Клетки – это основные строительные блоки всего живого. Человеческое тело состоит из триллионов клеток. Они формируют структуру тела, усваивают питательные вещества из пищи, преобразуют эти питательные вещества в энергию и выполняют различные специализированные функции. Клетки также содержат наследственный материал организма и могут создавать собственные копии.

Клетки состоят из множества частей, называемых органеллами, каждая из которых выполняет свою функцию. Мы не будем разбирать строение и функции всех клеточных органелл человека, а сосредоточимся только на тех, которые непосредственно связаны с человеческой ДНК:

• Плазматическая мембрана – это внешняя оболочка клетки. Она отделяет клетку от окружающей среды и позволяет различным молекулам контролируемо входить в клетку и выходить из нее.

• Внутри клетки заполнены цитоплазмой, которая состоит из желеобразной жидкости (называемой цитозолем) и других структур, окружающих ядро.

• Ядро служит «командным центром» клетки, посылает ей указания расти, созревать, делиться или умирать. В ядре содержится ДНК, наследственный материал клетки. Ядро окружено мембраной, называемой ядерной оболочкой, которая защищает ДНК и отделяет ядро от остальной части клетки.

• Рибосомы – это органеллы, которые обрабатывают генетические «инструкции» клетки для создания белков. Эти органеллы могут свободно плавать в цитоплазме или соединяться со специальной транспортной системой клетки – эндоплазматическим ретикулумом.

• Митохондрии – это сложные органеллы, которые преобразуют энергию из пищи в форму, которую может использовать клетка. У них есть свой собственный генетический материал, отдельный от ДНК в ядре, и они могут создавать свои копии.

ДНК (сокращение от «дезоксирибонуклеиновая кислота», но запоминать это длинное словосочетание не обязательно) является наследственным материалом человека и почти всех других организмов. Почти каждая клетка человеческого тела имеет одну и ту же ДНК. Большая часть ДНК находится в ядре клетки (где она называется ядерной ДНК), но небольшое количество ДНК также можно найти в митохондриях (где она называется митохондриальной ДНК или мтДНК).

ДНК – это линейная молекула, то есть она не имеет разветвлений. ДНК можно представить в виде цепи, которая набрана из звеньев под названием нуклеотиды. Нуклеотиды – сложные по строению молекулы, но нам интересна только одна из их частей – азотистое основание. В ДНК встречаются 4 разных вида азотистых оснований – аденин (A), гуанин (G), цитозин (C) и тимин (T). Дальше мы почти всегда будем использовать их сокращенные обозначения, а для азотистых оснований – буквенное.

Одна нить ДНК похожа на одну половину застежки-молнии. При наличии второй половины застежки – второй нити ДНК – происходит «застегивание», чтобы две нити держались вместе, а затем еще и закрутились относительно друг друга в двойную спираль. Чтобы «молния застегнулась», необходимо соблюдение еще ряда условий, знание которых в рамках этой книги не так важно. Структура двойной спирали также чем-то напоминает лестницу, где азотистые основания образуют ее ступеньки.

Важное свойство ДНК – она способна создавать копии самой себя. Каждая нить ДНК в двойной спирали может служить образцом для копирования. Это имеет решающее значение, когда клетки делятся, потому что каждая новая клетка должна иметь точную копию ДНК, присутствующей в исходной клетке.

Ген – это небольшой отрезок ДНК, который содержит инструкции для построения определенной молекулы, обычно белка. Однако многие гены не кодируют белки. У людей гены различаются по размеру от нескольких сотен до более чем 2 миллионов «букв». Международная исследовательская работа под названием «Проект генома человека», посвященная расшифровке последовательности генома человека, подсчитала, что у людей в среднем от 20 000 до 25 000 генов. Совокупность всех генов человека называется генóм.

У каждого человека есть две копии каждого гена, по одной унаследованной от каждого родителя. Большинство генов одинаковы у всех людей, но некоторое их количество (менее 1 % от общего числа) немного различаются у разных людей. Эти небольшие различия вносят свой вклад в уникальные физические особенности каждого человека.

Ученые ищут и открывают новые гены в геноме человека, давая им уникальные названия. Поскольку названия генов могут быть длинными, генам также присваиваются сокращенные наименования, которые представляют собой короткие комбинации букв (а иногда и цифр), представляющие сокращенную версию названия гена. Например, ген на хромосоме 7, который был связан с муковисцидозом, называется регулятором трансмембранной проводимости муковисцидоза, а коротко – CFTR.

В ядре каждой клетки молекула ДНК упакована в нитевидные структуры, называемые хромосомами. Каждая хромосома состоит из ДНК, плотно намотанной много раз вокруг специальных белков, которые поддерживают ее структуру.

Хромосомы не видны в ядре клетки – даже под микроскопом, – когда клетка не делится. Однако ДНК, составляющая хромосомы, более плотно упаковывается во время деления клетки и затем видна под микроскопом. Бóльшая часть того, что ученые знают о хромосомах, была получена путем наблюдения за хромосомами во время деления клеток.

У человека каждая клетка обычно содержит 23 пары хромосом, в общей сложности 46. Двадцать две из этих пар выглядят одинаково как у мужчин, так и у женщин. Они называются аутосомами. 23-я пара, половые хромосомы, различаются у мужчин и женщин. У женщин есть две копии Х-хромосомы, в то время как у мужчин есть одна Х– и одна Y-хромосома.

Только около 1 % ДНК состоит из генов, кодирующих белки; остальные 99 % – некодирующие. Некодирующая ДНК не содержит «инструкций» по созданию белков или других молекул. Ученые когда-то считали некодирующую ДНК «мусором» без какой-либо известной цели. Однако становится ясно, что по крайней мере часть некодирующей ДНК важна для правильного функционирования клеток, особенно для контроля активности генов. Например, некодирующая ДНК содержит последовательности, определяющие, когда и где «включаются» и «выключаются» гены.

Некодирующая ДНК также важна для поддержания формы хромосом и защиты генов от повреждения. Каждая хромосома имеет место сужения, называемую центромерой, которая делит хромосому на две части, или «плечи». Центромеры придают хромосомам характерную гантелеобразную форму.

Участки некодирующей ДНК на концах хромосом называются теломерами, которые защищают концы хромосом от разрушения во время копирования генетического материала.

Некоторые некодирующие участки ДНК расположены даже внутри генов, кодирующих белок, но удаляются до того, как образуется белок. Другие некодирующие области находятся между генами и известны как межгенные области.

Ученые все еще работают над тем, чтобы лучше понять расположение и роль всех участков некодирующей ДНК.

Обывателю генетика иногда кажется чем-то, что определяет нас целиком и полностью, а заодно и нашу судьбу, паттерны решений и поведения. Неразумное понимание концепта генетики вследствие ограниченности знаний или ограниченности науки приводило, в частности, к гонениям на генетику в СССР из-за расхождения с концепцией существования и развития общества и государства. Однако генетика не настолько всесильна, как некоторые себе ее представляют. В этой главе мы кратко поговорим о том, что зависит и что не зависит от последовательности нуклеотидов в ДНК каждого человека.

