и внешних воздействий. Однако, к несчастью, все это наталкивало на мысль, что дело обстоит еще хуже. Такую точку зрения подтверждают и два других типа деменции.

Первая – нейроСПИД. В 1983 году, через год после того, как Центр по контролю и профилактике заболеваний США ввел термин «синдром приобретенного иммунодефицита» для описания инфекции условно-патогенными организмами у молодых гомосексуальных мужчин, было отмечено, что у некоторых больных СПИДом возникают и неврологические расстройства, похожие на симптомы болезни Альцгеймера. У больных резко ухудшается память, снижается концентрация внимания, утрачиваются речевые навыки, в конце концов они теряют способность контролировать физиологические отправления, оказываются прикованными к кровати и через три-шесть месяцев, как правило, умирают. Зачастую это первые проявления ВИЧ, а иногда и единственные. К 1987 году ученые ввели в обращение термин «комплексная СПИД-деменция», чтобы подчеркнуть влияние вируса на когнитивные способности, однако сейчас это состояние принято называть просто «нейроСПИД». Хотя разработанные в 1990-е методы терапии антиретровирусными препаратами, видимо, смягчают симптомы нейроСПИДа у некоторых больных, оставалось неясным, какое именно сочетание препаратов лучше всего служит этой цели. По нынешним оценкам, подобная деменция развивается у 10–25 % всех ВИЧ-инфицированных больных⁵.

Однако с чисто научной точки зрения нейроСПИД дает возможность изучить, какие именно изменения в мозге приводят к необратимым симптомам болезни Альцгеймера. НейроСПИД – заболевание, у которого известна первичная причина, вирус, и это дает ученым прекрасную стартовую площадку, поскольку вирусы вещественны, они существуют в пространстве и времени и в пределах хорошо известных параметров. Ученые принялись это исследовать и вскоре выяснили, что когда ВИЧ попадает в мозг, то первым делом инфицирует именно микроглиальные клетки, а нейроны затрагивает лишь на гораздо более поздней стадии. Это наталкивает на мысль, что за симптомы деменции отвечают именно микроглиальные клетки, а не нейроны.

Вторая разновидность деменции, позволяющая делать выводы относительно болезни Альцгеймера, – это болезнь Насу – Хакола, названная в честь японского патолога и финского врача, которые первыми описали ее в начале семидесятых. Это заболевание по сей день остается загадкой. Первый симптом – тяжелые переломы костей стоп, кистей рук и коленей, обычно во время полового созревания. Не помогает даже трансплантация костей. А дальше начинается самое странное: у юного больного начинается медленно прогрессирующая деменция, в том числе потеря памяти, изменения личности, безразличное, апатическое отношение к близким, затруднения речи, дезориентация. Все это поразительно напоминает болезнь Альцгеймера. К середине восьмидесятых ученые отметили, что чаще всего эта болезнь наблюдается либо у японцев, либо у финнов, что говорило о генетической природе недуга. А к началу двухтысячных генетики нашли в ДНК две мутации, отвечающие за болезнь Насу – Хакола: это гены DAP12 и TREM2. Оба они, как вы уже догадались, кодируют рецепторы микроглиальных клеток.

Микроглиальные клетки внезапно вышли на передний план. Были придуманы эксперименты, позволяющие выяснить, каковы их нормальные функции и как на них влияют мутации. Сравнивались микроглиальные клетки при болезни Насу – Хакола и болезни Альцгеймера. Обсуждались терапевтические стратегии, позволяющие обуздать излишнее рвение этих клеток. Ученые до сих пор не были уверены, кто они, микроглиальные клетки, – союзники или диверсанты, – и многие называли их Джекилом и Хайдом головного мозга, что наталкивало на неприятные мысли.

Поэтому, когда Дейл Шенк из новой сан-францисской компании Athena Neurosciences предложил подхлестнуть микроглии в рамках иммунотерапии болезни Альцгеймера, это был, мягко говоря, смелый шаг.

– У меня появилась простая мысль, – рассказал мне Шенк под звон чайных ложечек и тихие разговоры за соседними столиками. Встречи ученых редко происходят среди мраморных колонн и золоченых канделябров, но мне удалось перехватить Шенка на биотехнологической конференции в роскошном нью-йоркском отеле «Уолдорф-Астория». «Простая мысль» ученого состояла в новаторском подходе, который, по словам его коллег, никогда не приходил им в голову. Шенк предложил разработать вакцину от болезни Альцгеймера.

Как правило, слово «вакцина» ассоциируется у нас с вирусами и бактериями. Вспышки птичьего гриппа, лихорадки Эбола, а теперь и лихорадки Зика привели к гонке за вакцинами, о которой много говорили в прессе. Однако с чисто биологической точки зрения вакцина – любое вещество, стимулирующее в организме выработку иммунитета. Это могут быть мертвые или ослабленные вредоносные вирусы или бактерии, как в вакцине против полиомиелита Джонаса Солка или вакцине против ветряной оспы компании GlaxoSmithKline, а могут быть антитела – белки клеток крови, маркирующие патогенные организмы или вещества для их дальнейшего уничтожения.

Вакцина Шенка от болезни Альцгеймера получила название AN-1792 и состоит из синтетического бета-амилоида. Шенк хотел обмануть мозг, заставить его считать бляшки инородными телами, захватчиками, и тем самым запустить мощный иммунный ответ.

– Я подумал: если мы вакцинируем мышей бета-амилоидом, – говорил Шенк, поправляя очки, – они выработают антитела против бета-амилоида, и эти антитела будут циркулировать у них в крови, верно? И небольшое количество антител попадет в мозг. Со временем они начнут разрушать бета-амилоид и растворять бляшки.

Дейлу Шенку 58 лет. Он вырос в Калифорнии, в Пасадене, в семье начальника пожарной бригады и журналистки-колумнистки, и пошел в науку просто потому, что «решил, что это хорошая мысль». После защиты диссертации он поступил на работу в компанию California Biotech и исследовал ишемическую болезнь сердца. Но вот в один прекрасный день в середине 1990-х, когда Шенк понял, что устал заниматься сердцем и ему откровенно скучно, он поговорил с коллегой, который работал над амилоидной гипотезой Джона Харди.

Шенк вспоминает, как спросил коллегу:

– Так что же делает этот бета-амилоид?

– Ох, не знаю, – развел руками коллега.

– Как это не знаете? – удивился Шенк.

– Никто не знает, что он делает, просто считается, что, возможно, в нем причина болезни Альцгеймера.

– Глупости какие-то. Он только и делает, что слипается, а больше ничего. Как он может вызывать болезнь Альцгеймера?

Беседа продолжалась в том же духе, пока Шенк не убедился наконец в правдоподобии гипотезы и не принял решение присоединиться к коллеге и поступить на работу в Athena Neurosciences, где и работает вот уже 28 лет.

Компания Athena Neurosciences расположена на самом берегу залива Сан-Франциско между коричневыми, выжженными солнцем склонами парка Сан-Бруно и Суини-Ридж. Это был совершенно новый игрок на арене исследований болезни Альцгеймера, и все думали, что именно она перехитрит недуг. Там работали самые блестящие ученые из этой области, в том числе Дора Геймс, изобретательница альцгеймеровских мышей, благодаря которым были получены данные в пользу амилоидной гипотезы Харди. Опираясь на амилоидную гипотезу, компания составила список методов лечения, которые намеревалась испытать на мышах.

Идея Шенка оказалась чуть ли не в самом низу.

– Никто не хотел этим заниматься. Никто! – смеялся Шенк. – У нас был список из 33 методов лечения, которые мы хотели опробовать на мышах, и мой пункт был под номером 32. Мне не удавалось даже достать мышей для опытов.

Один из коллег счел идею Шенка до того нелепой, что внес ее в список плохих идей, который вывесил в лаборатории на всеобщее обозрение. На этом шутки не кончились – он дал Шенку премию «Сломанные часы» (даже сломанные часы дважды в день показывают точное время), на что Шенк проворчал: «Зато два раза в день они идеально точные».

Однако Шенк заручился терпением и нечеловеческим упорством – и его час все-таки настал. Он забрал себе мышей, оставшихся после чьих-то экспериментов, и провел иммунизацию, после чего принес мышей в жертву науке и отправил их мозговые ткани на анализ. И стал ждать. Он ждал и ждал – его запрос едва ли сочли неотложным, – и вот через несколько месяцев ему позвонила сама Дора Геймс.

– Вы не поверите, но мы… – начала она.

– Не нашли у вакцинированных мышей никаких бляшек, да?

Больница Мьёльндаль в Гетеборге на западном побережье Швеции занимает комплекс из высоких зданий красного кирпича, выходящих на просторные поля с деревянными домиками. Через поля идет скоростное шоссе, на тесной стоянке сгрудилось несколько такси. Если не считать современных голубых трамваев, доставляющих пассажиров из города и обратно, место ничем не примечательное.

Но за этими скучными стенами идут важнейшие напряженные исследования. В процессе нужно отмеривать такие крошечные капли жидкости, что для этого созданы особые ультрасовременные роботы. Здесь ищут то, что занимает умы ученых уже двадцать лет: биомаркеры болезни Альцгеймера, биологические подсказки, заметные задолго до проявления симптомов, например, химические вещества в крови и других телесных жидкостях. Короче говоря, все что угодно, что таится под кожей и предвещает мрачное неврологическое будущее. После неудачи испытаний вакцин на антителах, которые проводили фармацевтические гиганты, поиск биомаркеров для раннего вмешательства стал в области исследований болезни Альцгеймера новой целью номер один.

Сама идея была далеко не нова. Еще в середине девяностых ученые заметили, что бета-амилоид и тау-белок появляются и в спинномозговой жидкости. Эта бесцветная жидкость окружает головной и спинной мозг и выполняет амортизирующую функцию, предупреждает механические повреждения мозга, поддерживает водно-электролитный гомеостаз благодаря фильтрационной системе¹. Неудивительно, что их количество у здоровых и при болезни Альцгеймера заметно различалось: при болезни Альцгеймера уровень бета-амилоида в спинномозговой жидкости понижен, а уровень тау-белка повышен. Почему они ведут себя в спинномозговой жидкости именно так, а не иначе, пока неясно, но мы считаем, что дело в том, что бета-амилоид в основном сосредотачивается в бляшках в головном мозге, а тау-белок просачивается из мозга по мере медленного распада нейронов. Оказалось, что эти отклонения можно обнаружить за 20, а то и за 30 лет до появления симптомов. К концу 2000-х годов исследования даже показали, что подобные наблюдения предсказывают болезнь Альцгеймера с точностью 90 %. В 2011 году появился новый термин «доклиническая фаза болезни Альцгеймера», и ученые бросились искать биомаркеры везде, где только можно.

Моего дедушку никак нельзя было назвать сибаритом. Он жил в Исламской Республике Иран и при всем желании не мог бы злоупотреблять алкоголем. Отец говорил мне, что дедушка, возможно, «за всю жизнь выпил всего шесть бокалов виски – по одному на каждый свой приезд в Англию». Дед был в прекрасной физической форме: каждое утро вставал в пять часов и шел прогуляться к подножию гор Эльбурс у северных окраин Тегерана. Не курил. И правильно питался: много рыбы, гранатов, фисташек и типичных для персидской кухни блюд из тушеного мяса с обилием овощей и привкусом розовой воды.

К тому же в его жизни почти не было стресса. Аббас работал застройщиком в процветающем районе Шемиран и унаследовал состояние от своего отца Шабана, лесоруба, человека в Тегеране достаточно известного. Поэтому от денежных забот Аббас был избавлен и на самом деле мог бы и вовсе не работать.

Так что дедушка вел правильную и здоровую жизнь, которая не проливает света на причины его болезни. Как я теперь понимаю, это стало постоянной темой в беседах с больными и их родными. Арнольд, интеллигентный, аристократичный южноафриканец, с которым я познакомился в Лондоне, тоже придерживался здорового образа жизни, как и Кэрол, бодрая, энергичная жительница Ковентри, у которой болезнь началась совсем рано. Так что же обрекает человека на деменцию? И есть ли такой фактор? Мне все чаще приходило в голову, что это просто «невезение», как ответил калифорнийский нейрофизиолог Артур Тога, когда тот же вопрос ему задал Терри Пратчетт в 2008 году. После чего язвительно добавил, что это «болезнь равных возможностей».

Но чем больше я читал исследований о роли образа жизни в профилактике болезни Альцгеймера, а их много, тем яснее мне становилось, что здесь брезжит надежда. Хотя данные по большей части неполные и предварительные, а иногда основаны просто на житейских наблюдениях, однако у соображений, касающихся стресса, диеты, физических упражнений, тренировки когнитивных навыков и даже режима сна, чем дальше, тем больше надежных научных оснований. Поэтому я ступил на зыбкую почву профилактической медицины с осторожным оптимизмом.

Эндокринолог Ганс Селье в своей эпохальной книге «Стресс без дистресса», вышедшей в свет в 1956 году, описал, каким образом от стресса можно заболеть. До Селье мысль о том, что стресс влияет на нашу биологию, почти никому не приходила в голову. А сегодня все мы прекрасно знаем, каким бременем стресс современной жизни ложится на наше здоровье. Депрессия, тревожность, мигрень, бессонница, ишемическая болезнь сердца – давно доказано, что все они связаны со стрессом. А вот связь стресса с болезнью Альцгеймера пока не так очевидна, однако эта мысль прозвучала, и данных в ее поддержку накапливается все больше и больше.

