Декабрьским утром 1947 года в сырой бостонской лаборатории ученый по имени Сидней Фарбер с нетерпением ждал посылки из Нью-Йорка. “Лаборатория”, мало превосходящая размерами аптекарскую кладовую (метров шесть на четыре), была плохо вентилируемой каморкой, погребенной в полуподвале почти на самых задворках детской больницы. В сотне метров от Фарбера медленно пробуждались больничные палаты. Дети в белых пижамах беспокойно ворочались на маленьких железных койках. Доктора и медсестры деловито сновали между палатами, проверяя медкарты, раздавая распоряжения и лекарства. Лишь лаборатория Фарбера оставалась пустой и безжизненной – обиталище химикалий и склянок, соединенное с главным корпусом чередой промерзших коридоров. В воздухе каморки висело формалиновое зловоние. Сюда никогда не попадали пациенты – лишь их тела и ткани, доставленные по лабиринту переходов для вскрытия и исследования. Фарбер был патологом. В его обязанности входило исследовать образцы тканей, проводить вскрытия, определять клетки и диагностировать болезни – но не лечить пациентов.

Фарбер специализировался в педиатрической патологии, изучении детских болезней[10]. Он почти 20 лет провел в этом подземелье, одержимо глядя в микроскоп и карабкаясь по академической иерархической лестнице к посту главы отделения патологии. Но Фарбер все острее чувствовал, что патология разобщена с медициной, что эта дисциплина больше озабочена мертвыми, чем живыми. Фарбера начала раздражать роль стороннего наблюдателя болезней, который не лечит и даже не касается живых пациентов. Он устал от клеток и тканей и ощущал себя загнанным в ловушку, заформалиненным в собственном стеклянном шкафу.

И потому Фарбер решил кардинально поменять род занятий. Вместо того чтобы щуриться в окуляр микроскопа, разглядывая фиксированные образцы, он должен проникнуть в жизнь верхних больничных этажей, перепрыгнуть из отлично известного ему микроскопического мира в увеличенный реальный мир болезней и пациентов. Он постарается употребить знания, почерпнутые в исследованиях патологического материала, на изобретение новых терапевтических подходов. В посылке из Нью-Йорка было несколько пузырьков с желтым кристаллическим веществом под названием “аминоптерин”. Фарбер заказал его в свою бостонскую лабораторию в смутной надежде, что оно способно останавливать развитие леикемии у детей[11].

Адресованная Сиднею Фарберу посылка прибыла в один из поворотных моментов в истории медицины. В конце 1940-х фармацевтические новинки будто из рога изобилия сыпались на лаборатории и клиники США[31]. Самыми культовыми из новых лекарств стали антибиотики. Пенициллин, это драгоценное и дефицитное в годы Второй мировой войны средство (в 1939-м антибиотик даже экстрагировали из мочи принимавших его пациентов, чтобы не потерять ни единой молекулы[32]), в начале 1950-х производили уже тысячелитровыми цистернами. В 1942 году первая порция пенициллина, выпущенная компанией Merck, – всего 5,5 граммов – составляла 50 % всего запаса антибиотика в США[33]. Через 10 лет пенициллин производили уже массово, причем столь эффективно, что его цена упала до 4 центов за дозу, сравнявшись со стоимостью 200 миллилитров молока[34].

За пенициллином последовали другие антибиотики: хлорамфеникол в 1947-м, тетрациклин в 1948-м[35]. В ноябре 1949-го, когда еще один чудодейственный антибиотик, стрептомицин, выделили из комка плесени с птицефермы, обложка журнала Time провозгласила: “Исцеление у нас на задворках”.

В дальнем углу детской больницы, в кирпичном строении на заднем дворе лаборатории Фарбера, микробиолог Джон Эндерс выращивал в пластмассовых колбах вирус полиомиелита – это был первый шаг к созданию полиовакцин Сэбина и Солка[36]. Новые лекарства появлялись с ошеломляющей скоростью: больше половины препаратов, рутинно назначаемых в 1950 году, были неизвестны всего десятилетие назад[37].

Впрочем, на национальную картину заболеваемости не менее существенно, чем эти чудодейственные средства, мог повлиять сдвиг в системе здравоохранения и санитарно-гигиеническом состоянии общества. Брюшной тиф – заразная болезнь, способная в считаные недели выкосить целые области, – отступил благодаря масштабным муниципальным программам по очистке зараженных водохранилищ[38]. Исчезал даже туберкулез, знаменитая “белая чума” XIX столетия: с 1910 по 1940 год его встречаемость снизилась вдвое, и главным образом из-за совершенствования санитарии[39]. Ожидаемая продолжительность жизни американцев за полвека выросла с 47 до 68 лет – увеличение, несоизмеримое с достижениями нескольких предыдущих столетий[40].

Победоносное шествие послевоенной медицины иллюстрировало мощную преобразующую роль науки и технологии в американской жизни. В стране множились медицинские учреждения: между 1945 и 1960 годами в США открыли около тысячи новых больниц[41]. Годовой прием пациентов за период с 1935 по 1952 год вырос больше чем вдвое – с 7 до 17 миллионов человек. С увеличением интенсивности медицинского обслуживания закономерно повысились и ожидания по части излечиваемости болезней. Как заметил один студент, “если сообщить пациенту, что от его болезни не придумано специальных лекарств, тот с высокой вероятностью оскорбится либо усомнится в способности врача идти в ногу со временем”[42].

В новых продезинфицированных пригородах новое поколение грезило о тотальном исцелении – о жизни без смерти и болезней. Убаюканные идеей долгожительства, молодые люди ринулись приобретать все долговечное: неформальные костюмы из искусственного шелка, телевизоры, радиоприемники, грили для барбекю, стиральные машины, “студебекеры” размером с яхту, летние дома, гольф-клубы[43]. В Левиттауне – образчике утопии, разросшемся на картофельных полях Лонг-Айленда, – “болезнь” занимала лишь третье место в рейтинге забот, уступая “финансам” и “воспитанию детей”[44]. Воспитание детей фактически превращалось для американцев в национальное увлечение беспрецедентной силы. Рождаемость неуклонно росла: в 1957 году каждые семь секунд в США рождался ребенок[45]. “Общество изобилия”, как обозначил его экономист Джон Гэлбрейт[46], мнило себя вечно молодым с прилагающейся гарантией вечного здоровья – иными словами, неуязвимым.

В 11 километрах к югу от лонгвудских больниц Бостона раскинулся Дорчестер – типичный для Новой Англии пригород, треугольником втиснутый между чадящей промзоной на западе и серовато-зелеными заливами Атлантического океана на востоке. В конце 1940-х до Дорчестера докатились волны еврейских и ирландских иммигрантов. Кораблестроители, литейщики, железнодорожники, рыбаки и фабричные рабочие заселяли кирпично-дощатые домики вдоль вьющейся вверх по холму Блу-Хилл-авеню. Дорчестер превратился в квинтэссенцию семейного городка – с парками и игровыми площадками вдоль реки, полем для гольфа, церковью и синагогой. Воскресными вечерами семьи стекались во Франклин-парк гулять по тенистым дорожкам или наблюдать за страусами, белыми медведями и тиграми в зоопарке.

Напротив зоопарка стоял дом, где 16 августа 1947 года ребенок докера с бостонских верфей заболел какой-то загадочной хворью. Почти две недели двухлетнего Роберта Сандлера одолевали беспорядочные, хоть и умеренные, подъемы температуры, и на их фоне появились неуклонно нарастающие вялость и бледность[82]. В то же время его брат-близнец Эллиотт оставался бойким розовощеким малышом с отменным здоровьем.

Через 10 дней после первого приступа лихорадки состояние Роберта значительно ухудшилось. Температура поползла вверх, а кожа из розовой сделалась молочно-белой, как у призрака. Мальчика привезли в Бостонскую детскую больницу. Селезенка – орган, вырабатывающий и запасающий кровь (в норме он должен быть размером с кулак и едва прощупываться под грудной клеткой), – у Роберта заметно выпячивалась и провисала, точно переполненный мешок. Капля крови под микроскопом явила Фарберу суть болезни: тысячи незрелых лимфоидных клеток, лимфобластов, лихорадочно делились, хромосомы их конденсировались и деконденсировались, точно крошечные сжимающиеся и разжимающиеся кулачки.

Сандлер попал в эту больницу всего через несколько недель после первой посылки из Lederle Laboratories, и 6 сентября 1947 года Фарбер начал делать Сандлеру инъекции птероиласпарагиновой кислоты (птероиласпартата, ПА), первого из антифолатов Lederle. (В те времена никакого согласия на испытание лекарств – даже токсичных – от пациентов обычно не требовалось. Родителям иногда упоминали о клиническом исследовании, детей же никогда не информировали и не консультировали. Нюрнбергский кодекс – свод правил о проведении экспериментов на людях, – требующий четко сформулированного добровольного согласия пациента, был вчерне написан 9 августа 1947 года, меньше чем за месяц до начала испытаний ПА. Едва ли Фарбер в Бостоне слышал о тех правилах.)

ПА практически не действовал[83]. В течение следующего месяца у Сандлера нарастала вялость. Очаг болезни пережимал ему спинной мозг, так что ребенок начал хромать. Появилась ломота в суставах и сильные мигрирующие боли. Затем лейкемия поразила бедренную кость, спровоцировав ее перелом и невыносимую, неописуемой силы боль. В декабре случай казался совершенно безнадежным. Край селезенки, больше всего набитый лейкозными клетками, опустился до самого паха. Отекший, бледный, безразличный ко всему ребенок находился на грани смерти.

Но 28 декабря Фарбер получил от Суббарао аминоптерин – новую разновидность антифолата, по структуре лишь немногим отличную от ПА. Фарбер спешно принялся вводить новое лекарство мальчику, надеясь в лучшем случае хоть немного притормозить болезнь.

Реакция превзошла все его ожидания. Рост числа лейкоцитов, недавно поражавший своей космической скоростью – 10 тысяч в сентябре, 20 тысяч в ноябре и почти 70 тысяч в декабре, – внезапно вышел на плато. Но что еще удивительнее, вскоре число лейкоцитов начало снижаться, бласты постепенно исчезали из крови. В канун Нового года количество белых клеток было уже в шесть раз ниже пикового уровня – почти нормальным. Рак никуда не исчез, под микроскопом все еще выявлялись злокачественные клетки, однако он на время затих, застыл в гематологическом тупике морозной бостонской зимой.

Сандлер вернулся в больницу 13 января 1948 года, впервые за два месяца шагая самостоятельно. Селезенка и печень у него настолько уменьшились, что, как заметил Фарбер, “штанишки сползали с пояса”. Кровотечения прекратились. К мальчику вернулся аппетит, и не просто вернулся, а стал волчьим, будто Роберт пытался наверстать все упущенные за полгода приемы пищи. В течение февраля Роберт и Эллиотт Сандлеры снова казались одинаковыми, как и положено идентичным близнецам.

Мы склонны думать о раке как о “современном” заболевании, поскольку нарочито современны все связанные с ним метафоры. Это болезнь перепроизводства, болезнь молниеносного размножения – неостановимого, срывающегося в бездну бесконтрольности. Современная биология рисует нам клетку как своеобразную молекулярную машину. Рак тогда предстает в образе машины, неспособной подавлять первоначальную команду к размножению и превращающейся в несокрушимый самоходный автомат.

Представление о раке как об иллюстративной напасти XX века напоминает ситуацию с другой болезнью – туберкулезом, или чахоткой, которая считалась когда-то эмблемой века XIX. Оба недуга, как справедливо утверждала Сьюзен Зонтаг в своей книге “Болезнь как метафора… ”, кажутся в равной степени “непристойными – зловещими, отталкивающими, безобразными”. Оба высасывают из больного жизненные соки, оба растягивают процесс встречи со смертью: оба характеризуются словом “умирание” больше, чем словом “смерть”.

Однако, несмотря на все эти параллели, туберкулез принадлежит иному веку. Чахотка была воплощением викторианского романтизма, доведенного до патологической крайности: лихорадочной, спирающей дыхание, беспощадной и неотвязной. От этого “недуга поэтов” медленно угасал Джон Китс в своей римской каморке с окнами на Испанскую лестницу[93], а Байрон, одержимый романтик, любил фантазировать об умирании от чахотки, чтобы впечатлить своих возлюбленных. “Болезнь и смерть зачастую красивы, как… лихорадочный румянец чахотки”, – писал Генри Торо в 1852 году[94]. В “Волшебной горе” Томаса Манна этот чахоточный жар пробуждает в своих жертвах лихорадочную творческую силу – очистительную, душеспасительную, просветляющую, словно бы пронизанную самой сутью эпохи.

Рак связан с более актуальными образами. Злокачественные клетки – отпетые индивидуалисты, “нонконформисты во всех возможных смыслах слова”, как отмечал писатель-хирург Шервин Нуланд[95]. Термин “метастазы”, введенный для описания миграции рака из одного места в другие, – странный гибрид древнегреческих слов цвта и crcdcng, означающий “вне неподвижности” – сорвавшееся с привязи, нестабильное состояние, отражающее особую нестабильность современности. Если чахотка убивала жертв патологическим опустошением (бациллы туберкулеза постепенно “выедают” легкие), то рак убивает патологическим излишеством, переполняя человеческое тело избыточным количеством клеток. Рак – болезнь экспансии, он захватывает ткани, основывает колонии во враждебном окружении, ища “прибежища” в одном органе, а затем перебираясь в следующий. Он действует отчаянно, изобретательно, ловко, свирепо, захватнически и оборонительно – все сразу, словно своим примером учит нас, как выживать. Противостоять раку – значит сражаться с параллельным видом, вероятно, даже более приспособленным к жизни, чем мы.

Этот образ рака как нашего нынешнего непримиримого противника-двойника столь навязчив потому, что в какой-то мере это чистая правда. Злокачественная клетка – поразительное искажение клетки нормальной. Рак – феноменально успешный завоеватель и колонизатор отчасти благодаря тому же арсеналу, что приносит успех нам самим – как виду в целом, так и отдельным организмам.

Подобно нормальной, опухолевая клетка полагается на размножение в простейшей его форме – деление одной клетки на две дочерние. В нормальных тканях этот процесс жестко регулируется: одни специфические сигналы стимулируют деление, другие – останавливают. При раке же безудержное деление порождает поколения за поколениями новых клеток. Биологи используют слово “клон” по отношению к потомкам одной и той же клетки. Рак, как мы теперь знаем, клановое заболевание. Почти все известные виды рака развиваются из одной-единственной предковой клетки, которая, приобретя способность к неограниченному делению и феноменальную живучесть, дает бесчисленное количество потомков – повторенный до бесконечности принцип Вирхова omnis cellula е cellula е cellula.

Однако рак – это не просто клоновое, а клонально эволюционирующее заболевание. Если бы при делении не шла эволюция, раковые клетки не обзавелись бы столь выдающейся способностью поражать, выживать и метастазировать. В каждом их поколении появляется небольшое количество клеток, генетически отличных от родительских. И когда рак атакуют химиотерапевтические препараты или иммунная система, в рост идут те мутантные клоны, которые способны сопротивляться, то есть выживают наиболее приспособленные раковые клетки. Этот безрадостный и беспрестанный цикл мутации, отбора и бесконтрольного деления порождает клетки, все более и более приспособленные к размножению и выживанию. Иногда мутации ускоряют появление новых мутаций. Генетическая нестабильность, подобно совершенному помешательству, дополнительно стимулирует производство мутантных клонов. Получается, что рак, в отличие от прочих болезней, эксплуатирует фундаментальную логику эволюции. Если мы как вид представляем собой конечный продукт дарвиновского отбора, то же самое верно и в отношении этого невероятного недуга, таящегося внутри нас.

Подобные метафорические соблазны могут увести нас довольно далеко, но в разговоре о раке они неизбежны. Садясь за эту книгу, я воображал свой проект “историей” рака, однако в ходе работы никак не мог отделаться от чувства, что пишу не о чем-то, а о ком-то. Предмет моих изысканий с каждым днем все сильнее превращался во что-то вроде личности – в загадочное и кривоватое, но все же зеркальное отражение. И то, что задумывалось медицинской историей болезни, стало чем-то личностным, даже нутряным – биографией недуга.

Даже древним чудовищам нужны имена. Назвать болезнь – значит описать уникальное содержание страдания, то есть произвести в первую очередь действие литературное, а уж потом медицинское. Задолго до того, как пациент станет объектом медицинских манипуляций, он выступает рассказчиком, повествующим о своем страдании, – путешественником, посетившим царство недуга. Таким образом, чтобы облегчить болезнь, нужно начать с излияния ее истории, поделиться ее тяжестью.

Названия древних болезней – сами по себе истории в миниатюре. Тиф, бурно протекающее заболевание с перемежающейся, непостоянной лихорадкой, назван так в честь греческого Тифона (Tuphon), отца ветров, от которого происходит и современное слово “тайфун”. Инфлюэнца (грипп) получила имя от латинского influ-entia, “влияние”, поскольку средневековые врачи объясняли циклические эпидемии этой хвори влиянием звезд и планет, то приближающихся к Земле, то удаляющихся от нее. “Туберкулез” образован от латинского tuber, “клубень”, потому что туберкулы – туберкулезные воспалительные узелки (гранулемы) – похожи на небольшие клубни. Туберкулез лимфатических узлов и поверхностных тканей (золотуха) назван скрофулезом от латинского s crophula, “поросенок”, из-за удручающего вида вздувшихся шейных лимфоузлов, выпирающих цепочкой, словно присосавшиеся к свинье поросята.

Во времена Гиппократа, около 400 года до н. э., в медицинской литературе у рака появилось собственное имя – karkinos, “краб”. Опухоль, оплетенная расширенными кровеносными сосудами, напомнила Гиппократу зарывшегося в песок краба с растопыренными ногами. Образ вышел довольно эксцентричным (редкая злокачественная опухоль похожа на краба), зато наглядным. Последующие авторы, как врачи, так и пациенты, добавили ему красок[111]. Некоторым отвердевшая, грубая поверхность опухоли напоминала панцирь ракообразного. Другим при распространении заболевания по телу чудилось, будто внутри них ползает краб. Третьи сравнивали внезапные приступы боли с хваткой клешней.

В историю рака накрепко вплетено и другое греческое слово, onkos, которое порой использовали для описания опухолей. От этого слова произошло современное название целой дисциплины – онкологии. Греки называли так груз, массу или бремя, то есть раковую опухоль они представляли ношей, отягощающей тело, обременением. В греческом театре тем же самым словом обозначали трагическую маску, нередко “отягощенную” громоздким конусом – символом психологического бремени персонажа.

Однако если все эти яркие метафоры и резонируют с нашим современным восприятием рака, то недуг, который Гиппократ называл karkinos, и болезнь, известная нам как “рак”, – две совершенно разных твари. К ar kino s Гиппократа были главным образом крупными поверхностными опухолями, легко различимыми глазом: рак молочной железы, кожи, челюсти, шеи и языка. Гиппократ, похоже, не знал разницы между злокачественными и доброкачественными образованиями, и в его категорию karkinos попадали любые виды бугорков: бородавки, карбункулы, полипы, протрузии, туберкулы, гнойники, воспаленные лимфоузлы.

У древних греков не было микроскопов. Они понятия не имели о структурной единице, называемой клеткой, и мысль, что karkinos — результат неконтролируемого деления клеток, им просто не могла прийти в голову. Их занимала механика жидкостей – водяные колеса, поршни, клапаны, отсеки и шлюзы. Революция в гидравлической науке, начавшаяся с проектирования оросительных систем и прокладки каналов, достигла апогея, когда Архимед, лежа в ванне, открыл свой знаменитый закон. Эта одержимость гидравликой отразилась и на древнегреческой медицине и патологии. Гиппократ изобрел сложную доктрину, объяснявшую болезни – любые болезни – в терминах жидкостей и объемов. Он смело прилаживал эту доктрину к пневмонии и фурункулам, дизентерии и геморрою. Человеческое тело, как полагал Гиппократ, содержит четыре основных жидкости, называемых гуморами, или соками: кровь, черную желчь, желтую желчь и флегму (слизь). Каждый из гуморов имеет уникальный цвет (красный, черный, желтый и белый), характерную вязкость и соответствует одной из четырех природных стихий. В здоровом теле эти жидкости пребывают в идеальном, хотя и зыбком, равновесии. При болезни же равновесие нарушается избытком одной из них.

Гален, плодовитый писатель и влиятельный греческий врач, практиковавший в Риме около 160 года н. э., максимально развил гуморальную теорию Гиппократа. Подобно Гиппократу, Гален классифицировал все болезни по принципу излишка той или иной жидкости. Воспаление – красное, горячее и болезненное распухание – он относил на счет избытка крови. Туберкулезные узелки, гнойники, носовые выделения и увеличенные лимфоузлы – все белое, холодное и вязкое – Гален связывал с избытком флегмы. Желтуху он приписывал обилию желтой желчи, а для рака приберег самую зловредную и неприкаянную из всех четырех жидкостей – черную желчь. (С избытком этой маслянистой вязкой жидкости связывали помимо рака лишь одно заболевание, тоже обросшее метафорами, – депрессию. И в самом деле, меланхолия, средневековое название депрессии, происходит от греческих слов melas, “черный”, и khole, “желчь”. Так общностью происхождения оказались тесно связаны депрессия и рак – болезнь психики и болезнь тела.) Гален полагал, что рак – это черная желчь, запертая в ловушке, застоявшаяся, неспособная найти выход из какого-то места и потому спекающаяся в плотную массу. “От черной желчи, застоявшейся, происходит рак, – излагал теорию Галена Томас Гейл, английский хирург XVI века, – и ежели жидкость едкая, она образует язвы, из-за чего такие опухоли темнее цветом”[112].

На будущее онкологии это краткое, но образное описание оказало глубочайшее влияние – куда большее, чем мог вообразить Гален (или Гейл). Рак, по теории Галена, возникал из-за системного, общего злокачественного состояния, от тотальной передозировки черной желчи в организме. Опухоли были лишь местными проявлениями, “обнажениями” глубинной телесной дисфункции, физиологического сбоя, охватившего все тело. Гиппократ когда-то расплывчато высказал мнение, что рак “лучше бы не лечить, потому что так пациенты живут дольше”[113]. Через пять веков Гален объяснил эту афористичную мысль своего учителя совершенно фантастическим вихрем физиологических домыслов. Загвоздка в хирургическом лечении рака, по мнению Галена, состояла в том, что черная желчь находится всюду: это основополагающая и всепроникающая, как любая иная, жидкость. Можно вырезать рак, но желчь все равно продолжит течь, как древесный сок пробирается по всем веткам.

Гален умер в Риме на заре III столетия, но его медицинское наследие оставалось нетленным еще многие века. Теория происхождения рака от черной желчи, столь соблазнительная своей метафоричностью, наглухо застряла в умах врачей. Из-за этого хирургическое удаление опухолей – локальное решение системной проблемы – считалось делом бессмысленным, дуростью. Поколения за поколениями докторов присовокупляли свои наблюдения к наблюдениям Галена, тем самым все больше укрепляя его теорию. “Не поддавайтесь соблазну и не предлагайте операцию, – писал в середине XIV века хирург Джон Ардерн. – Иначе только опозоритесь”[114]. Леонард из Бертипальи, вероятно, самый влиятельный хирург XV столетия, добавил предостережение и от себя: “Тот, кто собирается исцелить рак иссечением, срезанием оного или экстирпацией, лишь превратит неизъязвленный рак в изъязвленный. <…> За всю свою практику я ни разу не видел излечения рака ножом и не знаю никого, кто видел” [115].

Очень может быть, что Гален невольно оказал будущим жертвам рака большую услугу – по крайней мере временную. Операции, выполняемые без анестезии и антибиотиков в промозглом средневековом лазарете или в подсобке цирюльни с помощью ржавого ножа да кожаных ремней для фиксации пациента, чаще всего оказывались губительными. В XVI веке хирург Амбруаз Паре описал методы выжигания опухолей – либо раскаленным на углях железом, либо пастой на основе серной кислоты[116]. Даже обычная царапина от такого “лечения” легко становилась источником смертельной инфекции. Опухоли же обильно кровоточили от малейшего воздействия.

Немецкий хирург и ботаник Лоренц Гейстер в XVIII веке описывал выполняемые в его клинике ампутации молочной железы, словно жертвоприношения: “Многие женщины выдерживают операцию с величайшим мужеством и без единого стона. Другие же поднимают такой крик, что способны сломить даже самого неустрашимого хирурга и помешать операции. Для проведения операции хирург должен оставаться непоколебимым и не ощущать дискомфорта от воплей пациентки”[117].

Неудивительно, что вместо участия в рискованных ритуалах подобных “неустрашимых” хирургов пациенты чаще всего доверялись стратегии Галена и принимали системные препараты для удаления черной желчи. Аптеки заполонили всевозможные средства от рака: настойки свинца, вытяжки мышьяка, кабаний клык, лисьи легкие, измельченная слоновья кость, молотый белый коралл, семена клещевины, рвотный корень, сенна и прочие слабительные. Спирт и настойка опия должны были облегчать неустранимые боли. В XVII веке большим спросом пользовалась развесная паста из крабьих глаз – вероятно, созданная в соответствии с принципом “лечить подобное подобным”. В состав притираний и мазей вводили все более причудливые ингредиенты: козий помет, лягушек, вороньи лапки, собачий фенхель, черепашью печень. Практиковались наложения рук, омывания святой водой и сдавливания опухоли свинцовыми пластинами[118].

Несмотря на заветы Галена, небольшую раковую опухоль иногда удавалось удалить хирургически. (По слухам, сам Гален выполнял подобные операции – возможно, в косметических или паллиативных целях.) И все же хирургическое удаление рака в качестве метода лечения рассматривали только в чрезвычайных обстоятельствах. Если ни лекарства, ни операции не помогали, врачи прибегали к единственному общепризнанному способу лечению рака – заимствованной из учения Галена затейливой череде ритуалов внутренней чистки и кровопускания, которая была призвана выдавить соки из тела, словно из отяжелевшей, разбухшей губки.

Зимой 1533 года 19-летний студент из Брюсселя Андреас Везалий прибыл в Парижский университет, надеясь приобщиться там к Галеновой анатомии и патологии и самому заняться хирургией. К полному потрясению и разочарованию Везалия, обучение анатомии в университете пребывало в несообразном хаосе. В школе медицины не было даже специального помещения для демонстрационных вскрытий. Подвал старейшей парижской больницы Отель-Дьё, где проводились анатомические занятия, являл поистине жуткую картину: преподаватели протискивались между разлагающимися трупами, а псы под столами грызли кости и падающие ошметки плоти. “Помимо восьми мышц живота, сильно искалеченных и расположенных в неправильном порядке, мне никто так и не показал ни мышц, ни костей, не говоря уж о расположении нервов, вен и артерий”, – писал Везалий в письме [120]. Не имея анатомической карты человека, хирурги прокладывали себе путь в теле, точно моряки, отправившиеся в море без лоции, – слепой вел больного.

Удрученный этими бессистемными аутопсиями, Везалий решил сам создать анатомическую карту[121]. Тела для вскрытий и скелеты он брал на кладбищах под Парижем. На парижской городской виселице Монфокон, где казнили мелких преступников, частенько подолгу болтались тела повешенных[122]. На Кладбище невинных из старых могил торчали и нещадно выветривались скелеты жертв Черной смерти, второй пандемии чумы.

Виселица и погост – круглосуточные гипермаркеты для средневекового анатома – исправно снабжали Везалия образцами. Он маниакально, порой дважды в день, наведывался туда, чтобы, например, тайком отрезать кусочек болтающегося на цепи тела и утащить его в свою секционную каморку. В этом жутком мире мертвых анатомия для него наконец ожила. В 1538 году в сотрудничестве с художниками из студии Тициана Везалий начал выпускать подробные анатомические иллюстрации. На филигранно выполненных гравюрах и рисунках красовались русла артерий и вен, схемы нервов и лимфоузлов. Одна серия гравюр изображала разные ткани послойно, в виде тонких срезов. Другая представляла горизонтальные срезы головного мозга и, словно на века опередившая свое время компьютерная томограмма, показывала связь между мозговыми цистернами и желудочками.

Анатомический проект Везалия начинался как чисто интеллектуальное упражнение, однако вскоре начал приносить практическую пользу. Галенова теория, что все заболевания проистекают от избытка в организме одного из четырех основных жизненных соков, гуморов, требовала удаления из больного “виновных” жидкостей с помощью кровопускания и слабительных. Чтобы кровопускание дало эффект, его надо было проводить в правильной зоне тела. Если планировалось профилактическое кровопускание, отворять кровь следовало подальше от потенциального места развития болезни, чтобы оттянуть оттуда жизненные соки. Если же пациент нуждался в терапевтическом, лечебном кровопускании, то вскрывать требовалось ближайшие сосуды, ведущие к пораженному органу.

Чтобы хоть как-то прояснить эту невнятную теорию, Гален позаимствовал у Гиппократа столь же невнятное выражение каг isiv — “прямо в” по-гречески – для описания вычленения сосудов, ведущих “прямо в” опухоль. Однако терминология Галена ввергла докторов в еще большее смятение: что, во имя всего святого, он подразумевал под “прямо в”? какой сосуд ведет “прямо в” опухоль или орган, а какой ведет оттуда? Практическое руководство превратилось в лабиринт недоразумений. Без системной анатомической карты, то есть без установления нормы, невозможно было постичь аномалию.

Везалий решил подступиться к этой проблеме, последовательно зарисовывая все кровеносные сосуды и нервы человеческого тела, то есть создавая анатомический атлас для хирургов. “В ходе объяснения суждений божественных Гиппократа и Галена, – писал он в письме, – довелось мне начертать венозную систему, чтобы легче было показывать, что именно Гиппократ подразумевал под выражением кои isw, – вы же знаете, сколько разногласий и споров возникло по поводу кровопускания даже в ученой среде”[123].

Приступив к этому проекту, Везалий обнаружил, что не может остановиться. “Мое изображение вен так понравилось профессорам медицины и всем студентам, что они замучили меня просьбами о таких же схемах артерий и нервов. <…> Я не мог их разочаровать”. Все в человеческом теле оказалось бесконечно взаимосвязанным: вены шли параллельно нервам, нервы стыковались со спинным мозгом, спинной мозг – с головным, и так далее. Запечатлеть анатомию можно было лишь во всей ее полноте, и проект быстро приобрел такие исполинские масштабы и сложность, что пришлось привлекать новых иллюстраторов.

Но как бы старательно Везалий ни копался в теле, Галеновой черной желчи он там не находил. Греческое слово аотохрга (аутопсия) буквально переводится как “видеть собственными глазами”. По мере того как Везалий учился смотреть сам, ему все сложнее было увязывать собственные наблюдения с мистическими образами Галена. Лимфатическая система содержала почти прозрачную водянистую субстанцию, по кровеносным сосудам ожидаемо текла кровь. Желтая желчь собиралась в печени. А вот черной желчи – возбудителя рака и депрессии – обнаружить не удавалось нигде.

Везалий оказался в очень странном положении. Выросший на Галеновом учении, он штудировал, редактировал и издавал труды своего учителя. Но вот черная желчь, настоящий бриллиант Галеновой физиологии, как сквозь землю провалилась. Везалий, обескураженный своим открытием и охваченный чувством вины, принялся еще активнее прославлять давно усопшего Галена. Тем не менее, будучи эмпириком до мозга костей, на рисунках он отобразил все так, как увидел, предоставив другим делать собственные выводы. Черной желчи не существовало. Везалий затеял свой анатомический проект, чтобы спасти теорию Галена, а в итоге тихонько похоронил ее.

“Патологическая анатомия…” Мэтью Бейли заложила логическую основу для хирургического удаления опухолей. Если Бейли прав и никакой черной желчи в организме нет, то вырезание опухоли и в самом деле может избавить от болезни. Однако хирургия как медицинская дисциплина была еще не готова к подобным операциям. В 1760-е шотландский хирург Джон Хантер, родной дядя Мэтью Бейли, негласно бросив вызов учению Галена, в своей лондонской клинике начал удалять опухоли. Однако благодаря скрупулезным вивисекциям и аутопсиям, поначалу проводимым в собственном доме, Хантер вскоре натолкнулся на критическое ограничение хирургического метода. Он сноровисто добирался до опухолей и, если те были “смещаемыми” (так он называл поверхностные формы рака), извлекал их, не потревожив хрупкой архитектуры подлежащих тканей. “Если опухоли не только смещаемы, но и состоят из нескольких частей, – писал Хантер, – их также можно безопасно удалить. Однако требуется величайшая осмотрительность в оценке, точно ли удастся добраться до каждой из частей, ибо тут мы склонны заблуждаться”[126].

Последняя фраза имела особое значение: Хантер начал – в весьма грубом приближении – классифицировать опухоли по стадиям. “Смещаемыми” обычно бывали образования на ранней стадии болезни, при локализованном раке. “Несмещаемые” опухоли представляли собой уже продвинутую стадию, инвазивный и даже метастатический рак. Хантер пришел к выводу, что вырезать следует только смещаемые опухоли. При более запущенных формах рака он советовал лишь одно средство – пугающее, созвучное имхотеповскому, зато честное “дистанционное сочувствие”[127].