ДНК человека содержит гены – участки, кодирующие РНК. РНК, в свою очередь, может транслироваться в белки, выполняющие структурные, каталитические (ферменты), защитные (антитела), регуляторные, сигнальные (гормоны), транспортные, запасные, рецепторные и двигательные функции. Помимо этого, специальные виды РНК не транслируются в белки, а выполняют некоторые функции, такие как регуляция других генов и транспорт. Все эти сущности синхронно работают как кирпичики, из которых строится организм, вместе со строителями, техникой для стройки, руководителями стройки.

В такой концепции очевидно, что отклонения работы того или иного элемента приводят к каким-либо значимым или незначимым последствиям – кривой фундамент, трещины в стене, неправильное расположение окон, в худшем случае – разрушение здания. Возвращаясь обратно к человеку, все эти аналогии в виде отклонений в ДНК сказываются на здоровье. Некоторые отклонения проявляют себя сразу, другие – по достижении определенного возраста.

Однако помимо здоровья, то есть физиологического благополучия, человек как живой организм обладает еще и огромным количеством других признаков, сильно отличающих нас от других животных, – это психика, интеллект, эмоции. Эти признаки напрямую не зависят от генетики, по крайней мере, наука до сих пор не нашла явной и четкой связи. Скорее всего, этой связи нет, ровно поэтому мы как вид настолько адаптивны к окружающей среде, способны меняться, прорабатывать свой опыт и абсолютно по-разному реагировать на тот или иной раздражитель при разных условиях.

Разумеется, тут есть нюансы, и генетика определенным образом вмешивается в наше понимание себя как уникальной личности, формируемой окружением, а не последовательностями нуклеотидов. Разберем на примере так называемого «гена Воина», который, согласно некоторым исследованиям, связан с уровнем агрессии, проявляемым человеком. Этот ген (официальная аббревиатура – MAOA) кодирует фермент моноаминооксидазу А, который опосредует химические превращения нейромедиаторов – серотонина, дофамина и норадреналина. Ферменты – это машины, катализирующие химические реакции с разной степенью эффективности, что влияет на скорость протекания катализируемых реакций. При низкой активности фермента моноаминооксидазы А из-за определенных генетических изменений в гене MAOA разрушение нейромедиаторов при передаче нервного импульса замедляется, что вызывает продолжительную стимуляцию некоторых областей головного мозга и, как следствие, усиленный психологический ответ (чаще непропорциональную агрессию). Это достоверно работает на модельных животных (мышах, которые становятся намного более агрессивными по отношению к чужакам), но на человеке статистика местами оказывается сомнительной. Напротив, наиболее статистически значимое влияние на поведение человека в будущем оказывает его окружение, воспитание, события в детском и подростковом периоде. Все же человеческая психика и поведение устроены намного сложнее, чем у какого-либо другого животного, и мы способны меняться и работать над собой.

В других главах этой книги мы затрагиваем тему наследственности и на что она может влиять. В общем смысле наследственность можно понимать как совокупность признаков, проявление которых в организме в течение жизни целиком или частично обусловлено генетикой, то есть набором генетических изменений в хромосомах, переданных от родителей. Некоторые из этих генетических изменений могут быть не самыми приятными для жизни, другие – летальными. Человечество на данном этапе развития науки уже умеет адресно изменять какой-либо короткий участок хромосомы, например, заменяя участок с опасной мутацией на нормальную последовательность нуклеотидов без мутации, однако это не применяется на людях. В этой главе мы поговорим о том, как можно поменять участок ДНК и какие риски это несет.

Существует множество разновидностей так называемых эндонуклеаз – белков, способных «разрезать» ДНК в каком-либо месте. Обычно это место узнается через последовательность нуклеотидов. Например, при обнаружении последовательности нуклеотидов …AAGGTTCC… специфичный для нее фермент, словно ножницы, может сделать разрез между G и T, создавая два фрагмента …AAGG и TTCC…

Такие ферменты – эндонуклеазы – были давно известны науке и активно используются в методах молекулярной биологии и генной инженерии, однако они не очень полезны для широкого и прицельного применения в больших геномах из-за короткой длины последовательности «букв ДНК», или сайта рестрикции. Короткий сайт может быть обнаружен огромное количество раз в больших геномах (геном человека достаточно большой – более 3 миллиардов пар нуклеотидов), и разрез может произойти на многих таких сайтах.

Эта проблема решилась открытием CRISPR/Cas-систем, которые можно программировать на узнавание специфичного и, главное, длинного фрагмента ДНК для его разрушения. По сути, CRISPR/Cas-системы – это комплексы нуклеотидной последовательности – «набор букв ДНК» и эндонуклеазы, которые эту последовательность разрезают.

Комплекс ищет нужную нуклеотидную последовательность в геноме с последующей работой эндонуклеазы, чтобы разрезать именно его. Подобную процедуру можно использовать, например, для вырезания фрагмента ДНК, несущего опасную мутацию.

Вырезанный фрагмент затем можно восстановить через отлаженный механизм восстановления ДНК от повреждений – гомологичную рекомбинацию: сделать копию фрагмента второй хромосомы без мутации и вставить его на место удаленной CRISPR/Cas последовательности в хромосому с мутацией. В некоторых ситуациях можно не вставлять ничего на место удаленной последовательности, а просто соединить оставшиеся фрагменты.

Множество открытий, часть из которых применяется и в сельском хозяйстве, и в биотехнологических производствах, было сделано именно с использованием CRISPR/Cas.

Что же мешает использовать эту технологию для людей с генетическими заболеваниями, угрожающими жизни или снижающими качество этой жизни? Дело в том, что философия биологических наук и экспериментов над людьми – биоэтика – жестко регламентирует и стандартизирует все научные процессы, в которые люди включены как испытуемые.

Другая проблема кроется непосредственно в ограничении технологии. Чтобы редактировать геном всего человека, это нужно делать на ранних этапах эмбрионального развития, когда количество клеток организма невелико и доставить, например, ту же самую систему CRISPR/Cas в каждую клетку будет легко. В случае же взрослого организма редактировать геном всех клеток технически невозможно, поэтому нужно адресно доставлять системы редактирования именно в те клетки, функцию которых нужно исправить. Например, при наследственных мышечных дистрофиях редактировать геном имеет смысл только в клетках мускулатуры, для чего используются специальные векторы – транспорт для систем редактирования генома. Очень часто это искусственно измененные вирусы-пустышки, внутри которых генетический материал вируса заменен на ДНК, кодирующую систему редактирования генома.

Последняя, но не менее важная проблема, это специфичность систем редактирования генома. Вероятность ошибки, в данном случае – ложного срабатывания системы в другом геноме, – есть всегда. Последствия такого ложного срабатывания могут быть хуже, чем последствия генетического заболевания, которое нужно было вылечить. Наука пытается снизить вероятность этой ошибки до нуля, но пока что риск все еще остается и препятствует широкому внедрению такой технологии в медицину.

Разнояйцевые близнецы появляются в результате оплодотворения двух (или более) отдельных яйцеклеток двумя (или более) разными сперматозоидами во время одной и той же беременности. Из-за этого разнояйцевые близнецы могут быть разного пола и иметь разную внешность. При этом разнояйцевые близнецы, конечно, будут иметь общие гены, как и любые братья и сестры от одних и тех же биологических родителей.