На первый взгляд это логично. Мозг – главный орган, контролирующий нашу способность преодолевать стрессогенные ситуации, и любой стресс так или иначе влияет на нейронные связи. В краткосрочной перспективе эти изменения даже полезны: они способствуют стойкости, личностному росту и обучению. Однако в долгосрочной перспективе, если человек подвергается постоянному стрессу, нейроны изнашиваются. Причем буквально: исследования животных показывают, что от постоянного стресса дендриты укорачиваются, синапсы обрываются, а мозг утрачивает способность отращивать новые нейроны¹.

Сканирование человеческого мозга дает ту же печальную картину. У людей с низким общественным положением, (то есть у тех, кто ставил себя на низшие ступени социальной лестницы), жаловавшихся на хронический стресс, было меньше серого вещества в префронтальной коре². Есть даже исследование, по результатам которого через три года после террористической атаки 11 сентября у людей, живших поблизости от места трагедии, было меньше серого вещества в гиппокампе – отделе мозга, контролирующем память³.

Разумеется, человеческая жизнь многогранна, и оценить ее сложно. К тому же поведенческие реакции, которые часто связывают со стрессом – нарушения диеты, курение, алкоголь и так далее, – составляют спутанную сеть причин и следствий. При этом данных, которые связывают стресс с болезнью Альцгеймера, становится не меньше, а больше. Например, ветераны, страдающие посттравматическим стрессовым расстройством, почти в два раза чаще впоследствии впадают в деменцию, по большей части в результате болезни Альцгеймера⁴. А если при болезни Альцгеймера повышен уровень гидрокортизона, гормона стресса, ухудшение наступает быстрее⁵.

В начале двухтысячных нейрофизиолог Роберт С. Уилсон из Центра изучения болезни Альцгеймера имени Раша в Чикаго придумал эксперимент, позволивший подробнее изучить эту связь. Уилсон опросил более шести тысяч пожилых добровольцев из южного Чикаго по так называемой «шкале невротизации» – дал им психологический тест, где приведены различные утверждения и нужно выразить степень согласия с ними, выбрав один из пяти вариантов: «совершенно не согласен», «не согласен», «трудно сказать, согласен или не согласен», «согласен», «совершенно согласен». Затем Уилсон попросил испытуемых оценить ряд утверждений, касающихся стресса, например: «Я редко беспокоюсь», «Я часто нервничаю и ощущаю напряжение», «Я часто сержусь на людей за то, что они плохо со мной обходятся», «Я часто ощущаю собственную беспомощность и хочу, чтобы кто-то решил мои проблемы за меня». Одновременно Уилсон оценивал участников исследования при помощи разнообразных тестов на память и когнитивные способности.

Через три года он повторил тестирование с теми же добровольцами (минус те, кто уже умер, но таких было немного), а еще через три года стал искать статистические данные, связывающие стресс с предрасположенностью к болезни Альцгеймера.

Связь была налицо. Из 170 человек, у которых диагностировали болезнь Альцгеймера, подавляющее большинство получили наивысшие оценки по шкале невротизации. Данные говорили, что у человека, склонного к стрессу, риск болезни Альцгеймера повышен в 2,4 раза⁶. Это наблюдение осталось в силе и после поправок на возраст, вес, расу, образование, медицинский анамнез и носительство гена APOE4. Когда Уилсон провел похожее исследование через несколько лет, результат оказался прежним, только риск заболеть оказался уже в 2,7 раза выше⁷. Однако осталось загадкой, как именно стресс повышает риск болезни Альцгеймера.

В попытке разгадать эту загадку ученые из Калифорнийского университета в Ирвайне под руководством специалиста по поведению Фрэнка Ла Ферла взяли мышей и придумали, как подвергнуть их сокрушительному стрессу, так сказать, по-человечески, «как в жизни». Ла Ферла предположил, что первые попытки понять, какова роль стресса в возникновении болезни Альцгеймера, оказались неудачными именно потому, что отслеживали краткосрочные последствия стресса, буквально в течение нескольких минут, либо охватывали очень длительные периоды – дни и недели. А это, по словам ученого, не отражает реального уровня стресса в жизни человека. Поэтому его группа постаралась «воспроизвести краткосрочную стрессовую ситуацию современной жизни, как после автомобильных аварий и уличных перестрелок, которая сохраняется зачастую не минуты, не дни и недели, а несколько часов»⁸.

Кроме того, Ла Ферла подчеркнул, что стресс – явление не только психологическое, он может быть результатом и физической травмы. Поэтому он хотел подвергнуть мышей одновременно и психологическому, и физическому стрессу. Для этого он помещал мышей в тесные замкнутые пространства или на быстро движущиеся платформы, одновременно включив громкие звуки и яркий свет, и все это длилось пять часов кряду. С этической точки зрения такие эксперименты кажутся мне сомнительными, зато с их помощью удалось узнать много полезного.

Потом исследователи из группы Ла Ферла рассмотрели ткани мозга мышей. Как и ожидалось, дендриты и синапсы у зверьков уменьшились по сравнению с мышами, избавленными от стресса. Однако стресс также повысил уровень бета-амилоида и привел к тяжелым нарушениям памяти, сохранявшимся до восьми часов, и это оказалось неожиданным. Если экстраполировать эти находки на человека, то, по предположению группы Ла Ферла, повседневный стресс, особенно в случаях, когда стрессовая ситуация сохраняется по несколько часов подряд и дольше, вероятно, ускоряет наступление болезни Альцгеймера или как минимум усугубляет ее тяжесть на ранних стадиях.

Ганс Селье более ста лет назад писал:

Несомненно, лексикон Селье несколько устарел. Однако основная мысль, касающаяся и душевного здоровья, и, как мы теперь видим, болезни Альцгеймера, сегодня актуальна как никогда: мы упорно стремимся сделать как можно больше, заявить о себе как можно громче – и неосознанно вплетаем стресс в саму ткань повседневной жизни, мы даруем ему признание, позволяем ему накапливаться, забываем, что в иных случаях он совершенно неизбежен (потеря работы, развод, смерть супруга). Поэтому главное для нас – понять, когда стресса все же можно избежать, и всеми силами контролировать его, поскольку болезнь Альцгеймера и есть тот самый незаметный переход.

Эту фразу часто приписывают Гиппократу, и она породила массу новомодных диетических поветрий, от безуглеводной диеты Аткинса до «палеолитической» диеты, а заодно и положила начало многомиллиардной индустрии. Эти диеты так популярны, что даже не требуют особых доказательств в виде научных данных. Всем известно, что надо есть больше фруктов и меньше жиров, больше витаминов и меньше соли, но проводить параллели между особенностями рациона и конкретными болезнями – дело рискованное. Загвоздка в очередной раз в том, чтобы доказать причинно-следственные связи на основе данных наблюдений. Однако между рационом и болезнью Альцгеймера, похоже, и в самом деле есть связь.

В начале 2015 года группа чикагских ученых под руководством невролога Нилем Аггарваль опубликовала доклад, где предполагалось, что средиземноморская диета, вероятно, предотвращает болезнь Альцгеймера¹. Доктор Аггарваль и ее группа отследили рацион примерно 1000 человек в возрасте от 58 до 98 лет на протяжении четырех с половиной лет. Оказалось, что у тех, кто придерживался средиземноморской диеты, подбирая продукты, которые также снижают артериальное давление, болезнь Альцгеймера начиналась на 52 % реже. В такой рацион входит много зеленых овощей, в основном листьев, а также цельнозернового хлеба и круп, рыбы, орехов и ягод, а красное мясо, сыр, жареное, сладкое и сдобу рекомендуется свести к минимуму.

Опять же это не более чем наблюдения, однако связь сохранилась и после поправок на обычные подозрительные факторы – возраст, анамнез, индекс массы тела, образование, депрессию и носительство гена APOE4. Больше того: систематический обзор, проведенный в престижной клинике Майо в Миннесоте, позволил сделать вывод, что «несмотря на небольшое количество исследований, совокупные результаты показывают, что упорное следование средиземноморской диете связано со снижением риска когнитивных нарушений слабой степени и болезни Альцгеймера, а также со снижением риска перехода когнитивных нарушений слабой степени в болезнь Альцгеймера»².

Как то, что мы едим, защищает нас? Все дело в загадочной связи мозга и кишечника. Микрофлора человека – населяющие нас бактерии-симбионты – жизненно необходимы для здоровья мозга. Особенно наглядно это было продемонстрировано в ноябре 2014 года, когда шведские исследователи из Каролинского института в Стокгольме показали, что гнотобиотические мыши, то есть мыши, лишенные микрофлоры, потому что их держали и кормили в стерильных контейнерах, рождались со слабыми, проницаемыми гематоэнцефалическими барьерами³. Гематоэнцефалический барьер (то есть барьер между кровью и мозгом) – это заслон из клеток, который определяет, что из крови, циркулирующей по капиллярам, попадет в мозг, а что нет. При болезни Альцгеймера он разрушается одним из первых, особенно вокруг гиппокампа, где создаются воспоминания.

Однако микрофлора – союзник опасный. Если через гематоэнцефалический барьер прорвется много бактерий, они активируют иммунные клетки мозга, микроглиальные клетки, протагонисты истории о вакцине против болезни Альцгеймера из седьмой главы, и вызовут воспаление, которое еще больше ослабит гематоэнцефалический барьер и запустит порочный круг, в котором мозг будет еще сильнее инфицирован бактериями, а это усугубит воспаление.

Неопровержимые доказательства того, что именно такой сценарий разыгрывается при болезни Альцгеймера, нашла шесть лет назад Юдит Миклоши, швейцарский невролог венгерского происхождения. Она обнаружила, что плотность бактерий в мозге при болезни Альцгеймера в восемь раз выше, чем у здоровых людей⁴. Главными подозреваемыми стали спирохеты, спиралевидные бактерии. Они «обладают способностью вторгаться в мозг, закрепляться там и вызывать деменцию», – писала Миклоши. Кроме того, она указала, что деменция характерна для поздней стадии болезни Лайма, инфекционного заболевания, вызываемого бактерией Borrelia. Эти микробы умеют обходить защитные механизмы и в результате способствуют образованию бляшек и клубков.

Так вот, средиземноморская диета, оказывается, богата продуктами, оказывающими анитибактериальное воздействие, – в нее входят, в частности, чеснок, оливковое масло и мед. Важную роль играет и корица: одно исследование показало, что у альцгеймеровских мышей, если им давали экстракт корицы, уменьшались бляшки и улучшались когнитивные способности⁵.

Уже после того, как я это написал, было проведено рандомизированное клиническое исследование роли диеты в возрастных нарушениях когнитивных способностей (это, разумеется, не болезнь Альцгеймера, однако специалисты считают, что к нашей теме это тоже относится). Рандомизированное клиническое исследование – золотой стандарт оценки интервенций, в ходе которого участники распределяются случайным образом и получают либо настоящее лечение, либо плацебо, чтобы по возможности исключить предвзятое отношение. Провели его опять же под эгидой Каролинского института в Швеции. Исследование получило название FINGER – Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability («Финское гериатрическое исследование интервенций с целью профилактики когнитивных нарушений и инвалидности»). Выборке из 1200 финнов в возрасте от 60 до 77 лет предписали на два года строгую диету, и те, кто ее придерживался, получили значительно более высокие оценки по когнитивным тестам, чем те, кто этого не делал⁶.

Мне как человеку, одержимому мелкими буковками и разноцветными рамочками на упаковках продуктов, где указаны всякие белки, жиры и углеводы, очень понравились подробности исследования. Вот как там сформулированы требования к диете:

В переводе на простой человеческий язык это звучит так: «Этих целей удалось достичь благодаря совету употреблять в пищу побольше овощей и фруктов, цельнозерновых круп и хлеба, нежирных молочных продуктов и мяса, ограничить потребление сахарозы 50 граммами в день, заменить сливочное масло растительным маргарином и рапсовым маслом и есть рыбу как минимум дважды в неделю».

Когда я читал это исследование, то был даже несколько разочарован. Подобные советы врачи и диетологи дают годами. Однако теперь у нас стало больше причин к ним прислушаться.

Многие из нас считают физические упражнения первой ракеткой в турнире полезных поправок к образу жизни, что даже удивительно: ведь надежных данных в пользу таких соображений не так уж много. Но есть в этом какая-то интуитивная логика, от которой не отмахнешься. Достаточно сказать, что в целом физическая активность, конечно, очень полезна. Даже умеренные упражнения заметно снижают артериальное давление и оздоравливают сердечно-сосудистую систему. И именно эти результаты, как полагают многие, непосредственно влияют на риск болезни Альцгеймера.

Например, если в среднем возрасте у человека повышено артериальное давление, риск болезни Альцгеймера в дальнейшем заметно увеличивается¹. Однако, если давление слишком низкое, особенно после 75 лет, риск болезни Альцгеймера тоже возрастает². Почему? Неясно. Большинство данных указывают на связь между артериальным давлением и воспалением (в котором опять же участвуют микроглиальные клетки), но как именно нарушения давления подхлестывают ураган бляшек, клубков и отмирания клеток мозга, остается загадкой.

Тем не менее доказано, по крайней мере на лабораторных мышах, что упражнения на беговой дорожке тормозят образование бляшек и клубков³. Считается, что это скромное чудо происходит благодаря активации интереснейшего клеточного явления – аутофагии (от греческого «пожирать самого себя»), своего рода генеральной уборки в клетках, когда поврежденное или ненужное имущество выбрасывается и перерабатывается, после чего заменяется новым. Все это входит в процесс адаптации и защиты, позволяющий нейронам лучше переживать стресс и увеличивающий продолжительность их жизни. Поэтому считается, что стимуляция аутофагии при помощи физических упражнений может остановить гибель клеток мозга при болезни Альцгеймера.