Хантер был безупречным анатомом, но его острый ум намного опережал хирургическое мастерство. Отчаянный и неутомимый исследователь, он обладал почти маниакальной энергией, спал всего по четыре часа в сутки и бесконечно оттачивал свои умения на трупах чуть ли не всех представителей животного царства – обезьян, акул, моржей, фазанов, медведей и уток. Но переход от хладного, обескровленного трупа к живому пациенту всегда таил две ужасные опасности: смерть во время или после операции. Хоть Хантер и работал с головокружительной быстротой, почти до беспамятства накачав больного алкоголем и опием, любое хирургическое вмешательство грозило послеоперационными инфекциями. Те, что покидали операционное горнило, не пав жертвами болевого шока, часто умирали в своих постелях еще мучительнее.

Уильям Стюарт Холстед[139], чье имя неразрывно связано с концепцией радикальной хирургии, подобного признания не добивался. Он получил его без специальных усилий и претензий – как скальпель, который без лишних слов вкладывают в протянутую руку хирурга. Холстед не изобретал радикальной хирургии, а развил до крайности и логического совершенства идею своих предшественников.

Уильям родился в 1852 году в состоятельной семье нь10-йоркского текстильного коммерсанта. Он окончил престижную частную школу – Академию Филлипса – в Андовере (штат Массачусетс) и поступил в Йельский университет, где внимание преподавателей привлекали скорее его спортивные, нежели академические достижения. В мир хирургии он забрел почти случайно – выбрав медицинскую школу не потому, что мечтал стать хирургом, а потому, что карьера в отцовском бизнесе его не прельщала. В 1874 году Холстед поступил в Колледж терапевтов и хирургов при Колумбийском университете, где его сразу же увлекла анатомия. Это увлечение, как и многие другие интересы Холстеда в последующие годы – чистокровные собаки, лошади, крахмальные скатерти, льняные рубашки, парижские кожаные ботинки и безупречные хирургические швы, – быстро переросло в одержимость. Он глотал один учебник анатомии за другим, а когда с книгами было покончено, со столь же ненасытной жадностью перешел на реальных пациентов.

В середине 1870-х Холстед сдал вступительный экзамен в интернатуру хирургического отделения в нь10-йоркской больнице Белвью, где не было недостатка в пациентах. Он разрывался между учебой и работой, постоянно наматывая километры между больницей и университетским кампусом. Неудивительно, что к моменту окончания колледжа он успел перенести нервный срыв. Несколько недель он восстанавливался на Блок-Айленде и, пересобрав себя, возобновил занятия с прежними энергией и пылом. Эту схему – героическое, на пределе физиологических возможностей усилие с последующим коллапсированием – Холстед устойчиво воспроизводил при решении любого вопроса. Она наложила заметный отпечаток на его подход к хирургии, хирургическому образованию – и раку.

Холстед вступил в мир хирургии в переходный момент ее истории. Кровопускание, банки, пиявки и клистиры были тогда самыми распространенными процедурами. Сохранились свидетельства, как женщину с судорогами и лихорадкой от послеоперационной инфекции пытались лечить еще более варварскими хирургическими вмешательствами. “Я произвел по большому разрезу в каждой руке, – писал хирург в восторге от собственной находчивости, – и еще вскрыл обе височные артерии, позволив крови течь свободно отовсюду, пока судороги не прекратятся”[140]. Другой врач, назначая лечение рака легких, писал: “Небольшие кровопускания дают временное облегчение, хотя, конечно, не стоит проводить их слишком часто”[141]. В Белвью интерны носились по коридорам с лотками для гноя, расплескивая содержимое[142]. Хирургические нити из кетгута[143] слюнявили, чтобы вдеть в иголку, а после зашивания оставляли их обрывки болтаться на воздухе. Скальпели валялись в карманах хирургов, а когда падали на испачканный кровью пол, их небрежно отряхивали и засовывали обратно в карман или в тело пациента на операционном столе.

В октябре 1877 года, покинув это отвратительное царство клистиров, кровопусканий, тазиков с гноем и знахарских снадобий, Холстед отправился в Европу посетить клиники Лондона, Парижа, Берлина, Вены и Лейпцига, куда молодых американских хирургов обычно отправляли осваивать изощренные европейские приемы[144]. Момент оказался удачным: Холстед прибыл в Европу как раз тогда, когда онкохирургия выбиралась из своего средневекового кокона. В выдержанных в стиле высокого барокко демонстрационных залах Венской больницы общего профиля Теодор Бильрот учил студентов новейшим техникам резекции желудка и уверял, что до полного избавления от рака хирургическим путем остается всего “один смелый шаг”[145]. А в нескольких сотнях километров, в Галле, немецкий хирург Рихард фон Фолькман совершенствовал методики удаления рака молочной железы. Холстед познакомился с гигантами европейской хирургии: Гансом Киари, скрупулезно исследующим анатомию печени, и Антоном Вольфлером, учеником Бильрота, разрабатывающим техники операций на щитовидной железе.

Для Холстеда это головокружительное турне по клиникам Берлина, Галле, П, юриха, Лондона и Вены послужило интеллектуальным крещением. Когда он вернулся к своей нь10-йоркской практике в начале 1880-х, в его мозге роились почерпнутые в путешествии новаторские идеи: карболовые пасты и распылители Листера, первые пробы пера Фолькмана в онкохирургии, чудесные полостные операции Бильрота. Вдохновленный и заряженный энергией, Холстед с головой ушел в работу, оперируя пациентов в больнице Рузвельта, в Колледже терапевтов и хирургов, в больнице Белвью и в больнице на Чамберс-стрит. Отважный, изобретательный и решительный, он беспрестанно оттачивал мастерство и постепенно обрел уверенность в руках. В 1882 году он удалил инфицированный желчный пузырь у своей матери прямо на кухонном столе – это была одна из первых успешных операций такого рода в США[146]. Срочно вызванный к сестре, истекавшей кровью после родов, он перелил ей собственную (к счастью, она оказалась совместимой, хотя о группах крови в то время еще не знали).

В конце октября 1895 года, через несколько месяцев после того, как Холстед в Балтиморе явил миру радикальную мастэктомию, в Германии лектор Вюрцбургского университета Вильгельм Рентген работал с катодной трубкой – вакуумной трубкой, в которой распространялись “катодные лучи” (электроны летели от одного электрода к другому), – как вдруг заметил странную утечку. Какая-то невидимая, но мощная лучистая энергия пронизывала слои затемненного картона вокруг трубки и заставляла светиться мягким светом бариевый экран, случайно оставленный на столе.

Рентген позвал в лабораторию свою жену Анну и поместил ее руку между источником лучей и фотопластинкой. Лучи прошли сквозь руку и оставили на пластинке силуэт костей и обручального кольца: внутренняя анатомия руки просматривалась, словно через магическое стекло. “Я видела свою смерть”, – сказала Анна, однако ее муж увидел совсем другое – новый вид излучения, столь мощный, что мог проходить через большинство живых тканей. Рентген назвал его икс-лучами [179].

Первое время рентгеновские лучи считали специфическим побочным продуктом, генерируемым катодными трубками. Однако в 1896 году, через несколько месяцев после открытия Рентгена, французский химик Анри Беккерель, знавший о новом излучении, обнаружил, что некоторые природные вещества – например, уран – самопроизвольно испускают незримые лучи, по свойствам очень похожие на рентгеновские. В Париже Друзья Беккереля, молодые ученые Пьер и Мария Кюри, начали прочесывать природный мир в поисках еще более мощного химического источника “лучей Беккереля”. Пьер и Мария (тогда еще Склодовская, бедная польская иммигрантка, живущая в парижской мансарде) встретились в Сорбонне: их притянуло друг к другу общее увлечение магнетизмом. В середине 1880-х Пьер с помощью крошечных кристаллов кварца сконструировал собственный электрометр – инструмент для измерения очень малых доз энергии. Применив новый прибор, Мария показала, что даже самое незначительное излучение от урановой руды можно измерить количественно. Вооружившись этим инструментом, пара пустилась на поиски новых источников загадочных лучей. Так с измерений начался грандиозный путь еще одного научного открытия.

У горного местечка Яхимов, находящегося на территории современной Чехии, добывали серебро и урановую руду для лакокрасочной промышленности. В отходах добычи – смоляной урановой обманке – Кюри обнаружили следы нового элемента, гораздо активнее урана испускавшего лучи Беккереля[180]. Супруги начали дистилляцию этой смолки, пытаясь выделить источник излучения в максимально чистом виде. Из нескольких тонн урановой обманки с помощью 400 тонн воды для промывки они к 1902 году получили примерно одну десятую грамма нового элемента. Металл, занявший место внизу периодической таблицы элементов, испускал лучи Беккереля с такой силой, что в темноте светился гипнотическим голубым светом, пожирая сам себя. Этот нестабильный элемент был странным гибридом вещества и излучения – веществом, распадающимся на излучение. Мария Кюри назвала новый элемент радием, от латинского radius, “луч”.

Радий благодаря мощности своего излучения выявил новое и неожиданное свойство рентгеновских лучей[181]: их энергия не только проникала сквозь ткани человеческого тела, но и накапливалась в них. Благодаря первому свойству Рентгену удалось сфотографировать руку жены: лучи прошли сквозь кости и мягкие ткани и оставили на пленке теневое отображение скелета. А вот руки Марии Кюри наглядно продемонстрировали второй, мучительный эффект: из-за многомесячных трудов по извлечению из урановой обманки чистого источника радиации вечно раздраженная кожа на ладонях начала сходить почерневшими слоями, словно обожженная изнутри. Несколько миллиграммов радия в пузырьке, лежавшем в нагрудном кармане Пьера, прожгли дыру в плотном твидовом жилете и оставили пожизненный шрам на груди. У человека, демонстрировавшего на ярмарке “магические трюки” с помощью незащищенного устройства с радием, губы распухли и покрылись пузырями, а ногти вылезли[182]. Радиация в какой-то момент добралась и до костного мозга Марии Кюри, навсегда оставив ее малокровной.

Биологи десятилетиями расшифровывали механизм, лежащий в основе всех этих эффектов, однако сам спектр поврежденных тканей – кожа, губы, кровь, десны и ногти – давал важную подсказку: радий атаковал ДНК. Дезоксирибонуклеиновая кислота – инертная молекула, удивительно устойчивая к большинству химических реакций, поскольку ее задача – поддерживать неизменность генетической информации. Однако рентгеновские лучи способны разрывать нити ДНК или создавать токсичные вещества, разъедающие их. Клетки отвечают на подобные повреждения гибелью или – чаще – отказом делиться. Таким образом, рентгеновские и радиевые лучи наносят ущерб первым делом активно возобновляющимся тканям – вроде кожи, ногтей, десен и крови, – клетки которых обязаны делиться чаще.

Это коварное свойство рентгеновских лучей не укрылось от ученых – особенно от исследователей рака. В 1896-м, меньше чем через год после открытия икс-лучей, Эмилю Груббе, 21-летнему студенту-медику из Чикаго, пришла в голову идея использовать их для лечения рака[183]. Пылкий, предприимчивый и бесконечно изобретательный Груббе работал на чикагском заводе по производству вакуумных рентгеновских трубок и смастерил для своих экспериментов их кустарную версию. Наблюдая, как у постоянно облучаемых рабочих шелушились ногти и кожа – да и собственные руки опухали и трескались, – Груббе без труда распространил логику этой клеточной гибели и на опухоли.

29 марта 1896 года прямо в стенах своего завода на Холстед-стрит (названной вовсе не в честь хирурга Холстеда) Груббе с помощью самодельной рентгеновской трубки начал облучать Роуз Ли, пожилую женщину, страдавшую раком молочной железы. Ли перенесла мастэктомию, но рак вернулся и молниеносно разросся в болезненный конгломерат внутри груди. Роуз направили к Груббе в качестве последней меры, скорее даже для удовлетворения его экспериментаторского любопытства, чем для достижения каких-то клинических успехов. Чтобы предохранить незатронутую опухолью часть груди от излучения, Груббе прикрыл ее фольгой, выстилавшей чайную коробку: он не смог найти на заводе ни одного металлического листа. Болезненные сеансы облучения проводились 18 вечеров подряд и отчасти помогли: опухоль изъязвилась, затвердела и съежилась. Это был первый официально задокументированный местный эффект в истории лучевой терапии. Через несколько месяцев после первой лечебной сессии у Ли начались головокружения и тошнота. Рак дал метастазы в позвоночник, мозг и печень, и больная вскоре скончалась. Так Груббе сделал еще одно важное наблюдение: рентгеновские лучи годятся только для лечения местных форм рака и особо не действуют на уже метастазировавшие опухоли[184].

Вдохновленный первым результатом, пусть даже временным, Груббе принялся облучать десятки пациентов с неметастатическим раком. Так родилось новое направление онкомедицины – радиационная онкология, или радиотерапия. Профильные клиники множились в Европе и Америке, точно грибы после дождя. В начале 1900-х, меньше чем через 10 лет после открытия Рентгена, врачи буквально впали в экстаз от перспектив излечения рака облучением. “Кажется, эта терапия способна полностью исцелять от всех форм рака, – заметил один чикагский врач в 1901 году. – Даже не представляю, чего бы она не могла”[185].

После того как в 1902 году супруги Кюри открыли радий, хирурги получили возможность бомбардировать опухоли в тысячу раз более мощными потоками энергии. В вихре воодушевления проводили конференции по высокодозному облучению и создавали профильные медицинские общества. Радий вплавляли в золотую проволоку и вшивали прямо в опухоли, чтобы обеспечить еще более высокий локальный уровень радиации. Хирурги помещали в опухоли брюшной полости специальные радоновые гранулы[186]. К 1930-1940-м годам в США образовался избыток радия, и его начали продавать широким слоям населения, размещая рекламу на последних страницах журналов[187]. Параллельно развивались технологии производства лучевых трубок, и к середине 1950-х эти устройства могли обрушивать на опухолевые ткани просто испепеляющее излучение.

Радиотерапия катапультировала онкологию в ее атомную эру – эру, насыщенную не только надеждами, но и опасностями. Соответственно и словарь эпохи, ее образы и метафоры прониклись могущественным символизмом атомной энергии, обрушившейся на рак: “циклотроны”, “высоковольтные лучи”, “линейные ускорители”, “нейтронные пучки”.. Одному пациенту предложили представить себе лучевую терапию в виде “миллионов крохотных энергетических пулек”[188]. В другом отчете о сеансе радиотерапии читаются напряжение и ужас космического полета: “Пациента кладут на носилки, которые задвигают в кислородную камеру. Команда из шести докторов, медсестер и лаборантов хлопочет над камерой, а радиолог тем временем выставляет бетатрон[189] в нужное положение. Захлопнув люк в торце камеры, лаборанты начинают нагнетать внутрь кислород. Через 15 минут после достижения целевого давления <…> радиолог включает бетатрон и обстреливает опухоль лучами. После процедуры больному проводят декомпрессию, как подводникам, и увозят в послеоперационную палату”[190].

Пациенты, которых запихивали в барокамеры через люки, держали взаперти под пристальным наблюдением нависающих людей и видеокамер, до отказа накачивали кислородом под избыточным давлением, подвергали декомпрессии, а потом отправляли на реабилитацию, выдерживали натиск лучевой терапии как незримое благословение.

Справедливости ради, для некоторых форм рака она и впрямь стала благословением. Как и хирургия, облучение в высшей степени эффективно уничтожало локальные новообразования. Под рентгеновскими лучами опухоли молочной железы испарялись, а глыбы лимфом таяли, точно снег. Одна пациентка с опухолью головного мозга вышла из годичной комы и поспешила насладиться телетрансляцией баскетбольного матча в своей палате[191].

Но как и хирургия, радиологи столкнулась с внутренне присущими неустранимыми ограничениями. Эмиль Груббе обнаружил первое из них в самых ранних экспериментах: поскольку рентгеновские лучи можно было направить лишь на ограниченную область, облучение не годилось для борьбы с метастатическим раком[192]. Увеличение дозы облучения вдвое или вчетверо не делало лечение успешнее. Напротив, радиация в дозах, сильно превышающих порог переносимости, оставляла пациентов слепыми, покрытыми ужасными шрамами и ожогами.

Второе ограничение оказалось куда более коварным: радиация сама вызывала рак. Тот же повреждающий ДНК эффект рентгеновских лучей, что убивал быстро делящиеся клетки, провоцировал и мутации, ведущие к раку. Чуть больше чем через 10 лет после открытия радия нью-джерсийская корпорация U. S. Radium начала примешивать радий к краске. Радиолюминесцентная краска, светившаяся в темноте зеленовато-белым, получила торговое наименование Undark (“рассеивающий тьму”). Хотя владельцы и ученые U. S. Radium были осведомлены о многих опасных эффектах радия, компания использовала этот состав для росписи циферблатов, широко рекламируя светящиеся в темноте часы. Раскрашивание стрелок и циферблатов требовало точности и мастерства, и занимались этим чаще всего девушки с уверенными и ловкими руками. Им не рекомендовали никаких мер предосторожности, зато советовали почаще облизывать кончик кисточки, чтобы знаки выходили четкими[193].

Работницы вскоре начали жаловаться на боль в челюстях, утомляемость, проблемы с зубами и кожей. В конце 1920-х медицинское обследование выявило у многих из них некрозы челюстных костей, ожоговые рубцы на языке и стойкую анемию – признак сильного повреждения костного мозга. Поднесенные к пациенткам счетчики радиоактивности почти зашкаливало. В последующие десятилетия у облученных радием работниц диагностировали десятки случаев рака: саркомы и лейкозы, опухоли костей, языка, шеи и челюстей. В 1927 году пять пострадавших – пресса окрестила их “радиевыми девушками” – подали в суд на U. S. Radium. Ни у одной из них к тому времени еще не нашли рака, однако все пятеро страдали от острого, токсического действия радия – от некроза челюстей, кожи и зубов. Через год дело урегулировали во внесудебном порядке: компания должна была разово выплатить каждой девушке по 10 тысяч долларов, пожизненно перечислять пенсию по 600 долларов в год[194], покрыть судебные и медицинские расходы и оплачивать обоснованное лечение впредь. Однако “компенсации” выплачивать почти не пришлось: “радиевые девушки”, тогда уже неспособные даже руку поднять, чтобы присягать в суде, скончались от лейкемии или иных форм рака в ближайшее десятилетие.

Мария Склодовская-Кюри умерла от лейкемии в июле 1934-го [195]. Эмиль Груббе, регулярно получавший меньшие дозы ионизирующего излучения, все равно пал его жертвой. К середине 1940-х ему один за другим ампутировали пальцы с некрозами костей и гангреной; его лицо было испещрено шрамами от операций по удалению вызванных радиацией злокачественных и предраковых новообразований[196]. Груббе скончался 85-летним в 1960 году, сраженный распространившимися по его телу разнородными опухолями.

Системное заболевание требует системного же лечения – но какая системная терапия способна вылечить рак? Может ли лекарство, подобно микроскопическому хирургу, провести идеальную фармакологическую мастэктомию – удалить опухолевые клетки, но при этом пощадить нормальные? Не только Уилли Мейер, но и поколения врачей до него грезили о таком волшебном средстве. Только как же препарат, циркулирующий по всему телу, может специфически атаковать лишь пораженный орган?

Термин “специфичность” тут означает избирательность действия – способность лекарства отличать мишень, на которую оно направлено, от самого хозяина. Убить рак в пробирке – не такая уж сложная задача: химический мир полон сильных ядов, которые даже в исчезающе малой дозе расправляются с раковой клеткой за считаные минуты. Проблематично найти селективный, избирательный яд, убивающий рак и одновременно щадящий пациента. Неспецифическая системная терапия – все равно что оружие массового поражения. Мейер осознавал, что антираковый яд окажется полезным лекарством, только если будет действовать как фантастически маневренный скальпель – достаточно острый, чтобы убить рак, и достаточно избирательный, чтобы не трогать самого пациента.

Охоту за такими специфичными системными противораковыми ядами активизировали поиски совершенно другого химического вещества. История эта началась с колониализма и его главной добычи – хлопка. В середине 1850-х в английские порты поступало огромное количество хлопка из Индии и Египта, и производство текстиля в Англии превратилось в необыкновенно прибыльный бизнес, крупную индустрию, способную поддерживать широкий спектр вспомогательных отраслей. В промышленной зоне центральных графств через Глазго, Ланкашир и Манчестер протянулась огромная сеть фабрик. Экспорт текстильных товаров сделался доминирующей отраслью британской экономики. С 1851 по 1857 год экспорт набивных тканей вырос более чем в четыре раза – с 6 до 27 миллионов рулонов в год. В 1784 году хлопчатобумажные товары составляли всего 6 % от общего британского экспорта, а в 1850-х их доля доросла уже до 50 %.[200]

Текстильный бум породил бум в красильной промышленности, однако две эти отрасли в технологическом отношении удивительно не соответствовали друг другу. В отличие от производства ткани ее окраска была все еще доиндустриальным занятием. Красители для ткани приходилось выделять из скоропортящихся растительных источников: ржаво-красный кармин – из корня марены красильной, темно-синий – из листьев индигоферы. Архаичные технологии выделения требовали терпения, опыта и постоянного контроля. Печать красителями на тканях (например, для производства популярного набивного ситца) была еще сложнее: многоэтапная обработка с применением загустителей, протрав и растворителей могла затянуться на несколько недель[201]. Текстильная промышленность остро нуждалась в профессиональных химиках, которые могли бы растворять отбеливатели и очистители, присматривать за выделением красителей и искать лучшие способы их закрепления на тканях. В лондонских институтах быстро набирала популярность новая дисциплина – техническая химия, сосредоточенная на синтезе соединений для окраски текстиля.

В 1856 году Уильям Перкин, 18-летний студент Королевского химического колледжа, наткнулся на решение, ставшее Святым Граалем этой промышленности: недорогой химический краситель, который можно получать буквально из ничего. В лондонском Ист-Энде, в своей импровизированной домашней лаборатории (“половине длинной комнатушки с рабочим столом и несколькими полками для склянок”[202]) Перкин окислял в институтских колбах неочищенный анилин и в результате реакции получил странный черный осадок – совсем не то, что ожидал[203]. Отмывая колбу метанолом, химик обнаружил в ней раствор цвета бледных фиалок. Поскольку в эпоху одержимости окрашиванием текстиля любое цветное вещество рассматривалось как потенциальный краситель, Перкин быстро окунул в раствор кусочек ткани и убедился, что новое вещество годится на эту роль. Более того, краска не вымывалась и не выцветала. Перкин назвал вещество “анилиновый фиолетовый”[204].

Открытие Перкина оказалось даром божьим для текстильной промышленности. Анилиновый фиолетовый отличался дешевизной и долговечностью: получать и хранить его было несравненно проще, чем растительные пигменты. Перкин вскоре увидел в анилине молекулярную основу и для иных красителей – этакий химический скелет, на который можно навешивать разные боковые цепочки и получать так широкий спектр ярких красок. К середине 1860-х текстильные фабрики Европы наводнили новые синтетические красители разнообразных оттенков сиреневого, синего, малинового, аквамаринового, красного и фиолетового. В 1857 году Перкина, которому едва исполнилось 19, удостоили полноправного членства в Лондонском химическом обществе.

Анилиновый фиолетовый синтезировали в Англии, однако производство синтетических красителей вошло в зенит не там. В конце 1850-х Германия, страна стремительно развивающейся промышленности, мечтала потягаться за лидерство на текстильных рынках Европы и Америки. Но в отличие от Англии у нее практически не было доступа к натуральным красителям: к тому времени, как Германия вступила в колониальную гонку, мир уже раскроили на множество кусочков, и трофеев больше не осталось. Поэтому немецкие промышленники бросились развивать производство искусственных красителей, надеясь закрепиться в индустрии, посягательства на которую раньше считали делом безнадежным.

В Англии изготовление красителей быстро превратилось в высокоразвитый химический бизнес. В Германии синтетическая химия, подстегиваемая текстильной промышленностью, обласканная государственными субсидиями и подпираемая мощным экономическим ростом страны, пережила еще более колоссальный подъем. В 1883 году объем произведенного в Германии синтетического ализарина, красного красителя, имитирующего природный кармин, достиг 12 тысяч тонн, оставив далеко позади результат фабрики Перкина в Лондоне[205]. В соревновательном режиме стараясь производить более яркие, стойкие и дешевые красящие вещества, немецкие химики пробили своей продукции путь на текстильные фабрики по всей Европе. К середине 1880-х Германия выбилась в чемпионы химической гонки – предшественницы куда более омерзительной гонки вооружений, – став “красильной бадьей” Европы.

Изначально немецкие химики-синтетики всего лишь обслуживали красильную промышленность. Однако, окрыленные успехами, они начали синтезировать не только красители и растворители, но целую вселенную новых молекул: фенолы, спирты, бромиды, алкалоиды, ализарины и амиды. Многие из этих молекул в природе не встречались. К концу 1870-х химики создали столько новых веществ, что уже и сами не знали, куда их приспособить. Техническая (она же – практическая) химия превращалась в собственную карикатуру, пытаясь придумать практическое назначение веществам, которые она так неистово стремилась изобрести.

Раньше взаимодействия синтетической химии и медицины в основном завершались обоюдным разочарованием. Врач Гидеон Гарвей, живший в XVII веке, однажды назвал химиков “самыми бесстыжими, невежественными, напыщенными, жирными и хвастливыми людьми на свете”[206]. Взаимное презрение и враждебность между двумя этими дисциплинами сохранялись не одну сотню лет. В 1849 году Август Гофман, научный руководитель Уильяма Перкина в Королевском колледже, мрачно рассуждал о пропасти между медициной и химией: “Ни одно из этих веществ до сих пор не нашло применения, связанного с сохранением жизней. Нам не удавалось использовать их <…> для исцеления недугов”[207].

Впрочем, Гофман догадывался, что граница между синтетическим и природным мирами рано или поздно исчезнет. В 1828 году преподаватель Берлинской промышленной школы Фридрих Вёлер вызвал целую метафизическую бурю в науке, когда в результате нагревания цианата аммония, простой неорганической соли, получил мочевину – химическое вещество, вырабатываемое почками[208]. Эксперимент Вёлера – совсем непритязательный, на первый взгляд, – имел огромное значение для науки. Мочевина считалась “природным” веществом – но ее предшественником оказалась неорганическая соль. Тот факт, что вырабатываемое организмом соединение можно запросто создать в колбе, грозил подорвать устоявшиеся в рамках теории витализма представления о живых организмах: веками считалось, что химия жизни наделена особым мистическим свойством – жизненной силой, которую невозможно воссоздать в лаборатории. Эксперимент Вёлера опровергал эту теорию, доказавая, что органические и неорганические вещества взаимопревращаемы. Биология по своей сути тоже оказывалась химией: возможно, даже человеческое тело было не более чем сосудом с бурно реагирующими химическими веществами, этакой пробиркой с ногами, руками, глазами, мозгом и душой.

С кончиной витализма[209] эта логика неминуемо должна была распространиться и на медицину. Если в лаборатории можно синтезировать химические вещества, характерные для живых существ, то будут ли они работать в живых системах? Если биология и химия так тесно переплетены, способна ли молекула, полученная в колбе, влиять на внутренние процессы биологического организма?

Вёлер, врач по образованию, вместе с учениками и соратниками попытался перейти из мира химии в мир медицины. Однако синтезированные ими вещества были слишком примитивными для вмешательства в работу живых клеток.

И все же тогда уже существовали подходящие, более сложные химические соединения: лаборатории красильных фабрик во Франкфурте буквально ломились от них. Чтобы построить желанный мост между биологией и химией, Вёлеру только и надо было, что предпринять однодневную поездку из своей геттингенской лаборатории во Франкфурт. К сожалению, ни сам Вёлер, ни его студенты так и не сделали этого последнего шага. Широчайшая линейка молекул, без дела хранившихся на полках у немецких текстильщиков, с тем же успехом могла быть на другом континенте.

Еще в XVI веке знаменитый врач Парацельс как-то сказал, что любое лекарство, в сущности, есть замаскированный яд[223]. Химиотерапия рака, обуреваемая яростным желанием изничтожить злокачественные клетки, выросла из обратной логики: любой яд может оказаться замаскированным лекарством.

Через четверть века после газовой атаки под Ипром, 2 декабря 1943 года, эскадрилья самолетов люфтваффе разбомбила группу кораблей союзников в гавани у южноитальянского города Бари[224]. В считаные минуты корабли охватило пламя. В трюме американского транспортного судна “Джон Харви” хранилось 70 тонн иприта, однако экипаж в большинстве своем не знал характера груза. Из взорванного корабля произошла мощная утечка ядовитого вещества – фактически союзники атаковали сами себя.

Налет немцев увенчался неожиданным и ужасающим успехом. Рыбаки и жители окрестностей порта жаловались на долетающий с моря неприятный чесночный запах. Из воды вытаскивали людей, преимущественно молодых американских моряков, перемазанных чем-то маслянистым, обезумевших от боли и ужаса, с распухшими, полностью закрывающими глаза веками. Их поили чаем и закутывали в одеяла, чем только усиливали контакт ядовитого вещества с телом. Из как минимум 617 спасенных пострадавших 83 умерли в первые недели[225]. Иприт стремительно распространялся по воде и воздуху над Бари, оставляя за собой гибельный шлейф: в последующие месяцы от осложнений скончалось около тысячи человек.

“Инцидент в Бари”, как его окрестили средства массовой информации, нанес огромный удар по политическому реноме союзников. Пострадавших военных и моряков быстро перевезли в Штаты, а на место происшествия в обстановке секретности прибыли медицинские эксперты, чтобы провести вскрытие погибших гражданских. Вскрытия подтвердили то, что когда-то отметили Крумбхаары: у людей, переживших саму бомбежку, но скончавшихся от последствий отравления, в крови почти не осталось лейкоцитов, а костный мозг оказался как бы выжжен и истощен. Газ специфически поражал клетки костного мозга, словно гротескная молекулярная пародия на лечебные вещества Эрлиха.

Случившееся в Бари подстегнуло исследования природы боевых газов и их действия на солдат. Для этого в США создали специальное секретное подразделение по химическому оружию, входящее в Управление научных исследований и разработок (OSRD) – правительственный орган, координирующий мобилизацию науки в военное время. Правительство массово заключало контракты на изучение всевозможных токсичных компонентов с научно-исследовательскими институтами. Азотистые иприты, близкие родственники обычного, сернистого иприта, еще в 1942-м достались Луису Гудману и Альфреду Гилману из Йельского университета.

Гудмана и Гилмана не интересовали обжигающие, кожно-нарывные свойства горчичного газа, их заворожил эффект Крумбхааров – способность газа уничтожать лейкоциты. А нельзя ли воспользоваться этим эффектом – или каким-нибудь его более чахлым собратом – для того, чтобы контролируемо, в больничных условиях, крохотными, тщательно отмеренными дозами прицельно атаковать злокачественные лейкоциты?

Проверять эту концепцию Гилман и Гудман начали с исследований на животных. Выяснилось, что при внутривенном введении кроликам и мышам иприт вызывает почти полное исчезновение нормальных лейкоцитов из крови и костного мозга, но не оказывает никакого кожно-нарывного действия – то есть эти фармакологические эффекты таким способом можно было разделять. Ободренные Гилман и Гудман перешли к исследованиям на людях, сосредоточившись на лимфомах – опухолях лимфатических узлов. В 1942 году они убедили торакального хирурга Густава Линдскога испробовать на страдающем лимфомой 48-летнем нь10-йоркском ювелире последовательное введение 10 доз иприта. Это был лишь единичный эксперимент, но, главное, он сработал. У человека, как и у мыши, лекарство вызывало прямо-таки волшебную ремиссию: распухшие узлы визуально вернулись к норме. Клиницисты описали этот феномен как сверхъестественное “размягчение” рака – и произошедшее действительно напоминало растворение жесткого ракового панциря, столь образно описанного Галеном.

Однако за ремиссиями неизбежно следовали рецидивы. Размягчившиеся опухоли снова твердели и разрастались – точно так же, как фарберовские лейкозы, на время исчезнув, возвращались еще более агрессивными. Во время войны Гудмана и Гилмана связывала необходимость соблюдения секретности, и свои наблюдения они опубликовали лишь в 1946 году[226], за несколько месяцев до выхода статьи Фарбера об антифолатах.