Хотя зачатие разнояйцевых близнецов может случаться естественным путем, этот тип близнецов чаще наблюдается у людей, проходящих лечение от бесплодия. Это связано с тем, что препараты для лечения бесплодия могут увеличить количество высвобождаемых яйцеклеток, а при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО) в матку можно ввести несколько эмбрионов.

Однояйцевые, или идентичные, близнецы возникают в результате оплодотворения одной яйцеклетки одним сперматозоидом, при этом оплодотворенная яйцеклетка затем делится на две или более. Однояйцевые близнецы имеют одинаковые геномы и всегда одного пола.

Однако даже такие близнецы могут немного отличаться к моменту рождения. Это происходит потому, что они могут приобретать генетические мутации в процессе развития в утробе матери. Согласно исследованию, пары таких близнецов имеют геномы, различающиеся в среднем на 5,2 мутации, которые происходят на ранних стадиях развития, а 15 % однояйцевых близнецов имеют значительное количество мутаций, специфичных для одного из них.

Предполагают, что некоторые из этих мутаций несущественны, а другие могут привести к наблюдаемым изменениям.

Помимо генетики на мутацию также оказывает влияние окружающая среда, начиная с периода внутриутробного развития. Например, у некоторых однояйцевых близнецов общая плацента. В результате этого кровоснабжение плодов близнецов может стать связанным: хотя каждый плод использует свою часть плаценты, кровеносные сосуды внутри плаценты позволяют крови проходить от одного близнеца к другому. В зависимости от количества, типа и направления соединяющихся кровеносных сосудов кровь может непропорционально передаваться от одного близнеца к другому. Это состояние переливания приводит к тому, что у близнеца-донора уменьшается объем крови, что замедляет его развитие и рост. Объем крови близнеца-реципиента увеличен, что может вызвать перегрузку сердца плода и в конечном итоге привести к сердечной недостаточности. Такое состояние называют фето-фетальным трансфузионным синдромом. На ранних сроках без лечения он часто приводит к смерти одного или всех плодов. В случае выживания плодов эта ситуация может привести к несоответствию размеров младенцев, физическим различиям, которые сохраняются и по мере их взросления.

Хотя большинство близнецов растут в одной и той же обстановке, существуют факторы, которые модулируют различия во внешности, характере и интересах и после рождения. Некоторые близнецы даже могут намеренно стремиться к приобретению отличий.

С точки зрения генетики заболевания человека можно разделить на наследственные и многофакторные.

Развитие наследственных заболеваний настолько сильно завязано на последовательности нуклеотидов в ДНК, что некоторые из таких заболеваний проявляются уже с самого рождения или даже во внутриутробном периоде.

При этом внешние факторы, например, питание, экология и другие, либо вовсе не играют никакой роли в развитии наследственных заболеваний, либо это влияние минимально. Конечно, из любой закономерности существуют исключения, как, к примеру, фенилкетонурия, развитие которой можно остановить с самого рождения, исключив из рациона продукты с аминокислотой фенилаланином, но среди наследственных заболеваний таких примеров очень мало.

Если говорить о ДНК, находящейся в ядре клетки, то наследственные заболевания могут возникать как вследствие хромосомных, так и геномных мутаций. Отдельно выделяют митохондриальные заболевания, связанные с изменением последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий.

Развитие моногенных заболеваний связано с мутацией в одном единственном гене. Изменение нормальной последовательности нуклеотидов в гене приводит к тому, что продукт этого гена – белок – частично или полностью утрачивает свои нормальные функции.

В большей части случаев «сломанный» ген кодирует фермент, который является звеном сложной цепи биохимических реакций. При этом цепь обрывается и биохимический процесс заканчивается на промежуточном продукте, который не может быть использован организмом. Со временем промежуточный продукт накапливается в клетках различных органов и тканей, что приводит к нарушению их функций. Такие наследственные заболевания называются болезнями накопления. К наиболее известным болезням накопления относятся гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова и фенилкетонурия.

Если же мутация произошла в структурном гене, кодирующем структурные белки, то наследственные заболевания носят иной характер – нарушаются связи между клетками или между структурами клетки. К таким болезням относятся буллезный эпидермолиз и мышечная дистрофия Дюшенна.

Выделяют еще группу дигенных заболевания, для развития которых необходима мутация сразу в нескольких генах.

Геномные наследственные заболевания – это синдромы, которые у всех на слуху. При подобных заболеваниях изменяется нормальный диплоидный набор хромосом: определенная хромосома может быть представлена тремя и большим количеством копий. Такая ситуация наблюдается при синдромах Дауна (три 21-х хромосомы), Патау (три 13-х хромосомы) и других. В этом случае общее число хромосом у человека составляет 47. Бывает и так, что хромосома не имеет гомологичной пары, как, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, когда у человека имеется всего одна X-хромосома. Тогда общее число хромосом равно 45.

Помимо изменения числа хромосом может происходить их перестройка, как, скажем, при хроническом миелолейкозе, когда 9-я и 22-я хромосомы обмениваются участками длинных «плеч», при этом на 22-й хромосоме происходит слияние двух генов с образованием нового, который и вызывает заболевание. Образовавшаяся при этом хромосомная химера называется филадельфийской хромосомой – это укороченная 22-я хромосома.

Митохондриальные наследственные заболевания связаны с нарушением нормальной последовательности нуклеотидов в ДНК митохондрий, которая кодирует некоторые необходимые для клеточного дыхания белки. Подобных заболеваний гораздо меньше, что связано с небольшим числом генов в митохондриальной ДНК, и встречаются такие заболевания гораздо реже по сравнению с другими наследственными патологиями. Наиболее известными являются митохондриальный сахарный диабет, синдром Лея, MELAS энцефалопатия и нейропатия Лебера.

Многофакторные заболевания по-другому еще называют болезнями с наследственной предрасположенностью, хотя по сравнению с истинно наследственными заболеваниями роль внешних факторов в их развитии гораздо значительнее, то есть образ жизни определяет, реализуется ли генетическая предрасположенность в заболевание. В то же самое время у человека может не быть генетической предрасположенности к конкретному заболеванию, но образ жизни или внешнее воздействие настолько сильно, что заболевание все равно развивается.

Роль генетических особенностей индивида и внешних воздействий в развитии многофакторных заболеваний (которые еще называют мультифакториальными) удобно рассматривать в свете концепции факторов риска.

Само понятие фактора риска родилось в ходе анализа данных одного из самых известных проспективных исследований с участием людей – Фремингемского исследования (Framingham Heart Study, FHS), которое длится до сих пор уже в течение 70 лет.

В ходе исследования выяснилось, что определенный образ жизни, показатели биохимического анализа крови и другие параметры коррелируют с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний. Была разработана концепция факторов риска, которая впоследствии в связи со своей универсальностью «перекочевала» из кардиологии в другие области медицины.

Факторы обоих типов могут быть модифицируемыми и немодифицируемыми. Такое деление отражает способность пациента активно их изменять.

К немодифицируемым относится история заболеваний родственников, возраст (изменяется, но вне зависимости от воли пациента), пол, перенесенные заболевания, а также все воздействия медицинского и немедицинского характера, имевшие место в прошлом, например, удаление аппендикса или определенный стаж курения. Самым важным немодифицируемым фактором является генотип.