И еще немного о молекулах: главную роль в этой сюжетной линии играет белок под названием «нейротрофический фактор головного мозга». В декабре 2010 года исследователи из Питсбургского университета в Пенсильвании набрали 120 человек, средний возраст которых составлял 67 лет, и попросили их трижды в неделю проделывать несложную аэробную зарядку или просто упражнения на растяжку. Что поразительно, последующие МРТ показали, что у тех, кто делал зарядку, гиппокамп увеличился на 2 %⁴. Отличный результат, ведь в этом возрасте нормой считается сокращение на 1,5 %. А посредником в этой скромной победе, видимо, послужил нейротрофический фактор головного мозга, поскольку эта молекула, как известно, способствует появлению новых нейронов и синапсов во всей нервной системе. Нейротрофический фактор головного мозга так мощно воздействует на нейроны, что фармацевтические компании сегодня считают его верным кандидатом на разработку лекарств, и некоторые ученые даже дали ему немного обидное прозвище – «удобрение для мозгов».

Но, к сожалению, до таких чудес еще несколько десятков лет. А пока наш долг – не просто заниматься физическими упражнениями, а выяснять, какие именно упражнения и в каких количествах позволяют поддерживать мозг в форме. Самое подробное исследование на сегодняшний день – систематический обзор The effect of exercise interventions on cognitive outcome in Alzheimer’s disease («Влияние лечебной физкультуры на когнитивные результаты при болезни Альцгеймера»). Его проделали ученые из Сассекского университета в Англии в 2014 году, и им удалось выявить несколько упражнений, положительно влияющих на когнитивные навыки у больных⁵. Это и 30 минут ходьбы четыре раза в неделю на протяжении 24 недель, и час езды на велосипеде трижды в неделю в течение 15 недель, и полчаса активной аэробики ежедневно в течение 12 недель. А тем, кому в силу преклонного возраста трудно даже ходить, как выяснилось, достаточно даже плавных движений вроде китайской гимнастики тайцзи.

Как видно, помогают самые разные упражнения, и интенсивные, и очень легкие, и это о многом говорит. Нужны еще более масштабные исследования, чтобы однозначно доказать их влияние на риск болезни Альцгеймера, и отсюда, разумеется, не следует, что тем, кто много занимается физкультурой, этот недуг не грозит. Наука эпидемиология занимается миллионами, а не отдельными людьми. Мой дедушка ежедневно ходил по горам два часа, и ему это не помогло. Однако размяться никому не вредит.

Именно об этом говорил со мной по телефону Наджи Табет, главный автор исследования и один из ведущих специалистов по изучению образа жизни.

– Не надо бегать марафоны. Не надо ходить в тренажерный зал три-четыре раза в неделю. Достаточно быстро пройтись!

Табет решил изучать физкультуру как меру профилактики болезни Альцгеймера скорее от отчаяния.

– Когда видишь, как болезнь лишает человека личности, индивидуальности, рушит его жизнь и жизнь его близких, понимаешь, что ее нужно лечить любыми способами.

Табет изучал и тех, кто упорно занимается физкультурой и спортом в 70–80 лет (у меня в лаборатории был такой – ему было 82, он даже не думал о пенсии и недавно сходил в поход по Антарктике). Он сравнил группу таких «ультра-дедушек», у которых не было проблем с памятью, с группой испытуемых того же возраста, которые, как сказали бы мы с вами, двигались не меньше и не больше обычного, и не обнаружил между этими группами никакой разницы в когнитивных навыках.

– Получается, если слишком много заниматься, дело того не стоит. Лучше давать себе физическую нагрузку небольшой интенсивности. Слегка расшевелить сердце, мышцы, дыхательную систему. Защиту обеспечат даже две минуты в день.

Но я все равно не понимал, как такое возможно.

– Этого не знает никто, – признался Табет. – Мне думается, физическая нагрузка помогает иммунной системе бороться с образованием бляшек и клубков. И еще она повышает настроение. А мы знаем, что при депрессии риск болезни Альцгеймера повышается, поэтому, вероятно, упражнения влияют на него косвенно, потому что просто улучшают самочувствие и настроение.

А еще Табет полагает, что физкультура может быть не просто профилактикой, как бы невероятно это ни звучало. Он считает, что на поздней стадии болезни она способна замедлить ее течение. По его мнению, пользу приносят даже самые простые упражнения – бросать мячик, плавно двигать руками и ногами, потягиваться, – то есть, в сущности, все, что подпадает под определение «расшевелить».

Это пробудило во мне оптимизм, и я двинулся дальше – изучать упражнения совсем иного рода.

В 2001 году японский врач Рюта Кавасима, которому был тогда 41 год, начал изучать воздействие видеоигр на мозг. В прошлом он занимался нейрофизиологическими исследованиями в Каролинском университете в Швеции, а затем вернулся в Японию, в Университет Тохоку. К тому времени он уже понимал, что его призвание – сканирование функциональной активности мозга. Его буквально гипнотизировали зримые мысли, мелькающие на экране: ведь это была живая карта разума, откликавшаяся на мысли наблюдателя, будто в зеркале. Через два года Кавасима опубликовал книгу со смешными картинками, изображавшими людей за повседневными делами, а рядом – миниатюрные сканы мозга, где высвечивались соответствующие зоны. В книгу вошла простая ментальная арифметика и разные задачи и головоломки, и все это, как прямо говорилось в книге, должно было «омолодить мозг и вывести его функции на новый уровень». Автор мечтал сделать охрану здоровья мозга «общественным приоритетом». А в 2005 году его мечта стала сенсацией всемирного масштаба: появилась знаменитая игра Brain Training («Тренировка мозга») компании Nintendo.

Я никогда не был особенно силен в легендарной игре Кавасимы. И меня несколько удивило, когда я узнал, что ее широко рекламируют как средство профилактики болезни Альцгеймера: и здоровые-то едва ли воспринимают ее серьезно, думал я, что уж говорить о больных? Но хотите верьте, хотите нет, более десяти с лишним лет эту игру применяли в тысячах домов престарелых по всей Японии именно как средство предотвращения болезни Альцгеймера – точнее, как отчаянную попытку ее предотвратить.

Почему, становится понятно даже после беглого взгляда на демографические данные. Население этой островной восточноазиатской страны вот-вот выйдет на первое место по темпу старения на планете. Почти треть жителей Японии старше 65 лет, а к 2055 году эта величина достигнет 40 %¹. А если учесть, что за это же время население Японии, по прогнозам, снизится со 127 миллионов до 90 миллионов из-за печально известного падения уровня рождаемости, не приходится удивляться, что страна на грани эпидемии деменции. Сложившиеся непростые обстоятельства вынудили министра здравоохранения Японии для предотвращения демографической катастрофы к 2025 году выписать в страну из-за границы свыше миллиона медсестер и сиделок.

Помогает ли игра? Кавасима полагает, что определенно да.

– Я считаю, что мозг есть мозг, и у детей, и у стариков! – Кавасима сидел напротив меня в своем кабинете в Университете Тохоку, который расположен в городе Сендай на севере Японии. Я так увлекся идеей, что болезнь Альцгеймера можно лечить компьютерной игрой, что не упустил возможности встретиться с ним лично. – Я знаю, что в процессе старения мозг изнашивается, и это нормально, но думаю, что при помощи Brain Training нам удастся поддержать когнитивные функции на определенном уровне.

– Даже при болезни Альцгеймера? – спросил я.

– Конечно! – Похоже, мой вопрос удивил Кавасиму. Он сказал мне, что в Brain Training играет более 30 000 человек, и благодаря ей состояние пациентов в домах престарелых резко улучшилось.

– Меня часто приглашают в дома престарелых. Говорят, налицо невероятные перемены. Я сам поначалу не верил, думал, они преувеличивают. Но потом приезжал и видел, что так и есть. Больные, которые раньше только и делали, что спали или сидели в инвалидном кресле, решали простые арифметические задачи.

А на меня сильное впечатление произвел сам Кавасима. Он был в безупречном черном костюме и выглядел лет на 20 моложе своих 56 лет. Манера говорить у него мягкая, спокойная, и я быстро понял, что за ней скрывается непоколебимая уверенность в своих силах. К изобретению Кавасимы часто относятся скептически, да и коллеги нет-нет да и назовут его шарлатаном, но он словно бы выше этого. Он не пытался никого лечить от болезни Альцгеймера. Он просто хотел попробовать что-то неслыханное и новаторское и помочь больным выиграть немного времени.

Но больше всего меня поразило, пожалуй, то, что у него на полках игр Nintendo было не меньше, чем книг. Он показал мне одну из них.

– Это игра Concentration Training – «Тренировка внимания». Очень сложная. В Японии ее прозвали «дьявольской тренировкой». – И показал обложку – там была знакомая анимированная голова самого Кавасимы. – Видите, меня рисуют в виде дьявола! – рассмеялся он. – При деменции она, конечно, слишком трудная, но я же занимаюсь профилактикой деменции. А бета-амилоид и тау-белки, как вам известно, накапливаются в мозге уже в 40–50 лет, поэтому я уверен, что все мы должны заниматься регулярными тренировками мозга еще до 40.

Перед встречей с Кавасимой я выяснил, что пишут в научной литературе о действенности тренировки когнитивных навыков. Некоторые исследователи считают, что ее положительное воздействие вызвано так называемым эффектом Хоторна (эффектом наблюдателя): поведение человека меняется, если он знает, что за ним наблюдают, и он, например, старательнее решает задачи, проговаривая их про себя, что повышает оценку за тест, но не отражает реального улучшения когнитивных навыков. Но есть и такие, кто утверждает, что мозг сохраняет пластичность в любом возрасте и мы просто еще не придумали инструментарий, позволяющий следить, как на него влияет повседневная жизнь.

В сентябре 2009 года Альцгеймеровское общество запустило масштабные испытания с участием более 13 000 человек. Они обнаружили, что когнитивные тренировки никак не сказываются на тех, кому меньше пятидесяти, зато людям старше шестидесяти помогают с повседневными делами – делать покупки, запоминать списки, распоряжаться финансами, – если играть по десять минут пять раз в неделю в течение полугода². По словам некоторых исследователей, эффект держится до пяти лет. Что касается материй более приземленных, то доказано, что у семидесятилетних когнитивные тренировки усиливают приток крови к префронтальной коре (эта зона мозга так тесно связана с мышлением человека, что ее принято называть «орган цивилизации») и укрепляют нервные связи между полушариями мозга³.

Но отпугивают ли эти тренировки болезнь Альцгеймера? Ответ прост: мы по-прежнему не знаем. Есть несколько исследований, которые говорят, что, возможно, это помогает. Например, в 2012 году группа американских ученых в течение пяти лет наблюдала 700 человек старше 65 лет и обнаружила, что у тех, кто часто решал кроссворды и головоломки или играл в шашки и карты, болезнь Альцгеймера начиналась на 47 % реже⁴. Однако это исследование раскритиковали за скромный размер выборки, и многих оно не убедило.

Задумаемся над словами нейрофизиолога, специалиста по когнитивным функциям Андре Алемана, который в 2014 году писал: «Когнитивные тренировки – не более чем упражнения на ментальные способности: память, внимание, навыки мышления… к тому же они часто очень специфичны, а упадок идет по всем фронтам. Поэтому, если вы много решаете судоку, то становитесь мастером судоку, но из этого не следует, что у вас развиваются другие зоны мозга»⁵.

Кавасима и сам подчеркивает, что исследования Brain Training еще только начались, однако не исключает, что его игра оказывает на мозг мощнейшее воздействие.

– Мы знаем, что тренировка мозга активирует префронтальную кору, – говорит он, – а префронтальная кора играет множество ролей в высших когнитивных функциях – памяти, внимании и принятии решений. Поэтому, если нам удается как-то стимулировать префронтальную кору, ее базовые функции должны улучшаться. Такова моя гипотеза.

Мне это показалось логичным – причем до того логичным, что даже захотелось достать старую игровую приставку и поиграть немного, пока мне не стукнуло 40 лет. Было ясно, что даже здесь, в Японии – настоящей Мекке видеоигр, – эта игра не просто развлечение, а особая технология, которая служит определенной цели и постоянно развивается. Более того, Кавасима пытался точно определить неврологическое воздействие при помощи эксперимента, который он называет неврологической обратной связью: испытуемый во время игры видит активность своего мозга на экране компьютера и должен в той или иной степени сосредотачиваться на определенных игровых задачах, чтобы контролировать определенные виды активности. Компания Nintendo постоянно следит за исследованиями Кавасимы, и это понятно. Но Кавасима определенно не шарлатан. Он отказался от 15 миллионов иен за свое изобретение и не взял ни гроша из 30 миллионов долларов роялти.

– Жена этим очень недовольна, – усмехнулся он.

– А почему вы не берете деньги? – удивился я.

Он пожал плечами.

– Мне кажется, они не мои. Я просто работал в университете и делал свое дело. А зарплату мне начисляли из средств налогоплательщиков, поэтому я считаю, что вся прибыль принадлежит университету.

Все доходы от игры Кавасима отдает на исследования в Университете Тохоку, где возглавляет группу из 40 молодых нейрофизиологов. Двое из них, Сусуму и Акира, предложили показать мне лабораторию. В белоснежной комнате в здании напротив кабинета Кавасимы испытывают Brain Training на мышах. Ну, не совсем. Но эксперимент, который придумали сотрудники Кавасимы, – хорошая симуляция. Сначала мыши живут в пустых голых клетках, где нет никаких стимулов для мозга. Потом их перемещают в «обогащенную» клетку, где есть игрушки, туннели, несколько этажей и лабиринт, который Акира меняет три раза в неделю, чтобы зверьки не расслаблялись. А потом Акира при помощи особого миниатюрного магнитно-резонансного томографа смотрит, что делается у них в мозге.

– Ищу признаки пластичности, – рассказал он мне. – Изменения в структуре мозга и нервных связях.