Хоть и мимолетные, ремиссии лейкозов в Бостоне и Нью-Йорке пленили воображение Фарбера. Если лимфобластный лейкоз, одну из самых смертоносных форм рака, можно остановить – хотя бы на месяц-другой – двумя разными химическими веществами, то, вероятно, речь идет о более глубинном принципе. Возможно, в химическом мире таятся сонмы подобных ядов, идеально сконструированных для убийства раковых клеток и сохраняющих нормальные. Отголоски этой идеи настойчиво стучались в его сознание, пока он вечер за вечером обходил больничные палаты, делая пометки, а потом изучая под микроскопом мазки. Возможно, его посещали и более провокационные мысли – вроде той, что рак можно излечить только химиопрепаратами. Но как их найти? Как приблизить открытие этих невероятных лекарств? Поле деятельности Фарбера в Бостоне было слишком мало. Как же создать более мощную стартовую площадку для продвижения к полному излечению детских лейкозов – а потом и рака вообще?

Ученые-естественники сплошь да рядом всматриваются в глубину веков с той же одержимостью, что и историки, поскольку мало какая иная профессия так остро зависит от своего прошлого. Каждый новый эксперимент – ответ предыдущему, каждая новая теория – опровержение прежней. Вот и Фарбер пристально изучал прошлое медицины, снова и снова мысленно возвращаясь к национальной кампании против полиомиелита. В 1920-е, будучи студентом Гарварда, Фарбер своими глазами наблюдал, как по городу прокатилась эпидемия полиомиелита, оставив за собой множество парализованных детей. В острой фазе болезни вирус подчас парализует диафрагму, лишая больного возможности дышать самостоятельно. Даже 10 лет спустя, в середине 1930-х, единственным доступным средством от этого паралича был аппарат искусственного дыхания, известный как “железные легкие”. Когда Фарбер еще ординатором детской больницы обходил палаты, эти жуткие аппараты[234] тяжело ухали и хрипели постоянным фоном, а несчастные дети часто были вынуждены проводить в них недели. Прикованные к железной громадине пациенты символизировали то подвешенное состояние, тот паралич, в котором пребывали исследования полиомиелита. О природе вируса и биологических механизмах инфекции практически ничего не знали; кампанию по ограничению распространения болезни рекламировали из рук вон плохо, и население в большинстве своем ее игнорировало.

В 1937 году Франклин Рузвельт наконец вывел исследования полиомиелита из спячки[235]. Парализованный ниже пояса в предыдущую эпидемию, Рузвельт еще в 1927 году основал в Джорджии фонд Warm Springs Foundation, опекающий больницу, где лечили полиомиелит, и исследовательский центр. Сперва политические советники Рузвельта старались дистанцировать его образ от болезни. (Образ парализованного президента, пытающегося вывести страну из депрессии, считался просто катастрофическим; все публичные появления Рузвельта тщательно режиссировали так, чтобы скрыть нижнюю половину его тела.) Однако переизбравшись с ошеломляющим перевесом голосов в 1936 году, движимый бунтарским духом Рузвельт решил развить прежнее начинание и основал Национальный фонд борьбы с детским параличом, призванный продвигать исследования в этой области и привлекать общественное внимание к проблеме полиомиелита.

Этот фонд – крупнейшая в истории США ассоциация, ориентированная на конкретную болезнь, – вдохнул в исследования полиомиелита новую жизнь. Не прошло и года после основания фонда, как актер Эдди Кантор организовал в его пользу “Марш медяков” – широкомасштабную и прекрасно организованную кампанию по сбору средств: каждому гражданину предлагалось послать Рузвельту 10 центов на поддержку просвещения и исследований в области полиомиелита. Голливудские знаменитости, звезды Бродвея и самые популярные радиоведущие вскоре присоединились к движению – и оно увенчалось оглушительным успехом. Всего за несколько недель Белый дом получил 2 миллиона 680 тысяч десятицентовиков[236]. Повсюду распространялись информационные листки и плакаты, и вместе с вниманием общественности в исследования полиомиелита потекли деньги. К концу 1940-х Джону Эндерсу, частично финансируемому всеми этими кампаниями, почти удалось вырастить полиовирус в своей лаборатории, а Сэбин и Солк, взяв за основу труды Эндерса, уверенно шли к изготовлению первой полиовакцины.

Фарбер мечтал о подобной кампании по поводу лейкемии – или даже рака в целом. Он грезил о фонде борьбы с детским раком, который возглавил бы общие усилия. Однако для основания такого фонда ему требовался союзник, причем лучше не из больницы (такого там еще надо было поискать).

Было время, когда Сидней Фарбер подшучивал над своей крохотной лабораторией. “Один ассистент и 10 тысяч мышей”[246], – называл он ее. Фактически всю его медицинскую жизнь можно было описать однозначными числами. Одна комната размером с аптекарскую кладовку, затерянная в больничных подвалах. Одно лекарство, аминоптерин, иногда ненадолго продлевающее жизнь ребенка с лейкемией. Одна ремиссия на пять случаев, да и то не дольше одного года.

В первые месяцы 1951 года объем работы Фарбера нарастал в геометрической прогрессии и вышел далеко за пределы старой лаборатории. Приемную, переполненную родителями с детьми, пришлось перенести из больницы в более просторное помещение в жилом доме на углу Бинни-стрит и Лонгвуд-авеню. Но даже новая амбулатория скоро оказалась перегружена. Палаты для пациентов Фарбера тоже стремительно переполнялись. Больничные педиатры считали Фарбера чужаком и не намеревались расширять его вотчину за счет больницы. “Большинству врачей он казался самодовольным и упертым”, – вспоминал один из работавших в больнице добровольцев. Возможно, в детской больнице и нашлось бы место для его больных, но вместить его самомнение она не могла.

Оказавшись в одиночестве, рассерженный Фарбер бросился собирать средства. Ему нужно было целое здание, способное вместить всех его пациентов. Оставив бесплодные попытки добиться от медицинской школы возведения детского онкоцентра, он решил взяться за эту задачу сам и построить новую больницу прямо на виду у старой.

Ободренный прежними успехами по сбору денег и поддержкой единомышленников в лице голливудских звезд, политических тяжеловесов, спортивных знаменитостей и дельцов, Фарбер затеял еще более масштабную кампанию по привлечению средств на исследования. В 1953 году, когда “Бостон брэйвз” переехали из Бостона в Милуоки, Фарбер и Костер сумели убедить другую команду, “Бостон ред соке”, направлять пожертвования именно в Фонд Джимми.

Скоро Фарбер рекрутировал еще одну знаменитость, Теда Уильямса – обаятельного бейсболиста, только что вернувшегося с корейской войны. В августе 1953 года Фонд Джимми устроил для Уильямса прием под девизом “С возвращением, Тед!” – крупное благотворительное мероприятие со званым ужином, пригласительный билет на который стоил 100 долларов. Вечеринка принесла фонду 150 тысяч долларов[247]. К концу года Уильямс сделался завсегдатаем клиники Фарбера – и зачастую его сопровождала толпа фоторепортеров, не устающих снимать знаменитого игрока в обществе больных раком детей.

Фонд Джимми прочно закрепился в повседневности бостонцев. Перед отелем “Статлер” для сбора пожертвований установили огромную копилку в форме бейсбольного мяча. На рекламных щитах по всему городу пестрели объявления о Фонде исследований детского рака. Рядом с кинотеатрами множились, словно грибы, красно-белые контейнеры для сбора монет – их так и назвали, “жестянки Джимми”. Средства стекались из разных источников, больших и малых: 100 тысяч долларов от Национального института онкологии, 5 тысяч – с благотворительного ужина в Бостоне, ill долларов – от лимонадного ларька, несколько долларов – от детского цирка в Нью-Хэмпшире [248].

К началу лета 1952 года новое здание Фарбера – массивный куб на Бинни-стрит, возле Лонгвуд-авеню, – было почти готово. Оно вышло аскетичным, функциональным и современным – никаких мраморных колонн и горгулий, столь типичных для окрестных больниц. Во всех деталях чувствовалась не знающая покоя рука Фарбера. Дитя 1930-х, Фарбер был бережлив до скупости (“Можно вытащить ребенка из Великой депрессии, но нельзя вытащить Великую депрессию из ребенка”, – заметил про свое поколение Леонард Лаудер[249]), однако в отношении клиники Джимми он дал себе волю. В парадный вестибюль вели широкие бетонные ступени высотой меньше трех сантиметров, чтобы малышам было легко подниматься. Мало того, лестницу оснастили паровой системой подогрева на случай жестоких бостонских метелей, которые чуть не остановили работу Фарбера пять зим назад.

В чистой и залитой светом комнате ожидания стояли карусели и доверху набитые игрушками коробки. Игрушечный электрический поезд деловито пыхтел, направляясь по рельсам в каменную “гору” с вмонтированным телевизором. “Если какая-нибудь девчушка не сможет расстаться с куклой, она вольна забрать ее себе, – сообщал в январе 1952 года журнал Time. – Там найдут, чем ее заменить”. Полки в библиотеке ломились от сотен книг, здесь же ждали своих наездников три лошадки-качалки и два велосипеда. В коридорах соседних больниц за посетителями угрюмо наблюдали портреты усопших профессоров. Фарбер нанял художника, разрисовавшего стены изображениями сказочных персонажей: Белоснежки, Пиноккио, Говорящего Сверчка. Это был сплав Диснейленда с Канцерлендом.

Возможно, при виде всей этой пышности сторонний наблюдатель решил бы, что Фарбер уже почти нашел лекарство от лейкемии, а новенькая больница – это своеобразная дань успеху. На самом же деле конечная цель по-прежнему ускользала. Бостонская группа Фарбера добавила в схему лечения лейкозов новое вещество, стероидный гормон, и теперь, благодаря тщательно подобранным комбинациям стероидов и антифолатов, ремиссии удлинялись еще на нескольких месяцев. Но даже при самой агрессивной терапии лейкозные клетки рано или поздно обретали устойчивость к препаратам и принимались размножаться снова, подчас еще агрессивнее. Дети, игравшие с куклами и паровозиками в светлых залах первого этажа, неизменно возвращались в мрачные больничные палаты – в бреду, коме или агонии.

Одна женщина, ребенка которой в начале 1950-х лечили от рака в клинике Фарбера, писала:

Эта реальность не могла укрыться от внимательного взгляда. Фарбера, уютно устроившегося в новом просторном здании и окруженного исполнительными помощниками, должны были терзать эти упрямые факты. Он томился в западне собственной “комнаты ожидания”, продолжая искать очередное средство, которое дало бы больным детям еще пару месяцев ремиссии. Его пациенты, поднимавшиеся по технологичной теплой лестнице, весело катавшиеся на музыкальной карусели, купавшиеся в лучах нарисованного счастья, умрут почти с той же неизбежностью и от тех же видов рака, как и в 1947-м.

Однако более продолжительные и глубокие ремиссии несли Фарберу еще одно послание: ему следовало наращивать усилия и дальше, чтобы дать лейкемии бой по всем фронтам. “Острый лейкоз, – писал в он 1953 году, – отвечает несравненно лучше, чем прочие формы рака, <…> на новые, разработанные в последние годы препараты. Их применение позволяет продлять жизнь, смягчать симптомы и возвращать пациентов на недели, а то и многие месяцы к гораздо более счастливой и даже нормальной жизни”[251].

Фарбер нуждался в средствах на ускорение поисков еще более мощных антилейкозных лекарств. “Мы продвигаемся с предельно возможной скоростью”, – писал он в другом письме. Однако для него и она была недостаточной. Финансы, добытые им в Бостоне, “истощились до пугающе малой суммы”. Созрела необходимость в более активном движении, более крупной рабочей площадке и, вероятно, более масштабном видении рака. Фарбер перерос дом, который построил Джимми.

В 1831 году французский аристократ Алексис де Токвиль, путешествуя по Соединенным Штатам, поражался неукротимому стремлению местного населения к самоорганизации. “Американцы любого возраста, любого достатка и любой профессии постоянно образуют объединения <…> тысячи разных направленностей: религиозные, моральные, серьезные, пустяковые, общедоступные или закрытые, огромные или крошечные, – писал Токвиль. – Американцы образуют общества для организации развлечений, учреждения школ, строительства гостиниц, возведения церквей, распространения книг, отправки миссионеров к антиподам[256]. <…> Если нужно внушить какую-то истину или воспитать какое-то чувство, воодушевляя великим примером, они образуют общество”[257].

Больше чем через век, вознамерившись переломить ситуацию с раком, Фарбер инстинктивно ухватил самую суть токвилевских наблюдений. Если перемены с прицелом на будущее легче всего куются силами обществ, образованных частными гражданами, то именно такая коалиция и нужна была Фарберу для организации общегосударственной атаки на рак. Начинание подобного масштаба в одиночку не потянуть: необходима поддержка колоссальной силы – силы, многократно превосходящей Фонд Джимми влиянием, организованностью и средствами. Реальные деньги и реальная трансформирующая сила находились в распоряжении Конгресса, однако отворить гигантские федеральные сундуки могла только влиятельнейшая организация частных граждан. Фарбер понимал, что лобби такого масштаба ему не по плечу.

Впрочем, он знал одну особу, у которой хватило бы энергии, ресурсов и страсти на подобный проект: воинственную жительницу Нью-Йорка, объявившую своей личной миссией изменение состояния американского здравоохранения. Выполнять ее она собиралась с помощью создания общественных объединений, лоббирования и политических действий. Богатая, выстроившая сеть полезных связей, чувствующая себя в политике как рыба в воде, она обедала с Рокфеллерами, танцевала с Трумэнами, ужинала с Кеннеди и дружила с женой Линдона Джонсона. Фарбер слышал о ней от своих бостонских друзей и пожертвователей, а также встречал во время первых вылазок в мир большой вашингтонской политики. Ее обезоруживающую улыбку и пышный начес отлично знали что в политических кругах Вашингтона, что в салонах Нью-Йорка. Не менее известным было и ее имя – Мэри Вудард Ласкер.

Мэри Вудард родилась в 1900 году в маленьком городке Уотертаун, штат Висконсин. Ее отец, Фрэнк Вудард, был процветающим местным банкиром. Мать, Сара Джонсон, в 1880-е эмигрировала из Ирландии. Устроившись работать продавщицей в чикагский универмаг Carson s, она быстро доросла до одной из самых высокооплачиваемых работниц магазина. Умение продавать, как потом писала Ласкер, было “природным талантом” Сары. Позднее она ушла из магазина и занялась продвижением благотворительных начинаний и общественных проектов – продажей идей вместо одежды. Как однажды выразилась Ласкер, ее мать “могла продать <…> все, что хотела”.

Мэри Ласкер начала изучать искусство продаж в 1920-е, когда, окончив Рэдклифф-колледж, нашла работу в нь10-йоркской галерее. Продажи европейской живописи за комиссионные требовали в равной степени гибкости в общении и делового чутья. В середине 1930-х Ласкер оставила работу в галерее и основала собственное предприятие под названием Hollywood Patterns — продавала сетевым магазинам незатейливые выкройки платьев. И снова сошлись развитое чутье с подходящим моментом. В 1940-х все больше и больше женщин выходило на работу, и ориентированная на массового потребителя продукция Ласкер пользовалась огромным спросом. Мэри вышла из Великой депрессии и войны состоятельной женщиной. К концу 1940-х она превратилась в необыкновенно влиятельную деловую леди, принятую в высшее общество Нью-Йорка, восходящую звезду светского небосклона.

В 1939 году Мэри Вудард познакомилась с Альбертом Ласкером, 60-летним президентом чикагского рекламного агентства Lord and Thomas. Подобно Мэри, Альберт Ласкер считался гением в своей профессии. Возглавив агентство, он изобрел и отработал новую рекламную стратегию, которую назвал “продажи через печать”[258]. Ласкер утверждал, что успешная реклама – это не просто сочетание бойких песенок и картинок, призванных завлечь покупателей и заставить их приобрести товар, – нет, это скорее шедевр копирайтинга, который должен доходчиво объяснить покупателям, почему им так необходим этот товар. Реклама – всего лишь носитель информации, и чтобы народ ухватил суть послания, информацию надо подавать в максимально очищенной, элементарной форме. Каждая из успешных рекламных кампаний Ласкера – в частности, раскрутка апельсинов “Санкист”, зубной пасты “Пепсодент”, сигарет “Лаки страйк” – служила высококлассным образчиком его стратегии. Со временем разновидность этой идеи – рекламы как удобного поставщика информации, которую нужно представлять в простейшем, символическом виде, – оказала глубокое и длительное воздействие на кампанию по борьбе с раком.

Головокружительный роман Альберта и Мэри закончился свадьбой всего через 15 месяцев после первой встречи. Для Мэри это был второй брак, для Альберта – третий. К тому времени Мэри Ласкер исполнилось 40. Богатая, великодушная и предприимчивая, она начала подыскивать себе филантропическое занятие, повторяя путь, проделанный ее матерью: от бизнес-леди к общественной активистке.

Эти поиски заставили Мэри Ласкер заглянуть в свое прошлое. Три случая из детства и юности врезались ей в память. Однажды, придя в себя во время какой-то ужасной болезни – то ли чуть не сгубившей ее дизентерии, то ли воспаления легких, – она услышала, как друг семьи говорит ее матери, что выходить девочку вряд ли удастся. В другой раз она вместе с матерью поехала в Уотертаун навестить прачку, работавшую на их семью. Женщина страдала раком молочной железы и в тот момент восстанавливалась после радикальной мастэктомии: ей удалили обе груди. В темной хижине вокруг низкой кровати носились семеро ребят, и все дышало удручающей бедностью и безнадегой. Мысль о том, что грудь отрезали с целью остановить рак, поразила девочку. “Совсем-совсем отрезали?” – озадаченно спросила она у матери. Но прачка ведь выжила, а значит, как уяснила Мэри, рак – такой недуг, который может быть страшно жесток, однако не обязательно смертелен. И наконец, уже студенткой колледжа, Мэри попала в больницу с тяжелейшим гриппом. Смертоносная пандемия “испанки” в 1918-м опустошала города и села. Ласкер выжила, но в тот год грипп унес жизни 600 тысяч американцев и почти 50 миллионов человек по всему миру.

Через все эти воспоминания красной нитью проходило одно и то же: столкновение болезни – во все времена опасной и готовой напасть исподтишка – и медицины, способной лишь от случая к случаю изменять исход. Ласкер мечтала высвободить всю нереализованную мощь медицинской науки, направив ее на борьбу с болезнями. В том же 1939-м, подарившем Мэри встречу с Альбертом, в ее жизнь снова вторгся недуг: у матери, жившей в Висконсине, случился сердечный приступ, а потом и инсульт, который парализовал ее. Ласкер вступила в переписку с главой Американской медицинской ассоциации, желая узнать как можно больше о методах лечения. Ее поразили и возмутили нереализованные возможности медицины вкупе с острым дефицитом научных знаний: “Это казалось нелепым. Какие-то другие болезни поддавались лечению, <…> сульфопрепараты вот появились. Научились корректировать витаминные недостаточности – цингу или пеллагру. И я подумала, что нет ни единой веской причины, по которой вы не могли бы что-то сделать с инсультом – люди ведь не всегда от него умирают. <…> Наверняка есть какое-то важное звено, на которое можно воздействовать”.

В 1940-м после продолжительного, но малоуспешного курса реабилитации Сара Джонсон умерла в Уотертауне. Смерть матери довела до кипения копившиеся в Мэри десятилетиями гнев и возмущение. Она нашла свою миссию. “Я решила дать отпор инфарктам и раку, – сказала она позже одному репортеру, – точно так же, как иные дают отпор греху”[259]. Мэри Ласкер решила искоренять болезни, как грех, – проповедью. Если люди не верят в важность национальной стратегии борьбы с болезнями, она обратит их в свою веру, пустив в ход все доступные ей средства.

Первым обращенным стал ее муж. Заразившись энтузиазмом Мэри, Альберт Ласкер сделался ее партнером, советчиком, стратегом и соратником. “Финансы, в общем-то, безграничны, – сказал он ей. – Я просто покажу, как их добывать”. Затея преобразовать американский ландшафт медицинских исследований, опираясь на политическое лоббирование и беспрецедентный по масштабу сбор средств, страшно воодушевила Мэри. Ласкеры были профессиональными социалистами – точно так же, как другие бывают профессиональными учеными или профессиональными спортсменами. Они мастерски умели продвигать идеи, писать письма, устраивать приемы, убеждать, находить сторонников, вести переговоры, ссылаться на чудодейственные имена и заключать сделки. Талант привлекать средства и, что еще важнее, единомышленников был у них в крови, а масштабы их социальных связей позволяли проникать глубоко в умы – и карманы – частных пожертвователей и правительства.

“Если зубная паста <…> достойна рекламной кампании стоимостью в два-три, а то и четыре миллиона в год, – рассуждала Мэри Ласкер, – то исследования болезней, калечащих людей в Америке и по всему земному шару, уж точно заслуживают сотен миллионов долларов”. Всего за несколько лет она, как подметил журнал Business Week, превратилась в “крестную фею медицинских исследований”[260].

В 1951 году, пока Фарбер и Ласкер с “телепатической” интенсивностью обменивались посланиями о ходе кампании против рака, одно судьбоносное событие кардинально изменило характер и степень неотложности их усилий.

У Альберта Ласкера диагностировали рак толстой кишки. Нь10-йоркские хирурги героически пытались удалить опухоль, но лимфатические узлы вокруг кишечника оказались сильно поражены, так что операцией уже нельзя было помочь. В феврале 1952 года Альберт, ошарашенный ситуацией и ожидающий смерти, все еще находился в больнице.

Горькая ирония подобного поворота событий не ускользнула от внимания ласкеритов. В конце 1940-х, стремясь повысить осведомленность населения в отношении онкозаболеваний, они писали во всех своих информационных материалах, что каждый четвертый американец когда-нибудь заболеет раком. Альберт стал тем самым “четвертым”, причем его сразил недуг, с которым он так упорно боролся. “Несправедливо, – сдержанно писал один из его близких чикагских друзей, – что человек, столько сделавший на этом поприще, должен страдать сам”[276].

В обширной коллекции личных документов – мемуарах, письмах, заметках и интервью, занимающих 80о ящиков, – Мэри Ласкер оставила ничтожно мало свидетельств своей реакции на ту страшную трагедию. Несмотря на свою одержимость болезнью, она подчеркнуто молчала о телесных аспектах, о вульгарности умирания. Лишь эпизодически на страницы прорывается ее внутренняя жизнь, ее глубочайшее горе: визиты в нь10-йоркскую больницу “Харкнесс-павильон”, где погружался в кому Альберт, или письма онкологам – в том числе и Фарберу – с отчаянными вопросами, не найдется ли еще какого, пусть и экспериментального, лекарства. В последние месяцы перед смертью мужа ее письма приобрели маниакальный, навязчивый характер. Опухоль дала метастазы в печень, и Мэри тактично, но настойчиво искала любые возможные терапевтические средства, пусть даже самые умозрительные, чтобы остановить болезнь. Однако по большей части бумаги того периода пропитаны тишиной – непроницаемой, густой и невероятно безлюдной. Мэри Ласкер предпочла тосковать в одиночестве.

Альберт умер 30 мая 1952 года, в 8 утра. Похороны проходили в кругу самых близких людей в нь10-йоркской резиденции Ласкеров. В некрологе Neu> York Times отмечали: “[Альберт Ласкер] был больше, чем филантропом, ибо отдавал не только имущество, но и все свои силы, способности и жизненный опыт”[277].

Мэри Ласкер постепенно возвращалась к общественной жизни, погружаясь в рутину сбора средств, балов и благих дел. Календарь ее социальных активностей снова переполнился: танцы в пользу медицинских фондов, прощальный прием в честь ухода Гарри Трумэна с президентского поста, сбор средств на борьбу с артритом. Снова собранная и энергичная, Ласкер пылающим метеором ворвалась в разреженную атмосферу Нью-Йорка.

Однако личность, вернувшаяся в нь10-йоркское общество в 1953-м, кардинально отличалась от той, что оставила его год назад. Внутри нее что-то сломалось и затем срослось по-новому. В тени, отброшенной смертью Альберта, онкологическая кампания Ласкер приняла еще более настойчивый и безотлагательный характер. Мэри не искала больше путей проповедовать крестовый поход против рака, она искала пути провести его. “Мы ведем войну с коварным и безжалостным врагом”, – заметил позже ее друг, сенатор Листер Хилл[278], и война такого масштаба требовала полной, беспощадной и стойкой самоотдачи. Науке следовало не вдохновляться соображениями целесообразности, а проникнуться и руководствоваться ими. Ради борьбы с раком ласкериты хотели до основания перестроить Национальный институт онкологии: устранить в нем бюрократические излишества, подстегнуть приток финансов, взять его под контроль и превратить в целеустремленную организацию, которая будет решительно продвигаться к получению лекарства от рака. Государственная борьба с раком, по мнению Мэри, стала бессистемной, размазанной, если не сказать абстрактной. Чтобы возродить ее, требовалось духовное наследие Альберта Ласкера – таргетированная, прицельная стратегия, позаимствованная из мира бизнеса и рекламы.

В жизнь Фарбера тоже вторгся рак. Это вторжение он, должно быть, предвидел уже лет десять. В конце 1940-х у него развилось загадочное хроническое воспалительное заболевание кишечника – должно быть, язвенный колит, изнурительное состояние, предрасполагающее к раку толстой кишки и желчных протоков. В середине 1950-х – точная дата неизвестна – в бостонской больнице Маунт-Оберн Фарберу удалили воспаленный участок толстой кишки. Должно быть, он выбрал эту маленькую частную кембриджскую клинику, чтобы скрыть и диагноз, и саму операцию от коллег и друзей в детской больнице. Вероятно, в ходе операции обнаружили не просто предраковое состояние, которое бывает при язвенном колите: Мэри Ласкер позже упоминала, что Фарбер “перенес рак”, не уточняя характера болезни. Гордый, скрытный и ревностно охраняющий свое личное пространство, Фарбер упорно отказывался публично обсуждать свою проблему, не желая смешивать личное сражение с раком и Великую войну. (Томас Фарбер, его сын, тоже не затрагивал эту тему. “Не стану ни подтверждать, ни опровергать”, – сказал он однажды, хотя и признал, что его отец “последние годы жил в тени болезни”. Я решил уважать эту неопределенность.) Единственным свидетельством операции на толстой кишке стал калоприемник, который Фарбер во время больничных обходов искусно скрывал под белой рубашкой и застегнутым на все пуговицы костюмом.

Личное противоборство Фарбера с раком, пусть и окутанное завесой секретности, тоже фундаментально изменило характер и степень неотложности его кампании. Для него, как и для Ласкер, рак уже не был чем-то абстрактным: Фарбер буквально ощущал, как его тень зловеще порхает над головой. “Для мощного продвижения в лечении рака нет никакой необходимости полностью решать все проблемы фундаментальных исследований. <…> История медицины изобилует примерами средств, которые применяли годами, десятилетиями и даже веками, прежде чем выяснили механизмы их действия”, – писал он.

“Онкобольные, которые должны умереть в этом году, не могут ждать”, – настаивал Фарбер. Он сам и Мэри Ласкер не могли ждать тоже.

Новый арсенал онкологии решили опробовать на пациентах в Бетесде, в том самом институте, что в 1940-х напоминал тихий загородный гольф-клуб.

В апреле 1955 года, в самый разгар сырой мэрилендской весны, Эмиль Фрайрайх, новый исследователь Национального института онкологии, подошел к своему кабинету в красном кирпичном здании клинического центра и, к немалой своей досаде, обнаружил, что его имя на дверной табличке написано неправильно – последние буквы пропали. Табличка гласила: “Эмиль Фрай, доктор медицины”. Фрайрайх решил, что это обычная бюрократическая ошибка, и вошел внутрь. В кабинете оказался высокий худощавый человек, представившийся Эмилем Фраем. Кабинет Фрайрайха находился рядом и был подписан правильно.

Несмотря на сходство имен, два Эмиля совершенно не походили друг на друга характерами[292]. Фрайрайх, 35-летний гематолог, только что закончивший стажировку в Бостонском университете, был колоритен, вспыльчив и предприимчив. Говорил он быстро, раскатистым голосом, выразительно меняя интонации и нередко завершая речь еще более экспрессивным раскатом смеха. Интернатуру он проходил в Чикаго, в динамичной атмосфере 55-го отделения больницы округа Кук, и так досадил начальству, что его досрочно освободили от контрактных обязательств. В Бостоне Фрайрайх работал с Честером Кифером, одним из коллег Майнота, блистательно наладившим во время войны производство пенициллина. Фолаты и прочие витамины, антифолаты и антибиотики вызывали в душе Фрайрайха горячий отклик. Он безмерно восхищался Фарбером – не только как педантичным, вдумчивым ученым, но и как непочтительным, амбициозным, импульсивным человеком, умевшим наживать врагов так же быстро, как и очаровывать спонсоров. “Я никогда не видел Фрайрайха спокойным”, – говорил впоследствии Фрай [293].

Будь Фрайрайх персонажем фильма, ему непременно понадобился бы кинематографический антагонист, полная противоположность – Лорел для Харди, Феликс для Оскара[294]. Высокий худощавый коллега, встреченный им в первый же день работы, оказался той самой противоположностью. Там, где Фрайрайх был резок и эпатажен, импульсивен до неприличия и страстен в каждой мелочи, Фрай проявлял хладнокровие, сосредоточенность и осторожность: уравновешенный дипломат, предпочитающий работать в тени. Эмиль Фрай, известный большинству коллег под прозвищем Том, в 1930-х посещал сент-луисское художественное училище, в конце 1940-х поступил в мединститут, служил на флоте в корейскую войну и снова вернулся в Сент-Луис, но уже врачом-ординатором. Он был очарователен, мягок и осмотрителен в общении – человек немногих, зато тщательно выбранных слов. Наблюдать, как он общается со смертельно больными детьми и их измотанными, нервозными родителями, было все равно что любоваться рассекающим водную гладь пловцом-чемпионом: на таких высотах мастерства само искусство отступало в тень.

В самый разгар мучительных раздумий об использовании четырехкомпонентной химиотерапии Фрай и Фрайрайх узнали потрясающую новость. Всего через несколько дверей от кабинета Фрайрайха два исследователя, Чиуминь Ли и Рой Герц, экспериментировали с еще более редкой болезнью, чем лейкемия, – с раком плаценты. Хориокарцинома разрастается из ткани плаценты при патологической беременности, а затем быстро и смертоносно метастазирует в легкие и мозг. В таких ситуациях опухоль становится двойной трагедией: патологическая беременность осложняется смертельной опухолью – рождение превращается в смерть.

Если в 1950-е химиотерапевты считались в медицинских сообществах изгоями, то Ли был изгоем из изгоев[308]. Он приехал в Соединенные Штаты из Мукденского университета в Китае, недолго проработал в нь10-йоркской Мемориальной больнице, а потом, стараясь укрыться от призыва на корейскую войну, устроился на два года к Герцу помощником акушера. Ли интересовался исследовательской работой (или изображал интерес к ней), однако считался “интеллектуальным бродягой”, не способным посвятить себя какому-то одному предмету или плану. Но его актуальный план состоял в том, чтобы залечь на дно в Бетесде, пока идет война.

Однако начавшееся для Ли притворством превратилось в итоге в настоящую одержимость. Перемена произошла за один-единственный вечер в августе 1956-го, когда его неожиданно вызвали на работу, чтобы медикаментозно стабилизировать женщину с метастатической хориокарциномой. Болезнь настолько захватила ее организм, что прямо на глазах у Ли пациентка за три часа истекла кровью. Чиуминь слышал об антифолатах Фарбера и инстинктивно связал быстро делящиеся лейкозные клетки в костном мозге бостонских детей и быстро делящиеся клетки плаценты у женщин Бетесды. Никто и никогда не пробовал лечить хориокарциному антифолатами… Но вдруг они хоть на какое-то время сдержат ее взрывное рассеивание по организму – подобно тому, как приостанавливали развитие агрессивного лейкоза?

Ли не пришлось долго ждать. Через несколько недель после первого случая в отделение поступила еще одна молодая пациентка, Этель Лонгория, пребывавшая в таком же ужасающем состоянии, что и первая. Опухоли разрослись в ее легких огромными кровоточащими гроздями. Остановить кровопотерю никак не получалось. “Она так стремительно истекала кровью, – вспоминал гематолог, – что мы решили вливать ей эту кровь обратно. [Врачи] спешно установили трубки, которые собирали вытекавшую из пациентки кровь и закачивали ее обратно”[309]. (В этом решении просматривался характерный стиль Национального института онкологии. Переливание больному вытекающей из его опухоли крови где угодно сочли бы мерой экстраординарной и даже отвратительной, но в НИО такая стратегия – да любая стратегия – была в порядке вещей.) “Пациентку стабилизировали и начали лечение антифолатами. Врачи ввели первую дозу и разошлись, не рассчитывая, что пациентка доживет до утра. В НИО никогда ни на что не рассчитывали. Просто ждали, наблюдали и принимали сюрпризы по мере их поступления”.