Факторы риска, или протективные факторы, которые можно изменить в данный момент, включают текущие вредные привычки (обратите внимание, вредные привычки в прошлом – уже немодифицируемые), физическую активность, питание и прием некоторых лекарственных средств (например, прием антикоагулянтов в данный момент увеличивает риск кровотечения, но их отмена этот риск нивелирует).

В настоящий момент генетическая предрасположенность, или генетические факторы риска, известны для большинства многофакторных заболеваний. Наибольший объем информации накоплен в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии и ИБС, нарушений обмена – сахарного диабета и ожирения, а также нейродегенеративных заболеваний – болезней Паркинсона и Альцгеймера. Гораздо меньше генетических аспектов известно в отношении редких заболеваний, например синдрома Бругада или синдрома Туретта.

Еще недавно основным способом поиска генетических факторов риска была стратегия «ген-кандидат», когда исследовалась связь между заболеванием и полиморфизмами всего лишь какого-то одного гена, который выбирался на основании знаний о физиологии и патогенезе процессов, происходящих в организме. Этот подход работал плохо, был трудоемким и не позволял широко взглянуть на генетические факторы, так как был нацелен всего лишь на какой-то один участок генома.

На смену стратегии «ген-кандидат» пришел широкогеномный поиск ассоциаций (GWAS – Genome-wide association study) – исследование связи между генетическими вариантами и различными признаками – цветом волос, ростом, уровнем холестерина, заболеваниями. Основная цель полногеномного поиска ассоциаций заключается в поиске таких вариаций в геноме человека, которые бы помогли пролить свет на патогенез и причины развития заболевания. Численное выражение риска, которое зачастую можно встретить в исследованиях такого рода, – это скорее приятное дополнение, нежели основная цель полногеномного поиска ассоциаций.

В ходе исследования, как правило, сравнивают геномы группы больных людей с геномами контрольной группы, сходных по этнической принадлежности, возрасту, полу и другим показателям. Материалом для исследования являются образцы ДНК каждого участника исследования. Если удается выявить генетический вариант, который чаще встречается у людей с данным заболеванием, то предполагается, что такой генотип ассоциирован с болезнью, то есть является генетическим фактором риска данного заболевания.

Этот подход к исследованиям, как правило, не выявляет мутации, ставшие причиной заболевания, а только более или менее значительную корреляцию с заболеванием или другим признаком. Да и выявить мутации, вызвавшие многофакторное заболевание, – это экзотическая находка, которая говорила бы, скорее, о моногенной природе патологии. На данный момент одним из кандидатов на присвоение титула моногенного заболевания является редкая форма нарушения ритма сердца – синдром Бругада.

Параллельно с исследованием генетической предрасположенности учеными ведется сбор информации о внешних воздействиях, способных повлиять на вероятность возникновения болезни, – внешних факторах риска.

Факт принадлежности того или иного явления к разряду внешних факторов риска также устанавливается в ходе исследований по типу случай – контроль: исследуется распространенность определенного события в группе больных и контрольной группе, и затем эти показатели сравниваются между собой. Если событие преобладает в группе больных, то оно является фактором риска. Если же оно чаще встречается у здоровых людей, то такое явление относят к протективным факторам.

Обратите внимание на одну из важных методологических особенностей исследований типа случай – контроль, которые проводятся для поиска факторов риска многофакторных заболеваний: ошибочно полагать, что в ходе таких исследований устанавливается причинно-следственная связь между каким-либо явлением и заболеванием. В действительности устанавливается только факт наличия связи, а является ли она реально причинно-следственной, выясняется в ходе дальнейших исследований другого типа.

Для иллюстрации неоднозначности рассмотрите следующую ситуацию: «Один мой знакомый съел огурец и умер». В данной ситуации можно сделать три вывода о причине и следствии:

1. огурец вызвал смерть;

2. перед смертью хочется огурцов;

3. произошло простое совпадение двух событий, никак не связанных между собой.

Для начала важно вспомнить, что у всех нас 23 пары хромосом – 22 пары так называемых аутосом (одинаковые у обоих полов) и 1 пара половых хромосом. Каждая хромосома из пары приходит от одного из двух родителей, а случайное сочетание X– или Y-хромосом определяет пол.

Ребенок может унаследовать наследственное заболевание, если у родителей есть скрытое носительство одинаковых рецессивных заболеваний или у кого-то есть доминантное заболевание, когда достаточно одной мутации, чтобы болезнь проявила себя. Но есть болезни, которые вызываются мутациями генов половых хромосом – Х или Y. Мы разберем наиболее частые примеры наследственных заболеваний, сцепленных с полом.

Y-хромосома содержит намного меньше генов, чем Х, большинство из которых связано с развитием первичных половых признаков, отличающих мальчика от девочки. Поэтому нарушения многих из расположенных на Y хромосоме генов ведут к бесплодию различной степени, которое детально обсуждается в другой главе книги.

Однако стоить отметить, что несколько лет назад считалось, что существует сцепленная с Y-хромосомой потеря слуха. В 2013 году связь с Y-хромосомой была опровергнута: на самом деле причиной является вставка в Y-хромосому фрагмента первой хромосомы, содержащего уже известный науке участок ДНК, связанный с потерей слуха. Предполагается, что наличие третьей копии этого участка (не важно, на какой хромосоме) приводит к развитию заболевания.

Х-хромосома, напротив, содержится у всех людей. Она является достаточно большой и содержит множество генов, не связанных с развитием пола, которые работают одинаково у мужчин и женщин. Ниже перечислены наиболее известные и часто встречающиеся Х-сцепленные заболевания:

Наследственная цветовая слепота (дальтонизм) – наследование является рецессивным, то есть для проявления заболевания у женщин нужно, чтобы обе хромосомы несли необходимую поломку в генах OPN1LW и OPN1MW. В случае с мужчинами при наличии поломки заболевание проявляется независимо от других факторов. Заболевание встречается у 7–9 % мужчин и менее чем у 1 % женщин.

Гемофилия А – тоже рецессивное заболевание, встречается у мужчин с частотой 1 из 5000 новорожденных. В случае женщин документированных случаев предельно мало.

Гемофилия В – рецессивное заболевание, встречающееся у 1 из 30 000 новорожденных мальчиков, у женщин значительно реже.

Миодистрофия Дюшенна – рецессивное заболевание, вызываемое разнообразными мутациями гена DMD и встречающееся примерно у 1 из 5000 новорожденных мальчиков и у 1 из 50 000 000 девочек.

Х-сцепленный ихтиоз – рецессивное заболевание кожи, вызываемое изменениями в гене STS и встречающееся у 1 из 2000–6000 новорожденных мальчиков, у девочек встречается намного реже.

Болезнь Брутона – рецессивный тип врожденного иммунодефицита, встречающееся у 1 из 100 000 новорожденных мальчиков и приводящее к отсутствию гуморального иммунитета, то есть отсутствию антител.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы – рецессивное заболевание, вызывающее разрушение красных кровяных клеток, степень тяжести которого зависит от непосредственного набора мутаций гена G6PD. Встречается значительно чаще у мужчин и значительно превалирует в определенных популяциях, в частности, у афроамериканцев с частотой 10 % среди мужчин.