И вот что поразительно: каждый раз, когда Акира тренирует мышей в обогащенной обстановке, их мозг становится больше. А главное – это происходит и с престарелыми мышами, и с генномодифицированными альцгеймеровскими мышами!

Акира считает, что это имеет отношение еще к одной важной для нашей темы теории – теории когнитивного резерва. Ее выдвинул американский геронтолог Джеймс Мортимер. Суть в том, что мозг каждого из нас имеет некоторый запас прочности на случай упадка когнитивных способностей, независимо от масштабов повреждения структуры. Мортимер полагал, что когнитивный запас прямо связан с тем, сколько ментальной стимуляции человек получал в течение жизни: чем больше стимуляции, тем значительнее резерв. Он был уверен, что именно поэтому у некоторых людей нет деменции, хотя в мозге есть бляшки.

В 1990 году Мортимер объединил усилия с эпидемиологом Дэвидом Сноудоном для изучения когнитивного резерва у группы высокообразованных столетних монахинь, живших при Женской школе монастыря Нотр-Дам в Манкато в штате Миннесота. Сноудон считал, что монахини станут идеальными испытуемыми. Они жили в совершенно одинаковых кельях, у них был идеально упорядоченный рацион и режим физической нагрузки, что помогало исключить конфликтующие переменные и позволило подробно изучить роль образования. Кроме того, сестры прилежно вели всю документацию, поэтому ученые получили в свое распоряжение все медицинские и исторические данные вплоть до конца XIX века. В числе прочих документов было собрание автобиографических сочинений, которые монахини писали при поступлении в монастырь, когда им было едва за 20. Сноудон изучил «плотность идей» этих сочинений, то есть грамматическое и лексическое богатство языка, и обнаружил четкие параллели с болезнью Альцгеймера.

Например, если монахиня писала о своих братьях и сестрах примерно так: «В семье было десять детей, шесть мальчиков и четыре девочки. Два мальчика уже умерли», то вероятность болезни Альцгеймера у нее была больше, чем у монахини, чье сочинение начиналось иначе: «Когда я появилась на свет, в семье уже было двое детей, мои брат и сестра, а с течением лет нас стало восемь… Когда я училась в четвертом классе, нашу семью посетила смерть и унесла с собой моего любимого младшего брата Карла, которому было всего полтора года. Я очень горевала».

Оказалось, что болезнь Альцгеймера в старости началась у 90 % монахинь, в чьих юношеских сочинениях плотность идей была низкой, причем Сноудон смог предсказать, кто заболел, а кто нет, с точностью до 80 % исключительно на материалах сочинений, написанных лет 60 назад.

Поразительные результаты «Исследования монахинь» вызвали всплеск интереса в прессе. Одна из монахинь даже появилась на обложке журнала Time. Заголовок гласил: «Этой монахине 91 год, и она поможет победить болезнь Альцгеймера, хотите верьте, хотите нет». Сноудон в своей книге «Как стареть с достоинством» (Aging with Grace) писал:

Если когнитивный резерв действительно существует, его можно и нужно развивать. Зато мы обеспечим мозг защитой на всю жизнь.

Однако с точки зрения Кавасимы упражнять мозг в зрелые годы отнюдь не поздно. И поскольку Японии грозит эпидемия болезни Альцгеймера, его задача становится небывало актуальной.

– Мое будущее – это поиски действенной профилактики, – сказал он на прощание. – Это моя надежда, моя мечта.

Почему мы спим, никто не знает. Очевидный ответ – потому что устаем. Но активность мозга во время сна составляет 95 % активности при бодрствовании. А если учесть наше эволюционное наследие – когда-то мы были добычей для более крупных хищников, – не говоря уже о том, сколько времени мы тратим на сон, вместо того чтобы размножаться и искать пищу, – причины сна становятся еще более загадочными.

Теории сна выдвигались десятилетиями, и гипотезы были самые разные – от залечивания ран и регуляции теплообмена до закрепления воспоминаний и необходимости сновидений, способствующих творческой мысли. Но недавние работы, опубликованные в ведущих научных журналах, наталкивают на мысль, что сон, в частности, оберегает мозг от болезни Альцгеймера.

Разговоры об этом начались в 2005 году, когда группа психиатров из больницы Святого Якова в Дублине продемонстрировала связь между нарушениями сна – прогрессирующей бессонницей и склонностью спать днем – и тяжестью деменции при болезни Альцгеймера¹. Это никого не удивило, поскольку многие расстройства головного мозга сопряжены с нарушениями сна, поэтому этот результат сочли в основном практической информацией, которая помогает врачам, сиделкам и близким пациентов подбирать правильные препараты, чтобы помочь подопечным нормально спать.

Но некоторые ученые считали, что эта связь более глубокая, что здесь задействованы более сложные механизмы. И тогда исследователи решили проверить эти данные на альцгеймеровских мышах. Этот эксперимент провели и в Университете имени Джорджа Вашингтона в Сент-Луисе. Рабочую группу возглавил Дэвид Хольцман. Ученые показали, что уровень бета-амилоида меняется в зависимости от цикла сна – бодрствования: при депривации сна у мышей уровень бета-амилоида повышался, а при химической стимуляции сна снижался². Это было в 2009 году, и вскоре это открытие подтвердилось противоположным наблюдением: в 2012 году та же группа установила, что вакцинация мышей против бета-амилоида восстанавливала нормальный режим сна³.

Еще через год Майкен Недергорд и ее сотрудники из Рочестерского университета в штате Нью-Йорк нашли данные в пользу того, что во сне мозг самоочищается⁴ – выводит бета-амилоид по сети микроскопических каналов, наполненных спинномозговой жидкостью. Этот своего рода водопровод из глиальных клеток, очищающий мозг от отходов, называется глимфатической системой. Майкен Недергорд сравнила спящий мозг с «посудомоечной машиной», смывающей молекулярную «грязь». Ее находки производили сильное впечатление. У них был только один неприятный недостаток (помимо того, что мыши – не люди): мыши – животные ночные, режим сна у них не такой, как у нас. Назрела насущная необходимость в исследованиях людей.

Эту работу взяли на себя ученые из Калифорнийского университета в Беркли во главе с нейрофизиологом Мэтью Уокером. Профессор Уокер – моложавый, улыбчивый англичанин. Он считает, что сон и память связаны теснее, чем принято думать. В начале своих лекций он всегда говорит слушателям, что во время доклада можно спать.

– С учетом всего, что я знаю об отношениях сна и памяти, мне только польстит, если я увижу, что вы не в силах удержать порыв закрепить все, что я вам говорю, здоровым сном, – сказал он недавно своей аудитории⁵.

В июле 2015 года Уокер с коллегами набрал 26 здоровых добровольцев, средний возраст которых составлял 75 лет, и поставил себе цель установить связь между сном, памятью и бета-амилоидом⁶. Сначала Уокер просканировал мозг испытуемых при помощи позитронно-эмиссионного томографа (ПЭТ) и PiB, чтобы оценить содержание амилоида. Затем попросил испытуемых запомнить несколько пар слов, а потом оставил на ночь в лаборатории сна, чтобы профессионально понаблюдать за циклами сна.

Каждый цикл сна длится приблизительно полтора часа и состоит из двух фаз – фазы быстрого движения глаз (быстрого сна) и фазы медленного движения глаз (медленного сна). Фаза быстрого сна длится всего минут десять, и именно тогда мы видим сны (хотя почему глаза при этом двигаются, не вполне ясно). Основную часть каждого цикла составляет глубокий медленный сон без сновидений, но в каждом следующем цикле на протяжении одной ночи быстрый сон занимает чуть больше времени. Считается, что воспоминания закрепляется в фазе так называемого медленноволнового сна – в период синхронизированных низкочастотных колебаний электрической активности мозга. Именно этот период и интересовал Уокера в ходе исследований сна у человека.

Наутро испытуемые Уокера снова прошли тест на запоминание пар слов, и при этом им делали функциональную МРТ. Оказалось, что участники исследования, у которых уровень бета-амилоида был выше всего, хуже всех прошли тест на запоминание. У них была снижена медленноволновая активность, особенно в префронтальной коре – зоне мозга, где в основном и накапливается бета-амилоид. При этом учитывались поправки на размеры мозга, возраст и пол. Более того, испытуемых попросили в течение двух дней перед экспериментом воздерживаться от стимуляторов вроде кофе и алкоголя. С математической точки зрения бета-амилоид линейно влияет на сон, а сон – на память. Так что сон сам по себе становится кандидатом на терапевтическое воздействие при болезни Альцгеймера. Свои результаты Уокер опубликовал в журнале Nature Neuroscience, и его статья вызвала ожидаемую сенсацию в прессе.

Однако у исследования Уокера есть два крупных недочета. Во-первых, его результаты показывают корреляцию, а не причинно-следственную связь: чтобы установить ее, потребовалось бы наблюдение над испытуемыми в течение нескольких лет. Во-вторых, не исключено, что результаты получились искаженными, поскольку испытуемым пришлось спать в незнакомой обстановке. Уокер просил их дома вести дневник сна и сказал, что в лаборатории можно спать точно так же, но все же, пока не удастся количественно измерить разницу между обстановкой дома и в лаборатории, результаты можно толковать по-разному.

Именно так и поступили Хольцман и его коллега – невролог Брендан Ласи. «Несмотря на все эти вопросы, – писали они в заметке, сопровождавшей статью Уокера, – значение исследования в том, что оно позволяет по-новому взглянуть на изменения сна и памяти в доклинической фазе болезни Альцгеймера, а также открывает потенциально новые направления исследований»⁷. Хольцман и Ласи предложили поискать альтернативные механизмы взаимодействия этой триады – бета-амилоида, сна и памяти. По их мнению, бета-амилоид, вероятно, воздействует одновременно и на сон, и на память, а возможно, расстройства сна, вызванные старением, влияют и на память, и на бета-амилоид, а тот, в свою очередь, нарушает сон, что запускает порочный круг. Как в этом участвуют клубки, остается неясным. Но несмотря на все сложности, никто не станет спорить, что крепко спать по ночам полезно для здоровья, а стремительно развивающаяся новая область исследований подтверждает это целиком и полностью.

В октябре 2012 года, вскоре после кончины Аббаса, я поехал на конференцию Нейрофизиологического общества в Новый Орлеан, где собралось почти 30 000 моих коллег-нейрофизиологов. Ученые считают своим долгом побывать на этой конференции с момента ее основания в 1969 году. Здесь собираются самые увлеченные исследователи, чтобы представить свои результаты и обменяться соображениями. Я тогда только окончил второй курс и впервые ощутил вкус международного сотрудничества на высочайшем уровне. И не разочаровался. На протяжении пяти прекрасных дней я знакомился и разговаривал с людьми, проводящими самые передовые эксперименты в истории науки. Каждое утро мне вручали объемистый каталог с анонсами новых выступлений – надо было тщательно планировать день, иначе не успеешь послушать и посмотреть даже малую толику того, что тебе предлагают, – и каждое утро я сразу открывал раздел, посвященный болезни Альцгеймера.

Когда я шагал по бесконечной череде лекционных залов и коридоров со стендовыми докладами, то ощущал в основном гипнотическую смесь благоговения, увлеченности и досады. Столько революционных открытий, столько новых теорий, что мне хотелось создать армию своих клонов, чтобы везде успеть. Я уже сомневался, сохранила ли передовые позиции моя работа по изучению иммунных клеток мозга. Похоже, исследования в нашей области распространились сразу по всем направлениям, словно щупальца осьминога, и охватывали все новые и новые неведомые территории.

И вот однажды вечером, когда я вернулся в свой гостиничный номер, мне по скайпу позвонил отец. Как и другие мои родственники, он интересовался, не узнал ли я сегодня чего-то такого, что могло бы помочь Аббасу. Я ответил, что все исследования, о которых я слышал, экспериментальные и едва ли облегчили бы дедушкино состояние. И увидел разочарование на папином лице. Отец видел, как угасал Аббас, и, наверное, боялся, что его ждет такая же кончина. В последний год жизни у Аббаса стали особенно заметны перепады настроения, которые раньше не были ему свойственны: какие-то знаки из прошлого – знакомая мелодия, старая фотография – вызывали у него внезапные приступы радости, к нему возвращалась связность мышления, но все это сменялось длительными периодами замкнутости, когда его разум блуждал в лабиринте экзистенциальной тревоги и неизвестности.

Думаю, отец к этому времени был готов попробовать любой метод профилактики, и в глубине души мне было стыдно, словно я подвел его. На моей стороне были батальоны нейрофизиологов, а я ничего не мог предложить. С такой реальностью сталкиваются все ученые. Как бы мы ни старались, у всех передовых исследований есть одна общая черта, от которой впору прийти в ярость: они дают многообещающую наводку, которая зачастую внезапно оборачивается пшиком.

Но несмотря на это я сказал отцу, что есть пять направлений экспериментов, которые, возможно, позволяют заглянуть в ближайшее будущее. Нейрофизиологи копают везде, где только можно. Дедушка страдал не напрасно.

Молодой человек посмотрел в микроскоп. Изображение сфокусировалось, в поле зрения показались клетки, он навел резкость. Он потратил десять лет на попытки провести этот эксперимент и уже терял терпение. Более того, деньги на исследования кончались, и репутация ученого пошатнулась. А вдруг его коллеги правы? Вдруг это фантазии? Ведь он собирался переписать законы природы. И ученый собрался с духом, приготовившись к очередной неудаче.

Однако его ожидал сюрприз. Он по-прежнему не знал, что перед ним, но что-то изменилось. И он отошел от микроскопа с одной всепоглощающей мыслью: «А вдруг это оно и есть?!»