Этель Лонгория не сдавалась. Во время утреннего обхода она была все еще жива, дышала медленно, но глубоко. Кровотечение уменьшилось, и врачи посчитали возможным ввести еще несколько доз антифолата. В конце четвертого раунда химиотерапии Ли и Герц ожидали увидеть небольшие изменения размеров опухолей. Однако реальная картина их просто ошеломляла. “Опухолевые массы исчезли, рентген грудной клетки показал улучшения, пациентка выглядела нормально”, – писал Фрайрайх. Уровень хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), гормона, вырабатываемого клетками этой опухоли, стремился к нулю. От новообразований ничего не осталось. Никто никогда не видел подобного результата. Решив, что рентгеновские снимки кто-то перепутал, Ли и Герц проверили легкие еще раз – и результат подтвердился. Метастатическая солидная опухоль исчезла в результате химиотерапии. В порыве ликования Ли и Герц кинулись публиковать свои наблюдения[310].

Эксперименты Ли с хориокарциномой послужили для Фрая и Фрайрайха философским побуждением к действию. “Клинические исследования – дело безотлагательное”, – утверждал Фрайрайх [315]. Для больного лейкемией ребенка даже неделя промедления означала разницу между жизнью и смертью. Академическое занудство консорциума по лейкемии – настойчивое требование поступательно и систематически тестировать одно сочетание препаратов за другим – теперь так же поступательно и систематически выбешивало Фрайрайха. Одобряя испытания трехкомпонентных режимов, группа по лейкемии настаивала на необходимости проверить “все возможные сочетания трех препаратов, а потом перейти ко всем возможным сочетаниям четырех, с разными дозами и схемами применения для каждой комбинации”[316]. Фрайрайх решительно возражал: двигаясь с такой скоростью, можно и за десятки лет не обеспечить прорыва в лечении лейкозов. “Палаты были забиты умирающими детьми. Ребенок с тремя сотнями лейкоцитов в крови, привезенный в больницу вечером, не доживал до утра. <…> И я был тем, кого посылали потом общаться с родителями. Попробуйте объяснить Зубродову стратегию последовательных, систематических и объективных испытаний женщине, дочь которой только что впала в кому и умерла”, – вспоминал Фрайрайх[317].

Количество возможных комбинаций и доз увеличилось, когда в 1960-х в клиническом центре НИО появилось свежее противоопухолевое лекарство – винкристин. Новобранец был ядовитым растительным алкалоидом, который получали из мадагаскарского барвинка – стелющегося, похожего на сорняк многолетника с фиолетовыми цветами и стеблями в виде длинных перевитых плетей. (Слово “винкристин” происходит от первого латинского названия этого растения, Vinca rosea, а vinca означает “связывать”.) Винкристин обнаружила в 1958 году фармкомпания Eli Lilly в ходе собственной программы по поиску лекарственных средств[318]. Эта инициатива предполагала перемалывание тонн растительного сырья и проверку полученных экстрактов во всевозможных биологических экспериментах. Хотя изначально винкристин предназначался для лечения диабета, оказалось, что даже в малых дозах он убивает лейкозные клетки. Быстро делящиеся клетки, и лейкозные в том числе, вынуждены интенсивно выстраивать в своей цитоплазме специальный каркас из белковых структур, называемых микротрубочками. Этот динамичный каркас – веретено деления – обеспечивает расхождение хромосомных наборов по дочерним клеткам во время деления. Винкристин связывает белок микротрубочек, блокируя их сборку, а без веретена хромосомы не могут разойтись – кажется, в названии лекарства случайно оказался зашифрован этот механизм.

Когда в копилку лекарственных средств добавился еще и винкристин, борцы с лейкемией столкнулись с парадоксом избытка: как объединить в одну эффективную терапевтическую схему четыре независимо действующих вещества – метотрексат, преднизон, 6-МП и винкристин? И вообще, учитывая высокий потенциал токсичности каждого из них, можно ли найти сочетание, которое уничтожит лейкемию, но не ребенка?

Если всего два лекарства порождали десятки экспериментальных вариантов, то с четырьмя консорциум мог бы потратить на проведение всех необходимых испытаний даже не 50, а 150 лет. Пополнивший тогда кадры НИО Дэвид Натан вспоминал потом ступор, в который повергла всех лавина новых препаратов: “Фрай

и Фрайрайх просто брали и по-разному комбинировали любые доступные лекарства. <…> Число возможных сочетаний, доз и терапевтических схем для четырех или пяти препаратов стремилось к бесконечности. Исследователи могли бы трудиться годами, подбирая лучшие режимы”[319]. Последовательный, систематический и объективный подход Зуброда зашел в тупик. Реальность требовала совершенно противоположного – интуитивного прыжка наугад в бездну смертоносных препаратов.

Выход из тупика Фраю и Фрайрайху указал ученый из Алабамы, Говард Скиппер – педантичный и тихий исследователь, называвший себя “мышиным доктором”[320]. В НИО Скиппер был белой вороной. Если считать лейкемию модельным раком, то Скиппер занимался моделированием модельного рака – искусственно индуцировал и затем изучал лейкемию у мышей. Он использовал особую клеточную линию, L-1210 – способную расти на чашках Петри культуру клеток мышиного лимфоидного лейкоза. Введение лабораторным мышам этой культуры вызывало у них лейкоз (процесс назвали “приживлением” – за сходство с пересадкой нормальной ткани от одного животного к другому).

Скиппер привык видеть в раке не болезнь, а абстрактную математическую сущность. Подсаженные мышам клетки L-1210 делились безудержно, порой дважды в сутки – пугающая скорость даже для рака. Одиночная лейкозная клетка, подсаженная живой мыши, таким образом, воспроизводилась в безумной прогрессии: 1, 4, 16, 64, 256,1024, 4096,16 384, 65 536, 262 144,1 048 576… – и так до бесконечности. За 16–17 дней одна-единственная клетка могла дать два с лишним миллиарда потомков, что превышало общее число клеток крови у мыши.

Скиппер обнаружил, что химиотерапия способна останавливать такое агрессивное клеточное деление у мышей. Методично фиксируя картину жизни и смерти лейкозных клеток на фоне применения разных препаратов, Скиппер сделал два ключевых вывода[321].

Во-первых, химиотерапия убивала при каждом применении фиксированный процент злокачественных клеток вне зависимости от их общего числа в организме. Для каждого лекарства этот процент был величиной уникальной и принципиально важной. Другими словами, если взять мышь со 100 тысячами лейкозных клеток и применить вещество, убивающее за один раунд терапии 99 % этих клеток, то каждый новый раунд будет убивать по 99 % от их остатка, который с каждым разом будет все меньше и меньше: 100 ооо… юоо… ю… – и, наконец, после четвертого раунда сведется к нулю. Получается, уничтожение лейкемии проходило в несколько итераций. Этот повторный процесс напоминал схватку со сказочным чудовищем, которое разрубают пополам, потом рубят пополам каждую половину, а их еще пополам, и так далее…

Во-вторых, в сочетаниях лекарства работали синергично, усиливая действие друг друга. Поскольку разные средства задействовали разные механизмы развития лекарственной устойчивости и повреждали разные клеточные звенья канцерогенеза, их сочетание убивало больше злокачественных клеток и резко понижало шансы оставшихся обзавестись резистентностью. Потому два лекарства обычно оказывались лучше одного, а три – лучше двух. Быстрым чередованием нескольких препаратов за несколько повторных циклов химиотерапии Скипперу удавалось излечивать модельных грызунов от лейкоза.

Эти наблюдения Скиппера привели Фрая и Фрайрайха к закономерному, хотя и пугающему заключению. Если человеческая лейкемия похожа на мышиную модель Скиппера, то детей надо лечить только по многокомпонентным протоколам и несколькими курсами. “Максимально возможную, цикличную, интенсивную, упреждающую”[322] химиотерапию нужно было проводить с почти безжалостной, непреклонной настойчивостью, доза за дозой, доза за дозой, расширяя пределы переносимости. Останавливаться было непозволительно даже после того, как лейкозные клетки исчезали из крови и дети, казалось бы, вылечивались.

Фрайрайх и Фрай теперь были готовы совершить тот интуитивный судьбоносный прыжок в бездну. Они решили испробовать схему, сочетающую сразу четыре лекарства: винкристин, аметоптерин, меркаптопурин и преднизон. Из первых букв этих слов и составили название схемы – ВАМП.

Название это несло в себе несколько намеренно вложенных либо просто побочных смыслов. Слово vamp в английском может означать много чего. Из глаголов это будет, например, “импровизировать” или “латать”; “собирать что-то воедино из кусочков”, которые в любую секунду могут рассыпаться. Из существительных – “коварная соблазнительница”, которая много обещает, но этим все и исчерпывается; а еще – “носок ботинка”, то есть та его часть, на которую приходится вся ударная сила при пинке.

ВАМП, эта высокодозная, четырехкомпонентная, опасная для жизни химиотерапия, может, и имела для Скиппера, Фрая и Фрайрайха несомненный смысл, но многим их коллегам подобная затея казалась ужасающей. Фрайрайх наконец решил обратиться к Зуброду: “Я хочу пролечить их полными дозами винкристина и аметоптерина в сочетании с 6-МП и преднизоном”[324]. Союзы “и” в этой фразе были нарочито выделены для привлечения внимания Зуброда.

Зуброд был ошеломлен. Как гласит старинная медицинская поговорка, яд из лекарства делает доза: все лекарства в той или иной степени токсичны, их просто разбавляют до нужной концентрации. Но противораковые препараты были ядом даже при правильном дозировании[325]. Больной лейкозом ребенок и без того балансировал на грани жизни и смерти, цепляясь за жизнь лишь тонкой физиологической ниточкой. Сотрудники НИО частенько обзывали тот или иной химиопрепарат “отравой месяца”[326]. Если же каждый день накачивать ребенка четырьмя отравами месяца кряду, нет никакой гарантии, что он перенесет их даже в первой дозе, не говоря уж о неделях и неделях.

На национальной конференции, посвященной раку крови, Фрай и Фрайрайх представили свой предварительный план применения ВАМП, однако он не вызвал понимания у аудитории. Даже Фарбер предпочитал назначать по одному лекарству, а второе добавлять только после рецидива – и так далее, следуя медленному, но отлаженному методу консорциума вводить новые лекарства осторожно и последовательно[327]. Фрайрайх вспоминал о той конференции так: “Боже! Это была жуткая, катастрофическая разборка! Нас сперва высмеяли, а потом обозвали жестокими и некомпетентными безумцами”[328]. При ограниченном количестве пациентов и сотнях комбинаций препаратов, подлежащих проверке, каждое новое испытание в области лейкемии обязано было продираться через сложный процесс одобрения рабочей группы. Коллеги считали, что Фрай и Фрайрайх совершают несанкционированный квантовый скачок, и консорциум отказался спонсировать ВАМП – по крайней мере до завершения прочих испытаний.

Однако в последний момент Фраю удалось выцарапать компромисс: испытания ВАМП состоятся в НИО, но вне зоны ответственности консорциума. “Нелепейшая идея! – делился возмущением Фрайрайх. – Для проведения испытаний мы должны были отделиться от той самой группы, в образовании которой сыграли такую важную роль”. Зуброда компромисс тоже не радовал, поскольку рушил взлелеянную им модель сотрудничества. Но что еще хуже, провал испытаний ВАМП означал бы для него настоящий политический кошмар. “Если бы дети умерли, нас обвинили бы в проведении опытов на людях”, – рассказывал Фрайрайх. Все понимали, на сколь зыбкую почву они ступают. Запутавшись в противоречиях, Фрай оставил место председателя рабочей группы по лейкемии. Много лет спустя Фрайрайх признавал, какой рискованной была их затея: “Мы запросто могли убить всех тех ребят”.

Испытания режима ВАМП начались в 1961 году и сразу же показались катастрофической ошибкой – ровно тем кошмаром, которого Зуброд старался избежать.

Первые дети, попавшие в исследование, “уже находились в жутком состоянии, – вспоминал Фрайрайх. – Мы начали ВАМП, и к концу недели многим пациентам сделалось гораздо хуже. Это была катастрофа”. Четырехлекарственная терапия била по всему организму, уничтожая нормальные клетки. Некоторые дети оказались на грани комы, и их приходилось держать на кислороде. Фрайрайх то и дело навещал своих пациентов, уже не надеясь их спасти. “Можете представить себе царившее напряжение, – писал он. – Я прямо слышал уже возмущенный хор голосов: «А мы предупреждали, что этот ребенок умрет»”. Он бродил по отделению, изводя персонал вопросами и предложениями. В нем проснулись отцовские, собственнические чувства. “Это были мои дети. И я искренне старался помочь им”[329].

Все сотрудники НПО напряженно следили за ходом испытаний[330] – ведь это был вопрос жизни и смерти для целого института. “Я хватался за малые дела, – писал Фрайрайх. – Старался устроить малышей поудобнее, приносил аспирин, сбивал температуру, накрывал одеялом”[331]. Брошенные на нестабильные передовые рубежи онкологии, жонглирующие самыми токсичными и футуристическими сочетаниями лекарств, доктора НИО вернулись к своему первоначальному принципу – заботе об удобстве пациентов. Врачи буквально нянчились с ними, сосредоточившись на уходе и поддержке.

Прошли три изнурительные недели. Немногочисленные пациенты Фрайрайха все еще держались на плаву. А потом, когда стало уже совсем невыносимо, все внезапно переменилось. Нормальные клетки костного мозга начали восстанавливаться, а лейкозы – входить в ремиссию. Один за другим результаты биопсии костного мозга сообщали, что лейкозных клеток нет. Эритроциты, лейкоциты и тромбоциты активно воспроизводились выжженным лекарствами костным мозгом – но лейкемия не возвращалась. Повторные биопсии через несколько недель подтвердили то же самое: ни единой лейкозной клетки. Это была ремиссия после почти полного провала – да такая глубокая, какой никто в НИО и ожидать не мог!

Через несколько недель сотрудники института онкологии решились опробовать ВАМП на другой группе пациентов. И снова после катастрофического падения численности клеток – “это как спрыгнуть со скалы, привязав веревку к щиколотке”, вспоминал ощущения один из исследователей[332] – костный мозг словно воскрес и начал восстанавливаться, а лейкемия исчезла. Через несколько дней Фрайрайх робко сделал биопсию, чтобы взглянуть на клетки. Картина оказалась многообещающей: патологии не было, зато повсюду встречались нормальные очаги образования клеток крови.

К 1962 году Фрай и Фрайрайх пролечили несколькими дозами ВАМП шесть пациентов. Ремиссии каждый раз были надежными и длительными. Клинический центр наполнился привычной детской болтовней. Маленькие пациенты, снующие по клинике в париках и шарфиках, пережили уже по два или три курса химиотерапии – небывалое достижение в истории лечения лейкозов. Критики ВАМП-режима мало-помалу перекочевывали в стан сторонников. Другие клинические центры по всей стране присоединялись к экспериментальному протоколу Фрая и Фрайрайха. Пациент “изумительным образом восстановился”[333], отмечал в 1964 году бостонский гематолог, лечивший 11-летнего ребенка. Изумление медленно сменялось приподнятым настроением. Даже Уильям Дамешек, несгибаемый гематолог гарвардской закалки и один из жесточайших противников режима ВАМП, писал: “В среде педиатров-онкологов настроения буквально за одну ночь сменились с сочувственного фатализма на агрессивный оптимизм”[334].

Оптимизм прожил недолго. В сентябре 1963-го, вскоре после возвращения Фрая и Фрайрайха с очередной триумфальной конференции, празднующей неожиданный успех ВАМП, несколько детей, вышедших ранее в ремиссию, вернулись в больницу с незначительными жалобами: головная боль, судороги, периодические покалывания по ходу лицевого нерва.

“Поначалу многие из нас не придали этому особого значения, – вспоминал один гематолог. – Мы были уверены, что симптомы уйдут сами”[335]. Однако Фрайрайх, почти 10 лет изучавший пути распространения лейкозных клеток по организму, знал: головные боли никуда не денутся. К октябрю в клинику вернулось еще больше детей – с онемениями, покалываниями, судорогами, головными болями и лицевым параличом. Фрай и Фрайрайх забеспокоились [336].

Еще в 1880-х Вирхов заметил, что лейкозные клетки могут заселять мозг. Проверяя, не произошло ли так и с их пациентами, два Эмиля сделали детям диагностические пункции. Во время этой процедуры позвоночник прокалывают длинной тонкой иглой и набирают в пробирку несколько миллилитров прозрачной жидкости из спинномозгового канала. Анализ циркулирующей по этому каналу и омывающей головной мозг жидкости (ликвора) в ряде случаев может заменять исследования самого мозга.

В научном фольклоре момент какого-нибудь судьбоносного открытия принято описывать так: участившийся пульс; внезапное высвечивание обычного факта; напряженная секунда замирания перед прозрением, когда наблюдения кристаллизуются и складываются в единый логический узор, будто стекляшки в калейдоскопе; яблоко падает с дерева; человек выскакивает из ванны; неподдающееся уравнение вдруг уравнивает само себя.

Однако бывают и иные моменты открытий, совершенно противоположные и не особо афишируемые, – открытия неудач. Такие мгновения ученые, как правило, переживают в одиночестве. Здесь все очень приземленно: компьютерная томография показывает возвращение лимфомы; клетки, казалось бы, убитые лекарством, возрождаются и множатся; ребенок поступает в больницу с головной болью.

Картина, которую Фрайрайху и Фраю явил микроскоп, заставила их похолодеть: лейкозные клетки роились в ликворе в миллионных количествах, наводняя мозг. Головные боли и онемение были лишь первыми предвестниками грядущего коллапса. В следующие месяцы все прежние пациенты вернулись в НИО с целым спектром неврологических симптомов – с головными болями, “мурашками”, мерцанием в глазах – и один за другим впали в кому. Ни в костном мозге, ни в других частях тела следов рака не было, однако лейкозные клетки оккупировали нервную систему, вызывая быструю и неожиданную гибель.

Во всех этих случаях коварный удар по противораковой терапии наносила собственная же защитная система организма. Спинной и головной мозг запечатаны уже упоминавшейся клеточной прослойкой, гематоэнцефалическим барьером. Эта древняя биологическая система развилась в ходе эволюции, чтобы ограждать мозг от ядов. У человека этот крайне избирательный фильтр не пропускает из крови в мозг нежелательных химических и биологических агентов. Однако, судя по всему, он же не допустил туда и ВАМП, тем самым предоставив раку убежище внутри организма. Лейкозные клетки размножились именно там, захватив единственное место, недосягаемое для химиотерапии. Дети гибли один за другим – сраженные тем самым эволюционным приспособлением, которое предназначалось для их защиты.

Эти рецидивы тяжело ударили по Фраю и Фрайрайху. Сердцу клинициста его испытание дорого, точно родное дитя, – это глубоко личное вложение. И видеть, как столь напряженная и сокровенная инициатива чахнет и гибнет, – все равно что переживать утрату собственного ребенка. Один врач, посвятивший себя противостоянию лейкемии, писал: “Я знаю пациентов, знаю их братьев и сестер, знаю поименно их кошек и собак. <…> Это так же больно, как завершение любовной связи”[337].

После семи напряженных испытаний – то обнадеживающих, то глубоко трагичных – романтическая история в НИО и впрямь подошла к концу. Мозговые рецидивы после применения ВАМП довели атмосферу внутри института до критической точки. Фрай, потративший столько сил на поддержку протокола ВАМП в самые тяжелые моменты, выдержавший 12 месяцев переговоров, манипуляций, уламываний и лести, теперь почувствовал себя опустошенным до предела. Даже неутомимый Фрайрайх начинал терять запал, ощущая нарастающую враждебность сотрудников института. Достигнув вершины своей карьеры, он чувствовал, что устал от бесконечных институтских ссор, которые когда-то его вдохновляли и закаляли.

Зимой 1963 года Фрай перешел из НИО в Андерсоновский онкологический центр в Хьюстоне, штат Техас. Испытания были приостановлены (хотя позднее возобновились в Техасе). Вскоре и Фрайрайх покинул НИО, чтобы присоединиться к Фраю в Хьюстоне. Хрупкая экосистема, поддерживавшая Фрайрайха, Фрая и Зуброда, рассыпалась всего за несколько месяцев.

Промозглым февральским утром 2004 года 24-летний спортсмен Бен Орман обнаружил у себя на шее какую-то шишку. Он сидел дома, читал газету и, рассеянно проведя рукой под лицом, задел пальцами небольшое вздутие размером с изюмину. При глубоком вздохе она втягивалась в грудную полость. Бен отмахнулся от находки. Подумаешь, опухоль – со спортсменами постоянно что-то такое случается: мозоли, распухшие колени, волдыри, шишки, синяки – никто и не помнит, откуда они берутся. Он вернулся к газете, мимолетная тревога исчезла без следа. Непонятное вздутие, без сомнений, тоже когда-нибудь исчезнет.

Однако шишка росла. Росла сперва незаметно, потом решительнее. Через месяц она достигла размера сливы. Бен постоянно ощущал ее во впадинке у ключицы. Встревоженный, он отправился в поликлинику, хоть и стеснялся беспокоить врачей такой ерундой. Медсестра в регистратуре написала на направлении “опухоль на шее”, поставив рядом вопросительный знак.

С этими словами Орман вступил в прежде чуждый ему мир онкологии. Подобно его собственной опухоли, Бена втягивала в себя ужасно странная, обволакивающая со всех сторон вселенная рака. Больничные двери открылись и сомкнулись за ним. Врач в синей униформе вышла откуда-то из-за занавесей и прощупала ему шею сверху донизу. Не успел Бен опомниться, как ему сделали анализ крови, рентген, потом – компьютерную томографию и что-то еще.

Томография показала, что шишка на шее – лишь верхушка уходящего в глубь тела опухолевого айсберга. Под этим сигнальным образованием вниз по шее тянулась целая цепь опухолей, оканчивающаяся разрастанием величиной с кулак прямо за грудиной. Как сообщает студентам-медикам зловещий мнемонический почти-стишок, большие новообразования в передней части грудной клетки, как правило, бывают одним из четырех “Т”: тиреоидный рак (рак щитовидной железы), тимома (рак вилочковой железы), тератома или треклятая лимфома. Проблема Ормана, учитывая его возраст и плотность образования, почти наверняка была номером четыре, лимфомой – злокачественной опухолью лимфатических узлов.

На исходе лета 1963 года Джордж Канеллос, тогда еще старший исследователь НИО, войдя в клинический центр, увидел, как Эмиль Фрай оживленно что-то царапает мелом на доске[363]. Облаченный в белый халат Фрай составлял перечень химических веществ и чертил стрелки. На одной половине доски шел список цитотоксических средств: цитоксан, винкристин, прокарбазин, метотрексат… На другой – список разновидностей рака, которые Зуброд и Фрай хотели сделать своими новыми мишенями: лимфомы, рак молочной железы, рак яичников и рак легких. Две половины доски соединялись меловыми линиями, соотносящими сочетания лекарств с диагнозами, при которых их собирались применять. Казалось, Фрай выводил чисто математические уравнения: А + В убивает С, Е + F уничтожает G.

Лекарства из списка Фрая происходили главным образом из трех источников. Одни, как аминоптерин или метотрексат, были вдохновенными плодами догадок ученых (Фарбер открыл аминоптерин как противораковое средство, вообразив, что антифолат мог бы блокировать деление лейкозных клеток). Другие, как азотистый иприт или дактиномицин, пришли в онкологию из случайных источников вроде человеческого или бактериального химического оружия. Третьи – например, 6-МП – отобрали в ходе целенаправленного скрининга препаратов, при котором тысячи молекул проверяли на способность убивать опухолевые клетки.

Примечательным общим свойством всех этих веществ была способность неизбирательно подавлять клеточное деление. Азотистый иприт, например, повреждает ДНК и убивает практически все делящиеся клетки, но злокачественные страдают чуть больше других – из-за того, что делятся гораздо активнее. Для создания идеального противоопухолевого средства нужно было выявить в злокачественных клетках специфические молекулярные мишени и получить вещество, атакующее именно их. Однако фундаментальная биология рака в 1960-е была настолько плохо изучена, что это представлялось немыслимым. Впрочем, и без таких мишеней Фрай и Фрайрайх вылечили некоторых детей от лейкемии. Даже рядовые клеточные яды, дозированные с разумной отвагой, могли в конце концов уничтожать рак.

Лихая удаль этой логики действовала гипнотически. Винсент де Вита, еще один сотрудник НИО, писал: “Новое поколение исследователей рака в шестидесятые интересовал один общий вопрос: способна ли цитотоксическая химиотерапия вылечить пациентов хоть с каким-нибудь далеко зашедшим злокачественным заболеванием?”[364] Для Фрая и Зуброда существовал лишь один способ ответить на “общий вопрос” – обратить растущий арсенал комбинированной химиотерапии против какого-нибудь другого рака – на этот раз уже солидного – и шаг за шагом повторить путь, пройденный с лейкемией. Если еще один тип рака откликнется на эту стратегию, можно будет поверить, что онкология наконец нащупала универсальное решение общей проблемы. И тогда до излечения всех типов рака будет рукой подать.

Но на какой разновидности заболевания лучше всего испытать этот принцип? Зуброд, де Вита и Канеллос сосредоточились, как и Каплан, на болезни Ходжкина – опухоли, по консистенции переходной между лейкемией и, скажем, раком молочной железы или легкого. К тому времени Каплан в Стэнфорде уже продемонстрировал возможность точного стадирования этой лимфомы и успешного лечения ее местных форм высокодозным облучением расширенного поля. Он уже наполовину решил уравнение – использовал местную терапию для лечения местной формы болезни Ходжкина. Если теперь удастся вылечить ее метастатическую форму агрессивной комбинированной системной химиотерапией, формулировка “универсальное решение” зазвучит правдоподобнее, и уравнение будет решено полностью.

Откровенный, задиристый и решительный уроженец неспокойного Йонкерса, что под Нью-Йорком, бульдозером проторивший себе путь через колледж и медицинский институт, Винсент де Вита пришел в НИО в 1963 году и тотчас очутился на головокружительной орбите Зуброда, Фрая и Фрайрайха. Недогматичность их подхода – он называл их “маньяками в онкологии”[365] – мгновенно заворожила его. Это были сорвиголовы экспериментальной медицины, акробаты, игравшие со смертью и применявшие новые лекарства, которые едва не убивали пациентов. “Кто-то должен наконец показать скептикам, что рак и в самом деле можно вылечить правильным подбором препаратов”, – напутствовал себя де Вита. В начале 1964 года он затеял серию экспериментов, твердо вознамерившись доказать неправоту тех самых скептиков.

В первом его исследовании интенсивной комбинированной химиотерапии для продвинутых стадий болезни Ходжкина тестировали высокотоксичный коктейль с аббревиатурой МОМП: азотистый иприт (“Мустарген”), винкристин (“Онковин”), метотрексат и преднизон. В испытание включили всего 14 пациентов. Все они переносили лечение предсказуемо тяжело, были госпитализированы и помещены в изолированные боксы для предотвращения инфекций в период катастрофического дефицита лейкоцитов. В НИО ожидаемо раскритиковали и эту схему как очередной квантовый скачок в смертоносный мир смешанных ядов. Как водится, вмешался Фрай, усмирил критиков, и программа продолжилась[366].

В том же 1964-м де Вита усовершенствовал протокол, заменив метотрексат на более сильное средство, прокарбазин, и продлив терапию с двух с половиной месяцев до шести. С помощью единомышленников из числа молодых сотрудников института он начал набирать пациентов с продвинутыми стадиями болезни Ходжкина для испытания этого нового коктейля, МОПП. Как и лимфобластный лейкоз, болезнь Ходжкина встречается достаточно редко, однако долго искать пациентов не пришлось. Ее поздние стадии, чаще всего сопровождаемые “В-симптомами” (лихорадкой, потерей веса, потливостью), считались неизлечимыми. Молодых мужчин и женщин (этот недуг предпочитает 20-30-летних) направляли в НИО как безнадежных, а потому они были идеальными подопытными. За три года де Вита и Канеллос сформировали выборку из 43 пациентов. Девятерых уже подвергали массированному облучению с постепенным расширением поля, но болезнь развивалась и распространялась, давая множественные метастазы. Другим неоднократно проводили химиотерапию по разным однокомпонентным протоколам, но длительного ответа так и не добились.

И вот, точно так же, как это было с детьми, больными лейкозом, в институте каждые две недели появлялась новая группа участников испытаний[367]. Они занимали пластиковые стулья клинического центра, выстраивались в очереди за бесплатным печеньем, нервно дожидались сокрушительной атаки экспериментальных лекарств. Самой младшей из больных исполнилось 12, клетки лимфомы оккупировали ее печень и легкие. У 13-летнего мальчика болезнь Ходжкина затронула плевральную полость, скопление патологической жидкости вокруг легких мешало ему дышать. Самой старшей пациентке было 69, лимфома пережимала у нее вход в кишечник.

Одна ласточка весны не делает, а две уже что-то да значат. К осени 1968 года, когда в Бетесде и Мемфисе объявили о значительных успехах испытаний, онкологический ландшафт претерпел тектонический сдвиг. На рубеже 1950-1960-х, по воспоминаниям де Виты, “чтобы быть химиотерапевтом, <…> требовалось не только старое доброе мужество, но и мужество убеждать, что рак рано или поздно поддастся лекарствам. Доказательства были совершенно необходимы”[383].

Спустя десять лет запросы изменились. Случаи излечения ОЛЛ высокодозной химиотерапией еще можно было счесть капризом природы, но успех той же стратегии в лечении болезни Ходжкина уже наводил на мысль о глобальном принципе. “Революция началась”, – писал де Вита[384]. Ему вторил Кеннет Эндикотт, директор НИО: “Следующий шаг – полное излечение – уже не за горами”[385].

В Бостоне Фарбер решил отметить великолепные новости в привычной для него манере – закатить грандиозный прием. Найти символический повод для праздника оказалось нетрудно. В сентябре 1968-го Фонду Джимми исполнился 21 год[386]. Фарбер обыграл это событие как символический 21-й день рождения Джимми, совершеннолетие “ребенка, больного раком”. Банкетный зал отеля “Статлер”, у которого Variety Club в 1950-х выставлял сделанный в форме бейсбольного мяча ящик для пожертвований Джимми, подготовили к грандиозному торжеству. Список гостей включал блестящий круг общения Фарбера – врачей, ученых, филантропов и политиков. Мэри Ласкер приехать на прием не смогла, но послала Элмера Бобста представлять Американское онкологическое общество. НИО представлял Зуброд. Из Бетесды прибыл Кеннет Эндикотт.

Но в списке гостей подозрительно не хватало самого именинника – Джимми, то есть Эйнара Густафсона. Фарбер знал о его судьбе – и даже расплывчато сообщил прессе, что Джимми жив и здоров, – но намеренно скрывал все остальное. Он хотел, чтобы Джимми оставался символом, воплощением благой идеи. Настоящий же пациент вернулся к уединенной жизни на ферме в сельском районе Мэна, где теперь вел хозяйство с женой и тремя детьми – такое возвращение нормальности и знаменовало его победу над раком. На тот момент ему исполнилось 32, и уже почти 20 лет никто не фотографировал его и не приставал с расспросами.

К концу вечера кофейные чашечки исчезли со столов, и Фарбер поднялся на сцену в лучах прожекторов. Клиника Джимми, отметил он, сейчас переживает “самое удачное время в истории науки и медицины”. Организации и обычные люди по всей стране – “«Вэрайети-клаб», киноиндустрия, «Бостон брэйвз», <…> «Ред соке», мир спорта, пресса, телевидение, радио” – все сплотились вокруг рака. И праздновали сегодня в этом зале рождение не отдельного человека, подчеркнул Фарбер, а дружного сообщества, сомкнувшего когда-то свои ряды для борьбы с болезнью.

Это сообщество теперь ощутило себя на пороге прорыва. Как сформулировал де Вита, “нашелся недостающий кусочек терапевтической головоломки – эффективная химиотерапия для лечения системного рака”. Высокодозная комбинированная химиотерапия сулила излечить все разновидности рака – знай подбирай правильные сочетания. “Химический арсенал в руках терапевтов, – заметил один писатель, – наделяет их таким же могуществом, <…> какое было у героического хирурга, орудовавшего скальпелем на рубеже веков”[387].

Перспектива обрести методологическое решение для лечения всех видов рака опьяняла онкологов – равно как и сплотившиеся вокруг рака политические силы. Суть набиравшей обороты антираковой кампании отлично воплотилась в слове “война” – мощная, жадная, захватывающая новые территории. Для войны требуются противники, оружие, солдаты, раненые, уцелевшие, сторонние наблюдатели, коллаборационисты, стратеги, стражи и победы – метафорические аналоги оказалось нетрудно найти для всех и в этой кампании.

Любой войне требуется еще и четкое определение врага – так даже бесформенный противник обретает форму. Рак, болезнь колоссального разнообразия и невероятной изменчивости, был преподнесен в виде единой, монолитной сущности. Это было одно заболевание. Как лаконично выразился хьюстонский онколог Исайя Фидлер[388], считалось, что рак имеет “одну причину, один механизм и одно лечение”[389].