Прогресс не стоит на месте. Это, разумеется, касается и медицины, в которую быстро внедряются новейшие достижения таких наук, как физика, химия и биология. Если раньше медицина всегда имела дело с уже возникшим заболеванием, а попытки его предотвращения были похожи на блуждания в потемках, современные технологии позволяют предсказывать некоторые состояния заранее. В первую очередь это касается наследственных заболеваний (подробно о наследственных заболеваниях можно прочитать в разделе «Какие болезни называют наследственными?»).

А теперь давайте поговорим непосредственно про то, как предсказать или диагностировать заболевание у плода, то есть сделать это до появления ребенка на свет. Подобная диагностика называется пренатальной (дородовой).

Существуют разные методы оценки рисков для будущего потомства, и они могут применяться, даже когда беременность еще не наступила.

Самый старый и неточный метод. При наличии достаточного количества данных позволяет рассчитать вероятность рождения ребенка с заболеванием или носителя определенного наследственного заболевания, если удастся обнаружить такое у родственников.

Анализ родословной начинается со сбора сведений о семье, и прежде всего со сбора сведений о пробанде – индивиде, который является основным предметом интереса врача. Чем больше поколений вовлекается в родословную, тем больше информации она может содержать. Для уточнения сведений могут потребоваться медицинские карты родственников, их фотографии. Чем больше глубина генеалогического поиска, тем ценнее и надежнее получаемая информация. По мере сбора данных составляется специальная карта. Обычно мужчину на ней обозначают квадратом, женщину – кругом, соединяющая круг и квадрат прямая линия означает брак, а в случае наличия заболевания круг или квадрат закрашивается. После того как составлена родословная, тщательный анализ позволит врачу определить, является ли заболевание доминантным (проявится при наличии хотя бы одной дефектной копии гена) или рецессивным (для проявления нужно иметь две дефектные копии гена).

Для заболеваний, являющихся аутосомно-доминантными (передающимися доминантным путем с дефектным геном, который содержится не в половых хромосомах), характерны следующие черты:

• заболевшие имеют по крайней мере одного больного родителя;

• два здоровых родителя имеют только здоровое потомство.

А вот пример родословной, в которой виден путь аутосомно-доминантного заболевания (например, хореи Гентингтона). Из нее можно сделать вывод, что из индивидов в нижнем ряду не рискует передать заболевание потомству лишь мужчина и женщина, обозначенные оранжевым цветом (при условии здоровья второго партнера). Для всех остальных риск рождения больного ребенка при условии здоровья партнера составит 50 % (рис. 1)

Для заболеваний, являющихся аутосомно-рецессивными (передающимися рецессивным путем с дефектным геном, который содержится не в половых хромосомах), характерны следующие черты:

• у здоровых родителей может быть больной ребенок, так как они могут быть носителями заболевания (рис. 2).

На этой родословной как раз можно видеть путь аутосомно-рецессивного заболевания (например, фенилкетонурии). Для наглядности здоровые носители заболевания закрашены наполовину. Обратите внимание, что в случае наличия одного больного родителя все дети будут носителями и потенциально смогут передать болезнь потомку, если их партнер будет носителем или больным.

Рис. 1. Наследование аутосомно-доминантного заболевания.

Существуют и заболевания, сцепленные с половыми хромосомами, которые могут передаваться также доминантным или рецессивным путями (о таких заболеваниях читайте подробно в разделе «Какие болезни чаще наследуют мальчики, а какие – девочки?»). В таком случае картины родословных будут отличаться.

Так или иначе, на приведенных выше родословных мы видели идеальную картинку, которую редко можно получить в реальной жизни, особенно если про здоровье родственников мало что известно. В конце концов, легко представить, что человек никогда не видел своих биологических родителей или рецессивное заболевание в течение нескольких поколений не могло проявить себя и теперь спит в вас, ожидая своего возвращения на сцену. В таких случаях будет очень полезен следующий метод диагностики.

Рис. 2. Наследование аутосомно-рецессивного заболевания.

Генетическое тестирование родителей

Для этого родители будущего ребенка сдают свой биоматериал (кровь или слюну) на анализ. В этих биологических жидкостях находятся клетки, из которых можно извлечь ДНК на анализ. Далее проводится скрининговый анализ на отдельно взятые мутации или исследование всех известных генов методом секвенирования. Второй вариант предпочтительнее, хотя и дороже, так как дает возможность проверить носительство большего количества заболеваний. Если заболевание или его носительство выявляется у родителей, им необходимо подтвердить результат методом ПЦР-диагностики – это узконаправленный тест, позволяющий «размножить» конкретный ген и проверить его на наличие мутаций. На основе полученных данных можно спрогнозировать вероятность рождения больного ребенка и быть готовыми, если вероятность отлична от нуля.

Необходимо учитывать, что эти тесты позволяют провести скрининг далеко не на все существующие наследственные заболевания. К примеру, тот же синдром Дауна таким способом выявить не получится. Как это сделать – читайте далее.

Итак, допустим, мы успешно провели два метода диагностики, ничего не обнаружили и перешли к следующему этапу – беременности. Но расслабляться все еще рано, если мы не хотим что-нибудь пропустить. Вот что дальше по плану:

Пренатальная генетическая диагностика

Пренатальная диагностика располагает несколькими основными методами, о которых и пойдет речь.

1. Инвазивное тестирование плода

Инвазивное тестирование плода – это метод, который связан с нарушением естественных барьеров организма (кожи, слизистой) медицинскими инструментами.

Мы хотим изучить не родителей, а сам плод, который в данный момент находится в матке, и напрямую к нему подобраться нельзя. В зависимости от срока беременности мы можем попытаться сделать прокол в матке и взять образец хориона (ворсинчатой оболочки плодного яйца), добыть кусочек плаценты, проколоть плодный пузырь и взять из него на анализ околоплодные воды (они содержат клетки), а также – кровь из пуповины. Из клеток, содержащихся в извлеченных образцах, можно получить ДНК плода и проанализировать ее на предмет аномалий. На этом этапе можно выявить и так называемые хромосомные патологии – заболевания, связанные с изменением количества или структуры хромосом. К ним как раз относится синдром Дауна.

К сожалению, инвазивный метод представляет хоть и не слишком большой, но риск для плода (может произойти выкидыш). Поэтому в дополнение к скринингам были разработаны неинвазивные методы, чтобы точнее выявлять тех беременных, кому инвазивная диагностика действительно показана.

2. Неинвазивное пренатальное тестирование

В ходе этого тестирования у беременной женщины берется кровь, в которой затем анализируются небольшие циркулирующие фрагменты ДНК. В отличие от большей части ДНК, которая находится внутри клеточного ядра, эти фрагменты находятся в свободном плавании, а не внутри клеток, поэтому их называют внеклеточной ДНК. Эти фрагменты возникают, когда клетки отмирают и разрушаются, а их содержимое, включая ДНК, попадает в кровоток.

Во время беременности кровоток матери содержит смесь внеклеточной ДНК, происходящей из ее клеток и клеток плаценты. ДНК клеток плаценты обычно идентична ДНК плода. С помощью этого теста также можно обнаружить хромосомные патологии. В кровотоке матери при этом должно быть достаточно ДНК плода, что обычно происходит не ранее 10 недели беременности.