Синъя Яманака – настоящий щеголь с мягкими манерами, острой интуицией и лукавым юмором. Он сын фабриканта, вырос в японском городе Осака в шестидесятые и все детство обожал заводные игрушки, а потом решил изучать медицину. Яманака занимался регби и дзюдо, много раз ломал кости, поэтому заинтересовался спортивными травмами и стал хирургом-ортопедом. Два года он проработал в резидентуре в Государственной больнице Осаки: вправлял вывихи, лечил переломы, восстанавливал порванные сухожилия. Но вскоре он понял, что его подлинная страсть совсем иная. В середине восьмидесятых биологи начали вводить в мышиные эмбрионы новые гены, чтобы создавать трансгенных мышей. Изучение этих мышей позволяло выяснить, как один-единственный ген влияет на развитие, а поскольку наш геном на 99 % совпадает с мышиным, на их примере можно изучать, как отдельные гены влияют на развитие человека. Яманаку это зачаровало. Будучи хирургом, он не мог смириться с тем, что на свете так много неизлечимых болезней. А оказалось, что в новооткрытом мире молекулярной генетики можно искоренять болезни, узнав, какие механизмы за ними скрываются. Яманака стал искать докторантуру, где его научили бы основам планирования и проведения экспериментов, и нашел такое место со специализацией по фармакологии в Осакском университете.

Потом Яманака еще три года учился в Америке, а когда вернулся, основал собственную мышиную колонию. Через полгода у него было 200 мышей, через год – 1000. Кормить и чистить питомцев ему приходилось самому, и времени для опытов почти не оставалось.

– И тогда я подумал: что я делаю – наукой занимаюсь или мышек развожу?!¹

Целью Яманаки было изучать генетику на основе стволовых клеток мышиных эмбрионов. Стволовые клетки лучше эмбрионов по двум причинам: во-первых, они быстро растут и делятся, обеспечивая неисчерпаемый источник образцов для исследования, во-вторых, они плюрипотентны, то есть в потенциале могут стать клеткой любого типа. Манипулируя с их генами, Яманака мог понять, какие гены необходимы для создания определенных типов клеток.

Однако его коллеги, работавшие на той же кафедре, не понимали, зачем это нужно.

– Коллеги часто говорили мне: «Синъя, вам, наверное, очень интересно изучать эти странные мышиные клетки, но, может быть, стоит заняться чем-то ближе к медицине?»

Яманака выбился из сил, впал в депрессию и подумывал вовсе уйти из науки. Но его спас счастливый случай.

В 1998 году Джеймс Томсон, специалист по биологии развития из Университета штата Миннесота в Мэдисоне, впервые в истории изолировал стволовые клетки человеческого эмбриона, первичный материал, из которого возникает человеческое существо². Это знаменовало рождение новой отрасли медицины – регенеративной медицины. Вдруг появился совершенно новый подход к лечению практически любых болезней, при которых поражаются клетки и ткани. Ученые всего мира увлеклись идеей, что можно вырастить в чашке Петри готовые человеческие клетки для любого трансплантата: мышечные клетки сердца при сердечной недостаточности, двигательные нейроны при травмах спинного мозга, инсулоциты при диабете, фоторецепторы при слепоте и кортикальные нейроны при болезни Альцгеймера. А для этого было необходимо узнать, как стволовые клетки выбирают свою дальнейшую клеточную судьбу, так что работа Яманаки была насущно необходима. Он твердо решил не оставлять стараний, и через год ему выделили собственную лабораторию.

Яманака стал доцентом в Институте науки и технологии префектуры Нара в Икоме и смог целиком посвятить себя научной карьере. Главная сложность при работе со стволовыми эмбриональными клетками, как вскоре выяснил Яманака, состоит в том, что иммунная система больного распознает их как чужеродные и запускает смертоносную биологическую защиту, чтобы избавить от них организм. Кроме того, вокруг стволовых эмбриональных клеток тут же вспыхнули жаркие споры, поскольку для их сбора нужно было разрушать человеческие эмбрионы, а это многие считали аморальным. Однако у Яманаки была и другая проблема, куда более приземленная: ему срочно требовались сотрудники, чтобы лаборатория заработала в полную силу.

Каждый год в апреле сто студентов из Института префектуры Нара должны выбирать одну из двадцати научных лабораторий для практики, и некоторые лаборатории остаются вообще без практикантов. Студенты предпочитают старых уважаемых профессоров, чья карьера зиждется на публикациях в престижных журналах вроде Nature и Science. А Яманаке было всего 36 лет – и ни одной статьи. Как же ему приманить студентов? Ответом на этот вопрос стала блестящая инновация.

Яманака решил посмотреть, можно ли превратить зрелые клетки человека обратно в стволовые, например, взять кожу с руки человека и перепрограммировать ее так, чтобы она вернулась в эмбрионоподобное состояние. Тогда можно будет бесконечно клонировать человеческие ткани. Более того, клетки можно брать у самого больного, и они не просто обойдут барьер иммунологического отторжения – у них будет уникальная генетическая сигнатура, благодаря которой они станут мощным инструментом исследования проявлений болезни у конкретного пациента. И брать их можно у взрослых, что избавляет от этически неоднозначной процедуры забора эмбриональных клеток. Большинство коллег сочло Яманаку мечтателем, и неудивительно. Самому Яманаке было боязно подступаться к такой задаче.

– Я понимал, как трудно мне будет. Это может занять сколько угодно времени – и 20 лет, и 30. Но студентам я этого не говорил. Я просто сказал, какое это будет чудо!

Вдохновенная идея Яманаки привлекла в лабораторию троих студентов.

Работа закипела. Исследования уже показали, что стволовым клеткам, чтобы оставаться стволовыми, нужно 24 гена. Если искусственно ввести эти 24 гена в зрелые клетки, можно перепрограммировать их и превратить в стволовые, подумал Яманака. Но когда он применил все 24 гена, ничего не получилось. Он решил сократить это количество. Снова неудача. Яманака годами пробовал разные сочетания генов, выявлял необходимые и достаточные.

– Как будто размахивал бейсбольной битой в полной темноте, – вспоминал он.

Из выпускников в лаборатории остался только один – Кадзутоси Такахаси. Чтобы у молодого сотрудника не угас интерес к работе, Яманака пообещал, что, пока он жив, Такахаси не уволят, лишь бы он тоже «размахивал битой».

И в конце концов все получилось. Как выяснилось, достаточно всего четырех генов. В 2006 году ученые показали, что зрелые клетки поддаются перепрограммированию у мышей³, а к 2007 году стало ясно, что это возможно и у людей⁴. Эти клетки Синъя Яманака назвал «индуцированные стволовые клетки» и в 2012 году получил за свое открытие Нобелевскую премию.

В последние годы было опубликовано несколько фундаментальных исследований, показавших, что индуцированные стволовые клетки можно превратить в самые разные ткани человеческого организма – в том числе в ткани печени и кишечника, сердца и поджелудочной железы, глаза и мозга, – а это открыло человечеству путь к выращиванию биологических запчастей и позволило ученым симулировать сложные человеческие недуги в чашке Петри. Эту методику так и называют – «болезни в чашке Петри».

В 1956 году, за полвека до того, как труды Яманаки гальванизировали само понятие регенеративной медицины, Клайв Маккей, геронтолог из Корнельского университета, провел кошмарный эксперимент. При помощи крошечных ножниц и хирургических шовных материалов он соединил двух крыс, молодую и старую, создав им общую систему кровообращения¹. Это получило название «парабиоз» (от греческого αρα – «рядом» и βiοs – «жизнь»). Целью ученого было исследовать, как он писал, «возможность обратить патологические изменения в старом организме, омыв его ткани кровью молодой особи».

Труды Маккея опирались на наследие немецкого алхимика Андреаса Либавия, который в 1615 году предложил соединить артерии старика с артериями юноши. Неизвестно, провел ли Либавий такой опыт в действительности, но в успехе предприятия он не сомневался: «Горячая, пылкая кровь юноши вольется в тело старика, словно из источника вечной молодости, и от немощи не останется и следа»².

Мысли Либавия вдохновили французского зоолога Поля Бера, и он в 1864 году провел радикальное исследование на крысах, результаты которого опубликовал в виде статьи Expériences et considérations sur la greffe animale («Опыты и соображения по пересадке у животных»)³. Это было первое документально засвидетельствованное исследование парабиоза. За него Бер получил награду Французской академии наук. Однако главной целью Бера было показать, что такие методы в принципе возможны: он продемонстрировал, как соединить двух крыс кровеносными сосудами, и показал, что жидкость, впрыснутая одному животному, попадает в кровоток второго.

А у Маккея идеи были те же, что и у Либавия, и он был одержим выяснением биологических механизмов старения и долголетия. Со времен античности старение объяснялось угасанием загадочного «врожденного жара», как называли его древние греки. Без него тело остывало и высыхало. И тысячелетиями слагались легенды о сказочном источнике вечной молодости, дарующем юность и бессмертие всем, кто испил из него. А кроме того, на протяжении всей истории человечества поговаривали, будто загадочный эликсир юности таится в молодой крови. Римскому императору Константину, страдавшему проказой, языческие жрецы неоднократно советовали купаться в детской крови. Когда в Париже в XVIII веке стали пропадать дети, считалось, что их кровь нужна для ванн короля Людовика XV. Ходили даже слухи, что северокорейский диктатор Ким Чен Ир делал себе инъекции крови здоровых юных девственниц, чтобы стареть помедленнее.

За этими отвратительными слухами, в которые верится с трудом, стоят ужасные преступления, однако очень может быть, что они не лишены рациональных оснований. В ходе своих опытов Маккей обнаружил, что постоянный кровообмен между старыми и молодыми крысами укрепил кости престарелых животных и они стали похожи на кости их юных партнеров. В крови было что-то, что их омолаживало, но что именно? И какие еще органы и системы оно могло омолодить? Больше этим почти никто не занимался – не вполне понятно почему, но, возможно, из-за того, что у подобных открытий могли быть крайне неприятные последствия. Ответы были получены лишь недавно благодаря двум американским университетам.

Первыми были гарвардские ученые во главе с Эми Вейджерс. Эми, пепельная блондинка с серо-голубыми глазами, занимается перспективными исследованиями стволовых клеток. Она возродила эксперименты по парабиозу, когда в начале 2000-х годов проходила стажировку в Стэнфорде под руководством Ирвинга Вейсмана. Вейсман десятки лет изучал примеры парабиоза в природе, и его очень интересовало морское животное под названием ботриллус Шлоссера (молодое животное отпочковывается от родителя, а затем растет на нем, пока родитель не погибает, после чего потомство пожирает его). Эми Вейджерс заинтересовалась исследованиями перемещения стволовых клеток, циркулирующих в крови, и Вейсман посоветовал ей изучать парабиотических мышей. Этими исследованиями Эми занималась в Гарварде, где в мае 2004 года основала собственную лабораторию.

Между тем в Стэнфорде было много разговоров о жутких экспериментах Эми Вейджерс, и довольно скоро ей предложили сотрудничество исследователи биологии старения во главе с неврологом Томасом Рэндо. Эми согласилась, перебралась обратно в Стэнфорд, и в 2005 году ученые открыли, что при соединении молодых и старых мышей у пожилых животных омолаживаются ткани мускулатуры и печени⁴.

Затем Эми Вейджерс вернулась в Гарвард и показала, что молодая кровь омолаживает еще и сердце, и спинной мозг. Это было сокрушительно: оказалось, что подо всеми древними сказками о целительной силе молодой крови есть прочная научная основа. Об открытиях Эми писали в прессе. Один заголовок гласил: «Вампирская терапия. Молодая кровь, вероятно, помогает обратить старение»⁵.

Находки Эми Вейджерс вдохновили другого стэнфордского невролога Тони Вайс-Корея пойти еще дальше и исследовать, не помогает ли молодая кровь при болезни Альцгеймера.

Когда я оканчивал докторантуру в Университетском колледже Лондона, половина ученых с нашей кафедры заинтересовались новой идеей. Правда, лично мне, когда я узнал об этом, стало одновременно и интересно, и страшно – неприятная смесь. Естественно, у каждого из нас была своя любимая гипотеза причин болезни Альцгеймера. И мы то и дело собирались компаниями в кухне за чаем и кофе и расспрашивали друг друга, кто что думает и у кого какие новые соображения; подобные импровизированные совещания только приветствовались и обычно проходили вполне цивилизованно. Однако эта гипотеза показала, что мы зашли слишком далеко. Она заставила нас усомниться во всем, что мы знали. Не знаю, что это было, – разумный скептицизм или задетая гордость. Так или иначе, в один прекрасный день, дожидаясь, когда вскипит чайник, я прицепился с разговором к стороннику этой гипотезы, заставил все мне растолковать – и услышал такое, что мне захотелось носить на работу костюм для химзащиты.

Поездки в Ливерпуль у Пэм и Ричарда Фолкнеров давно вошли в привычку. Они выезжали из своего сельского дома на юго-западе Англии и катили по шоссе М5 на Бирмингем по холмам и долинам Скалистого края, а потом через Чешир – и наконец оказывались в городе, где жили родители Ричарда. Всего два с половиной часа. Но в январе 2013 года супруги по дороге попали в пробку.

Пэм решила на ходу перестроить маршрут и достала карту. Она еще в детстве научилась ориентироваться на местности и обычно была штурманом во время семейных поездок. До Ливерпуля уже недалеко. Пара пустяков, подумала Пэм.

Но сегодня она смотрела на карту и не верила своим глазам. Точнее, не верила, что они ее подводят. Все смешалось в кашу – дороги, развязки, символы. Все утратило смысл. Пэм зажмурилась, посмотрела снова – то же самое: ничего не разобрать. Ричард не мог понять, что случилось. Пэм было всего 59 лет, в таком возрасте не ожидаешь подобных провалов. Но Пэм поняла, что это не простая рассеянность. Нет, тут что-то другое. Как будто Пэм на минуту разучилась читать.