Промозглым воскресным утром 9 декабря 1969 года в Washington Post появилось большое, на целую страницу, обращение:[412]

Текст сопровождался выразительной иллюстрацией. В нижней части страницы громоздилось рыхлое скопление раковых клеток. Некоторые из них отделялись от общей массы и рассылали молодь – метастазы – через весь текст. Они выедали некоторые буквы, как рак выедает дырки в костях.

Незабываемая картинка, вызывающая. Клетки движутся по странице, чуть ли не сталкиваясь друг с другом в своем неистовстве, делятся с гипнотизирующей скоростью и… дают метастазы в воображение читателя. Это рак в самой наглядной его форме – увеличенной, отвратительной, неприкрытой.

Это декабрьское обращение ознаменовало судьбоносный перекресток в истории рака. Им рак возвещал свой окончательный выход из мрачных медицинских подполий под яркие прожектора общественного внимания, свой новый статус болезни государственного и международного значения. Новое поколение уже не перешептывалось о раке. Он был повсюду – в газетах и книгах, театрах и кино: в 450 статьях, опубликованных газетой New York Times в 1971 году; в пробирающем до мурашек “Раковом корпусе” Александра Солженицына; в фильмах “История любви” (1970) – об умирающей от лейкемии 24-летней девушке, “Бей в барабан медленно” (1973) – о бейсболисте, у которого диагностировали болезнь Ходжкина, “Песня Брайана” – о звезде футбольной команды “Чикаго беарз” Брайане Пикколо, умершем от рака яичек. В разделы “Письма в редакцию” всевозможных газет и журналов хлынул поток корреспонденции. Один подписчик рассказывал Wall Street Journal, как его семья “погрузилась в бездну немой агонии”, когда у сына нашли злокачественную опухоль[413]. “Рак меняет жизнь, – писала женщина, перенесшая мастэктомию. – Он меняет привычки. <…> Все обретает больший масштаб”[414].

Теперь, в ретроспективе, видно, что в этом масштабировании было нечто предопределенное, более глубокий резонанс – как будто бы рак ударил по туго натянутым струнам тревоги, уже и без того дрожавшим в душе миллионов. Если недуг столь сильно поражает воображение целой эпохи, возможно, он просто затрагивает ее скрытые болевые точки. СПИД так запугал поколение 1980-х отчасти потому, что оно было одержимо своей сексуальностью и свободой; атипичная пневмония посеяла панику по поводу глобального распространения вируса как раз тогда, когда Запад взволновали вопросы глобализма и “социального заражения”. Каждая эпоха выбирает недуг по себе. Общество, словно запущенный психосоматический больной, приурочивает свои медицинские проблемы к психологическим кризисам – и болезнь затрагивает ту самую, уже трепещущую глубинную струну.

То же и с раком. Как выразилась писательница, социолог и философ Рената Салецл, в 1970-е “произошла радикальная перемена в восприятии объекта ужаса”: страх перед внешней угрозой сменился страхом перед внутренней[415]. В 1950-е американцев, страдавших от издержек холодной войны, преследовал страх уничтожения извне: бомбами и боеголовками, отравленной водой, коммунистическими полчищами и пришельцами из космоса. Обществу казалось, что главные грозящие ему опасности исходят извне. Фильмы ужасов – барометры уровня тревожности в масс-культуре – рисовали вторжения инопланетян, захваты мозга паразитами и кражу тел: “Оно пришло из далекого космоса”, “Человек с планеты Икс”.

Однако в начале 1970-х фокус тревожности – “объект ужаса”, по выражению Салецл, – резко сместился с внешнего на внутреннее. Гниение, полный отвращения ужас – биологическое разложение и сопутствующее ему разложение духа – перенеслись внутрь общественного организма, а по аналогии и внутрь человеческого. Американское общество все еще находилось под угрозой, но теперь она исходила изнутри. И эта перемена отразилась в названиях фильмов ужасов: “Изгоняющий дьявола”, “Они пришли изнутри”[416].

Рак олицетворял этот глубинный ужас, был предельным воплощением внутреннего врага: мародерствующие клетки, этакие внутренние чужие, выползающие из твоего собственного тела и захватывающие его изнутри. Страх перед “Большой Бомбой”, как писал один обозреватель, сменился ужасом перед “Большим «Р»”:

Ласкериты и представить себе не могли, каким выраженным, вездесущим и влиятельным окажется этот метафорический сдвиг. Обращение онкологического общества в газете свидетельствовало о стратегическом перераспределении сил. Адресовав письмо президенту от лица и во имя “миллионов американцев”, ласкериты осуществили тактически безупречный разворот. В прошлом они просили у народа средства для раковых фондов. Теперь же, попросив более координированного наступления на рак ради народа, обнаружили, что неизмеримо выросли в глазах общественности. Лекарство от рака вплелось в саму ткань великой американской мечты. “Противостоять крупным тратам на онкологические программы, – сказал один обозреватель историку Джеймсу Паттерсону, – все равно что ополчиться на мать, яблочный пирог и флаг”[418]. В Америке даже президент не сможет игнорировать столь могущественный триумвират.

Нетерпеливый, напористый и целеустремленный президент Ричард Милхауз Никсон питал слабость к нетерпеливым, напористым и целеустремленным проектам. Концепция науки как бесконечного поиска смутных истин раздражала его и вызывала резкое неприятие. Никсон частенько сетовал, что ученые “ни черта не смыслят” в научном менеджменте, и не любил финансировать изыскания с открытым финалом[419]. Он считал, что откормленные щедрыми федеральными грантами ученые – в его администрации их называли чокнутыми или шельмецами – стали слишком заносчивыми и самостоятельными. Никсон хотел “привести их в форму”.

“Приведение в форму” сводилось к тому, чтобы вырвать контроль над наукой из рук академических “чудиков” и передать новой бюрократии – менеджерам, которые привнесут в науку дисциплину и подотчетность. Ли Дюбриджа, олдскульного атомного физика из Калифорнийского технологического института, сняли с поста президентского советника по науке и назначили вместо него Эда Дэвида, импульсивного и динамичного управленца, бывшего инженера лаборатории Белла. Это событие должно было послужить для всего научного сообщества отмашкой приходить в форму. Дэвид стал первым президентским советником по науке, вышедшим из промышленной лаборатории и не имевшим прямых связей с университетскими кругами. Его задачей было добиться эффективной работы научных шестеренок, перенаправить энергию науки на достижение четко поставленных национальных целей. Что было нужно ученым – и чего требовала общественность, – так это не “бескрайние рубежи”, за которые ратовал Вэнивар Буш, а дисциплина с прагматическими рубежами и четким конечным результатом.

Следовательно, Мэри Ласкер осталось лишь укрепить веру обращенных. В 1969 году, ведомая своим уникальным стратегическим гением, Ласкер предложила создать “нейтральный” комитет экспертов под названием “Комиссия по победе над раком”[420]. Комитету вменялось в обязанность консультировать президента в вопросах организации эффективной систематической борьбы с раком. Комитет, как писала Мэри Ласкер, “должен включать представителей космической науки, промышленников, администраторов, планировщиков и специалистов в области онкологических исследований, <…> которым вверяется любой ценой обрисовывать для Конгресса возможности борьбы с раком”[421].

Разумеется, Ласкер позаботилась о том, чтобы в рядах комитета – впоследствии его назвали консультационной группой – нейтральных не было. Все участники группы тщательно отбирались из числа друзей, соратников и сторонников Ласкер, уже и без того завербованных на Войну с раком. Сиднея Фарбера избрали сопредседателем совместно с техасским сенатором Ральфом Ярборо (как и Листер Хилл, он был одним из самых давних союзников Ласкер в Конгрессе)[422]. Соломона Гарба включили в комитет благодаря его книге. Из Мемориальной больницы привлекли Джозефа Бурченала, из Онкологического института Розвелла Парка – Джеймса Холланда, из Стэнфорда – Генри Каплана. К группе присоединился и Бенно Шмидт, партнер в авторитетной нь10-йоркской инвестиционной компании и основной жертвователь Мемориальной больницы. (Из-за недюжинных организаторских способностей и неиссякаемой энергии Шмидту скоро предложили возглавить группу вместо Фарбера и Ярборо. Жирным плюсом здесь послужило и то, что он был республиканцем и доверенным лицом президента Никсона.) Таким образом, политика, наука, медицина и финансы слились для разработки национального ответа раку. Для поддержания видимости нейтралитета 2 июня 1970-го Ярборо отправил Мэри Ласкер письмо “с просьбой” присоединиться к группе (хотя внизу послания он приписал: “Письмо к Вам должно быть отправлено первым, ведь все это – благодаря Вашему гению, энергии и желанию помочь”).

Итоговый отчет консультационной группы, озаглавленный “Национальная программа победы над раком”, опубликовали зимой 1970 года[423]. Выводы оказались вполне предсказуемы: “В прошлом, когда федеральное правительство хотело обозначить наивысший приоритет научного проекта такого же масштаба и значимости, как борьба с раком, успешным оказывалось решение передать ответственность за проект независимому агентству”. По сути, консультационная группа осторожно намекала, что нужно создать независимое агентство по борьбе с раком – этакое НАСА от онкологии.

Стартовый бюджет новой организации должен был облегчить государственную казну на 400 миллионов долларов, а потом ежегодно повышаться на 100–150 миллионов, чтобы к середине 1970-х достичь миллиарда. Когда Шмидта спросили, считает ли он, что страна может “позволить себе такую программу”, он без колебаний ответил: “Мы не только можем позволить себе эту программу, мы не можем позволить себе обойтись без нее”[424].

Фарберу повезло жить в правильное время, но, пожалуй, еще больше повезло в правильное время умереть. Год его смерти – 1973-й – ознаменовал начало периода разброда и шатаний в истории онкологии. Теории пошатнулись, поиски лекарств забуксовали, испытания зачахли, а академические собрания выродились в тотальные свары. Радиотерапевты, химиотерапевты и хирурги ожесточенно сражались за власть и информацию. Временами казалось, что Война с раком превратилась в войну внутри рака.

Распад начался с самого ядра онкологии. Радикальная хирургия, любимое наследие Холстеда, в 1950-1960-е пережила настоящий бум. На хирургических конференциях по всему свету преемники Холстеда – влиятельные и прямолинейные хирурги вроде Кушмана Хаагенсена и Джерома Урбана – во всеуслышание заявляли, что сумели даже превзойти великого мастера в радикализме. “В своих атаках на карциному груди, – писал Хаагенсен в 1956 году, – я исходил из фундаментального принципа, что заболевание даже на ранней стадии – враг до того грозный, что мой долг – выполнить операцию настолько радикальную, насколько <…> позволяет анатомия”[450].

Так радикальная мастэктомия превратилась в суперрадикальную, а потом и в ультрарадикальную – в высшей степени тяжелую и калечащую процедуру, когда удаляли молочные железы, грудные мышцы, подмышечные лимфоузлы, грудную стенку, а иной раз и ребра, часть грудины, ключицу, а также внутригрудные лимфоузлы.

Холстеда тем временем возвели в ранг святого – покровителя онкохирургии, божества, лелеющего свою всеобъемлющую теорию рака. Обладая поистине шекспировским чутьем на звонкую фразу, он назвал ее “центробежной теорией”[451]. Основная идея состояла в том, что рак склонен распространяться по телу из единого центра этакой расширяющейся спиралью, точно от действия злокачественной центрифуги. Рак молочной железы, заявлял Холстед, бросается из груди в подмышечные лимфатические узлы (опять же поэтически названные им “стражами”[452]), а затем злонамеренно отправляется с кровью в печень, легкие и кости. Значит, задача хирурга состоит в том, чтобы остановить это центробежное движение, вырезав из тела каждый раковый кусочек – образно говоря, как можно раньше сломать набирающую обороты центрифугу. Поэтому оперировать ранние стадии рака молочной железы надо агрессивно и без сожалений. Чем больше хирург режет, тем лучше лечит.

Для пациенток это маниакальное усердие стало своеобразной терапией. Женщины с восторженным благоговением писали своим хирургам, умоляя не щадить ножа, как будто операция была анагогическим ритуалом, мгновенно избавляющим от рака и возносящим к полному здоровью. Хаагенсен превратился из хирурга в шамана. “Без сомнения, – писал он о своих пациентках, – они в какой-то степени перекладывают груз [недуга] на меня”[453]. Другой хирург делился жутковатым откровением, что иной раз “оперировал рак молочной железы чисто ради морального эффекта”. Он же в частном порядке замечал: “Я не разочаровался в вере, что когда-то в будущем карциному научатся лечить, но к этому благословенному достижению, убежден, приведет не нож хирурга”[454].

Зловещее свержение радикальной хирургии с пьедестала, должно быть, дало химиотерапевтам пищу для размышлений. Однако у них были собственные фантазии о радикализме и свой радикальный арсенал для борьбы с раком.

Хирургия, традиционный для этой войны боевой топор, считалась примитивной, неизбирательной и утомительной. Для полного изничтожения рака теперь требовалась, как выразился один врач, “крупномасштабная химиотерапевтическая атака”[481].

Каждое сражение нуждается в знаковом поле боя. В конце 1970-х символической ареной Войны с раком стали отделения химиотерапии: “Наши траншеи и блиндажи”, – называли их терапевты[482]. Пациент, попадая в отделение, по меткому выражению Сьюзен Зонтаг, автоматически получал гражданство в царстве недуга.

В 1973 году журналист Стюарт Олсоп томился в одном из таких отделений НИЗ ради лечения редкого и точно не определенного заболевания крови. Переступив порог больницы, он оказался в дезинфицированной версии ада. “Бродя по клиническому центру, в коридорах или лифтах время от времени натыкаешься на чудовищное подобие человека, оживший ночной кошмар с отвратительно обезображенным лицом или телом”, – писал он[483]. Пациентов даже в “гражданской” одежде легко было узнать по рыжеватому оттенку кожи – последствию химиотерапии, а под этой рыжиной пряталась характерная для раковой анемии бледность. Пространство напоминало чистилище без малейшей лазейки для спасения – без выхода. В застекленном рекреационном помещении, где больные совершали моцион, окна затягивала прочная проволочная сетка, чтобы узники отделения не прыгали с балюстрады.

В палатах царила коллективная амнезия: для выживания забывчивость порой необходима не меньше, чем память. “Хотя это и было раковое отделение, – писал один антрополог, – и пациенты, и персонал тщательно избегали слова «рак»”[484]. Жизнь пациентов подчинялась своду правил: “принятые роли, строгий распорядок дня, постоянные раздражители”[485]. Искусственно придаваемая жизнерадостность (совершенно необходимая солдатам, идущим в бой) еще сильнее обостряла в отделении ощущение безотрадности: в одном крыле, где лежала умирающая от рака груди женщина, “стены в коридорах были желтые и оранжевые, а в палатах – белые в бежевую полосочку”[486]. Чтобы вселить в палаты больше оптимизма, медсестры носили униформу с мультяшными улыбающимися физиономиями на желтых пуговицах[487].

Отделения создавали не только психологически изолированную среду, но и особое физическое микроокружение, стерильный пузырь, в котором можно было адекватно тестировать ключевую гипотезу онкологической химиотерапии – что рак возможно искоренить смертоносной бомбардировкой ядами. Это, безусловно, был эксперимент. Олсоп подчеркивал в своих записях: “Спасение отдельного пациента – миссия не главная. Да, здесь прикладывают огромные усилия, чтобы сохранить больному жизнь или хотя бы продлить ее как можно дольше. Однако основная цель тут не в спасении конкретного пациента, а в том, чтобы найти способ спасать всех остальных”[488].

Пока армада цитотоксической терапии готовилась к еще более яростным сражениям с раком, на боевой периферии начали раздаваться отдельные голоса несогласных. Эти голоса связывали две общие темы.

Во-первых, диссиденты заявляли, что неизбирательная химиотерапия, вливающая в больных цистерны ядов, не может быть единственной стратегией наступления на рак. Что бы ни гласила актуальная догма, раковые клетки обладают уникальными, специфическими уязвимыми местами, делающими их особенно чувствительными к химическим веществам, практически безопасным для нормальных клеток.

Во-вторых, обнаружить такие химические вещества можно лишь изучением глубинных биологических особенностей раковых клеток каждого типа. Терапию, специфичную для того или иного рака, подобрать возможно, однако делать это нужно “снизу вверх”, разгадав фундаментальные биологические загадки каждого типа опухолей, а не “сверху вниз”, ужесточением химиотерапии и эмпирическим подбором клеточных ядов. Прежде чем начать избирательную атаку на злокачественные клетки того или иного типа, надо определить их биологическое поведение, их генетическую составляющую и уникальные слабые места. Поиски “волшебной пули” следует начинать с нахождения “волшебной цели”.

Самый мощный голос издавал самый неожиданный источник – урологический хирург Чарльз Хаггинс[512], по роду занятий не имеющий отношения ни к клеточной биологии, ни к научной онкологии: больше всего его интересовала физиология желез. Хаггинс родился в 1901 году в Новой Шотландии, в начале 1920-х учился в Гарвардской медицинской школе (где мимолетно пересекся с Фарбером) и получил квалификацию хирурга общей практики в Мичигане. В 1927 году, в возрасте 26 лет, он поступил в штат Чикагского университета хирургом-урологом, специалистом по заболеваниям мочевого пузыря, почек и половых органов.

Назначение Хаггинса иллюстрировало выдающуюся самоуверенность или даже гордыню тогдашней хирургии: он ведь не проходил подготовки ни по урологии, ни по онкологии. В ту эпоху хирургическая специализация оставалась понятием расплывчатым. По общепринятой логике, если человек умел вырезать аппендикс или лимфоузел, то что помешало бы ему научиться вырезать почку? Хаггинс “добрал” урологию на лету – за шесть недель, по учебнику – и, преисполненный оптимизма, явился в Чикаго, рассчитывая найти там процветающую, оживленную практику. Однако его новая клиника, расположенная в каменной башне нео-готического стиля, пустовала всю зиму (очевидно, расплывчатость хирургической специализации не слишком вдохновляла больных). Хаггинсу надоело сидеть в продуваемой сквозняками пустой приемной, заучивая наизусть учебники и журналы, и он сменил тактику: организовал лабораторию, где в ожидании пациентов коротал дни за изучением урологических болезней.

Выбор врачебной специализации означает выбор и одной из основных телесных жидкостей: для гематологов это будет кровь, для гепатологов – желчь. Хаггинсу достался секрет простаты (предстательной железы): желтоватая жидкая смесь солей и сахаров, питающая и увлажняющая сперматозоиды. Источник этой жидкости – небольшая железа, расположенная в промежности у мужчин, – как бы обнимает верхнюю часть мочеиспускательного канала (ее обнаружил и изобразил в анатомическом атласе Андреас Везалий). Формой и размером она напоминает грецкий орех, однако таит чудовищную онкологическую угрозу. На долю рака простаты приходится треть всех случаев рака у мужчин – в шесть раз больше по сравнению с лейкемией и лимфомами. При вскрытии трупов мужчин старше 60 лет у каждого третьего находят признаки злокачественной опухоли простаты.

При такой потрясающей распространенности рак простаты еще и удивительно неоднороден по характеру течения. У подавляющего большинства больных он развивается вяло – старики чаще умирают с раком простаты, чем от него, – но у некоторых опухоль агрессивно прорастает в соседние ткани и метастазирует, образуя вторичные очаги в костях и лимфатических узлах.

Хаггинса, собственно, интересовал не рак, а физиология простаты[513]. Было известно, что женские гормоны, например эстроген, регулируют рост тканей молочной железы. Рассуждая по аналогии, можно было предположить, что мужские гормоны регулируют нормальный рост простаты, а значит, и образование ее основного продукта. В конце 1920-х Хаггинс изобрел приспособление для сбора ценных капель секрета простаты у собак. Он отводил мочу через катетер непосредственно из мочевого пузыря, а к выводным протокам простаты подшивал пробирку. Это было единственное его хирургическое изобретение за всю жизнь.

Теперь у Хаггинса появилась возможность оценивать функции простаты по количеству ее продукта. Он обнаружил, что после удаления у пса яичек – и, соответственно, радикального падения уровня тестостерона – простата сморщивается, уменьшается в размерах и почти перестает вырабатывать секрет. Если же он вводил кастрированным собакам очищенный тестостерон, экзогенный гормон предотвращал уменьшение простаты. Таким образом, размножение и функционирование клеток железы напрямую зависели от гормона тестостерона. Женские половые гормоны поддерживают жизнь клеток молочной железы, а мужские, как выяснилось, действуют так же на клетки простаты.

Хаггинс хотел было углубиться в метаболизм тестостерона и клеток простаты, однако его экспериментам помешала своеобразная проблема. Из всех млекопитающих рак простаты встречается только у собак, людей и львов – и во время работы Хаггинс регулярно сталкивался с заметными опухолями у подопытных животных. “Было весьма досадно во время метаболического исследования натолкнуться на собаку с раком простаты”, – писал он[514]. Первым его побуждением было просто исключать таких животных из привычных физиологических изысканий, но потом он задумался: “Если дефицит тестостерона столь губительно действует на нормальные клетки простаты, то как он повлияет на раковые?”

“Да почти никак”, – ответил бы любой уважающий себя онколог, ведь раковые клетки изменены и ведут себя совершенно невменяемо: они расторможены, неуправляемы и усмиряются лишь самыми токсичными сочетаниями лекарств. Нормальные сигналы и гормоны, регулирующие работу обычных клеток, им давно побоку – все, что у них остается, так это до крайности патологическое, яростное и автономное воспроизводство, быстро стирающее даже воспоминания о нормальности.

Однако некоторые формы рака не подчиняются этому принципу, и Хаггинс об этом знал. Например, какие-то опухоли щитовидной железы продолжают, как и нормальные ее клетки, вырабатывать тиреоидные гормоны – молекулы, стимулирующие рост тканей организма. Такие злокачественные клетки сохраняют память о своей прежней идентичности. Хаггинс обнаружил, что клетки рака простаты тоже хранят физиологическую “память” о своем происхождении. Когда он удалял яички у собак с раком простаты, тем самым лишая раковые клетки главного источника тестостерона, опухоли сокращались в считаные дни. Фактически если нормальные клетки простаты нуждались в тестостероне, то злокачественные были полностью зависимы от него, и резкое прекращение его поступления действовало как самое мощное лекарство. “Рак вовсе не обязательно автономная и самоподдерживающаяся сущность, – писал Хаггинс. – Злокачественный рост могут поддерживать и подстегивать гормоны хозяйского организма”[515]. Связь между делением нормальных и раковых клеток оказалась гораздо теснее, чем думали прежде: рак могли пестовать сами наши тела.

Испытания тамоксифена в отделении Мойи Коул были рассчитаны на женщин с поздними стадиями рака молочной железы. Однако по ходу дела Коул начала обдумывать альтернативную стратегию. Обычно клинические исследования нового противоопухолевого лекарства неуклонно продвигаются в сторону преобладания все более и более тяжелых случаев (по мере распространения вестей о новом препарате все больше отчаявшихся больных стремится испробовать его как последнюю надежду на спасение). Однако Коул замыслила движение в обратном направлении. Что, если проверить тамоксифен на женщинах с более ранними стадиями заболевания? Если лекарство способно замедлить развитие агрессивного рака IV стадии, уже рассеявшего метастазы по всему телу, то, может, оно еще лучше подействует на рак II стадии, затронувший лишь местные лимфоузлы?

Так Коул, сама о том не подозревая, по кругу вернулась к логике Холстеда, который изобрел радикальную мастэктомию, исходя из предпосылок, что атаковать даже ранние стадии рака надлежит решительно и исчерпывающе – “вычищая” все предполагаемые резервуары болезни, даже если следов рака в них не видно. Результатом стала гротескная операция, безжалостно калечащая женщин даже с маленькими, ограниченными опухолями ради предотвращения рецидивов и метастазов. Но Коул задумалась: а не пытался ли Холстед вычистить авгиевы конюшни рака, руководствуясь правильными намерениями, но используя неподходящие инструменты? Хирургия просто не могла удалить незримые очаги рака. Быть может, тут нужна системная терапия сильнодействующим веществом – то самое “послеоперационное лечение”, о котором с 1932 года мечтал Уилли Мейер?

Еще до появления тамоксифена на клиническом горизонте за вариант этой идеи ухватилась группа ученых-отступников из НИО. В 1963 году, почти за 10 лет до того, как Мойя Коул завершила испытания в Манчестере, 33-летний онколог из НИО Пол Карбон[536] запустил исследование, призванное проверить, даст ли какой-то эффект химиотерапия у пациенток, которым удалили первичную опухоль на ранней стадии рака груди, – то есть у женщин без видимых следов неоплазии. Карбона вдохновлял святой – покровитель отступников НИО, Ли Чиуминь, уволенный за то, что неканонически долго лечил метотрексатом больных раком плаценты после видимого исчезновения опухолей.

Ли изгнали с позором, однако погубившая его стратегия – применение химиотерапии для “очистки” организма от остаточных очагов рака – постепенно набирала в институте популярность. В своем небольшом испытании Карбон обнаружил, что при раке молочной железы добавление послеоперационной химиотерапии заметно снижало частоту рецидивов. Для обозначения этого типа лечения Карбон и его группа использовали слово “адъювантный” — от латинского “помогать”. Адъювантная химиотерапия, рассуждал Карбон, должна стать помощницей хирурга. Она искоренит микроскопические остаточные очаги злокачественного роста в теле – по сути, завершит начатый Холстедом гераклов труд по очищению организма от рака.

Однако хирурги не желали помощи ни от кого – и менее всего от химиотерапевтов. В середине 1960-х, когда пьедестал под радикальной мастэктомией расшатывался все сильнее, большинство хирургов, удалявших опухоли груди, начали видеть в химиотерапевтах недружественных соперников, которым нельзя доверять ни в чем, и уж особенно не в деле улучшения исходов оперативного лечения. Поскольку гегемония хирургии распространялась на все, что касается рака молочной железы (и после постановки диагноза все пациентки сразу вверялись заботе хирургов), Карбону просто неоткуда было набирать участниц для своих испытаний. “Если не считать отдельных больных, перенесших мастэктомию в НИО, <…> исследование так и не сдвинулось с мертвой точки”, – вспоминал он[537].

И все-таки Карбон нашел альтернативу. Когда хирурги отвернулись от него, он обратился к особому представителю их цеха, который сам отвернулся от коллег, – к Берни Фишеру, попавшему в водоворот противоречий, связанных с испытанием хирургических подходов при раке молочной железы. Фишера сразу же заинтересовала идея Карбона, потому что и сам он мыслил в том же русле. Однако он мог вынести лишь одну битву в единицу времени. Собственный проект Фишера[538] – сравнительная проверка эффективности радикальной и щадящей мастэктомии – продвигался с жутким скрипом, так что убедить хирургов присоединиться еще и к испытаниям сочетания хирургии и химиотерапии было задачей непосильной.

На помощь пришла группа итальянских ученых. В 1972 году, когда НИО подыскивал место для проведения исследований адъювантной химиотерапии[539], Бетесду посетил онколог Джанни Бонадонна. Вежливый, представительный, изысканный итальянец в штучных миланских костюмах произвел на институтский персонал неизгладимое впечатление. Бонадонна узнал от де Виты, Канеллоса и Карбона о том, что они испытывают разные сочетания препаратов в лечении распространенного, то есть далеко зашедшего, рака молочной железы и уже нашли многообещающий коктейль из цитоксана (родственника азотистого иприта), метотрексата и фторурацила (ингибитора синтеза ДНК). Эта схема с аббревиатурой ЦМФ отличалась относительно легкими побочными эффектами при достойной профилактической активности в отношении микроскопических опухолей – идеальное сочетание для адъювантной терапии рака груди.

Онкология застряла на судьбоносном перекрестке между трезвой реальностью настоящего и шумихой былых обещаний, однако в ноябре 1985 года биолог из Гарварда по имени Джон Кэрнс возродил попытки измерить прогресс в войне с раком.

Слово “возрождение” предполагает уже свершившееся погребение. В последний раз сводную оценку положения дел в Войне с раком представлял в 1937 году журнал Fortune, а далее эта затея оказалась погребенной – как ни странно, избытком информации. Каждый микроскопический шаг в этой войне средства массовой информации пережевывали так обстоятельно, что различить траекторию общего движения стало невозможно. Кэрнса отчасти и побудила к действию чрезмерная зернистость пейзажа минувшего десятилетия. Ему хотелось очистить от шелухи подробностей и выставить на всеобщее обозрение картину в целом, с высоты птичьего полета. Увеличилась ли средняя выживаемость онкологических больных? Преобразовались ли несусветные деньги, брошенные после 1971 года на Войну с раком, в ощутимые клинические достижения?

Чтобы количественно оценить “прогресс”, метрику очевидно туманную, Кэрнс для начала реанимировал старый архив, ведущийся со времен Второй мировой войны, – реестр, куда методично вносили статистические данные по каждому штату обо всех умерших от того или иного вида рака. “Эти списки, – писал Кэрнс в статье для журнала Scientific American, – дают нам довольно точную картину естественной истории рака, важнейшую отправную точку для любых обсуждений лечения”[552]. Тщательно проштудировав эти записи, он надеялся составить достоверный портрет рака во времени – в масштабе не дней и недель, а десятилетий.

Для начала Кэрнс попытался с помощью “ракового реестра” определить, сколько жизней спасли терапевтические достижения в онкологии с 1950-х годов. (Хотя хирургию и лучевую терапию применяли издавна, он исключил их из оценки, поскольку больше интересовался прогрессом, порожденным стремительным развитием биомедицинских исследований во второй половине века.) Все эти достижения Кэрнс разделил на категории и затем прикинул их относительное влияние на смертность от рака.

Первой из категорий стала лечебная химиотерапия – победоносный подход Фрая и Фрайрайха в НИО и группы Эйнхорна в Индиане. Оценив уровни излечения в достойные 80–90 % для разновидностей рака, поддающихся химиотерапии, Кэрнс определил, что этим способом онкологи спасали 2–3 тысячи жизней в год: примерно 700 детей с ОЛЛ, 1000 пациентов с болезнью Ходжкина, 300 мужчин с продвинутым раком яичек и 20–30 женщин с хориокарциномой. (Неходжкинские лимфомы, к 1986 году уже излечимые множественной химиотерапией, добавили бы еще 2 тысячи жизней, увеличив общее количество почти до 5 тысяч, однако Кэрнс не включил их в свои первоначальные подсчеты.)

Адьювантная, то есть послеоперационная, химиотерапия – подход, испытанный Бонадонной и Фишером на раке молочной железы, – добавляла еще 10–20 тысяч ежегодно спасаемых жизней. И наконец, Кэрнс учел скрининговые стратегии раннего распознавания рака – такие как Пап-тест[553] и маммографию, – которые, по его прикидке, помогали предотвратить еще 10–15 тысяч смертей в год. Таким образом, суммарно набегало около 35–40 тысяч сохраненных жизней за год.

Это число надо было сопоставить с числом диагностированных случаев рака в 1985 году (448 новых случаев на каждые 100 тысяч американцев, то есть всего около миллиона за год) и смертностью от рака в том же году (211 смертей на 100 тысяч населения, то есть примерно 500 тысяч за год). В сухом остатке получалось, что даже исходя из довольно либеральной оценки спасенных жизней, за год менее 1 из 20 американских пациентов с диагностированным раком и менее 1 из 10 больных, которым было суждено умереть от рака, выигрывали от достижений в лечении и скрининге.

Столь скромный результат ничуть не удивил Кэрнса. Фактически, заявил он, ни один уважающий себя эпидемиолог не удивился бы. За всю историю медицины никакое серьезное заболевание не удавалось искоренить сугубо терапевтической программой. К примеру, если построить график снижения смертности от туберкулеза, можно заметить, что тенденция на спад определилась за несколько десятилетий до появления новых антибиотиков. В США и Европе гораздо могущественнее любых чудо-лекарств оказались не так бросающиеся в глаза социальные сдвиги – улучшение питания, жилищных условий, санитарии, устройства канализации и вентиляции. Гибнуть от полиомиелита и оспы почти перестали благодаря вакцинации. Кэрнс писал: “Смертность от малярии, холеры, тифа, туберкулеза, цинги, пеллагры и других напастей прошлого снизилась в Штатах потому, что человечество научилось эти болезни предотвращать. <…> Вкладываться преимущественно в лечение – значит идти наперекор всем прецедентам”.

В 1775 году, более чем за век до того, как Эрлиха посетила идея о чудодейственной химиотерапии и Вирхов выдвинул теорию о раковых клетках, Персиваль Потт, хирург лондонской больницы Святого Варфоломея, отметил выраженный прирост числа пациентов с раком мошонки. Методичный, дотошный и нелюдимый Потт решил было разработать элегантную операцию для удаления этих опухолей. Но больные текли в его отделение неистощимым ручейком, и отчетливо проявилась глобальная тенденция: практически все они были трубочистами, сиротами-подмастерьями, которых отправляли лазать по трубам и вычищать сажу – нередко почти нагишом, обмазанных маслом, чтобы не застревать в дымоходах. Корреляция потрясла Пота. Эта болезнь, писал он, “характерна для определенного круга людей; <…> я имею в виду рак трубочистов. Недуг неизменно начинается с <…> нижней части мошонки, где образуется болезненная поверхностная язва, отвратительная на вид, с рваными твердыми и приподнятыми краями. <…> Я никогда не встречал такого у мальчиков, не достигших пубертатного возраста, по этой-то причине, полагаю, и пациенты, и врачи обычно принимают болезнь за венерическую, однако же применение ртутных мазей быстро вызывает сильное раздражение”[574].