3. Преимплантационное генетическое тестирование

Существует также преимплантационное генетическое тестирование. Это исследование применяется перед тем, как подсадить женщине эмбрион, полученный путем оплодотворения яйцеклетки в лабораторных условиях – ЭКО (о нем в разделе «Как с помощью ЭКО можно избежать наследственных заболеваний?»).

Несмотря на то, что ни один метод пренатальной диагностики не даст стопроцентной гарантии выявления наследственного заболевания у плода, она позволяет с большой вероятностью спрогнозировать возникновение распространенных наследственных заболеваний что даст время принять решение о дальнейших действиях, ведь кто предупрежден – тот вооружен.

Еще совсем недавно на этот вопрос следовало бы ответить «нет», но теперь медицина уже располагает методами, спасающими от некоторых заболеваний, которые были нам предначертаны с рождения. Ключевыми в данном случае являются три вопроса: «Что?», «Где?» и «Когда?» Что это за заболевание и каков его механизм развития? Где в нашем теле оно разовьется? Когда выявили предрасположенность?

Методы спасения можем разделить на группы:

Треть всех подобных случаев связана с генетическими отклонениями одного или обоих партнеров, приводящих к снижению или отсутствию фертильности (бесплодию), то есть невозможности сформировать полностью функциональные половые клетки – сперматозоиды и яйцеклетки. Подобную клиническую картину ранее часто описывали как идиопатическое бесплодие, то есть бесплодие, причина которого не может быть определена. К счастью, стремительное развитие репродуктивных технологий и технологий лабораторного анализа позволяет все чаще устанавливать истинную причину невозможности зачать ребенка и предлагает решения проблемы. В этой главе мы поговорим об известных науке на данный момент генетических факторах бесплодия у мужчин и женщин.

В отличие от моногенных заболеваний (заболеваний, проявление которых в большинстве случаев зависит от наличия хотя бы одной патогенной генетической вариации в одном гене), факторами бесплодия зачастую становятся изменения в структуре хромосом, их количестве, а также большие делеции, затрагивающие один или несколько генов. Процессы сперматогенеза и формирования яйцеклеток биологически очень сложны и подвержены строгому контролю и содействию со стороны разных биологических систем, состоящих из множества белков. Нарушение функции хотя бы одного белка вследствие изменений в кодирующем его гене может привести к полной остановке процесса гаметогенеза.

Статистика показывает, что среди бесплодных мужчин увеличение копий Х хромосомы встречается в 27 раз чаще, чем у фертильных представителей мужского пола. Увеличение копий аутосом (неполовых хромосом) встречается в 5 раз чаще. У мужчин с азооспермией (наличием менее 10 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) изменение копийности и структуры аутосом встречается в 4 % случаев, что в 10 раз чаще по сравнению со здоровой мужской половиной популяции, при более высокой степени азооспермии (менее 5 миллионов сперматозоидов в 1 мл эякулята) этот показатель увеличивается до 20 раз (8 %).

Среди мужчин с изменением количества половых хромосом наиболее частым случаем является синдром Кляйнфельтера – кариотипы 47,XXY (47 хромосом, из них две Х хромосомы и одна Y хромосома), 48,XXXY, 49,XXXXY и т. д. В одном индивидууме могут встречаться разные кариотипы – это так называемый феномен мозаицизма, когда разные клетки одного и того же организма генетически отличаются друг от друга. Синдром Кляйнфельтера имеет множество фенотипических проявлений, одним из которых является азооспермия и бесплодие. Некоторые исследования показывают, что с синдромом Кляйнфельтера способность продуцировать функциональные сперматозоиды с нормальным набором хромосом иногда частично остается, что дает возможность использовать методы вспомогательных репродуктивных технологий (например, TESE – экстракция сперматозоидов из яичка) для извлечения этих сперматозоидов и последующего искусственного оплодотворения. Однако вследствие частого возникновения хромосомных аберраций в эмбрионах, полученных от оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами отца с синдромом Кляйнфельтера, преимплантационная генетическая диагностика настоятельно рекомендуется к использованию.

Другими частыми для бесплодных мужчин кариотипами являются 47,XYY и 46,XX (описывается у мужчин как гермафродитизм, такой же кариотип свойственен здоровым женщинам). Среди них кариотип 47,XYY встречается в 4 раза чаще, чем в среднем в новорожденных мальчиках, однако фертильность таких мужчин варьируется от высокой степени азооспермии до полной фертильности. Кариотип 46,XX у мужчин часто объясняется переносом участка Y хромосомы на Х хромосому, такие мужчины всегда проявляют азооспермию.

Структурные изменения хромосом (например, делеция большого участка хромосомы) также являются частым фактором мужского бесплодия. Описаны случаи делеции длинного плеча Y хромосомы, несущего многие важные гены, определяющие развитие и поддержание половой функции. Мужчинам с такой делецией свойственны Сертоли-клеточный синдром – то есть полное отсутствие клеток-предшественников сперматозоидов в ткани семенников – и, как следствие, бесплодие. Хромосомные транслокации (перенос участка одной хромосомы на другую негомологичную хромосому) являются основной причиной олигоспермии и наиболее часто встречаются в хромосомах 13 и 14. Транслокации у мужчин не препятствуют оплодотворению, однако в подавляющем большинстве случаев приводят к самопроизвольному патологическому прерыванию беременности у женщин, вынашивающих ребенка от такого мужчины.

Существует несколько регионов Y-хромосомы, генетические изменения внутри которых (в основном, короткие делеции) часто связаны с мужским бесплодием. Эти регионы называются AZF локусами и делятся на три типа в зависимости от фенотипических проявлений: AZFa (встречается в 0,5–4 % случаев делеций в AZF), AZFb (1–5 %) и AZFc (встречается в 80 % случаев). Комбинации микроделеций в более чем одном из описанных трех регионов также встречаются, но с очень низкой частотой. Регион AZFa несет в себе два гена USP9Y и DDX3Y, микроделеции в которых вызывают Сертоли-клеточный синдром. Регион AZFb несет в себе 32 гена нескольких семейств и ответственен за нарушение и остановку мейоза в процессе сперматогенеза, приводящую к полной азооспермии. AZFc содержит 12 генов разной степени копийности, микроделеции которых приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям от азооспермии до гипосперматогенеза – снижения количества функциональных сперматозиодов в семенной жидкости. Микроделеции региона AZFc могут передаться от отца к сыну вследствие сохранения фертильной функции и требуют дополнительного контроля. В целом, микроделеции AZF регионов являются частой причиной олигозооспермии (более 5 % случаев) и рекомендуются к анализу у мужчин с подозрением на бесплодие.