Пэм растерялась и решила было, что ей нужны новые очки (а Ричард предложил купить спутниковый навигатор). Недавно Пэм отказалась от вождения по ночам, поскольку от фар встречных машин у нее перед глазами плавали ослепительные голубые пятна, однако окулист не нашел у нее никаких расстройств зрения. Поэтому Пэм, не зная, что и думать, предпочла забыть об этом инциденте и по-прежнему наслаждаться беззаботной жизнью молодой пенсионерки.

Но через несколько месяцев все повторилось. На этот раз проблема затронула газеты и паззлы. Пэм была страстной любительницей сложных паззлов на тысячу кусочков: все, что меньше, «для слабаков», считала она. Но вот однажды, когда она собирала свой последний шедевр – экзотический испанский сад, – она вдруг поняла, что кусочки перестали складываться. Пэм понимала, куда их нужно класть, но у нее физически не получалось повернуть их как надо. К тому же ей стало трудно читать газеты, если статья продолжалась на соседней странице и там не было пометки – тогда Пэм дочитывала строчку и не могла сообразить, куда смотреть дальше. А потом, в июне 2014 года, Пэм обнаружила, что лежит на полу в ванной и совершенно не помнит, как там оказалась. У нее был судорожный припадок.

Поначалу неврологи не понимали, что с ней. В остальном когнитивные способности Пэм были практически в норме, и МРТ мозга ничего не показала. Ей поставили диагноз «эпилепсия», но не могли объяснить, почему вдруг начались припадки. Неврологи, не вполне уверенные, с чем имеют дело, прописали Пэм антиэпилептические лекарства, а терапевт направил ее в клинику памяти.

Однако со всеми тестами Пэм справилась на удивление хорошо. Тогда врач решил проделать тест, к которому не обращался со студенческой скамьи. Это был нейропсихологический тест визуального восприятия – там изображались различные предметы под неожиданными углами, и их можно поворачивать, пока испытуемый их не опознает. И вот этот тест Пэм, по ее выражению, «завалила». 15 июля 2015 года Пэм наконец поставили верный диагноз: «болезнь Альцгеймера» – но в непривычной форме.

Шесть часов – и все! Препарат нашел цель с невероятной точностью, закрепился на рецепторах в глубинах мозга и запустил молекулярный каскад. Подобно бильярдному шару, который подчиняется законам движения, лекарство рикошетом бомбило нейроны, перестраивало их внутренние пружины и шестеренки и побудило к действию новый набор генов. Проснувшись, мышь ощутила знакомые чувства – потерянность, забывчивость. Но почему-то ей стало лучше, в голове словно прояснилось. Разумеется, мышь не подозревала, что лекарство только что искоренило четвертую часть амилоида в ее заполоненном бляшками мозге. И не знала, что через три дня исчезнет половина амилоида. Она лишь понимала, что вспомнила наконец, как устроить удобное гнездышко из папиросной бумаги.

Наблюдавшая за всем этим исследовательница не могла поверить своему счастью: этот препарат уже прошел испытания на людях и был одобрен. Его применяли уже тринадцать лет, только не при болезни Альцгеймера, а при раке кожи.

Вечером 9 сентября 2012 года Аббас уснул и не проснулся. Ему было 82, тело его одряхлело, разум покинул его: дедушка даже в туалет не мог пойти без посторонней помощи, а у него дома в Тегеране установили особую больничную кровать. Когда врач констатировал смерть, жена Аббаса и три его дочери, которые ухаживали за ним круглые сутки, застыли и побелели как полотно. Мой дедушка наконец обрел покой – после семи лет страха, растерянности и тяжелейших утрат.

Мой отец полетел в Иран на следующий день. Он знал, что дни Аббаса сочтены, и сам признавал, что узнал печальную новость не без облегчения: его отец, уже давно не узнававший родных, мирно скончался во сне. Казалось бы, самый достойный финал.

Врачи установили, что причиной смерти была пневмония. Как бы хитроумно и упорно ни разрушала человека болезнь Альцгеймера, убийцей становится не она. Больные умирают от ее осложнений: инфицированные пролежни, поврежденная кожа, пневмония приводят к сепсису и дыхательной недостаточности, потеря ориентации в пространстве – к смерти в результате падения, трудности с глотанием – к тому, что человек давится пищей, а кто-то и вовсе забывает есть и умирает от истощения. Если же больной избегает всего этого, наступают другие осложнения – от инсульта и ишемической болезни сердца до полиорганной недостаточности. Забвение доходит до своего логического конца: мозг забывает сказать организму, как оставаться в живых.

Отец долго отказывался говорить о смерти Аббаса. Когда я спросил его, почему, он ответил, что у него такое чувство, что он мало сделал для деда. Вместе с облегчением он чувствовал угрызения совести. Во многом это нормально: горе часто порождает чувство вины, особенно когда у покойного была болезнь Альцгеймера. Когда годами наблюдаешь, как твоего любимого и близкого человека медленно покидает разум, после его кончины тебя захлестывают воспоминания о подавленной досаде, злости и усталости.

Но мой отец винил себя скорее за то, что не сделал все, что можно. Все годы, пока Аббас угасал, отец жил и работал за границей и поэтому не мог окружить старика всей заботой, какой семья ожидала от старшего сына, и это очень угнетало его. Он видел по телевизору документальные фильмы, в которых больные и их родственники ездили по всей планете в поисках лечения. И теперь, думая о прошлом, жалел, что сам не поступил так же. Поэтому, когда я работал над этой книгой, то решил разыскать и повидать исследователей со всех концов света – и начал поиски от имени отца.

Я знал несколько мест, где стоило побывать.

– Доктора Стефанссона у нас все знают, – сказал водитель, пока наша машина пробиралась через снег. Резкий арктический ветер покрывал окна изморозью, над головой нависло тусклое небо, полуденное солнце едва поднялось над горизонтом. Я приехал в Рейкьявик, столицу Исландии, – крошечный плоский каменистый остров на севере Атлантики, у обитателей которого – не у всех, только у некоторых – похоже, иммунитет к болезни Альцгеймера. Как такое возможно? И что это значит?

Мы подъехали к месту назначения. Когда я выбрался из машины, водитель добавил:

– Я еще не дал ему свою ДНК, но скоро дам.

Мне предстояло узнать, что исландцы не видят в таких заявлениях ничего особенного.

Человек в белых одеждах вручает мне чашку чаю; полуденное солнце обжигает его мозолистые пальцы. Это Хари Чанд, крестьянин из деревни Шахпур-Калан в североиндийском округе Баллабгар. Хари – деревенский старейшина: еще бы, ведь ему уже 94 года. И он не один такой: неподалеку еще несколько старейшин пристроились на деревянных скамейках, чтобы, как всегда, покурить кальян за негромким разговором, и поглядывают на меня с робким любопытством.

Баллабгар – россыпь из 89 деревушек примерно в 35 километрах к югу от Дели. Его пожилые жители – в основном неграмотные нищие крестьяне, многие никогда в жизни не покидали родную деревню. Я здесь, чтобы проследить ход шестнадцатилетнего исследования, которое началось в 1988 году, когда Американский национальный институт старения решил раскинуть сети по всему миру в поисках сведений о болезни Альцгеймера:

Осмотревшись, я поймал себя на мысли, что стоило бы поискать более подходящую кандидатуру. Большинство жителей деревни тонкокостные и явно недоедают. Живут они в полуразрушенных домиках из самодельного кирпича или жердей, крытых ржавой жестью. Печи топят коровьим навозом. Электричество – роскошь для избранных. А воду берут из одной-единственной цементной цистерны и нескольких ржавых водокачек. Но есть у них еще одна особенность: устойчивость к деменции. В отчетах Центра исследований старения в Нью-Дели то и дело мелькают сведения, что болезнь Альцгеймера для этой части Индии «нетипична», а патологические бляшки и клубки обнаруживаются при вскрытии «редко».

– Память у меня хорошая, – гордо говорит Чанд. – Думаю, кое-кто в Баллабгаре и рад бы что-нибудь забыть, но я никогда не слышал, чтобы кого-то подводила память.

Эти поля Чанд возделывает с десяти лет. Он помнит себя подростком – помнит, как ссорились мать с отцом, когда приходилось занимать деньги, чтобы выплачивать высокие налоги при британских колониалистах. С 85 лет Чанд не работает и коротает дни в компании десятерых своих детей, восьми внуков и семи правнуков. Он перечислил мне всех по именам и добавил, что я не первый ученый, кто приехал к ним в деревню. Не так давно приезжали и другие, но вопросы задавали те же.

Исследование Национального института старения возглавляла Мэри Гангули, уроженка Индии, психиатр из Питсбургского университета в штате Пенсильвания (вместе с Виджаем Чандрой и его сотрудниками из Центра исследований старения и Отделения регионального здравоохранения Всеиндийского института медицинских наук). Мэри Гангули с ходу взяла быка за рога. Для исследования нужна была группа пожилых людей из региона, где многие не знали, сколько им на самом деле лет, требовалось собирать семейный анамнез в местах, где ни у кого никогда не было медицинских карт, проводить тесты на когнитивные способности там, где почти никто не держал в руках карандаша и бумаги и не следил за календарем – ни за индуистским, ни за григорианским. Из эры телефонов и банковских счетов надо было прямиком отправиться в эру духов и рассказов у костра. В сущности, нужно было учиться, разучившись, добиваться прогресса путем регресса.

– Когнитивные функции у них развиты так же, как у образованных, – рассказывала мне Мэри Гангули по телефону. – Нужно найти какой-то разумный способ их оценить. Это важно, поскольку все, что мы знаем, или почти все, нам дало изучение факторов риска деменции у белых людей из процветающих стран.

Чтобы преодолеть культурные и образовательные различия, сотрудники Гангули придумали «культурно-нейтральные» тесты на когнитивные способности. Поскольку жители деревни говорят на фонетическом диалекте языка хинди, им, в частности, предлагали не читать или писать, а повторять звуки. Вопросы на абстрактный устный счет – вроде упражнения «вычти семь», которое я выполнял в четвертой главе, – были сформулированы конкретнее, превратились в задачки про рупии и билеты на автобус. Стандартное задание «напишите предложение» ученые заменили просьбой «скажите мне что-нибудь» – это тоже способ оценить способность высказать законченную мысль.

На это частенько следовал растерянный ответ: «А что мне вам сказать?», который, как писала Гангули, зачастую приводил к «неловким и бессмысленным диалогам испытуемого и исследователя». В результате многочисленных проб и ошибок появилась окончательная формулировка: «Расскажите мне что-нибудь про ваш дом». Однако многие испытуемые никак не могли взять в толк, что такое проходить тест. Когда жителей деревни просили запомнить несколько слов, они только смеялись: «Зачем?!» Когда им рассказывали историю и просили повторить, многие отвечали: «Это, по-вашему, история? Вот я вам расскажу историю так историю!» – после чего первоначальный сюжет украшался массой драматических подробностей. А когда исследователи настаивали, что все надо делать по правилам, испытуемые искренне удивлялись: «Почему?»

В какой-то момент ученые попытались провести так называемый Бостонский тест на называние: испытуемому показывают линейные рисунки разных предметов – лодка, дудочка, кенгуру – и просят их назвать. Однако многое из этого списка жители деревни видели впервые, а у некоторых испытуемых возникли трудности с самим понятием рисунка: они щупали бумагу, чтобы лучше понять. Тогда Гангули решила, что лучше давать трехмерные модельки. В числе прочих было игрушечное деревце, которое кто-то из ее сотрудников купил еще в Питсбурге в детском музее. Для ясности у деревца отпилили деревянную подставку.

– А вот это что? – спросила Мэри, показав деревце испытуемому.

– Брокколи, – был ответ.

Да, требовался совсем другой подход, и тогда Гангули решила, что лучше изучать способность испытуемых исполнять обычные повседневные дела. От этих стариков никто ничего особенного не требовал: приготовлением пищи, работой в поле и очагом занимались младшие члены семьи. Ухаживать за стариками обычно поручалось невесткам.

– В определенном возрасте многие женщины передают ключи от кладовой старшей дочери, – объясняла Мэри Гангули, – а потом просто отдыхают. Если они могут позволить себе бездельничать – если у них много дочерей и есть кому делать всю работу – то так и поступают.

Однако и у этих видавших виды старцев есть свои обязанности, например, присматривать за внуками и организовывать праздники и свадьбы, поэтому группа Гангули разработала новую шкалу, основанную на вопросах вроде «Выражает ли он свое мнение по важным семейным делам?», «Помнит ли она важные праздники – холи, двали?», «Терялся ли он когда-нибудь в деревне?». Результаты подтвердили то, что многие уже говорили: в этой деревне болезнь Альцгеймера встречается на удивление редко.

Я узнал об этой истории из статьи на сайте ВВС News в феврале 2010 года. Статья называлась «Секрет победы над деменцией, вероятно, скрыт в индийской деревушке», и там говорилось, что низкая заболеваемость болезнью Альцгеймера объясняется здоровым образом жизни обитателей Баллабгара: «Жители Баллабгара обладают необычайным здоровьем. Это земледельческая община, поэтому здешние обитатели в основном ведут активный образ жизни и придерживаются вегетарианской диеты с низким содержанием жиров. Об ожирении здесь даже не слышали. Кроме того, жизнь на этих плодородных полях избавляет от стрессов, а семейные связи здесь по-прежнему крепки, в отличие от других, более урбанизированных районов Индии».