Потт и сам мог бы удовлетвориться таким объяснением. В георгианской Англии трубочисты считались резервуарами всевозможных болезней – вшивыми, чахоточными сифилитиками, изуродованными оспой, – так что “отвратительную язву” с легкостью списывали на заразу, передающуюся половым путем, обрабатывали ядовитыми химикатами на основе ртути и сбрасывали со счетов. (“Сифилис, – гласила поговорка, – это одна ночь с Венерой, а потом тысяча с Меркурием[575]”[576].) Но Потт искал более глубокое, системное объяснение. Если болезнь венерическая, то с какой это стати она тяготеет лишь к одной профессии? И почему обычное средство от таких недугов, ртуть, вызывает только ухудшение?

С досады Потт занялся изучением эпидемиологии и, вместо того чтобы изобретать новые операции при опухолях мошонки, выискивал причину столь необычного заболевания. Он обратил внимание на то, что трубочисты по многу часов контактируют поверхностью тела с сажей и пеплом. Хирург зафиксировал, что микроскопические, невидимые частицы сажи могут оставаться под кожей много дней, а рак мошонки обычно возникает на месте характерного патологического ороговения, которое ремесленники называли печной мозолью. Обдумав все эти наблюдения, Потт заподозрил, что рак мошонки, вероятнее всего, вызывают именно частицы сажи, надолго отложившиеся под кожей.

Его выводы расширяли наблюдения врача из Падуи, Бернардино Рамаццини. В 1713 году Рамаццини опубликовал монументальный труд “О болезнях ремесленников” (De Morbis Artificum Diatriba), где описал десятки патологий, сопряженных с тем или иным родом занятий[577]. Рамаццини назвал их morbis artificum – “рукотворные болезни”. Потт заявил, что вызываемый сажей рак тоже относится к morbis artificum — причем в этом случае достоверно известен причинный фактор. Словарю Потта недоставало нужного термина, однако по сути он открыл канцероген[578].

Из работы Потта вытекали далеко идущие выводы. Если рак мошонки вызывает сажа, а не какой-то мистический Галенов гумор, должны быть справедливы по крайней мере два факта. Во-первых, в канцерогенезе следует винить не дисбаланс телесных соков, а внешних агентов – теория столь радикальная по тем временам, что даже сам Потт не решался в нее поверить. “Все упомянутое сильно отличает (на первых порах) этот случай от рака людей пожилых, тело которых с течением лет все больше наполняется желчью”, – писал он[579], делая реверанс Галену, но в действительности подрывая его теорию.

Во-вторых, если причиной рака и впрямь было чужеродное вещество, значит, рак в принципе предотвратим. Не нужно выпускать никакие лишние соки из организма. Раз проблема рукотворна, то и ее решение должно быть в руках человека. Уберите канцероген – и рак больше не придет.

Однако простейшее решение – убрать канцероген – оказалось труднодостижимым. Англия XVIII века была страной фабрик, угля, дымовых труб, а заодно и эксплуатации детей[580]. Трубы и фабрики обслуживали трубочисты. Хотя для детей это занятие и было относительно редким – в 1851 году в Британии зафиксировали примерно 1100 трубочистов младше 15 лет, – но оно стало символом экономики, зависимой от детского труда. Сирот – порой четырех-пяти лет от роду – отдавали в ученичество мастерам-трубочистам. (“Мне нужен подмастерье, и я готов его взять”, – говорит мистер Гэмфилд, мрачный, злобный трубочист из диккенсовских “Приключений Оливера Твиста”. По счастливой случайности Оливера не продали Гэмфилду, уже уморившему двух учеников: они задохнулись в трубах.)

Однако политические ветра менялись. В конце XVIII века такое бедственное, постыдное для страны положение юных лондонских трубочистов выставили на всеобщее обозрение, и английские социальные реформаторы принялись готовить законы, регулирующие это ремесло. В 1788 году парламент принял Закон о трубочистах, запрещающий мастерам нанимать детей младше восьми лет (рекрутировать детей старше восьми позволялось)[581]. В 1834-м этот возраст подняли до 14, а в 1840-м – до 16 лет. В 1875 году эксплуатировать малолетних трубочистов запретили окончательно и с тех пор бдительно отслеживали нарушителей. Потт до этих перемен не дожил – умер от воспаления легких в 1788 году, – но всего за несколько десятилетий рукотворная эпидемия рака мошонки среди трубочистов сошла на нет.

Ранней зимой 1947 года правительственные статистики предупредили британское министерство здравоохранения, что в стране медленно разгорается неожиданная “эпидемия”: за последние 20 лет смертность от рака легких выросла практически в 15 раз[594]. В министерстве решили, что это “вопрос, требующий изучения”[595]. Резолюция хотя и была сформулирована с типичной английской склонностью к преуменьшению, все же вызвала реакцию. В холодном феврале 1947-го министерство предложило Совету по медицинским исследованиям организовать в пригороде Лондона экспертную конференцию для изучения необъяснимого роста заболеваемости раком легких и его причин[596].

Конференция вылилась в безумную комедию. Один эксперт, заметив мимоходом, что в больших промышленных городах (где выкуривали больше всего сигарет) рак встречался гораздо чаще, чем в деревнях (где курили меньше), пришел к “единственному правдоподобному” объяснению в виде “задымления или загрязнения атмосферы”[597]. Другие винили грипп, “простуды”, туманы, недостаток солнечного света, икс-лучи, дорожный гудрон, индустриальное загрязнение, сгорание угля, газовые производства, бензиновые выхлопы и вообще все доступные для вдыхания разновидности токсинов за исключением сигаретного дыма.

Ошарашенный этим многообразием вариантов, совет поручил Остину Брэдфорду Хиллу, авторитетному биостатистику, разработавшему в 1940-х принципы рандомизированных испытаний, организовать более систематизированное исследование с целью выявить факторы риска для рака легких. Средства на исследования при этом выделили смехотворные: 1 января 1948 года совет утвердил жалованье в 600 фунтов студенту с неполной занятостью, по 350 фунтов – двум социальным работникам и 300 фунтов на материалы и непредвиденные расходы. Хилл нанял 36-летнего медицинского исследователя Ричарда Долла, который никогда еще не проводил исследования такого масштаба и значения.

Ричард Долл и Брэдфорд Хилл опубликовали свое проспективное исследование рака легких в 1956 году, когда доля курильщиков среди взрослого населения США достигла рекордных 45 %. Это десятилетие стало эпохальным как для онкоэпидемиологии, так и для табачной индустрии. Войны всегда стимулируют две отрасли промышленности – оружейную и табачную; в XX веке целых две мировые войны подстегнули и без того развитое производство табачных изделий. К середине 1940-х продажи сигарет измерялись космическими величинами и продолжали расти все 1950-е[611]. События 1864 года повторились, но только в неимоверных масштабах: возвращаясь к гражданской жизни, солдаты с тяжелой табачной зависимостью привлекали еще больше общественного внимания к этой привычке.

Чтобы поддерживать стремительный рост потребления табачной продукции в послевоенные годы, производители сигарет вкладывали десятки, а затем и сотни миллионов долларов в рекламу[612]. В прошлом реклама преобразила табачную промышленность, а теперь табачная промышленность преобразила рекламу. Самым поразительным нововведением эпохи стало жесткое таргетирование рекламы – отдельное обращение к каждой из категорий потребителей, словно бы производители добивались исключительной специфичности. В прошлом сигареты рекламировали для всех курильщиков сразу. Однако в начале 1950-х рекламные продукты и бренды сигарет начали разрабатывать под определенные целевые аудитории: белых воротничков, рабочих, домохозяек, женщин в целом, иммигрантов, афроамериканцев и – в качестве превентивного удара – медработников. “Доктора предпочитают «Кэмел»”, – напоминала пациентам реклама [613], тем самым заверяя их в безопасности курения. Медицинские журналы тоже не гнушались регулярно печатать рекламу табачной продукции. В начале 1950-х на ежегодных конференциях Американской медицинской ассоциации врачи выстраивались в очереди к киоскам с бесплатными сигаретами[614]. В 1955 году, когда компания Philip Morris представила “Ковбоя Мальборо”, самый популярный по сей день образ курильщика, продажи “Мальборо” за восемь месяцев взлетели на невероятные 5000 %[615]. Эти сигареты сулили почти эротическое переживание от слияния табака с кристаллизованной маскулинностью в одной упаковке: “Истинно мужской вкус настоящего табака раскрывается полностью. Гладкие контуры фильтра едва ощущаются во рту. Работает отлично, но не мешает”[616].

К началу 1960-х ежегодные валовые продажи сигарет в США приблизились к небывалым в истории 5 миллиардам долларов[617]. В среднем американцы выкуривали почти по 4 тысячи сигарет в год, или по н в день – по сигарете на каждый час бодрствования[618].

Летом 1963 года, через семь лет после смерти Грэма, в городок Ист-Оранж в штате Нью-Джерси трое ученых приехали посетить лабораторию патолога Оскара Ауэрбаха. Внимательный и немногословный Ауэрбах, всемирно известный специалист по легочным заболеваниям, недавно завершил монументальное исследование по сравнению легких курящих и некурящих. Исследование базировалось на результатах 1522 вскрытий.

Статья Ауэрбаха с описанием найденных повреждений стала вехой в истории постижения механизмов канцерогенеза[631]. Вместо того чтобы работать с раком в полном его развитии, Ауэрбах начал с выяснения механизма его зарождения, с изучения предшествующих ему повреждений, называемых предраковым состоянием. Патолог обнаружил, что еще задолго до видимого разрастания опухоли и появления симптомов в легких курильщика можно обнаружить слои ткани с разной степенью предраковых изменений – аналоги доисторических сланцевых пластов в канцерогенезе. Изменения начинались с бронхов. От длительной циркуляции дыма по дыхательным путям верхние, прилегающие к просвету клеточные слои, испытывающие на себе действие смол в максимальных концентрациях, начинали утолщаться. В этих утолщенных слоях Ауэрбах обнаружил и следующую стадию озлокачествления: разбросанные по ткани скопления атипичных клеток с неровными или темными ядрами. У меньшего числа пациентов в таких атипичных клетках проявлялись уже характерные раковые изменения – раздувшиеся аномальные ядра, часто застигнутые во время бешеного деления. На последней стадии такие клеточные кластеры прорывались сквозь базальную мембрану[632] и превращались в откровенно инвазивную карциному. Рак, заключил Ауэрбах, зарождается неспешно – образно говоря, не бежит, а скорее крадется.

Три утренних посетителя Ауэрбаха как раз и намеревались как можно полнее постичь эту медленную поступь канцерогенеза[633]. Уильям Кокран был взыскательным статистиком из Гарварда, Питер Хэмилл – врачом-пульмонологом из минздрава, а Эммануэль Фарбер[634] – патологом. Их визит в лабораторию Ауэрбаха ознаменовал начало долгой научной одиссеи. Кокран, Хэмилл и Фарбер входили в состав консультационной группы из 10 человек, созданной по распоряжению главного хирурга США (Хэмилл исполнял обязанности медкоординатора группы). Перед ними стояла задача пересмотреть все доказательства связи рака легких с курением, чтобы главный хирург мог составить официальный доклад – то самое давно откладываемое “официальное предостережение”, о котором ратовал Грэм.

В 1961 году Американское онкологическое общество, Американская кардиологическая ассоциация и Национальная туберкулезная ассоциация направили президенту Кеннеди совместное письмо с просьбой назначить государственную комиссию для исследования влияния курения на здоровье[635]. Составители письма рекомендовали комиссии найти “такое решение этой медицинской проблемы, которое как можно меньше затрагивало бы свободу предпринимательства или благополучие отдельных граждан”. Каким-то непостижимым образом решение должно было быть одновременно агрессивным и примирительным: четко и ясно осведомлять широкую общественность о связи курения с заболеваниями легких, сердца и некоторыми видами рака, но в то же время не сильно посягать на свободу табачной промышленности. Заподозрив, что задача нерешаема, Кеннеди, и без того не сильно популярный на табачном Юге, быстренько перепоручил ее главному хирургу Лютеру Терри.

Тихий, склонный занимать примирительную позицию и редко вступающий в бой Лютер Терри был родом из Алабамы и в детстве сам работал сборщиком табачных листьев. С ранних лет мечтавший изучать медицину, он окончил Тулейнский университет в 1935-м, после чего проходил интернатуру в Сент-Луисе, где тогда работал знаменитый Эвартс Грэм. Завершив обучение, Терри устроился в Службу общественного здравоохранения, а затем, в 1953 году, – в НИЗ. Его лаборатория в клиническом центре соседствовала с больничными корпусами, где Зуброд, Фрай и Фрайрайх воевали с лейкемией. Можно сказать, детство Терри проходило на периферии табачной промышленности, а академическая жизнь – на периферии онкологии.

Поручение Кеннеди оставляло Терри три возможных варианта действий. Он мог тихо замять дело – и навлечь на себя гнев трех главных медицинских организаций страны. Или мог обнародовать однобокое заключение Службы главного хирурга о том, что табак представляет риск для здоровья, – отлично понимая, что влиятельные политические силы тут же объединятся для нейтрализации этого отчета. (В начале 1960-х Служба главного хирурга была малоизвестной организацией без каких-либо рычагов влияния, тогда как южные штаты, выращивавшие табак, и компании, им торговавшие, располагали огромной властью, деньгами и влиянием.) И наконец, Терри мог использовать недюжинные научные мощности для разжигания общественного интереса к связи между курением и раком.

Сперва нерешительно, но потом все увереннее – недаром Кеннет Эндикотт, директор НИО, назвал его “драконом поневоле”[636] – Терри пошел по третьему пути. Следуя стратегии, казавшейся на первый взгляд почти реакционной, он объявил, что учредит консультационный комитет для обобщения всех доказательств связи между курением и раком легких[637]. Терри знал, что в научном отношении отчет комитета будет избыточным: со времени исследований Долла и Уиндера прошло почти 15 лет, так что десятки других работ подтвердили и переподтвердили их данные. В медицинских кругах ассоциация рака с курением была новостью настолько протухшей, что исследователи уже массово фокусировались на вторичном, пассивном курении как факторе онкологического риска. Однако “пересмотр” всех этих доказательств должен был оживить их: по задумке Терри, реальные исследования должны были превратиться в одно образцово-показательное, чтобы снова привлечь внимание населения к табачной трагедии.

В состав консультационной группы Терри ввел 10 человек. Чарльз Леметр из Техасского университета был признанным экспертом по легочной физиологии. Седовласый бактериолог Стэнхоуп Бейн-Джонс, старший член группы, имел опыт кураторства подобных комитетов при НИЗ. Химик-органик из Гарварда Луис Физер был специалистом по химическому канцерогенезу. Патолог Джейкоб Ферт из Колумбийского университета занимался онкогенетикой. Клиницист Джон Хикэм питал особый интерес к физиологии легких и сердца. Кроме них в комитет вошли: хирург Уолтер Бердетт, авторитетный эпидемиолог Леонард Шуман, фармаколог Морис Сиверс, гарвардский статистик Уильям Кокран и патолог, знаток клеточного деления Эммануэль Фарбер.

За 13 месяцев группа девять раз заседала в лаконично обставленном, залитом неоновым светом помещении Национальной медицинской библиотеки, которая располагалась в бетонном здании на территории НИО. Пепельницы на столах были завалены окурками. (Группа оказалась разделенной четко пополам на пятерых некурящих и пятерых курящих, чья зависимость была так тяжела, что ее не поколебало даже осознание канцерогенности табачного дыма.) Члены комитета посетили десятки лабораторий. Данные, мнения и показания они собирали из бооо статей, 1200 журналов, у 155 биологов, химиков, медиков, математиков и эпидемиологов[638]. В целом исследования, проанализированные для доклада главного хирурга, охватили 1 миллион 123 тысячи человек – такой выборкой могли похвастать мало какие отчеты за всю историю эпидемиологии.

Каждый член комитета помог сложить какой-то уникальный фрагмент головоломки[639]. Дотошный, добивающийся максимальной точности Кокран изобрел новый математический подход к оценке исследований. Вместо того чтобы делать выводы избирательно, по результатам отдельных работ, Кокран предложил оценивать относительный риск как составное число из данных всех исследований. В будущем этот метод, названный метаанализом, оказал огромное влияние на эпидемиологию. Физер проявил себя как блестящий химик-органик, написав ряд материалов о химическом составе табачного дыма, которые до сих пор причисляют к самым авторитетным источникам на эту тему. Доказательства для формирования позиции главного хирурга черпали из экспериментов с животными, из материалов вскрытий, из 7 независимых проспективных клинических исследований и еще 36 иных.

Фрагмент за фрагментом мозаика складывалась в неоспоримую и непротиворечивую картину. Консультационная группа установила, что ассоциация между курением и раком легких – одна из самых сильных в истории эпидемиологии рака: удивительно значимая, удивительно постоянная в разных популяциях и во времени и удивительно воспроизводимая в независимых исследованиях. Опыты по демонстрации причинно-следственной связи между курением и раком легких были в лучшем случае неубедительны. Однако никаких традиционных лабораторных экспериментов тут не требовалось. “Слово «причина», – гласило заключение главного хирурга, во многом опиравшееся на предыдущую публикацию Хилла, – способно прививать представление о сильной и действенной связи между агентом и ассоциированным с ним заболеванием или расстройством. <…> Принимая во внимание признанные сложности трактовки, следует четко отметить, что консультационный комитет решил использовать слово «причина» или «главная причина» <…> в определенных выводах относительно курения и здоровья”.

Этот недвусмысленный вердикт подвел итог трем векам сомнений и споров.

Отнесение табачного дыма к сильным канцерогенам вызвало лавину регулирующих мер, медленно сошедшую на сигаретный бизнес в 1980-х. Это и впрямь была одна из самых значительных побед в профилактике рака.

С другой стороны, она выявила важный пробел в онкоэпидемиологии. Статистические методы определения факторов онкологического риска по природе своей описательны, а не механистичны: они характеризуют корреляции, а не причины, да еще и в какой-то мере основываются на предвидении. Чтобы провести классическое исследование “случай – контроль” с целью определения неизвестного фактора риска, эпидемиолог, как ни парадоксально, должен знать, какие вопросы задавать пациентам. Даже Долл и Хилл при разработке своих и “случай – контроль”, и проспективных исследований полагались на знания о возможной связи табака с раком, копившиеся десятилетиями или даже столетиями.

Это ничуть не уменьшает поразительной силы метода “случай – контроль”. Например, в начале 1970-х серия таких исследований совершенно определенно установила фактор риска для редкой и очень неблагоприятной формы рака легких и плевры под названием мезотелиома[665]. При сравнении случаев мезотелиомы с контрольной группой оказалось, что этот рак встречается у людей строго определенных профессий: специалистов по утеплению зданий, рабочих судостроительных заводов, операторов отопительного оборудования и горняков, добывающих хризолит. Как в ситуации с Поттом и раком мошонки, статистическое совпадение редкой профессии и редкого заболевания позволило быстро выявить причинный фактор – асбест. За обнаружением причины незамедлительно последовали судебные разбирательства и пересмотр техники безопасности, что, в свою очередь, снизило риск возникновения мезотелиомы.

В 1971 году еще одно подобное исследование выявило совсем необычный канцероген – синтетический гормон диэтилстилбе-строл (ДЭС)[666]. Этот препарат активно выписывали беременным женщинам в 1950-х для предотвращения преждевременных родов (хотя выгода от такого его применения оказалась сомнительной). Поколением позже, когда женщин с раком влагалища или матки расспрашивали, не получали ли они эстрогены, выявилась любопытная закономерность: сами женщины такие гормоны не получали, зато получали их матери. Выходит, канцероген действовал в утробе на следующее поколение женщин.

Но что, если факторы, вызывающие рак, нельзя даже предугадать? Что, если бы не было накоплено никакой информации о природе мезотелиомы или о связи между эстрогеном и раком влагалища? Как тогда исследователи догадались бы спросить пациентов о роде занятий, воздействии асбеста или эстрогена? Можно ли выявить канцероген априори – не статистическим анализом популяции, пораженной раком, а по каким-то свойствам, присущим всем канцерогенам?

Медленная, крадущаяся поступь канцерогенеза – методичное, шаг за шагом, продвижение от начальных, предраковых повреждений к откровенной клеточной злокачественности – подсказало еще одну стратегию предотвращения рака. Если рак и правда подкрадывается к жертве так неспешно, как предполагал Ауэрбах, то нельзя ли останавливать канцерогенез в самом начале пути – атакуя скорее не рак, а предраковое состояние?

Немногие исследователи изучали эти ранние превращения клеток столь же интенсивно, как цитолог Георгиос Папаниколау[691]из Корнеллского университета в Нью-Йорке. Коренастый, державшийся несколько отстраненно и старомодно Папаниколау изучал медицину и зоологию в Афинах и Мюнхене, а в 1913-м перебрался в Нью-Йорк. Едва с корабля, без гроша в кармане, он искал работу в медицинской лаборатории, но, чтобы не умереть с голоду, устроился продавать ковры в универмаге “Гимбельс”. Секретов торгового мастерства он так и не постиг и после нескольких месяцев этого странного для него занятия нашел не менее странное место исследователя в Корнелле: Папаниколау поручили исследовать менструальный цикл морских свинок, вида, у которого во время менструаций не заметно ни кровотечений, ни отторжения ткани. Вооружившись носовым зеркалом и ватными палочками, Папаниколау научился соскабливать у морских свинок клетки из шейки матки и размазывать эти образцы тоненьким слоем по предметным стеклам.

Он обнаружил, что эти клетки подобны миниатюрным часовым стрелкам. По мере того как у животных циклически повышался и понижался уровень гормонов, клетки шейки матки тоже циклически меняли форму и размеры. По их морфологии Папаниколау научился предсказывать ту или иную фазу менструального цикла – зачастую с точностью до дня.

К концу 1920-х он перенес наработанную технику на людей[692]. (Рассказывают, будто бы его жена Мария, демонстрируя ужасающий пример супружеской выносливости, позволяла брать у нее соскобы каждый день.) В результате Папаниколау обнаружил, что клетки, отшелушившиеся с шейки матки у женщин, как и у морских свинок, позволяют определить стадию менструального цикла.

Как справедливо указывали Папаниколау, все это было не более чем трудоемким, но в общем-то бесполезным изобретением. Как ядовито заметил один гинеколог, в расчетах стадий менструального цикла “у приматов, включая женщин” вполне обходятся и без диагностического мазка[693]. Многие сотни лет женщины рассчитывали свои циклы без цитологической помощи Папаниколау.

Расстроенный критикой исследователь вернулся к своим стеклам. Он почти 10 лет одержимо всматривался в мазки здоровых женщин. Вероятно, рассудил он, истинные достоинства теста кроются не в нормальных, а в патологических мазках. Что, если таким образом можно диагностировать патологию? Что, если годы изучения клеточной нормальности были лишь прелюдией к выявлению клеточных аномалий?

И Папаниколау вступил в мир патологических состояний[694]. Он собирал клеточный материал женщин со всевозможными гинекологическими заболеваниями: миомами, кистами, бородавками, воспалениями матки и ее шейки, стрептококковыми, гонококковыми и стафилококковыми инфекциями, внематочными и вообще любыми аномальными беременностями, доброкачественными и злокачественными опухолями, абсцессами и фурункулами, – надеясь найти в отшелушивающихся клетках специфические патологические признаки.

Как выяснилось, больше всего аномальных клеток отделялось при раке. Почти в каждом случае рака шейки матки Папаниколау находил в соскобе “причудливые и аномальные формы” клеток с такими же диковинными раздутыми ядрами, волнистыми мембранами и сжуренной цитоплазмой[695]. Эти клетки не имели ничего общего с нормальными. Цитологу “стало совершенно очевидно”, что он нашел новый тест на злокачественные клетки.

Под впечатлением от таких результатов Папаниколау в 1928 году описал свой метод в статье “Новая диагностика рака”[696]. Однако к его докладу, впервые представленному на нелепой евгенической конференции по “улучшению расы”, маститые патологи отнеслись почти презрительно. “Пап-мазок”, как Георгиос назвал свою методику, не отличался ни точностью, ни особой чувствительностью. Для диагностики рака шейки матки, как говорили коллеги, лучше биопсии ничего не придумано: да, способ обременительный и инвазивный, но, по идее, куда более точный и надежный, чем “неряшливый” мазок. На академических конференциях эксперты то и дело насмехались над столь грубой, черновой альтернативой биопсии. Возразить Папаниколау было нечего. “Думаю, работа эта не завершена и требует дальнейшего развития”, – самокритично подытожил он статью 1928 года[697]. Совершенствуя два “абсолютно бесполезных” метода, на следующие два десятка лет цитолог практически исчез из поля зрения науки.

Февраль всегда был для меня самым тяжелым месяцем. В 2004-м он прибыл под залпы смертей и рецидивов, и каждый из них, поразительно четкий, как ружейный выстрел в морозной тиши, пробирал до костей.

Стив Гармон, которому было всего 36, страдал раком пищевода, разросшимся близ входа в желудок. Полгода он мужественно продирался через все круги химиотерапевтического ада. Терзаемый, пожалуй, мучительнейшей тошнотой из всех, которые мне довелось наблюдать, он все же заставлял себя есть ради поддержания веса. По мере того как опухоль подтачивала его неделю за неделей, Стивом все сильнее овладевало патологическое стремление контролировать вес с точностью до унции, как будто он боялся, что сойдет на нет, достигнет нулевой отметки.

В то же время с каждым визитом в клинику рос его семейный эскорт: трое детей, приходивших с книжками и играми, обреченно наблюдали, как отца колотит озноб; брат сперва с подозрением, а потом обвиняюще косился, пока мы назначали и переназначали Стиву противорвотные; жена стойко управляла этой свитой на протяжении всего мероприятия, как если бы это было чудовищно незадавшееся семейное путешествие.

Однажды утром, найдя Стива в кабинете химиотерапии одного, я спросил, не желает ли он проходить процедуру в отдельной палате: быть может, его семье и детям все это слишком тяжело?

Стив отвел взгляд, но я заметил мелькнувшее в нем раздражение.

– Я знаю, какова статистика. – Голос его звучал напряженно, словно туго натянутая струна. – Будь я один, даже и не пытался бы. Я делаю это из-за детей.

Проводя строгие рандомизированные испытания, Уильям Питерс старался убедить самого себя, что высочайшие дозы химиотерапии и впрямь работают. Другие в убеждениях не нуждались. Многие онкологи уже давно считали этот режим столь явно эффективным, что не видели необходимости в его дальнейшем тестировании. Ведь если зашкаливающими дозами ядов выжечь все закоулки костного мозга, то как раку удастся устоять?

В конце 1980-х уже множество больниц и небольших частных клиник в разных уголках Америки, Великобритании и Франции предлагали пациентам с раком груди пересадку костного мозга. В листах ожидания томились сотни женщин. Одним из самых выдающихся и успешных адептов высокодозной терапии с ауто-ТКМ был Вернер Безвода, онколог из Университета Витватерсранд (Йоханнесбург, ЮАР). Каждый месяц он набирал в свои испытания десятки женщин. Пересадка костного мозга стала большим бизнесом: большая медицина, большие деньги, большая инфраструктура, большой риск. В крупных академических центрах вроде бостонской больницы Бет-Изрейел под отделения трансплантологии отводили целые этажи, где принимали десятки пациентов еженедельно. Изобретение ловких фраз, умаляющих риски в глазах пациентов, превратилось в камерное направление искусства. Частные клиники предлагали женщинам эту операцию как минитрансплантацию или облегченную трансплантацию, а то и вовсе трансплантацию на ходу. Трансплантологи, по словам одного онколога, “обрели статус больничных богов”[775].

Этот безумный беспорядок лишь усугубился, когда пациентки начали подавать в страховые компании заявки на оплату выполненной им медицинской процедуры стоимостью 50-400 тысяч долларов. Летом 1991 года у учительницы Нелин Фокс из калифорнийской Темекулы диагностировали позднюю стадию рака молочной железы. У 38-летней женщины было трое детей. Когда традиционный терапевтический арсенал истощился, а у Нелин случился очередной рецидив, врачи предложили в качестве средства последней надежды аутотрансплантацию костного мозга. Фокс ухватилась за эту возможность и обратилась в свою страховую компанию “Сеть здоровья” с просьбой оплатить трансплантацию[776]. Компания отказалась, заявив, что операция эта “исследуемая”, а потому не входит в перечень клинически одобренных протоколов, покрываемых страховкой “Организации поддержания здоровья”.

Заболей Нелин Фокс в каком-нибудь другом десятилетии и какой-нибудь другой болезнью, ее история не привлекла бы внимания общественности. Однако эпидемия СПИДа изменила что-то фундаментальное в отношениях пациентов с медициной. До конца 1980-х экспериментальные лекарства и процедуры были недоступны для широкого применения. Борцы за права больных СПИДом оспорили такое положение дел. Экспериментальное средство, настаивали они, не какой-то оранжерейный цветок, который надлежит взращивать исключительно в теплицах академической медицины, а скорее общественный ресурс, ждущий в приемной науки, пока врачи закончат клинические исследования, которые все равно докажут эффективность этого средства.

Словом, страдальцы не желали больше страдать. Они хотели не испытаний, а лечения. Митингуя на улицах Нью-Йорка и Вашингтона, ACT UP выставляла FDA замшелым бюрократическим старцем – методичным, но безумно медлительным, только и мечтающим оттянуть доступ к критически важным лекарствам. Соответственно, отказ “Сети здоровья” оплатить трансплантацию костного мозга Нелин Фокс породил в обществе бурную реакцию. Отчаявшаяся и обозленная Нелин решила собрать деньги частным порядком и разослала по всей стране тысячи писем. В середине апреля 1992 года массированная кампания по сбору средств на операцию шла полным ходом. Темекула, тихое пристанище гольф-клубов и антикварных магазинчиков, сплотилась вокруг единой цели. Деньги поступали от софтбольных матчей, продажи пирожков и лимонада, из автомоек, местного ресторанчика и йогуртовой лавки, жертвовавшей часть выручки. Внушительная группа поддержки Нелин 19 июня устроила митинг у штаб-квартиры “Сети здоровья”, выкрикивая: “Трансплантацию! Трансплантацию!” и фамилию Фокс[777]. Еще через несколько дней юрист Марк Хиплер, брат Нелин, подал на страховую компанию в суд, чтобы заставить ее оплатить сестре трансплантацию. “Вы рекламировали ей эту страховку, когда она была здорова, – писал он. – Так будьте любезны исполнить обязательства теперь, когда она больна” [778].

В конце лета, после того как “Сеть здоровья” отвергла очередной запрос на покрытие трансплантационных расходов, в очередной раз сославшись на недостаток клинических данных, Нелин Фокс решила действовать на свой страх и риск. К тому времени она собрала 220 тысяч долларов – ей помогли почти 2500 друзей, соседей, родственников, коллег и совершенно чужих людей – вполне достаточно для операции.

В августе 1992-го Нелин перенесла все тяготы высокодозной химиотерапии и ауто-ТКМ в надежде перезаключить договор на собственную жизнь.

Весна 2005 года – поворотный момент в нашей онкологической практике: путям стажеров суждено разделиться. Трое из нас продолжат работу в больнице, сосредоточившись на клинических исследованиях и рутинной заботе о пациентах. Четверо отправятся изучать рак в научные лаборатории, оставив за собой лишь несколько клинических часов в неделю для наблюдения горстки пациентов.

Выбор между этими путями инстинктивен: одни ощущают себя клиницистами, другие – главным образом учеными. Мои склонности мало изменились с первого дня интернатуры. Клиническая медицина пробирает меня до нутра, но я – лабораторная крыса, существо ночное, бродячее, влекомое фундаментальной биологией рака. Поразмыслив, какой тип рака выбрать для лабораторного исследования, я понимаю, что тяготею к лейкемии. Лабораторию я могу выбирать самостоятельно, а вот предмет изучения определяет пациент. Болезнь Карлы оставила заметный отпечаток на моей жизни.

Но даже в сумерках моего полномасштабного погружения в больничную жизнь выпадают волнующие моменты, напоминающие о том, как глубоко меня может удивлять и увлекать клиническая медицина. Вечер. Ординаторская. Больничный шум затих, лишь едва уловимо позвякивают раскладываемые к ужину столовые приборы. Воздух за окном набух ожиданием близкого дождя. Нас семеро, мы все теперь близкие друзья и составляем списки пациентов для передачи новым стажерам. Лорен вдруг начинает зачитывать свой список вслух, выделяя имена подопечных, умерших за эти два года практики. В порыве внезапного вдохновения после каждого имени она делает паузу и прибавляет пару коротких фраз, будто эпитафию.