Помимо нарушений гаметогенеза бесплодие может также иметь и эндокринные причины, то есть развиваться вследствие нарушений функций желез внутренней секреции или рецепторов к продуктам их секреции. Редкие генетические вариации в гене андрогенового рецептора AR приводят к вариабельным фенотипическим проявлениям у мужчин в виде разной степени выраженности синдрома нечувствительности к андрогенам. Сперматогенез в таких случаях может быть либо слегка снижен, нарушен или полностью отсутствовать. Гипогонадотропный гипогонадизм является еще одним редким примером нарушения функции множества генов с не до конца изученной этиологией. Фенотипические проявления заболевания варьируются, наиболее явным примером проявления является синдром Каллмана, когда процесс полового созревания не завершается. Нарушение развития первичных и вторичных половых признаков с сопряженным бесплодием являются частыми спутниками заболевания. Другим связанным с эндокринной системой заболеванием является синдром персистирующих мюллеровых протоков, вызываемый генетическими вариациями в генах антимюллерова гормона AMH и его рецептора AMHR2 и приводящий помимо прочего к азооспермии. Некоторые мутации в генах лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и их рецепторов были описаны у мужчин с проявлениями гипогонадизма и азооспермии вследствие непосредственного участия ЛГ и рецептора ЛГ в сперматогенезе и формировании клеток Лейдига, продуцирующих тестостерон и другие гормоны. Функции ФСГ в контексте бесплодия мужчин пока что остаются не до конца изученными.

Моногенные заболевания (заболевания, вызываемые одной из нескольких генетических вариаций внутри одного гена) в некоторых генах также могут способствовать развитию бесплодия в виде количественных изменений сперматогенеза. Современные технологии исследований позволили связать, например, анемию Фанкони и гены FANCA, FANCM с олигоспермией, а мутации в генах TEX11, TEX14, TEX15, STAG3 – с нарушениями мейоза и олигоспермией. Качественные изменения сперматогенеза (изменение морфологии, подвижности и других функциональных параметров сперматозоидов) были связаны с генами AURKC, DPY19L2, ZPBP, PICK1, SPATA16 и DNAH1. Тестирование этих генов рекомендовано при обнаружении морфологических и функциональных изменений сперматозоидов.

Наиболее интересной причиной бесплодия у мужчин являются мутации гена CFTR, обычно приводящие к муковисцидозу. У большинства мужчин с муковисцидозом выявляется отсутствие семявыносящих протоков, что приводит к обструктивной азооспермии, то есть отсутствию сперматозоидов в семенной жидкости вследствие невозможности их транспорта из семенников. Известны случаи, когда даже незначительное снижение работы гена CFTR (например, при поломке гена только на одной из двух гомологичных хромосом) приводило к развитию обструктивной азооспермии без развития муковисцидоза.

Мутации в митохондриальной ДНК также могут приводить к нарушению фертильности у мужчин, а именно астенозооспермии – снижении мобильности сперматозоидов. Астенозооспермия является доминирующей причиной мужского бесплодия (около трети всех случаев) и связана с вариациями в генах, кодирующих некоторые транспортные РНК, расположенными в митохондриальной кольцевой ДНК.

Бесплодие часто является сопутствующим симптомом некоторых синдромов, характеризующихся широким спектром внешних проявлений. К таким синдромам относятся синдром Барде-Бидля, синдром Прадера – Вилли, первичная цилиарная дискинезия, синдром Нунан и миотоническая дистрофия.

Женское бесплодие часто описывается как недостаточность функции яичников – гипогонадизм. Как уже упоминалось выше в контексте мужского бесплодия, гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой гетерогенную группу заболеваний, для которых на настоящий момент выявлено около 50 генов, поломки в которых ведут к развитию патологического состояния, но только менее чем для половины этих генов был найден молекулярный механизм развития заболевания.

Гипогонадотропный гипогонадизм встречается у женщин немногим реже (1:25000) чем у мужчин (1:30000). Наследование заболевания может быть как сцепленным с Х-хромосомой, так и с аутосомами.

Механизм заболевания связан с нарушением функции нейронов гипоталамуса (отдела мозга, гормонально регулирующего развитие различных органов) на ранних этапах развития организма, что влечет за собой снижение выработки гонадотропинов – гормонов, стимулирующих развитие половых желез.

Гипергонадотропный гипогонадизм отличается от гипогонадотропного чрезмерной секрецией гонадотропинов, что также вызывает нарушения функции половой системы женщин. Производство половых клеток у женщин существенно отличается от того же процесса у мужчин, а именно тем, что все ооциты (предшественники яйцеклеток) в количестве нескольких миллионов формируются на этапе эмбрионального развития, и после рождения это количество постепенно уменьшается, находясь под контролем фолликулогенеза и других процессов, уничтожающих ооциты. Скорость этих процессов может варьироваться в сторону увеличения, что иногда приводит к недостаточному количеству ооцитов к моменту полового созревания или любому моменту в течение ожидаемого периода половой зрелости. Такой феномен описывается как первичная яичниковая недостаточность.

На заре развития некоторых методов клеточной биологии гипергонадотропный гипогонадизм ассоциировался с перестройками Х-хромосомы: кариотип 45,Х (синдром Тернера), делеции длинного или короткого плеча Х-хромосомы, мозаицизм 45,Х/46,ХХ. Позднее первичная недостаточность яичников дала название многочисленным регионам Х-хромосомы, связанным с развитием одноименного клинического проявления. На настоящий момент выделяют более 14 регионов, каждый из которых содержит определенный ген, поломки которого приводят к недостаточности яичников. Например, мутации уже упоминавшегося гена AR андрогенового рецептора приводят к нарушению формирования фолликулов в яичниках, FOX04 – к нарушению развития яичников, POF1B – к разрушению клеток-предшественников яйцеклеток, FMR1 – к синдрому ломкой Х-хромосомы через измененное количество CGG нуклеотидных повторов, увеличение количества которых увеличивает вероятность нарушения функции гена.

Аутосомные гены, участвующие в эмбриональном развитии яичников и способные привести к развитию гипогонадизма, включают в себя FOXL2, NR5A1, WNT4, WT1. Эти гены работают на этапе формирования первичных половых признаков и выборе пути развития плода по мужскому или женскому типу.

Гены AIRE, ANTXR1, ATG7, ATG9, CAV1 и другие включаются в процессе формирования яичников и предшественников яйцеклеток. Помимо упомянутых, множество важных в формировании яйцеклеток генов выполняют функции разделения хромосом в мейозе, восстановлении ДНК после повреждений, развития ооцита, формирования фолликула. Нарушения чувствительности к гонадотропинам (ФСГ и ЛГ) могут быть вызваны изменениями в генах соответствующих рецепторов GPCR3, FSHR и LHCGR. Подобные нарушения ведут к отклонениям в развитии половых органов и бесплодию.

Генетические изменения митохондриальной ДНК также могут влиять на жизнеспособность яйцеклетки.

Нарушения генов митохондрий, ответственных за производство энергии (MT-ATP, MT-CO1) могут привести к нежизнеспособности яйцеклеток. Нужно отметить, что на работу митохондрий влияют генетические изменения, в том числе и в ядерной ДНК: такое заболевание как прогрессирующая внешняя офтальмоплегия возникает вследствие мутаций гена POLG, сказывающегося в том числе на нарушении функции митохондрий. Синдром Лея и синдром Перро также сказываются на митохондриальной функции и влекут к бесплодию.

Многие из тех причин женского или мужского бесплодия, о которых говорилось выше, не были ими унаследованы, так как часто подобные изменения в ДНК возникают спонтанно еще в половых клетках родителей, которые после оплодотворения приводят к формированию эмбриона с новой мутацией во всех клетках.

Но даже при наличии генетических причин бесплодия или сниженной способности к зачатию, можно пройти консультацию генетика и сделать исследования ДНК, чтобы определить риски для будущих детей и снизить вероятность передачи им тяжелых заболеваний.