Но доктор Гангули рассказывает совсем другую историю. Хотя инструменты для оценки разрабатывались с предельной тщательностью, интуиция подсказывала исследовательнице, что она что-то упускает и что не стоит питать надежд на какой-то неочевидный защитный фактор, спрятавшийся за суровыми реалиями баллабгарского быта. Слишком много «если», слишком мало данностей. Например, рацион деревенских жителей состоит в основном из лепешек из цельнозерновой муки, бобовых, овощей и йогурта. Поскольку так питаются абсолютно все в деревне, невозможно сказать, влияет ли это на распространенность деменции и в какой степени. Да и мысль о том, что жизнь в Баллабгаре лишена стрессов, кажется наивной. Существование крестьян зависит от причуд климата, а засухи и неурожаи – причина высокого уровня самоубийств, которыми печально известны индийские крестьянские хозяйства. Более того, во время моего визита в деревню Чанд рассказывал, как индийское правительство лишает их последних средств к существованию – за бесценок скупает пахотные поля и урбанизирует эти края в интересах заграничных инвесторов. Чтобы сохраниться как индустрия, нужно повышать урожаи, поэтому, по словам Чанда, они каждый день до изнеможения молятся, чтобы «боги даровали дождь».

Мэри Гангули и по сей день размышляет, что же еще это может быть. Другая неизвестная, которую не удалось оценить в ходе исследования, – защищает ли крестьян подвижный образ жизни, хотя Гангули склоняется именно к этой гипотезе как к самой вероятной.

– Да, такое может быть. Двигаются они очень много. Везде ходят пешком. Машин у них нет. Когда они были моложе, то многие работали в поле, а это тяжелый физический труд, – может быть, это и стало защитным фактором.

Чанд говорил мне, что пахал землю по десять-двенадцать часов в день, а его родные иногда даже ночевали в поле.

– Мы знаем, что все, что полезно для сердца, полезно и для мозга, – продолжает доктор Гангули. – Беда в том, и вы, не сомневаюсь, с этим тоже сталкивались, что патология болезни Альцгеймера начинается в мозге еще в очень юном возрасте, за десятки лет до первых симптомов. Так что нам нужно провести испытания, в ходе которых половина молодых жителей деревни будет обязана следовать одному и тому же протоколу физической активности лет 40–50, и тогда мы увидим, действительно ли это снижает риск.

Какую-то роль, вероятно, играет генетика. Сотрудники Гангули собрали генотипы более 4000 крестьян от 55 до 95 лет и обнаружили, что ген APOE4 встречается здесь реже, чем в более развитых регионах планеты. Но и у этого объяснения есть свои недостатки: ген APOE4 повышает и риск ишемической болезни сердца, так, может быть, носители APOE4 просто погибают от ишемической болезни сердца до того, как у них появляются симптомы болезни Альцгеймера? А из этого следует другой вопрос: может быть, все это просто функция низкой ожидаемой продолжительности жизни у индийцев – она составляет, по последним оценкам, в среднем 62 года?

Чтобы ответить на него, нужно понять, в чем разница между заболеваемостью и распространенностью болезни. Распространенность – это доля больных тем или иным недугом в данный момент времени, своего рода мгновенный снимок популяции. А заболеваемость – это темп появления новых случаев заболевания в популяции за определенный отрезок времени, например, за год. Отношение между заболеваемостью и распространенностью – это продолжительность, а в случае Альцгеймера – продолжительность так называемого дожития. Поэтому в двух популяциях может быть одинаковая заболеваемость болезнью Альцгеймера, однако распространенность болезни будет выше в той популяции, где дольше живут.

Мы, представители западной культуры, следим за здоровьем пожилых, а значит, они дольше живут с деменцией. Однако в Индии и в других развивающихся странах культурные влияния иногда мешают подобного рода длительному медицинскому уходу. Дети обычно оставляют родителей дома, делают всю работу по хозяйству, кормят и моют стариков и ухаживают за ними, когда те болеют. Как объяснил мне старший сын Чанда, «С нашего первого шага, с первого раза, когда родители берут нас за руку, наш долг – ухаживать за ними. А когда они стареют, им надо, чтобы мы держали их за руку, им нужна наша помощь, как бы тяжело они ни болели. Такова наша культура». Поэтому, вероятно, многие случаи болезни Альцгеймера не попали в исследования Мэри Гангули не потому, что у индийцев низкая ожидаемая продолжительность жизни, а потому, что о них просто никто не узнал, ведь сами баллабгарские старики ничего особенного от жизни не ждали, а младшее поколение относилось к ним с беспрецедентным уважением и заботой.

Мне очень понравилось, как доктор Гангули подошла к решению этой загадки. Она напомнила мне об одной особенности научных исследований, о которой я едва не забыл. Наука – штука беспорядочная, и ее арсенал никогда не будет полным. В лаборатории мы по большей части избавлены от этого. Все, с чем мы имеем дело, аккуратно разложено по коробочкам, как в магазине IKEA. Если что-то не получается, виноват обычно ученый. А когда наш инструмент не справляется с задачей, мы зачастую просто ждем, когда придумают новый, более мощный. Мы раздвигаем границы, но сами при этом уютно прячемся за четко определенные линии. А Мэри Гангули и ее сотрудники все это переиначили. Они вернулись к основам, к стилю Джозефа Пристли и Альфреда Рассела Уоллеса – бестрепетных исследователей, в потемках искавших истину, которую способен выявить только такой подход.

Доктор Гангули упомянула похожее исследование, проведенное в 1995 году: ученые сравнили тогда распространенность болезни Альцгеймера у афроамериканцев Индианаполиса и у нигерийцев-йоруба из города Ибадан². Контраст был настолько разительным, что, в сущности, свел на нет генетические различия: афроамериканцы попали в Америку 200 лет назад в результате работорговли, а этого времени, как полагают, недостаточно, чтобы межрасовые браки перевесили воздействие окружающей среды. Представьте себе, распространенность болезни Альцгеймера в Нигерии оказалась ниже, чем в Индианаполисе. И снова никто не знает почему. Очевидно, все же есть какой-то внешний фактор.

Эти подозрения подтверждают результаты исследования, проведенного той же группой на несколько лет раньше. На этот раз изучали популяцию индейцев племени кри в Виннипеге, в канадской провинции Манитоба³. Дело в том, что индейцы кри живут в Канаде в обособленных резервациях, где полностью сохраняют свою культуру и традиции. Мужчины, как правило, охотятся и рыбачат до глубокой старости. Большинство женщин сохраняют интерес к сложным ремеслам – резьбе по дереву и лоскутному шитью. Они пользуются всеми благами современного общества (вигвамы из бизоньих шкур только для туристов), однако распространенность болезни Альцгеймера среди них остается необычайно низкой. Если считать, что неизвестный защитный фактор скрыт в их среде обитания, то, по словам ученых, «бросается в глаза приверженность пожилых испытуемых-индейцев прежним занятиям». То есть веди активный образ жизни. Найди себе занятие.

Отказ от культурных традиций также чреват последствиями. Исследование Национального института старения «Распространенность деменции у пожилых мужчин японского происхождения на Гавайях», опубликованное в 1996 году, показало, что у пожилых японцев, живущих в Америке, риск болезни Альцгеймера выше, чем у живущих в Японии⁴. В исследовании участвовали свыше 4000 испытуемых с 71 до 93 лет – это много даже по сегодняшним меркам. Хотя причину расхождения так и не удалось определить, исследователи склонны думать, что дело в западной диете, особенно если учесть, что заболеваемость болезнью Альцгеймера в Японии стремительно растет с тех пор, как рацион японцев постепенно меняется в сторону западных традиций. У биологов есть поговорка: «Ружье заряжает генетика, а на курок нажимает образ жизни». Это отчасти отвечает на вопрос, что важнее, природа или среда, а все эти исследования лишний раз об этом напоминают.

Перед отъездом из Баллабгара я увидел еще одну компанию стариков – они сидели кружком под деревянным навесом и играли в карты, то и дело заливаясь веселым смехом, пока их дети возделывали акры рисовых полей вокруг деревни. Ученые так и не поняли, что оберегает местных жителей от деменции, однако эти старики, сами того не зная, явно делали что-то правильно.

Самолет мягко коснулся земли и замедлился у терминалов аэропорта имени Хосе Марии Кордовы. Я взял багаж и сел в автобус, который направлялся на северо-запад, в Медельин, второй по величине город Колумбии. Это край кофеманов, футбольных фанатов и пламенного патриотизма. А еще среди местных жителей чаще всего на планете встречается болезнь Альцгеймера.

За триста лет недуг поразил около 5000 человек из 25 колумбийских семейств. Их постигла болезнь, которую здесь называют La Bobera – «слабоумие». На самом деле у них особая генетическая мутация – как мы теперь знаем, самая распространенная причина ранней формы болезни Альцгеймера. Ей даже дали имя «мутация паиса» по самоназванию местных жителей. Этот сбой ДНК, ставший для них настоящим проклятием, получил всемирную известность в 1996 году, когда его выявила группа американских ученых¹. Но искал семьи и многим рисковал, чтобы помочь им, молодой колумбийский невролог Франсиско Лопера.

Лопера стажировался по неврологии в Медельинском университете в Антьокии и еще не определился с выбором сферы интересов. И вот однажды в 1984 году в его кабинет вошел 47-летний житель Бельмиры, сонного городка в расположенных неподалеку горах, и рассказал леденящую душу историю. Он пожаловался Лопере на неестественные провалы в памяти. Этот человек, назовем его синьор Родригес, думал, что это maldición, порча, которая постигла не только его самого, но и еще девятерых его родственников. Он уже обращался к местным колдунам за различными снадобьями и тонизирующими средствами, но ничего не помогало. Визит к доктору Лопере был для него последней надеждой, поскольку многие жители его городка из суеверия полагали, что это какая-то черная магия, колдовское возмездие. Наверняка семейство Родригес повинно в каком-то злодеянии, думали соседи. Возможно, они прикоснулись к «дурному дереву» или обокрали церковь. Однако Лопера уговорил Родригеса не верить всему этому и вместе с ним отправился в Бельмиру обследовать остальных членов семьи.

Вернувшись, Лопера еще сомневался в диагнозе. Однако вскоре после этого к нему пришла женщина того же возраста из другого горного городка – Ангостуры, – где тот же недуг поразил 70 человек. Еще 14 случаев обнаружились в городе Ярумаль, до которого было меньше 20 километров.

Лопера еще не знал, что это болезнь Альцгеймера. Уверенность пришла к нему в 1995 году, когда один человек из Ангостуры завещал свой мозг университету для исследований, и Лопера вместе с Элисон Гоути (генетиком, нашей героиней из пятой главы) обнаружил, что мозг не просто забит бляшками и клубками, но и содержит еще одну генетическую мутацию, которая пополнила стремительно растущий список.

Тогда Лопера сообщил всем семействам до единого, какова подлинная причина maldición. Он предупредил, что скоро навестить их уединенные жилища приедет много ученых из Америки и других стран. И объяснил, что если они согласятся сдать анализы крови и пройти тесты на память, то помогут и себе, и исследователям болезни, которая свирепствует на всем земном шаре. Колумбийские крестьяне и не подозревали, что она так распространена.

Но это была совсем не гостиная Кэрол Дженнингс. В этой части Колумбии не понаслышке знали о партизанской войне. «Армия народа Колумбии», крайне левая террористическая группировка, занималась наркоторговлей и убийствами вот уже полвека. В методы «революционной борьбы» входили похищения, убийства мирных жителей, вербовка детей в солдаты, истребление аборигенов, и все это не давало Колумбии стать свободной процветающей страной. В некоторых районах обстановка была такой тяжелой, что многие жители бежали в пригороды Медельина. Лопера принимал всевозможные меры предосторожности и зачастую, чтобы собрать семьи больных, тайком рассылал своих людей предупредить их.

Получалось, разумеется, не всегда. Во время одной такой вылазки партизаны похитили сотрудницу Лоперы, медсестру, и восемь дней держали ее в плену. Однако, когда главарь отряда понял, что у его матери болезнь Альцгеймера, медсестру, как ни удивительно, отпустили и позволили ей продолжать работу. Но такой свободой ученые пользовались далеко не всегда, поэтому Лопера и его группа перестали ездить в города вроде Ангостуры и вернулись туда лишь через несколько лет, в середине двухтысячных, когда консервативный президент Альваро Урибе, отца которого убили партизаны из Армии народа, мобилизовал вооруженные силы Колумбии и заставил террористов отступить (сегодня благодаря политическому курсу Урибе Колумбия стала безопасной для иностранных инвестиций, что обеспечило мощный рывок в экономике страны). Лопера наконец-то смог собрать достаточно данных, чтобы жертвы La Bobera внесли самый весомый вклад на планете в изучение болезни Альцгеймера.

Среди этих больных был Карлос Диас. Он чинил машины в местной автомастерской, а в свободное время сдувал пылинки с любимого грузовичка и смотрел футбол в компании двоих сыновей и четырех дочерей. Жена Карлоса Мария знала его как человека добросовестного и неунывающего, но когда ему исполнилось 47 лет, все изменилось.

– Он смотрел на меня как потерянный, – рассказывала Мария, когда я навестил ее дома, в предгорьях вокруг Медельина. Я приехал туда с Лусией Мадригаль, психологом, которая работала с Лоперой с самого начала, и Габриэлем Аристизабалем, моим переводчиком. – Как-то раз вышел из дома помыть грузовичок и ушел за 25 кварталов. Если бы мы не бросились его искать, забрел бы в горы. Честно говоря, я думала, это какое-то колдовство. В доме творились странные вещи – выключался свет, все оказывалось не на своих местах. Я решила, что буду просто ухаживать за мужем, тем более что он был не самый сложный пациент.