Эта импровизированная поминальная служба будоражит ординаторскую. Я присоединяюсь к Лорен – называю имена своих умерших пациентов и прибавляю что-то в память о них.

Я засиживаюсь над своим списком до глубокой ночи, в одиночестве вспоминая имена и лица. Как увековечить пациентов? Эти люди были моими друзьями, собеседниками, учителями – моей приемной семьей. Я стою у стола, словно на похоронах: мои уши пылают от эмоций, а глаза полны слез. Обведя взглядом комнату и пустые столы, я вдруг осознаю, как же сильно изменили нас последние два года. Самоуверенный, честолюбивый и находчивый Эрик стал скромнее и погруженнее в себя. Эдвин, в первый месяц до крайности жизнерадостный и оптимистичный, открыто говорит о том, что чувствует себя несчастным и размышляет о смене работы. Рик, по образованию химик-органик, до того увлекся клинической медициной, что уже сомневается в своем возвращении в лабораторию. Лорен, замкнутая и зрелая, оживляет свои проницательные суждения шутками про онкологию. Столкновение с раком обтесало нас всех – сгладило и отполировало, точно камни в реке.

Биохимик Артур Корнберг однажды пошутил, что современная биология в ранние свои дни напоминала бедолагу, который ищет потерянные ключи под фонарем, объясняя прохожему, что на самом деле забыл их дома, но ищет “там, где светлее”[822].

На заре современной биологии эксперименты на живых организмах были трудновыполнимы, а результаты – малопредсказуемы, что приводило к жестким ограничениям в выборе экспериментальной модели. Ученые упражнялись с самыми простыми организмами – плодовыми мушками, морскими ежами, бактериями, плесенью – в общем, “там, где светлее”.

В онкологии роль такого светового пятна играл вирус саркомы Рауса. По сути, это был редкий вирус, порождающий редкую опухоль у кур [823], однако он оставался самым надежным способом вызвать рак. Онкологи знали, что облучение, сажа, табачный дым и асбест – гораздо более распространенные факторы онкологического риска у людей. Слышали они и о странной бразильской семье, у которой ретинобластому вроде бы кодировали гены. Однако вирус Рауса отличался уникальной способностью манипулировать раком в условиях эксперимента, а потому красовался на сцене в лучах всеобщего внимания.

Концентрации исследовательских усилий именно на ВСР способствовала и сила личности самого Пейтона Рауса. Упорный, убедительный и несгибаемый Раус проникся к своему вирусу почти родительской привязанностью и не желал рассматривать никакую другую теорию происхождения рака. Он признавал установленную эпидемиологами связь между экзогенными канцерогенами и раком (опубликованные в 1950 году исследования Долла и Хилла показали отчетливую ассоциацию курения с повышением частоты рака легких), однако эта находка не предлагала никакого механистического объяснения канцерогенеза. По мнению Рауса, ответ могли дать только вирусы.

Таким образом, к началу 1950-х онкологи разделились на три враждующих стана. Вирусологи под предводительством Пейтона Рауса утверждали, что рак вызывают вирусы, хотя у людей ни одного такого агента еще найдено не было. Эпидемиологи, в частности Долл и Хилл, уверенно относили рак на счет внешних химических факторов, хотя не могли предложить никакого объяснения механизмов для своей теории и результатов. Последователи Теодора Бовери занимали совсем уж периферическую позицию: у них были лишь слабые, косвенные доказательства того, что рак могут вызывать собственные гены клетки, но не было ни мощных популяционных данных эпидемиологов, ни уникальных экспериментальных находок вирусологов. Великая наука рождается из великих противоречий, а в биологии рака их было предостаточно. Рак вызывают инфекционные агенты? Или химические факторы среды? Или свои же гены? Как так вышло, что три группы исследователей, изучая одного и того же слона, пришли к столь разным выводам о его базовом устройстве?

Сол Шпигельман безнадежно сбился с пути в пылу охоты за ретровирусами, вызывающими рак у людей. Но его неудача была крайне симптоматична: вся отрасль биологии рака, НИО, специальная программа по поиску онкогенных вирусов человека – в начале 1970-х так много ставили на существование онкоретровирусов, что теперь, когда они так и не материализовались, охотники будто бы лишились чего-то важного, части своей идентичности или воображения. Если ретровирусов человеческого рака не существовало, значит, механизм канцерогенеза по-прежнему оставался таинственным, и его следовало искать совсем в другом месте. Резко качнувшись в сторону инфекционной теории происхождения рака, маятник столь же сильно отлетел назад.

Темин к середине 1970-х тоже отказался от ретровирусной теории рака. Обнаружение им обратной транскрипции подорвало центральную догму клеточной биологии, однако особо не продвинуло понимание механизма канцерогенеза у людей. Темин узнал, что вирусные гены способны встраиваться в ДНК клетки-хозяина, но это не объясняло, как вирусы вызывают рак.

Столкнувшись с очередным расхождением между теорией и практикой, Темин выстроил новое смелое предположение – и опять на шаткой основе экспериментальных данных. Шпигельман и другие охотники за ретровирусами, подумал он, смешали аналогию с фактом, перепутали послание с посланцем. Вирус саркомы Рауса и в самом деле способен вызывать рак за счет внедрения своих генов в геном клетки. Но это доказывает лишь то, что генетические изменения способны вызывать рак. Темин предположил, что значение здесь имеет не сам вирус, а то послание, которое он приносит в клетку. Чтобы понять генезис рака, необходимо расшифровать послание, а не изловить гонца. Охотники за онкогенными вирусами должны вернуться под старый фонарь, но уже с новым вопросом: какой из вирусных генов запускает патологические митозы и какое отношение он имеет к собственным геномным изменениям клетки?

В 1970-х на поиски этого гена пустилось сразу несколько лабораторий. На счастье биологов, у ВСР пришлось выбирать всего из четырех. В Калифорнии, где находился мозговой центр исследований онковирусов, вирусологи Стив Мартин, Питер Фогт и Питер Дюсберг получили мутантов ВСР, которые нормально реплицировались, но утратили способность вызывать опухоли[837]. Это наводило на мысль, что в них нарушен именно ген, ответственный за опухолевую трансформацию. Проанализировав генетические изменения у таких мутантов, исследователи сумели привязать способность ВСР вызывать рак к конкретному гену, получившему название src (“сарк”) – сокращение от “саркомы”.

Итак, src был ответом на загадку Темина – онкогенным “посланием”, переносимым вирусом саркомы Рауса. Фогт и Дюсберг прицельно удаляли или инактивировали src и демонстрировали, что без него вирусы не стимулируют клеточное деление и не вызывают злокачественную трансформацию. Исследователи предположили, что src — уродливый ген, который ВСР приобрел когда-то в ходе эволюции и теперь протаскивал в нормальные клетки. Этот ген, способный вызывать рак, назвали онкогеном[838].

Функции src прояснило случайное открытие, сделанное в лаборатории Рэя Эриксона из Колорадского университета [839]. В начале 1960-х, когда Темин обнаружил ретровирусы, Эриксон был студентом-дипломником именно в Мэдисоне. Он также стал свидетелем открытия в Калифорнии гена src и с тех самых пор был одержим желанием выяснить его функцию. В 1977 году совместно с Марком Коллетом и Джоан Брюгге он серьезно взялся за дело. Как оказалось, src кодировал белок, основным занятием которого была игра в молекулярные пятнашки: он модифицировал другие белки, прикрепляя к ним небольшое химическое соединение – фосфатную группу[840]. В нормальных клетках ученые находили множество подобных фосфорилирующих ферментов, объединяемых в класс киназ. Вскоре стало ясно, что киназы играют роль внутриклеточных молекулярных переключателей. Прикрепление к белку фосфатной группы активировало его. Нередко одна киназа “включала” другую, а та – третью и так далее. С каждым новым шагом цепной реакции сигнал усиливался, так что в итоге одновременно активировалось множество молекулярных переключателей. Их совместная работа посылала клетке мощный внутренний сигнал сменить состояние – например, перейти к фазе деления.

Продукт гена src был прототипической, но безумно активной киназой: он фосфорилировал буквально все вокруг, без разбора активируя десятки молекулярных переключателей, и в том числе белки контроля клеточного цикла. Эта вирусная киназа в конце концов принуждала клетку перейти из неделящегося состояния к делению, провоцируя ускоренный митоз – типичный признак рака.

К концу 1970-х объединенными усилиями биохимиков и онковирусологов была разработана относительно простая модель src-трансформации клетки. Вирус саркомы Рауса вызывал рак за счет внедрения в куриные клетки гена src, кодирующего гиперактивную киназу. Вирусная Src-киназа запускала сигнальный каскад, побуждающий клетку беспрестанно делиться. Эта модель родилась в результате прекрасной, методичной и аккуратнейшей научной работы, однако без ретровирусов, вызывающих рак у людей, все эти исследования казались не очень-то актуальными для человеческой онкологии.

И все же неутомимый Темин никак не мог отделаться от ощущения, что вирусный src должен раскрыть тайну и человеческого рака. На его взгляд, нужно было разгадать еще одну загадку: эволюционное происхождение src. Как вирус приобрел ген с таким мощным, пугающим действием? Это какая-то сорвавшаяся с цепи родная вирусная киназа? Или ВСР собрал ее из кусочков чужих киназ на манер кустарной бомбы? Темин знал, что эволюция порой создает новые гены на основе старых. Но где вирус Рауса нашел необходимые компоненты гена, вызывающего рак у кур?

В Калифорнийском университете, водруженном на вершину одного из холмов Сан-Франциско, Джону Майклу Бишопу тоже не давала покоя загадка эволюционного происхождения src. Уроженец сельских районов Пенсильвании, сын лютеранского священника, Бишоп изучал историю в Геттисбургском колледже, но потом резко сменил профориентацию и поступил в Гарвардскую медицинскую школу. Став доктором медицины после ординатуры в Массачусетской больнице общего профиля, он дополнительно получил степень по вирусологии и в 1969-м перебрался в Калифорнийский университет, организовав там лабораторию по изучению вирусов.

Этот университет тогда представлял собой малоизвестную, захолустную медицинскую школу. Крошечный угловой кабинет Бишопа, который ему приходилось делить с коллегой, был таким узким, что сосед вынужден был постоянно вставать, пропуская Бишопа к письменному столу. Летом 1969 года Харольд Вармус, долговязый, уверенный в своих способностях исследователь из НИЗ, приехал в Калифорнию побродить по холмам и заодно узнать у Бишопа, нельзя ли поизучать ретровирус в его лаборатории. Приоткрыв дверь кабинета, он с удивлением обнаружил, что стоять там негде.

Вармус прибыл в Калифорнию в поисках приключений. Защитив магистерскую диссертацию по филологии, он внезапно увлекся медициной и получил степень доктора медицины в Колумбийском университете, после чего изучал микробиологию и вирусологию в НИЗ. Подобно Бишопу, он был академическим скитальцем, забредшим из средневековой литературы в медицину, а из нее – в вирусологию. В “Охоте на Снарка” Льюис

Кэрролл описывает пеструю компанию охотников, которая пустилась на поиски невообразимого существа, называемого Снарком. С начала и до конца охота эта шла кувырком. Когда Вармус с Бишопом в начале 1970-х взялись за изучение природы гена src, другие ученые были так уверены в исходе, что прозвали их проект “охотой на сарка”[841].

Вармус и Бишоп отправились на охоту, вооружившись самой простой методикой, отчасти изобретенной Солом Шпигельманом в 1960-х. Коллеги задались целью найти клеточные гены, хоть немного схожие с вирусным src, – они-то и могли быть его эволюционными предшественниками. Молекулы ДНК обычно находятся в клетке в виде двух спаренных, точно инь и ян, комплементарных цепочек, удерживаемых вместе мощными молекулярными силами. Если разъединить эти цепи, то каждая из них сможет соединяться с любой другой комплементарной ей молекулой ДНК. Если пометить одну из таких цепочек радиоактивной меткой и запустить ее в смесь молекул, где будет комплементарная ей цепочка, образуется двухцепочечный гибрид, который легко отловить по радиоактивной метке и изучить (чем более сходны молекулы, тем прочнее они слипаются и тем выше нужна температура, чтобы их разъединить).

В середине 1970-х Бишоп и Вармус начали с помощью такой гибридизации искать клеточные гомологи src. Поскольку это ген вирусный, они рассчитывали найти в нормальных клетках лишь небольшие похожие на него кусочки ДНК, то есть его предшественников и дальних родственников. Однако вскоре охота приняла неожиданный оборот. Заглянув в нормальные куриные клетки, Бишоп с Вармусом обнаружили там вовсе не пятиюродных генетических братьев src, а почти идентичную его копию, прочно обосновавшуюся в геноме.

Скооперировавшись с Деборой Спектор и Домиником Стеленом, они прозондировали меченым src другие клетки и снова выявили его близнецов – ив утиных клетках, и в гусиных, и в перепелиных. Близкородственные гомологи этого гена были раскиданы по всему птичьему царству и не только: переходя в своем анализе на очередную ветвь эволюционного древа, группа Вармуса непременно натыкалась на очередной вариант src. Калифорнийская команда на потоке перебирала эволюционно близкие и далекие виды животных и находила гомологов src у фазанов, индюшек, мышей, кроликов, рыб… Ген src сидел в только что вылупившемся птенце эму из зоопарка Сакраменто. И в овцах. И в коровах. Но самое главное, в человеческих клетках он тоже был. В 1976 году Вармус в одном из писем выразился так: “Src есть везде”[842].

Однако ген src нормальных клеток не был абсолютно идентичен вирусному. Сравнив вирусный вариант с обычным клеточным, Хидэсабуро Ханафуса, японский вирусолог из Рокфеллеровского института в Нью-Йорке, обнаружил ключевое различие в нуклеотидных последовательностях этих двух форм. Вирусный ген нес в себе мутации, которые резко меняли его свойства. Как наблюдал в Колорадо Эриксон, вирусный белок Src был взбесившейся киназой, которая без разбора развешивала фосфатные группы на прочие белки, непрерывно подавая сигнал к клеточному делению. Клеточная Src-киназа была несравненно менее активной, и ее работа – то включение, то выключение – жестко регулировалась во время деления. Вирусный же вариант работал, по словам Эриксона, как постоянно включенный автомат, превращающий клетку в машину для репродукции. Вирусный src, ген – провокатор рака, был клеточным src, работающим на износ.

Из этих результатов начала проступать теория, величественная и убедительная, одним махом объясняющая разрозненные наблюдения прошлых десятилетий: src, предшественник опухолеродного гена, вероятно, имел именно клеточное происхождение, а вирусный вариант эволюционировал уже из него. Вирусологи давно полагали, что вирус, внося в нормальную клетку активированный src, индуцировал ее трансформацию в злокачественную. Однако этот ген “зародился” не в самом вирусе, а произошел из гена-предшественника, входящего в состав генома клетки – всех клеток. Растянувшаяся на десятилетия охота началась с курицы, а закончилась, метафорически выражаясь, яйцом – геном, имеющимся во всех клетках человека.

Выходит, вирус саркомы Рауса был результатом необычного эволюционного происшествия. Как показал Темин, ретро-вирусы постоянно снуют по клеточным геномам – то встраиваются в них, то вырезаются: от РНК к ДНК, от ДНК к РНК… Во время такого курсирования они могут случайно, вырезаясь не четко по своим границам, прихватывать с собой кусочки хозяйских хромосом и переносить их от одной клетки к другой. По всей вероятности, ВСР подхватил в какой-то раковой клетке уже измененный вариант гена src и с тех пор носил его в своем геноме, запуская раковую трансформацию у новых хозяев. По сути, сам вирус был случайным переносчиком гена, “вызревшего” в раковой клетке, – паразитом, на котором паразитировал рак. Раус ошибался – но ошибался красиво. Вирусы действительно вызывают рак, однако делают это, как правило, посредством изначально родного для клетки гена.

Открытия лета 1976 года решительно преобразовали биологию рака, вернув гены в центр внимания. Концепция протоонкогенов Харольда Вармуса и Майкла Бишопа стала первой убедительной и всеобъемлющей теорией канцерогенеза. Она объясняла, каким образом и радиация, и сажа, и сигаретный дым, и прочие совсем разные и на первый взгляд не связанные друг с другом факторы могут приводить к раку: все они вызывали мутации, активирующие предшественников онкогенов в клетке. Эта теория наконец придала смысл отмеченной Брюсом Эймсом взаимосвязи между канцерогенами и мутагенами: химические вещества, вызывающие мутации, провоцируют рак потому, что изменяют клеточные протоонкогены. Проясняла теория и загадку, почему один и тот же тип рака встречается, пусть и с очень разной частотой, как у курящих, так и у некурящих: потому что в клетках и тех, и других “прописаны” одинаковые протоонкогены, – но у курильщиков рак развивается гораздо чаще из-за мутагенного действия компонентов табачного дыма.

Но как же выглядели человеческие “гены рака”? Онковирусологи обнаружили src сперва в вирусах, а потом и в клетках, но наверняка по геному человека были разбросаны и другие протоонкогены.

Генетики могут “видеть” гены двумя способами. Первый из них – структурный, прямой: гены можно наблюдать как физические структуры, фрагменты ДНК, расположенные один за другим вдоль хромосом, – как представляли их Морган и Флемминг. Второй способ – функциональный, косвенный: гены можно представлять себе, как Мендель, по характеру наследования тех или иных черт. В период между 1970 и 1980 годами онкогенетики начали применять оба подхода к генам, ассоциированным с раком. Каждое отдельное наблюдение углубляло понимание механизмов канцерогенеза и подводило науку все ближе к постижению ключевых молекулярных нарушений, связанных с раком у людей.

Сначала ученым явилась структура – так сказать, анатомия опухолевого генома. В 1973 году, когда Вармус и Бишоп только приступали к исследованиям src, чикагскому гематологу Джанет Роули удалось увидеть “ген рака” в его физическом воплощении[846]. Роули изучала полные наборы хромосом, окрашенные специальными красителями, чтобы выявить хромосомные аномалии раковых клеток. Технику окрашивания хромосом – наполовину науку, наполовину искусство – она довела до совершенства. Однако искусство это выглядело жутким анахронизмом – примерно как роспись темперой в век цифровой печати. В эпоху, когда онкогенетики продвигались все глубже в освоении мира РНК, опухолевых вирусов и онкогенов, Роули упорно возвращала отрасль к ее корням – к голубым хромосомам Бовери и Флемминга. И будто бы этой архаики было мало, предметом своего исследования она избрала хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), знаменитое беннет-товское “нагноение крови”.

Исследования Роули основывались на работах двух патологов из Филадельфии. В конце 1950-х Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд обнаружили, что в клетках этой разновидности лейкоза одна из хромосом всегда короче, чем в нормальной клетке[847]. У человека соматические клетки содержат 46 парных хромосом, то есть 23 пары, и в каждой паре одна хромосома получена от отца, другая – от матери. Ноуэлл заметил, что в клетках ХМЛ у одной хромосомы из 22-й пары стабильно не хватает “головки”. Он назвал это нарушение филадельфийской хромосомой (Ph), в честь места, где его обнаружил. Однако ни Ноуэлл, ни Хангерфорд не смогли понять, откуда берется это нарушение и куда девается “отвалившаяся” часть.

Шагая по стопам филадельфийцев, Роули начала выслеживать такую обезглавленную хромосому в своих препаратах ХМЛ. Она раскладывала на обеденном столе тысячекратно увеличенные фотографии идеально окрашенных хромосом и напряженно всматривалась в них в поисках недостающего кусочка Ph. Наконец Роули обнаружила закономерность. Пропавшая часть 22-й хромосомы стабильно появлялась совсем в другом месте – прикрепленной к концу 9-й хромосомы. В то же время меньший кусок 9-й хромосомы крепился, наоборот, к 22-й. Подобное генетическое событие – обмен участками между двумя негомологичными хромосомами – назвали транслокацией.

Роули исследовала клеточный материал от все новых и новых пациентов с ХМЛ и неизменно обнаруживала ту же транслокацию. О хромосомных аномалиях внутри раковых клеток было известно еще со времен фон Ганземана и Бовери. Но результаты Роули позволяли сделать гораздо более глубокий вывод. Рак был не беспорядочным, а организованным хромосомным хаосом: той или иной разновидности рака были присущи специфические мутации, причем одни и те же у разных людей.

При хромосомных транслокациях в результате слияния частей генов с разных хромосом могут образовываться новые, химерные, гены: скажем, когда “головная” часть одного гена с 9-й хромосомы стыкуется с “хвостовой” частью другого гена с 13-й. Роули предположила, что характерная для ХМЛ транслокация как раз и порождает такую химеру. Она не знала, что это за гибридное чудовище и какие функции оно выполняет, однако ей удалось выявить в раковых клетках человека новое, уникальное генетическое нарушение – позднее идентифицированное как химерный онкоген, – проявляющее себя хромосомной аберрацией.

В начале 1970-х в Хьюстоне генетик Альфред Кнудсон, прошедший научную подготовку в Калтехе, применил совершенно иной метод выявления раковых генов у людей. Роули обнаружила такой ген, изучая физическую структуру хромосом злокачественных клеток. Кнудсон же сосредоточился на генных функциях. Гены кодируют и переносят от поколения к поколению те или иные признаки. Кнудсон рассудил так: если рак вызывают гены, то можно выявлять закономерности в наследовании рака – так же, как Мендель пришел к самой идее существования дискретных единиц наследственности, изучая наследование окраски цветков и высоты гороха.

В 1969 году Кнудсон устроился в Онкологический центр Андерсона при Техасском университете[848]. Его привлекала основанная там Фрайрайхом и ныне преуспевающая детская клиника. Кнудсону требовался “модельный” рак – передающаяся в поколениях злокачественная опухоль, закономерности наследования которой помогли бы объяснить работу генов, вызывающих рак. И самым естественным выбором здесь была ретинобластома – редкая разновидность глазного рака. Еще де Гувеа в Бразилии описал поразительную склонность этой опухоли преследовать одну и ту же семью на протяжении нескольких поколений.

Ретинобластома – крайне трагичный вариант рака, и не только потому, что не щадит детей: она разрушает один из важнейших для них органов. Иногда болезнь диагностируют, когда ребенок замечает, что мир вокруг mycкнеет и размывается. Иногда ее находят случайно, по детским фотографиям: глаз в момент вспышки устрашающе светится, как у кошки от автомобильных фар, обнажая таящуюся за хрусталиком опухоль. Если ее не лечить, она распространяется дальше, поражая глазной нерв, а затем и мозг. Лечение же предполагает главным образом высокодозное облучение опухоли гамма-радиацией или удаление глаза.

Ретинобластома бывает наследственной – “семейная” форма – и спорадической, случайной. Де Гувеа описал наследственный вариант. В таких случаях помимо самих детей ретинобластома встречается у их отцов, матерей, родных и двоюродных братьев и сестер, в других поколениях родственников. Чаще всего, как и в описании де Гувеа, “семейные” опухоли поражают оба глаза. Но ретинобластома развивается и у детей, в чьих семьях никогда не фиксировали ничего подобного. Вот такая спорадическая опухоль всегда затрагивает только один глаз.

Паттерн наследования ретинобластомы заинтриговал Кнудсона. Он решил проверить, нельзя ли матанализом выявить разницу в развитии спорадической и наследственной форм рака. Для этого Кнудсон провел простейшее исследование: разделил больных детей на две группы в зависимости от формы ретинобластомы и стал изучать их истории болезни. На основе медицинских записей он составил таблицы возраста, в котором проявилось заболевание, а потом построил по ним графики. Оказалось, что темпы развития рака в этих двух группах разнились. Наследственная ретинобластома атаковала рано, диагноз обычно ставился уже в возрасте двух – шести месяцев. Спорадическая же чаще проявлялась в два – четыре года.

Почему одно и то же заболевание у разных детей развивается с разной скоростью? С помощью несложных уравнений из физики и теории вероятности Кнудсон смоделировал развитие рака в двух группах и обнаружил, что данные укладываются в простую закономерность: детям с наследственной ретинобластомой для развития рака хватало одного генетического изменения, а детям со спорадической формой требовались два.

Но как это различие объяснить? Кнудсон предложил простой и красивый ответ. “Два, – говорил он, – любимое число генетиков”[849]. Каждая нормальная соматическая клетка человека несет по две копии каждой хромосомы, а следовательно, и по две копии каждого гена. В каждой такой клетке есть две нормальные копии так называемого гена ретинобластомы – RB. Кнудсон предположил, что для развития спорадической формы болезни мутации должны инактивировать обе копии RB. Неудивительно, что спорадические опухоли возникают в более позднем возрасте, ведь в одной и той же клетке должны независимо произойти минимум две мутации.

В случае наследственной ретинобластомы дети уже рождаются с дефектной копией RB, поэтому требуется лишь одно генетическое изменение, чтобы клетка это почувствовала и начала неуемно делиться. Таким образом, дети с семейной ретинобластомой изначально предрасположены к болезни, и рак у них развивается быстрее, что и наблюдал Кнудсон в статистических таблицах. Из своих исследований канцерогенеза он вывел гипотезу двойного удара[850]. Чтобы спровоцировать патологическое деление и тем самым вызвать рак, соответствующим генам требуются две мутации – двойной удар.

Гипотеза двойного удара прекрасно объясняла закономерности наследования ретинобластомы, но, казалось, противоречила изначальному пониманию молекулярных механизмов рака. Как мы помним, чтобы вызвать бесконтрольное деление клетки, гену src хватало одной мутантной копии. Почему же тогда RB требовались две?

Ответ крылся в функциях этих генов. Продукт src активирует процесс клеточного деления. Мутация в этом гене, как показали Рэй Эриксон и Хидэсабуро Ханафуса, создает белок, неспособный уняться, – гиперактивную, пашущую на износ киназу, которая провоцирует бесконечное деление. Продукт гена Кнудсона, RB, в норме, напротив, подавляет клеточное деление. Лишь полное выведение гена из строя – мутационным ударом по обеим копиям – разрешает бесконтрольное размножение клеток. Таким образом, RB представляет собой ген – супрессор опухолей, функциональную противоположность src, то есть онкоген, как назвал его Кнудсон. Сам генетик пояснял:

Поразительно, что столь хитроумная и изящная гипотеза выросла из одних лишь статистических изысканий. Кнудсон не знал молекулярного воплощения вычисленных им антионкогенов, не смотрел на саму раковую клетку, пытаясь “увидеть” эти гены, не провел ни единого биологического эксперимента, чтобы изловить RB. Подобно Менделю, он имел дело с генами как статистическими сущностями. По словам Кнудсона, он судил о них “как судят о ветре по раскачиванию деревьев”.

В конце 1970-х Вармус, Бишоп и Кнудсон начали описывать основные молекулярные нарушения раковых клеток, учитывая координированную работу онкогенов и антионкогенов. Вызывающие рак гены, предположил Кнудсон, бывают двух сортов. “Позитивные” – типа src — это активированные мутациями версии нормальных клеточных генов. В нормальной клетке такие гены способствуют делению, но только тогда, когда она получает соответствующий сигнал. В мутантной же форме такие гены приходят в состояние постоянной гиперактивности[853], что влечет за собой бесконтрольное клеточное деление. Активированный протоонкоген, пользуясь сравнением Бишопа[854], подобен заевшей педали газа в машине. Клетка с такой неполадкой во весь опор несется вниз по пути деления, не в силах прекратить митозы.

“Негативные” гены – вроде RB, – напротив, подавляют клеточное деление. В нормальных клетках эти антионкогены (опухолевые супрессоры) служат тормозами размножения, запрещая деление, пока клетка не получит нужный сигнал. В раковых клетках эти тормоза выведены из строя мутациями, а если у клетки нет тормозов, она не реагирует на стоп-сигналы, регулирующие путь в митоз, и тоже бесконтрольно делится.

Активированные протоонкогены или инактивированные опухолевые супрессоры (заевшая педаль газа или неисправный тормоз) оказались основными молекулярными аномалиями раковых клеток. Бишоп, Кнудсон и Вармус не знали, много ли нужно подобных дефектов, чтобы спровоцировать рак у людей, однако предположили, что требуется их сочетание.

Философ науки Карл Поппер использовал термин “рискованное предсказание” для оценки непроверенных теорий. Хорошие теории, говорил Поппер, предлагают рискованные прогнозы. Они предсказывают неочевидные события или факты, которые имеют большой риск не произойти или быть опровергнутыми. Когда такие события и в самом деле случаются, а факты подтверждаются, теория обретает достоверность и прочность. Так, предсказанное на основе законов небесной механики Ньютона возвращение кометы Галлея в 1758 году стало самым ярким подтверждением его теории гравитации. Теория относительности Эйнштейна была подтверждена в 1919 году наглядной демонстрацией того, что масса Солнца “искривляет” свет далеких звезд – точь-в-точь как предписывали ее уравнения.

К концу 1970-х теория канцерогенеза, предложенная Вармусом и Бишопом, тоже породила одно рискованное предсказание. Ученые показали, что во всех нормальных клетках существуют предшественники онкогенов, протоонкогены, и обнаружили активированную версию протоонкогена src в вирусе саркомы Рауса. Вармус с Бишопом предположили, что мутации таких клеточных генов и вызывают рак. Но для подтверждения их теории недоставало одного критически важного звена. Если они правы, то в раковых клетках должны находиться мутантные версии таких протоонкогенов. К тому времени другие исследователи уже выделили из ретровирусов целый набор онкогенов, однако никому еще не удалось обнаружить активированного мутанта в раковых клетках. “Выделение такого гена, – писал онкобиолог Роберт Вайнберг, – было бы сродни выходу из пещеры теней. <…> Если раньше ученые могли наблюдать онкогены лишь косвенно, то теперь они увидели бы эти гены во плоти, обитающие внутри раковых клеток”[856].

Роберту Вайнбергу мучительно хотелось выйти из царства теней. Обучившись вирусологии в эру великих вирусологов, в 1960-х он работал под руководством Дульбекко в Институте Солка, выделяя и исследуя ДНК из вирусов обезьян. В 1970-м, когда Темин и Балтимор открыли обратную транскриптазу, Вайнберг все еще упорно трудился, очищая гены обезьяньих вирусов. Через шесть лет Вармус и Бишоп объявили об открытии клеточного src, а Вайнберг был занят все тем же. Ему казалось, что он застрял в вечной полутени: слава бродила вокруг да около, но к нему приближаться отказывалась. Ретровирусная революция со всеми ее загадками и достижениями пронеслась мимо него, не задев и кончиком крыла.

В 1972 году Вайнберг перебрался в МТИ, чтобы изучать вирусы, вызывающие рак. Его маленькая лаборатория находилась как раз по соседству с лабораторией Балтимора. “Руководитель отдела считал меня полным дураком, – вспоминал Вайнберг. – Славным дураком. Трудолюбивым дураком, но все же дураком”[857]. Лаборатория занимала стерильное, скучное помещение в одном из корпусов МТИ, вобравшем в себя типичные черты популярного в 1960-е брутализма. Все здание обслуживал один-единственный скрипучий лифт. Река Чарльз, хоть и не видимая из окон, зимой умудрялась выстуживать своим промозглым дыханием институтский дворик. Подвал здания соединялся лабиринтом подземных переходов с душными комнатушками, где вырезали ключи и чинили лабораторное оборудование.

Иная лаборатория и сама превращалась в подобие машины. Только вот в научной сфере это сравнение скорее нелестное: производительная, жужжащая, словно пчелиный рой, технически совершенная лаборатория подобна оркестру роботов, идеально воспроизводящему сочетания звуков, но не музыку. К середине 1970-х Вайнберг заслужил репутацию внимательного, аккуратного и технически умелого ученого, которому, однако, не хватало направления. Он чувствовал, что исследования окончательно погрузились в застой, и отчаянно нуждался в какой-то простой и ясной идее.

Озарение снизошло на него ненастным зимним утром[858]. В феврале 1978 года по дороге на работу он угодил в сильнейший, непроглядный буран. Общественный транспорт встал, и Вайнберг в галошах и непромокаемой шляпе, медленно ступая по слякоти, отправился в лабораторию через длинный мост Лонгфелло. Снежная пелена заволокла ландшафт и поглотила звуки, создав вокруг Вайнберга тихое, уютное гипнотическое пространство. Пересекая застывшую реку, он размышлял о ретровирусах, раке и генах рака у людей.

Шныряя по клеткам вивария Гарвардской медицинской школы, онкомышь Филипа Ледера носила на своих маленьких лапках огромное научное значение. В ее тельце воплотилась зрелость онкогенетики: ученые создали настоящую, “живую” опухоль – уже не абстрактный очаг роста в чашке Петри – целенаправленными манипуляциями с генами ras и myc в организме животного. Однако эксперимент Ледера поднимал дальнейшие вопросы по генетике рака. Рак – это не простая “шишка”, масса опухолевых клеток в теле. Эта болезнь перемещается, развивается, вторгается в новые органы, разрушает другие ткани и сопротивляется лекарствам. Активация даже двух сильнодействующих протоонкогенов не сумела воспроизвести во всех клетках полный набор опухолевых черт. Достижения генетики, без сомнения, осветили многие аспекты происхождения рака, однако не меньше еще предстояло понять.