Мария казалась воплощением спокойствия – точнее, стойкости. Она была словно в броне, и мы быстро поняли почему. В соседней комнате находилась 45-летняя дочь Марии Алехандра, ей как раз сообщали о нашем визите. У Алехандры тоже болезнь Альцгеймера, как и у ее сестры Камилы, которая умерла месяц назад. Судьба еще покажет, кто еще заболеет болезнью Альцгеймера. Недуг поразил шестерых из двенадцати братьев и сестер Карлоса, и все заболели, когда им было за 40. Но хотя Мария уже понимает, что это болезнь, ее сыновья не могут с этим смириться. Когда Камила умерла, они уговорили сестер сменить веру, перейти из католичества в протестантизм: вдруг удастся умилостивить злого духа, преследующего семью? Может быть, тогда болезнь умрет вместе с Камилой?

Пока мы беседовали с Марией, на пороге появилась Алехандра, медленно подошла и села напротив меня. До этого она беседовала с Лусией Мадригаль, и та потом сказала мне, что в последнее время Алехандра стала очень вспыльчивой, даже агрессивной. За несколько дней до нашего приезда она чуть не задушила мать, поэтому было важно сначала понять, в каком она настроении, а уже потом знакомить ее со мной. Алехандра не производила впечатления человека опасного. У нее было пухлое круглое личико с наивными глазами, и на меня она смотрела скорее с любопытством, чем с подозрением.

– Я стараюсь как могу, – сказала она мне приглушенным шепотом, а затем спросила: – Почему у меня в мозгу такое делается? Врач говорит, потому что я меняюсь… вчера я о чем-то думала, и вдруг раз – и все будто стерлось. Разве так правильно? Разве так нормально?

Я заверил ее, что ученые делают все возможное. Она ответила взглядом, который я понял не до конца – каким-то застывшим: в нем не было ни понимания, ни недоумения. Габриэль повторил то, что я сказал, другими словами, но было такое впечатление, что ему самому нужен переводчик, чтобы навести мосты. Хотя память у Алехандры отказывала, очевидно, главной жалобой была утрата речевых навыков.

После долгого молчания Алехандра проговорила:

– Ладно… простите меня, пожалуйста. Слова вертятся на языке – но потом пропадают… как будто я жую жвачку, и слова прилипают к ней… как мне хочется снова уметь говорить… хочу, чтобы слова выходили, как рвота: рвота – это легко, а слова – нет. – Затем она посмотрела мне в лицо. – Я думаю о себе как о младенце, которому всему нужно учиться заново. Вот как я себя чувствую.

Считается, что мутацию паиса, E280A, принесли в Колумбию иммигранты-испанцы; из 25 семей 13 ведут свой род от одного испанского конкистадора, жившего в XVII веке². Носители мутации уникальны по целому ряду причин. У некоторых возникает эпилепсия, а также особое двигательное расстройство – церебральная атаксия. Им особенно трудно запоминать лица. А их мозг заполняют так называемые «ватные» бляшки, большие шарообразные структуры, которые полностью замещают соседние области мозга. Более того, при сканировании мозга бросается в глаза гиперактивность гиппокампа, заметная за много лет до начала угасания памяти, как будто гиппокамп знает, что будет, и ради самозащиты набирает бешеные обороты, хотя чувствуют ли это носители мутации паиса и как именно это проявляется, неизвестно. Образованность, похоже, не помогает отложить дебют болезни, а лишь приводит к тому, что диагноз ставят раньше. И угасают они быстро – как правило, больной после постановки диагноза живет года четыре, не больше, а не восемь-десять, как обычно при болезни Альцгеймера.

Карлос умер всего в 50 лет. В последние месяцы он был в основном прикован к постели, но иногда его находили сидящим в углу, где он жевал стебель сахарного тростника. Когда я спросил Лусию Мадригаль, получают ли семьи больных дополнительную помощь от государства, она лишь рассмеялась:

– Нет. Добро пожаловать в Латинскую Америку.

– Мы женаты 51 год. Поженились в 1947-м. – Стариковский голос раздавался из динамиков в полутемной студии. – Первым симптомом была потеря памяти. Она все забывала… – Старик растерянно опустил глаза. – Постепенно становилось все хуже и хуже… Я дошел до предела – мне надо было с утра пораньше мыть ее, одевать, решать, что она сегодня наденет, а потом еще и еду готовить. Но самое грустное… – Он осекся, словно заново осознавал постигшее его горе. – Она больше не может говорить со мной. Вот что самое плохое.

Профессор Ник Фокс поставил видео на паузу.

– Это ужасная болезнь, – печально проговорил он, обращаясь к аудитории. Дело было 24 апреля 2016 года. Я стоял в толпе из ста неестественно притихших лондонцев в Музее науки и смотрел видео об одной из пациенток Фокса. Было восемь вечера, в музее проходила лекция Lost in Thought («Заблудившиеся в размышлениях») – крик отчаяния, обращенный к тем, кто еще не понял, что происходит. Теперь на экране за спиной у Фокса появились огромные фотографии Алоиса Альцгеймера и Августы Детер: их истории – будто краеугольные камни, на которые опирается монолит нейрофизиологии.

Фокс – один из главных героев моего рассказа. Это он и его протеже Натали Райан, светила неврологии из Лондонского национального госпиталя неврологии и нейрохирургии, познакомили меня с некоторыми семействами – носителями болезни Альцгеймера, о которых идет речь в этой книге. Сейчас Фокс не только осматривает больных, но и тратит много времени на просветительскую деятельность. Недавно он выступал с докладом перед спектаклем по пьесе Николы Уилсон «Бляшки и клубки», где рассказывается о жизни семьи, пораженной ранней формой деменции, а в последний год опубликовал в Сети цикл простых видеозаписей, благодаря которым общество может больше узнать об этой болезни.

– Болезнь Альцгеймера будет у каждого третьего в этом зале, – продолжал Фокс. – И каждому второму придется ухаживать за таким больным. – Он помолчал и снова обратился к слушателям: – Мы как общество сами не замечаем, как увязаем в этом болоте.

Пора выбираться. А для начала стоит пересмотреть приоритеты. Хотя сегодня коллективное сознание общества прекрасно осведомлено о болезни Альцгеймера, ресурсов на изучение этого недуга катастрофически недостает. Только в Великобритании болезнь Альцгеймера обходится в 23 миллиарда фунтов стерлингов в год, дороже рака, ишемической болезни сердца и инсульта вместе взятых, и все же, как ни трудно в это поверить, на исследования уходит всего 0,2 % этой суммы. Джон Трояновски, ученый из Пенсильванского университета, подчеркивает, что США больше тратит на попкорн, виагру и антивовозрастные кремы, чем на исследования болезни Альцгеймера. Это просто возмутительно, особенно с учетом того, что каждый год регистрируется 7,7 миллионов новых случаев (и это только те, о которых нам становится известно). Похоже, наш мир страдает еще более страшной потерей памяти. Мы забываем о своих стариках.

Если так будет продолжаться и дальше, то, по оценкам эпидемиологов, общее количество случаев болезни Альцгеймера будет удваиваться каждые 20 лет, что сделает деменцию новой пандемией. В таком случае нынешние 46 миллионов больных станут не более чем верхушкой колоссального айсберга, о который разобьется наше общество.

Так что после целого столетия исследований болезни Альцгеймера – а это путешествие охватило весь земной шар и изобилует тупиками, разбитыми надеждами и страшными трагедиями, – остается все тот же вопрос, с которого мы начали наш разговор. Каково будущее «особой болезни»?

Ответ на него, вероятно, покажется вам до обидного пассивным, но пока что можно надеяться лишь на те же успехи, каких мы добились в борьбе с диабетом. Сто лет назад диабет зачастую становился смертным приговором, однако с появлением молекулярной биологии, за которым последовало создание синтетического человеческого инсулина на основе генетически модифицированных бактерий, диабет стал лишь бледным подобием прежнего кошмара. А если учесть, как поздно проявляются симптомы болезни Альцгеймера, ее бледное подобие не должно быть даже долговечным. Ведь если болезнь Альцгеймера удастся отсрочить, к примеру, всего на год, к 2050 году больных станет на 9 миллионов меньше¹. А отсрочка в пять лет, по мнению некоторых ученых, снизит нынешнее число страдальцев на планете – 46 миллионов – чуть ли не вдвое и сэкономит службам здравоохранения примерно 600 миллионов долларов в год².

Каким же может быть лечение? Все, о чем мы говорили в этой книге, свидетельствует, что врачам будущего, вероятно, уже не нужно будет проводить долгие тесты на запоминание и всесторонние МРТ. Достаточно будет капельки крови или волоска, чтобы предсказать, когда наш разум начнет гаснуть, и тогда врач, вооруженный набором генетических лекарств, созданных для каждого больного индивидуально, сможет точно рассчитать, когда и какой препарат прописать, чтобы обеспечить мозгу пожизненное здоровье. Мы перестанем зависеть от милости ДНК, нам больше не нужно будет вести спартанский образ жизни. И тогда мы сможем переключиться на другие задачи, точно зная, что нашей памяти ничего не грозит.

А пока вот что нам известно. Нам известно, что болезнь Альцгеймера по большей части приходит с возрастом, но старение как таковое ее не вызывает. Болезнь Альцгеймера – это скорее побочный результат совокупности процессов, связанных с нормальным старением. В частности, нам известно, что у стариков бляшки и клубки зачастую не вызывают деменции – этот страшный механизм запускается лишь после того, как будет перейден определенный порог. Нам известно, что для того, чтобы гибли нейроны, нужны и бляшки, и клубки (но их одних, вероятно, недостаточно), а еще нам известно, что бляшки появляются раньше клубков, и поэтому фармацевтические компании предпочитают бороться именно с ними.

Нам известно, что для понимания механизмов недуга главное – генетика, и хотя гены ранней формы болезни Альцгеймера (например, ген – предшественник бета-амилоида и пресенилин-1) наследует лишь меньшинство, у многих из нас есть генетические факторы риска, способные склонить чашу весов в сторону деменции, и главный из них – APOE4. Генетике XXI века, несомненно, еще предстоит сказать свое веское слово.

А еще нам известно, что сегодня радикальному пересмотру подвергаются представления об основах болезни. За последние десять лет методы оценки функционирования мозга стали значительно точнее, и начала формироваться холистическая картина этого недуга. Самая, вероятно, глубокая работа по этой теме на сегодняшний день – «Клеточная фаза болезни Альцгеймера» Барта де Струпера и Эрика Каррана, вышедшая в 2016 году³. Ее авторы утверждают, что с приходом «системной биологии», которая опирается на сложную статистику и мощные компьютеры, вскоре появятся средства для создания «всеобъемлющей клеточной теории болезни Альцгеймера». Этот подход, сочетающий отдельные открытия из широкой области цитологии, биохимии, молекулярной генетики и нейровизуализации, вероятно, позволит сложить все детали головоломки. Подобно программе Human Connectome Project, цель которой – создать карту всех нейронных взаимосвязей в мозге, – системная биология, как пишут де Струпер и Карран, стремится составить «атлас эволюции болезни Альцгеймера».

Кроме того, колоссальный прогресс, полностью изменивший картину в целом, достигнут и в области диагностики. Теперь мы уже не сосредоточены на полном разрушении мозга – наш перископ развернулся на 180 градусов и теперь нацелен на самые ранние, но не менее красноречивые признаки когнитивного упадка. Сейчас, когда я пишу эти строки, ко мне в руки попало исследование, показывающее, что болезнь Альцгеймера можно распознать по белкам из слезной жидкости⁴. Подобные биомаркеры позволят сместить терапевтический прицел на средний возраст, а возможно, начать лечение даже раньше. И хотя еще далеко не все ученые считают, что для предотвращения болезни нужно менять образ жизни, нам известно, что с каждым днем все больше специалистов настоятельно советуют это делать. Чтобы записать все нейрохимические процессы, которые нам нужно пересмотреть и реорганизовать, потребуется толстая тетрадь. Исследования болезни Альцгеймера – область, которая когда-то казалась безнадежной, волшебным образом превратились в достойнейшее из занятий.

Конечно, надо изменить и отношение к болезни Альцгеймера в целом: стареющее общество, несомненно, способно сплотиться и сопротивляться, но рискует и опустить руки. Здесь, как это ни прискорбно, придется провести неприятную параллель с онкологическими заболеваниями: рак приводит примерно к такому же количеству смертей ежегодно, однако его исследования финансируются примерно в десять раз щедрее, чем изучение болезни Альцгеймера. Нам очень важно искоренить рак, но нельзя же бросить все силы на одну пандемию лишь для того, чтобы столкнуться с другой – одолеть Сциллу и тут же попасться в пасть Харибде. Еще непригляднее становится картина, если сравнить финансирование исследований болезни Альцгеймера с поддержкой исследований ВИЧ и СПИДа. В начале девяностых общество вынудило конгресс США выделить на помощь инфицированным 10 % бюджета на научные исследования. Результат налицо: в наши дни СПИД вполне поддается контролю, а смертность от него снизилась с 45 000 в год в 1995 году до 7000 в 2013 году. Тем не менее США не стали пересматривать бюджет, и исследования болезни Альцгеймера финансируются гораздо хуже, хотя в наши дни это куда более важная задача⁵. Это нелепо. Финансирование исследований должно соответствовать финансовому бремени, которое налагает болезнь.

Проще говоря, нам нужно больше исследований биологии здорового мозга. Мы восхищаемся собственной способностью строить города и небоскребы, ценить музыку и живопись, разбираться в движении планет и эволюции живых существ, исследовать океанские глубины и запускать космические зонды, но при всех своих достижениях до сих пор не поняли, как работает орган, ответственный за них, и почему он со временем ломается. Чем четче мы установим связь между болезнью Альцгеймера и нормальным старением, тем лучше нам потребуется понимать, как функционирует нормальный мозг: только тогда мы помешаем второму порождать первое.