Если двух онкогенов не хватало для создания полной картины рака, то сколько же тогда активированных протоонкогенов и инактивированных опухолевых супрессоров было необходимо? Что нужно было сделать с геномом, чтобы превратить нормальную клетку в опухолевую? В случае с человеческим раком на эти вопросы невозможно ответить экспериментально. В конце концов, нельзя же намеренно “создавать” рак у людей, чтобы отслеживать активацию и инактивацию генов. Однако ответы можно искать с помощью ретроспективного подхода. В 1988 году клиницист Берт Фогельштейн из балтиморской Медицинской школы Джонса Хопкинса задался целью определить количество генетических изменений, необходимое для злокачественной трансформации у человека. Вопрос этот в том или ином варианте занимал Фогельштейна уже почти 20 лет.

Фогельштейна вдохновили наблюдения, сделанные Георгиосом Папаниколау и Оскаром Ауэрбахом в 1950-х. И тот, и другой, работая с разными видами рака, обратили внимание на то, что рак не возникает на ровном месте, непосредственно из нормальной клетки. Как правило, к своему появлению на свет он подбирается медленно, преодолевая дискретные переходные стадии между полностью нормальной и откровенно злокачественной клеткой. Еще за десятилетия до достижения раком шейки матки его неистовой, инвазивной фазы в тканях можно заметить характерные скопления предраковых клеток, делающих первые шаги в зловещем марше к раку. (Мазок Папаниколау как раз и преследует цель выявить и ликвидировать эти предраковые изменения, пока патология не стала злокачественной.) Точно так же и Ауэрбах отмечал, что в легких курильщиков предраковые клетки появляются задолго до самих опухолей. Рак толстой кишки тоже претерпевает в своем развитии серию постепенных изменений от неинвазивной доброкачественной аденомы до высокоинвазивной карциномы.

Фогельштейн решил исследовать этот процесс как раз на примере рака толстой кишки. Он собирал коллекцию образцов измененных тканей от пациентов с разными стадиями болезни. Выбрав комплекс из четырех связанных с раком генов человека[885] – как онкогенов, так и онкосупрессоров, – он оценивал их активацию или инактивацию на каждой клинической стадии.

Зная о гетерогенности любого рака, можно было бы наивно предположить, что у каждого пациента выявится собственная последовательность генетических изменений и уникальный набор мутантных генов. Фогельштейн обнаружил в образцах рака толстой кишки поразительно устойчивые закономерности: у множества пациентов переходы между одними и теми же стадиями болезни сопровождались одинаковыми изменениями генома. В раковых клетках гены активировались или инактивировались отнюдь не случайным образом. Переход от предраковых состояний к злокачественному инвазивному недугу в точности коррелировал со стереотипной последовательностью активаций и инактиваций генов.

В 1988 году Фогельштейн писал в New England Journal of Medicine: “Параллельно с клинической прогрессией опухоли у больных накапливаются четыре молекулярных изменения. <…> В самом начале неопластического процесса одна из кишечных клеток, видимо, начинает обгонять соседок в интенсивности деления и создает маленькое доброкачественное новообразование. Во время размножения [этих] клеток часто мутирует ген ras. И наконец, потерю генов – супрессоров опухолей <…> можно ассоциировать с перерождением аденомы в типичную карциному”[886].

Поскольку в 1988 году Фогельштейн сознательно выбирал четыре гена, активность которых проверял в образцах, он не мог подсчитать общее количество генов, необходимых для абсолютного торжества злокачественности. (Технологий, позволяющих провести подобный анализ, ему пришлось бы дожидаться 20 лет.) Тем не менее он показал постепенность генетического перехода от стадии к стадии. Папаниколау и Ауэрбах описали патологические изменения, сопровождающие развитие рака, как многоступенчатый процесс неуклонного продвижения от первичных доброкачественных нарушений к инвазивному раку. Фогельштейн, в свою очередь, продемонстрировал, что генетическое развитие рака идет по тому же многоступенчатому сценарию.

Знать это было отрадно. За 10 лет, с 1980 по 1990 год, в человеческом геноме обнаружили не меньше сотни протоонкогенов и онкосупрессоров, и это изобилие порождало тревожный вопрос: если геном человека так напичкан зловещими генами, только и ждущими возможности одним щелчком столкнуть клетку на роковую дорожку, то почему тогда у людей ежеминутно не появляется то тут, то там какая-нибудь новая опухоль?

Онкогенетики уже знали два ответа на этот вопрос. Во-первых, протоонкогены активируются за счет мутаций, а мутация – не столь уж частое событие. Во-вторых, гены – супрессоры опухолей должны инактивироваться, однако в каждой клетке обычно есть по две их копии, а значит, для полной блокировки их функции необходимы две независимые мутации, что случается еще реже. Фогельштейн же дал третий ответ. Активация или инактивация какого-то одного гена служит лишь первым шагом в направлении канцерогенеза. Рак рождается медленно, постепенно, переживая в своем “зародышевом” развитии множество мутационных событий в разных генах. Выражаясь языком генетики, наши клетки не сидят на краю пропасти, в которой их караулит рак. Они приближаются к пропасти издалека, за шагом шаг.

Летом 1997 года в Онкологический институт Даны и Фарбера прислала письмо некая Филлис Клаусон из Биллерики, городка в штате Массачусетс[894]. Она писала по поводу Джимми, символа кампании Фарбера. Прошло уже лет 50 с тех пор, как Джимми со свежим диагнозом “лимфома кишечника” прибыл из штата Мэн в бостонскую клинику Фарбера. Считалось, что Джимми давно умер, как все его соседи по палате.

Но нет, писала Клаусон, он жив и здоров. Эйнар Густафсон – ее брат, водитель грузовика в Мэне и отец трех детей. Полвека семья скрывала подлинную личность Джимми и сам факт его выживания. Об этом знал лишь Сидней Фарбер: его рождественские открытки исправно приходили Джимми до самой смерти Фарбера в 1973-м [895]. Каждый год на протяжении всех этих десятилетий Клаусон и ее родственники отправляли в Фонд Джимми скромные пожертвования, ни единой душе не рассказывая, что силуэт лица на бланке для взносов принадлежит их брату. Но теперь Клаусон поняла, что не может больше хранить этот секрет. “Биография Джимми, – вспоминала она, – сделалась историей, которую я была не в состоянии держать в себе. Я знала, что должна написать письмо, пока Эйнар еще жив”[896].

Письмо Клаусон чуть не угодило в урну. “Контактеры”, якобы встречавшие Джимми, возникали почти так же часто, как вступавшие в контакт с Элвисом, и подобные сообщения обычно не принимали всерьез – все они оказывались выдумкой. Врачи сообщили пиар-отделу Фонда Джимми, что шансы мальчика выжить были нулевыми, а потому все подобные заявления следует воспринимать с огромной долей скепсиса. Однако в письме Клаусон содержались детали, от которых нельзя было отмахнуться. Она писала, как летом 1948 года в Нью-Свидене слушала ту самую радиопередачу Ральфа Эдвардса; вспоминала зимние поездки своего брата в Бостон, на которые нередко уходило по два дня, и как Джимми в своей любимой бейсбольной форме терпеливо лежал в кузове грузовике.

Рассказав брату об отправленном письме, Клаусон заметила, что тот испытал скорее облегчение, чем раздражение. “Для него это тоже стало чем-то вроде избавления от тяжкой ноши, – вспоминала она. – Эйнар был человеком скромным. Он держал все при себе, потому что не хотел хвастаться”. (“Иной раз я улыбался, читая в газете, что меня где-то нашли”, – сказал потом сам Эйнар.)

Письмо Клаусон попалось на глаза Карен Каммингс из отдела развития фонда. Мгновенно осознав потенциальную значимость этого письма, Карен связалась с Клаусон, а потом отыскала и Густафсона.

По легенде, Ахилла окунули в реку Стикс, держа за пятку. Тело его, омытое черными водами, обрело неуязвимость для самого смертоносного оружия – лишь пяточное сухожилие осталось без защиты. Простая стрела, направленная в эту уязвимую пяту, лишила жизни Ахилла в битве у Трои.

До 1980-х весь арсенал противоопухолевых средств строился вокруг двух основных уязвимых мест злокачественных клеток. Прежде чем распространиться системно, рак предстает в образе локального заболевания – ив этом его первое слабое место. По нему бьют хирургия и радиотерапия, пытаясь искоренить недуг либо физическим иссечением опухоли до того, как она успеет дать метастазы, либо ее выжиганием сфокусированным ионизирующим излучением.

Второе уязвимое место рака – высокая скорость деления клеток[916]. На него нацелено большинство химиопрепаратов, открытых до 1980 года. Антифолаты вроде фарберовского аминоптерина нарушают метаболизм фолиевой кислоты, тем самым лишая клетку критичного для деления вещества. Азотистый иприт и цисплатин химически взаимодействуют с ДНК, поврежденная ДНК не может удваиваться, а потому и клетка не в состоянии делиться. Винкристин – алкалоид барвинка – атакует способность клетки строить молекулярные каркасы, необходимые для деления.

Однако воздействовать на эти традиционные ахиллесовы пяты рака – локальный рост и быстрое деление клеток – можно лишь до известного предела. Хирургия и облучение не в силах помочь, когда злокачественные клетки уже успели распространиться за пределы допустимой области воздействия. Как вынуждены были признать в 1950-х приверженцы радикальной хирургии, больше резать не означает лучше излечивать.

Нацеливание на клеточное деление тоже упирается в биологический потолок, потому что и нормальные клетки должны размножаться. Активное деление может быть характерной особенностью рака, но оно же характеризует и жизнь. Цитостатические яды вроде винкристина или цисплатина рано или поздно атакуют и нормальный клеточный рост, поэтому ткани, которые должны возобновляться быстрее всего, первыми платят по химиотерапевтическим счетам: волосы выпадают, клеточный состав крови скудеет, эпителий кожи и кишечника отслаивается. Как вынуждены были признать в 1980-х приверженцы радикальной химиотерапии, применять больше ядов не означает лучше излечивать – лишь сильнее отравлять.

Чтобы атаковать злокачественные клетки с помощью новейших стратегий, ученым и врачам нужно было найти у рака новые, уникальные слабые места. Открытия молекулярной биологии 1980-х предложили куда более детальную схему этих уязвимых мест. Три свежевыявленных принципа представляли три новые ахиллесовы пяты рака.

Во-первых, злокачественные клетки бесконтрольно размножаются благодаря накоплению изменений в ДНК. Мутации активируют протоонкогены и инактивируют гены – супрессоры опухолей, тем самым выводя из строя педали газа или тормоза, работающие во время нормального клеточного деления. Чтобы избирательнее атаковать раковые клетки, можно было бы целиться именно в гиперактивные гены, щадя при этом их нормальных, регулируемых предшественников.

Во-вторых, белковые продукты протоонкогенов и генов-супрессоров, как правило, регулируют ключевые перекрестки внутриклеточных сигнальных путей. Раковые клетки делятся и растут из-за повышенной или заблокированной сигнализации по этим критически важным сетям. В нормальных клетках работают те же самые пути, но они строго регулируются. Таким образом, вторым уязвимым местом раковой клетки могла бы быть ее зависимость от постоянно активированных сигнальных путей.

В-третьих, беспрестанные циклы мутаций, отбора и выживания создают раковую клетку, которая, помимо бесконтрольного роста, приобретает еще несколько свойств. К ним относятся способности уклоняться от клеточной гибели, метастазировать и стимулировать рост кровеносных сосудов. Эти “характерные особенности рака” тоже не изобретаются злокачественными клетками, а появляются как искажения процессов, заложенных в нормальную физиологию организма. Приобретенная зависимость раковых клеток от этих процессов могла бы служить третьей терапевтической мишенью.

Таким образом, главная задача новейшей онкологии состояла в том, чтобы среди безбрежного моря сходных черт нормальной и раковой клетки найти тонкие различия в генах, сигнальных путях и приобретенных способностях – и послать отравленную стрелу прямо в эту новую пяту.

Вайнберг мог на время и позабыть о вероятной терапевтической значимости neu, но онкогены по сути своей таковы, что не думать о них не так-то просто. В книге “Невидимые города” Итало Кальвино описывает выдуманный город, в котором все отношения между жителями обозначаются разноцветными бечевками, натянутыми между домами. По мере того как город растет и развивается, сеть нитей становится все плотнее, так что отдельные дома уже и не разглядеть – в итоге не остается ничего, кроме этой разноцветной паутины.

Если бы пришлось рисовать подобную схему взаимоотношений между генами нормальных человеческих клеток, то протоонкогены и гены-супрессоры, такие как ras, myc, neu и RB, оказались бы на главных перекрестках такого клеточного города, а от них во все стороны тянулись бы пучки разноцветных нитей. Протоонкогены и онкосупрессоры – это молекулярные стержни клетки, привратники ее деления, а оно занимает в нашей физиологии настолько важное место, что гены и сигнальные пути, координирующие этот процесс, пересекаются чуть ли не с каждым аспектом нашей биологии. Мы в лаборатории называем это правилом шести шагов до рака: задай любой биологический вопрос, пусть даже о чем-то совершенно другом – например, отчего останавливается сердце, или почему червяки стареют, или как птицы разучивают свои песни, – и шести генетических ступенек не пройдешь, как натолкнешься на протоонкоген или антионкоген.

И неудивительно, что оставленный без внимания в лаборатории Вайнберга ген neu вынырнул в другом месте. Летом 1984 года группа исследователей, сотрудничавших с Вайнбергом, обнаружила человеческий гомолог neu[925]. Отметив его сходство с недавно описанным геном HER, который кодирует человеческий рецептор эпидермального фактора роста, биологи назвали новый модулятор деления HER2 (или ERBB2).

Как ген ни назови, он останется тем же геном. И все же в истории neu произошел принципиальный сдвиг. Ген Вайнберга открыли в академической лаборатории, где основное внимание притягивали молекулярные механизмы действия онкогена neu. HER2 же выделили в исследовательском корпусе фармкомпании Genentech. Различия в месте открытия, а соответственно, и в целях изучения кардинально изменили судьбу этого гена. Для Вайнберга neu означал путь к пониманию фундаментальной биологии нейробластомы. Для Genentech HER2 означал путь к разработке нового лекарства.

К лету 1993 года новости о первой фазе исследований Сламона пожаром разнеслись по официальным и неофициальным каналам среди больных раком молочной железы. В приемных, инфузионных отделениях и кабинетах онкологов пациентки обсуждали нечастые, зато дотоле невиданные результаты и ремиссии. Новостные рассылки групп поддержки раздували надежды и шумиху вокруг “Герцептина”. Эта пороховая бочка, набитая ожиданиями, неминуемо должна была взлететь на воздух.

Проблема состояла в “сострадательном применении”. Нег2-позитивный рак молочной железы – один из самых скоротечных и смертоносных вариантов заболевания, и пациентки готовы были испробовать все, что сулило хоть какие-то положительные клинические изменения. Онкоактивисты колотили в двери Genentech, требуя выпустить в массовое производство лекарство для женщин с Нег2-позитивным раком груди, которым не помогли другие средства. Они заявляли, что больные рады бы, да не могут ждать, пока лекарство пройдет бесконечные проверки: потенциально спасительное средство необходимо им прямо сейчас. “Настоящий успех приходит лишь тогда, когда эти современные лекарства оказываются в человеческих организмах”, как выразился один писатель в 1995 году.

Впрочем, Genentech измеряла настоящий успех совсем иными величинами. “Герцептин” пока не получил одобрения FDA: эта молекула еще не вышла из пеленок. Компании требовались образцовые испытания – не простое направление новых лекарств в организмы, а тщательно отслеживаемое направление тщательно отслеживаемых лекарств в тщательно отслеживаемые организмы в ходе тщательно отслеживаемых испытаний. Руководство компании и в следующей фазе исследований “Герцептина”, начатой в 1993-м, предпочло не распыляться. Число женщин, принятых в программу, свели к абсолютному минимуму: 27 пациенток в Центре Слоана – Кеттеринга, 16 в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, 39 – в Лос-Анджелесе[945]. За этой крохотной выборкой компания намеревалась следить детально и долго. “Наши программы не рассчитаны <…> на сострадательное применение”, – резко заявил Джон Кёрд журналистам. Большинство врачей – участников первой фазы исследований с ним согласились. “Если будете делать исключения и отклоняться от протокола, – сказал Дебу Трипати, один из руководителей испытаний в Сан-Франциско, – то получите массу пациентов, чьи результаты совершенно не помогут понять, работает ли лекарство на самом деле. Этим вы только отсрочите <…> выход препарата в общий доступ”[946].

За пределами уединенных лабораторий Genentech разразилась настоящая буря. Сан-Франциско просто не мог держаться в стороне от противоречия между сострадательным применением и тщательным, сфокусированным исследованием. В конце 1980-х, когда в городе бушевала эпидемия СПИДа, а в знаменитое отделение $Б поступали десятки пациентов, гомосексуалы объединялись в группы типа “Коалиции по мобилизации сил для борьбы со СПИДом” (ACT UP) и требовали скорейшего доступа к лекарствам, в том числе в формате программ сострадательного применения. Активисты движения за права больных раком молочной железы видели в тех прежних битвах мрачное отражение своей нынешней борьбы. “Почему умирающие от рака груди женщины должны с таким трудом добиваться доступа к экспериментальному лекарству, которое может продлить им жизнь? – гласила одна из рассылок. – СПИД-активисты вот уже много лет договариваются с фармкомпаниями и FDA о получении новых лекарств от ВИЧ, еще проходящих клинические исследования. Женщины с метастатическим раком молочной железы, которым не помогло стандартное лечение, без сомнения, должны знать о программах сострадательного применения экспериментальных лекарств и иметь к этим программам доступ”.

Или, как выразился другой автор, “научная неопределенность – не оправдание для бездействия. <…> Мы не можем ждать «доказательств»”[947].

Летом 1990 года, когда “Герцептин” вступал в серию клинических исследований, еще одно лекарство, нацеленное на конкретный онкоген, начало прокладывать свой длинный путь к клиникам. Создание именно этого лекарства – от рака к онкогену, от онкогена к таргетной терапии, преуспевшей в клинических исследованиях, – ярче разработки “Герцептина” и тем более других препаратов ознаменовало наступление новой эры в онкологии. Впрочем, чтобы войти в новую эру, онкобиологам предстояло вернуться к старым наблюдениям – к той своеобразной болезни, которую Беннетт назвал нагноением крови, Вирхов в 1847-м переименовал в weifies Blut, а позднейшие исследователи – в хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).

Больше века вирховское “белокровие” не покидало периферии онкологии, но в 1973 году неожиданно переместилось прямо в центр. Изучая клетки хронического миелоидного лейкоза, Джанет Роули выявила общее для них уникальное хромосомное нарушение – аномальную, названную филадельфийской, хромосому. Это дитя транслокации объединяло в себе “обезглавленную” 22-ю и фрагмент 9-й хромосомы с образованием нового, гибридного гена. Работа Роули намекала на то, что клетки ХМЛ содержат вполне определенную, уникальную генную аномалию – вероятно, первый оказавшийся в руках ученых человеческий онкоген[955].

В августе 2000 года Джерри Мейфилд, 41-летний полицейский из Луизианы, заболевший ХМЛ, начал принимать “Гливек”[978]. Ответ последовал быстро: доля лейкозных клеток в костном мозге за полгода резко уменьшилась, параметры крови нормализовались, симптомы исчезли. Джерри чувствовал себя возрожденным – “новым человеком [на] чудесном лекарстве”. Однако в его случае эффект оказался недолгим. Зимой 2003 года болезнь перестала реагировать на лечение. Моше Талпаз, лечивший Мейфилда в Хьюстоне, дважды повышал дозу препарата, надеясь обогнать лейкоз. В октябре того же года стало ясно, что ответа на “Гливек” больше не будет. Лейкозные клетки, наводнив костный мозг и кровь, прочно обосновались в селезенке. Рак Мейфилда приобрел устойчивость к таргетной терапии.

За пять лет клинических исследований “Гливека” Талпаз и Сойерс наблюдали всего несколько подобных случаев. ГГодав-ляющее большинство больных ХМЛ на фоне приема этого препарата пребывало в глубокой, устойчивой ремиссии, не требующей иного лечения. В отдельных же случаях лейкоз прекращал отвечать на лекарство, и опухолевые клетки, уже резистентные к нему, размножались с новой силой. Сойерс, вступивший в мир таргетной терапии совсем недавно, с головой ушел в изучение ее молекулярных основ. Он надеялся понять, как раковая клетка приобретает устойчивость к веществу, напрямую блокирующему действие ее главного онкогена.

В эпоху неизбирательной терапии было известно, что раковые клетки способны приобретать лекарственную устойчивость за счет множества затейливых механизмов. В некоторых клетках мутации активировали молекулярные насосы. Из нормальных клеток эти насосы выводят токсины естественного происхождения и отходы жизнедеятельности. Из раковых клеток активированные мутацией насосы лихо выкачивали поступавшие внутрь лекарства, потому такие клетки не поддавались химиотерапии и, беспрепятственно размножаясь, вытесняли неустойчивую злокачественную родню. В других клетках активировались белки, разрушающие или нейтрализующие лекарства. Третьи спасались бегством: мигрировали в те части организма, куда лекарства не проникают, – так лимфобластный лейкоз, например, рецидивировал в головном мозге.

Сойерс обнаружил, что клетки ХМЛ обретают устойчивость к “Гливеку” еще более подлым способом: мутации изменяют в них структуру гена BCR-ABL так, что кодируемый им белок по-прежнему подстегивает лейкоз, но уже не может связываться с лекарством[979]. В норме препарат проскальзывает в узкую клиновидную щель в центре белка Bcr-ABL, “подобно стреле, пронзающей сердце”, как поэтично выразился один химик[980]. Мутация BCR-ABL меняет молекулярное сердце белка таким образом, что лекарственная стрела проникнуть в щель уже не может и теряет свою волшебную силу. В случае Мейфилда одно точечное изменение в структуре белка Bcr-ABL позволило лейкозу вернуться. Чтобы ускользнуть от прицельной терапии, рак изменил мишень.

Для Сойерса эти наблюдения значили одно: чтобы преодолеть устойчивость к “Гливеку”, таргетные препараты второго поколения должны атаковать онкобелок совсем иначе. Увеличивать дозу “Гливека” или изобретать структурно близкий препарат не имело смысла. Лекарство второго поколения обязано блокировать белок иным, независимым путем – возможно, через другую точку доступа к его стратегически важному центру.

В 2005 году в сотрудничестве с химиками из фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb команда Сойерса создала ингибитор, нацеленный на устойчивую к “Гливеку” киназу Всг-ABL[981]. Как и предполагалось, новый препарат, дазатиниб, не был простым структурным аналогом, а добирался до “сердца” Всг-ABL через другую молекулярную щель. Когда Сойерс и Талпаз проверили дазатиниб на пациентах с резистентным к “Гливеку” лейкозом, результат их сильно впечатлил: опухолевые клетки снова исчезли. Абсолютно устойчивый вариант ХМЛ Мейфилда в 2005-м снова принудили уйти в ремиссию. Состав крови опять нормализовался. Лейкозные клетки постепенно покинули костный мозг. В 2009 году Мейфилд все еще находился в ремиссии, только теперь уже на дазатинибе.

Таким образом, даже таргетная терапия оказалась игрой в кошки-мышки. Можно до бесконечности бить по ахиллесовой пяте рака, но толку не будет, если болезнь вдруг переменит ноги, заместит одно уязвимое место другим. Мы увязли в вечной битве с изменчивым противником. Если клетки ХМЛ перестали реагировать на “Гливек”, остановить их мог только совсем иной молекулярный вариант лекарства, а когда они обманут и его, понадобятся лекарства следующего поколения. Стоит хоть на миг ослабить бдительность, как преимущество в силе переходит к противнику. В Зазеркалье Кэрролла мир так быстро ускользает из-под ног, что, по словам Черной Королевы, все время приходится бежать, чтобы оставаться на месте. Таким нам видится и будущее онкологии: придется бежать со всех ног, чтобы не потерять достигнутое.

За 10 лет, прошедших с открытия “Гливека”, НИО внес в свои списки 24 новых препарата для таргетной терапии. Еще десятки находятся в стадии разработки. Те 24 лекарства показали свою эффективность в лечении сарком, лимфом, лейкозов, рака легких, молочной железы, толстой кишки и простаты. Одни из них, как и дазатиниб, напрямую блокируют действие онкобелков. Другие нацелены на компоненты активируемых онкобелками сигнальных путей – на разные “характерные черты рака”, перечисленные Вайнбергом. Бевацизумаб (“Авастин”) нарушает опухолевый ангиогенез, лишая раковые клетки способности индуцировать рост кровеносных сосудов. Бортезомиб (“Велкейд”) блокирует клеточный механизм утилизации белков, который препятствует программируемой гибели раковых клеток.

Из всех злокачественных новообразований ярче всего иллюстрирует результат введения в клиническую практику новых таргетных препаратов множественная миелома, развивающаяся из плазматических клеток. В 1980-х ее лечили высокодозной химиотерапией – тяжелой артиллерией, губившей пациентов и рак с почти равной скоростью. К 2000-м для борьбы с миеломой стали применять бортезомиб, талидомид и леналидомид (“Ревлимид”) – средства, прицельно бьющие по активированным в клетках миеломы сигнальным путям. Сейчас в лечении множественной миеломы обычно сочетают эти препараты со стандартной химиотерапией, а при рецидивах раз за разом переводят пациента с одной лекарственной схемы на другую. Нет ни одного препарата или метода, который самостоятельно и окончательно избавлял бы человека от миеломы, – это все еще смертельная болезнь. Однако, как и в случае с ХМЛ, игра с миеломой в кошки-мышки продляет жизнь больных, и порой очень значительно. В 1971 году примерно половина пациентов с множественной миеломой умирала в течение двух лет после постановки диагноза. Остальные умирали в течение 10 лет. Где-то половина больных миеломой, прошедших в 2008 году лечение со сменой препаратов, проживет не меньше пяти лет после постановки диагноза. Если нынешняя тенденция сохранится, вторая половина проживет значительно больше ю.

В 2005 году один мужчина, у которого обнаружили множественную миелому, спросил меня, проживет ли он несколько месяцев, оставшихся до школьного выпускного своей дочери. В 2009-м дочь получала бакалаврский диплом, и мой пациент гордо сидел на церемонии вручения в инвалидном кресле, которое, однако, не имело никакого отношения к миеломе: он неудачно упал, тренируя бейсбольную команду младшего сына.

Когда летом 2004 года я начинал писать эту книгу, меня часто спрашивали, как я собираюсь ее закончить. Обычно я отмахивался от вопроса. “Сам не знаю, – уклончиво отвечал я. – Пока не уверен”. По правде говоря, я был уверен, хотя мне и не хватало мужества признаться в этом самому себе: книга завершится смертью Карлы от рецидива болезни.

Я ошибся. В июле 2009-го, ровно через пять лет после того, как я направил микроскоп на костный мозг Карлы и подтвердил ее первую ремиссию, я подъехал к ее дому в Ипсвиче с букетом цветов. Утро выдалось пасмурным, изнуряюще душным: коричневатосерое небо грозило разразиться дождем, но так ничего и не происходило. Перед тем как выехать из больницы, я наскоро просмотрел свою первую запись о появлении Карлы в больнице, сделанную в 2004-м. Со стыдом я вспомнил, что не верил тогда в способность этой пациентки пережить даже первый этап химиотерапии.

Но Карла справилась. Ее изматывающая личная война наконец закончилась. При остром лейкозе пять лет ремиссии, в общем-то, равнозначны излечению. Я вручил Карле азалии, а она стояла и молча смотрела на них, ошеломленная грандиозностью одержанной победы. С головой погруженный в работу, я целых два дня не мог уведомить пациентку, что биопсия костного мозга снова не выявила никаких признаков рака. Карла знала от медсестры, что результаты получены, и мое промедление прогнало ее по всем кругам ада: за сутки она окончательно убедила себя в том, что лейкемия вернулась и мое молчание предвещает верную смерть.

Онкологов с их пациентами связывают какие-то мощные субатомные силы. Победа Карлы стала и моей победой, пусть и куда менее великой, чем для нее. Пока я сидел за столом, Карла налила себе стакан воды прямо из-под крана. Ее лицо сияло, и казалось, что за слегка прикрытыми глазами мелькали кадры пережитого ею в те пять лет. Ее дети играли со скотч-терьером в соседней комнате, блаженно не ведая о знаковой дате в биографии матери. Все это было к лучшему. “Цель моя, – заключала Сьюзен Зонтаг в своей книге «Болезнь как метафора…», – состояла в том, чтобы унять воображение, а не разжигать его”[986]. Такой же была и цель моего визита. Я должен был объявить своей пациентке, что с ее болезнью покончено, вернуть ее к нормальной жизни, разорвав болезненные узы, что связывали нас пять долгих лет.

Я поинтересовался у Карлы, как ей удалось пережить весь этот кошмар. В то утро дорога от клиники до ее дома заняла у меня полтора часа сплошных пробок. Не представляю, как она справлялась в то первое тяжкое лето: добиралась до больницы, несколько часов ждала результаты анализов и, выяснив, что клеток крови слишком мало для безопасного введения химиопрепаратов, возвращалась домой, а утром ехала в больницу – чтобы все повторилось вновь…

“У меня не было выбора, – ответила Карла, полубессознательно поворачиваясь к двери, за которой играли дети. – Друзья часто спрашивали, ощущаю ли я себя выбитой болезнью из нормальной жизни. Я отвечала им одно и то же: для того, кто болен, новая норма и есть болезнь”.

Через семь недель после смерти Сиднея Фарбера, 17 мая 1973 года, Хирам Ганс, его старый друг, прочел на поминальной службе несколько строк из “Заброшенного сада” Суинберна[1010]:

Внимательные слушатели наверняка заметили, что это была намеренная своеобразная инверсия момента: раку вскоре предстояло умереть, ритуально распластаться на алтаре – смерть будет мертва.

Этот образ павшего рака, безусловно, принадлежит эпохе Фарбера, однако его дух до сих пор витает над нами. В конце концов, каждой биографии положено завершаться смертью героя. Возможна ли в будущем кончина рака? Можно ли навсегда искоренить этот недуг из наших тел и нашего общества?

Ответ кроется в биологии этой выдающейся болезни. Как мы уже знаем, рак прочно вшит в наш геном. Онкогены появляются в результате мутаций жизненно важных генов, регулирующих клеточное размножение. Мутации в этих генах накапливаются из-за повреждения ДНК канцерогенами и случайных ошибок копирования генома перед делением клеток. Если первую причину можно пытаться предотвратить, то вторая заложена в нас самих эволюцией. Рак – это глубоко укорененная в нас погрешность развития организма, а значит, избавиться от рака мы можем ровно настолько, насколько способны избавиться от всех тех физиологических процессов, что держатся на делении клеток, – от старения, обновления, заживления, размножения.

Наука воплощает желание человека постичь природу. Технология присовокупляет к этому желанию амбициозное стремление природу контролировать. Эти побуждения родственны – можно познавать природу с целью обуздать ее, – но лишь технологии свойственно стремление вмешаться. Значит, медицина по природе своей технологическое искусство: она исходит из стремления улучшить человеческую жизнь вмешательством в саму эту жизнь. Битва с раком доводит технологическую идею до крайности, потому что сам предмет вмешательства встроен в наш геном. Пока не ясно, возможно ли в принципе вмешательство, способное отличать злокачественное деление от нормального. Не исключено, что рак – этот разношерстный, плодовитый, агрессивный, адаптивный близнец наших разношерстных, плодовитых, агрессивных, адаптивных клеток и генов – просто невозможно отделить от наших тел. Быть может, рак определяет верхний предел отведенного нам срока жизни. Поскольку наши клетки делятся, тела стареют и мутации неумолимо накапливаются одна за другой, рак вполне может служить конечным пунктом в программе нашего индивидуального развития.

Но можно ограничиваться и более скромными целями. Над дверью в оксфордский кабинет Ричарда Пето висит один из любимых афоризмов Долла: “Смерть неизбежна – в старости, но не раньше”. Мысль Долла обозначает гораздо более разумную ближайшую цель в Войне с раком. Да, возможно, все мы роковым образом связаны с этим древним недугом и вынуждены в обозримом будущем как биологический вид играть с ним в кошки-мышки, но если можно будет предотвращать смерть от него до глубокой старости, если раунды этой жуткой игры – лечение, резистентность, рецидив и новое лечение – можно будет растягивать все больше и больше, это преобразит наше восприятие этой болезни. Учитывая все, что мы знаем о раке, даже такой результат стал бы технологической победой, не сопоставимой ни с какой другой в нашей истории. Это была бы победа над нашей внутренней неизбежностью – победа над собственным геномом.