Наследственные заболевания – весьма обширное понятие, которое включает в себя как моногенные болезни (вызванные мутациями в отдельных генах, например, гемофилия), так и хромосомную патологию (самый частый пример – синдром Дауна, когда есть дополнительная 21-я хромосома). Действительно, сейчас есть возможность снизить риски рождения детей с наследственными заболеваниями, где ЭКО – это только один из вспомогательных инструментов.

Сама процедура ЭКО заключается в получении половых клеток, их оплодотворении и подсадке эмбрионов женщине. Затем врач и пациент ожидают наступления беременности. Это никак не снижает риски в отношении наследственных болезней без дополнительных исследований. В среднем на 5-й день развития эмбриона есть возможность провести биопсию – взять несколько клеток для генетического анализа. Этот срок выбран неслучайно, ведь в этот момент эмбрион разделился на два типа клеток: наружный слой – трофэктодерма – в будущем станет плацентой, и внутренний слой клеток – внутренняя клеточная масса – он станет плодом. Для биопсии безопаснее всего использовать наружный слой, там больше клеток, чем во внутренней клеточной массе, и это менее травматично для эмбриона.

Когда у эмбриона взяли 5–6 клеток, можно провести генетические исследования на выявление хромосомных нарушений или же исследовать конкретные мутации в генах для проверки на моногенные болезни. Такие процедуры называют преимплатационным генетическим тестированием, или ПГТ: если тестируются хромосомы, то это ПГТ-А (анеуплоидии – количественные изменения хромосомного набора), если проверяются отдельные мутации в генах – то это ПГТ-М (моногенные заболевания).

Чтобы говорить о снижении рисков наследственных моногенных заболеваний, нужно понимать, на какие именно мутации мы хотим проверить эмбрионы. Для этого обычно проводят исследование обоих родителей и выясняют, в отношении каких заболеваний есть риск для потомства. И только потом можно проверять эмбрионы. После ПГТ-М становится известно, унаследовал ли эмбрион мутации или нет, и, соответственно, можно выбрать для переноса женщине только тех, которые будут здоровы.

ПГТ-А позволяет шире взглянуть на генетику эмбрионов и проверить сигнал со всех 23 пар хромосом, и если хромосомный набор эмбриона в норме, то он рекомендован к переносу. Если есть какие-то изменения, то чаще всего такие эмбрионы не рекомендуется переносить, но бывают и некоторые исключения в виде мозаичных эмбрионов, когда только в нескольких клетках выявляются хромосомные отклонения. Это всегда требует консультации генетика, и универсальных ответов пока нет.

Даже такая процедура, как ПГТ, не гарантирует рождение здоровых детей, так как исследуется лишь внешняя часть эмбриона и она не может полностью представлять весь эмбрион. Поэтому после любого ПГТ всегда рекомендована вторая проверка – инвазивная диагностика во время беременности, по результатам которой становится известно, есть ли генетические нарушения в клетках самого плода или нет.

Половые клетки, заложенные еще во время внутриутробного развития будущей женщины, не становятся лучше с каждым годом, это данность. После 30 лет качество яйцеклеток начинает снижаться, и это повышает риски хромосомной патологии у плода.

На этапе внутриутробного развития плода женского пола ооциты как бы застывают в самом первом шаге превращения в заветную яйцеклетку и ждут наступления у девочки менструаций и формирования цикла. Тогда каждый месяц дозревает в среднем один доминантный фолликул и женщина получает шанс на беременность.

Больше 90 % хромосомных аномалий в эмбрионах вызваны ошибочным делением материнских половых клеток. Дело в том, что вопреки общепринятому пониманию процесса оплодотворения как слияния двух половых клеток с одинарным (гаплоидным) набором хромосом (23+23) есть особенность, заключающаяся в том, что гаплоидный сперматозоид (23) оплодотворяет вовсе не яйцеклетку с таким же одинарным набором хромосом, а ооцит 2-го порядка, который содержит 46 хромосом, представленных парными хроматидами.

Поэтому последнее деление ооцита происходит сразу после оплодотворения, и отделяется последнее полярное тельце с лишними 23 хромосомами (рис. 3).

С возрастом женщины процесс равномерного разделения хроматид в завершении деления половой клетки происходит менее слаженно и две 21-е хромосомы могут остаться в яйцеклетке, и при присоединении одной 21-й хромосомы от отца возникает трисомия 21-й хромосомы.

Из всех хромосомных синдромов трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, считается самым частым. По данным в США, примерно 1 из 780 детей рождается с дополнительной 21-й хромосомой.

Риск начинает заметно возрастать после 35 лет и к 40 годам приближается к значению 1:100.

Важно понимать, что риск снижается по мере увеличения срока беременности, поскольку около 30 % плодов останавливаются в развитии между 12 и 40 неделями беременности.

Рис. 3. Наследственный аппарат яйцеклеток до и после оплодотворения.

Часто женщина хочет узнать о риске синдрома Дауна у плода до зачатия, чтобы все предусмотреть. Но биологический механизм развития трисомии 21-й хромосомы таков, что она возникает только после зачатия и до беременности точный риск определить сложно. Однако возможно исследовать эмбрионы в программе ЭКО на хромосомные патологии и до беременности узнать о рисках и снизить их с помощью переноса в полость матки только хромосомно здоровых эмбрионов.

В остальных случаях и при естественной беременности всегда рекомендован скрининг 1 триместра на хромосомные патологии, чтобы как можно раньше узнать о здоровье развивающегося плода.

Сегодня хорошо изучено влияние возраста женщин, их сопутствующих заболеваний, вредных привычек, приема некоторых лекарств на риск врожденной патологии у будущих поколений. Однако появляется все больше научных исследований, показывающих, в какой степени от отцов зависит здоровье будущих детей.

Когда говорят о возрасте мужчин, то после 40–45 лет с точки зрения науки и медицины действительно могут повышаться риски для потомства. Есть данные, что с возрастом мужчины повышаются риски генетических, хромосомных и многофакторных заболеваний у будущих детей. Так, например, риск рождения ребенка с  в 4,5 раза выше, если отцу больше 49 лет. Вероятность аутизма у ребенка возрастает в 5,7 раз, если отцу на момент зачатия больше 40. В среднем существует риск 1:50 родить ребенка с врожденными аномалиями, а у отцов «в возрасте» эта цифра вырастает до 1:40.

Следует правильно понимать формулировки «риск повышается в N раз»: есть средний риск, от которого мы отталкиваемся, и его умножаем на N. Поэтому у возрастных отцов конечная величина риска может быть 0,6 % при среднем риске 1:700.

Причина – в случайных изменениях ДНК при делении клеток. Однако бóльшая часть спонтанных ошибок в ДНК исправляется внутренними механизмами клетки, а часть остается в виде закрепившихся новых мутаций. Для самого человека это часто остается незамеченным, но если такие мутации возникают и остаются в половых клетках мужчины, то есть риск передачи их будущим детям в виде наследственных заболеваний.

Риск новых генетических мутаций растет линейно по мере старения организма. Так, новых доминантных мутаций в 4–5 раз выше у отцов от 45 лет и старше, чем у мужчин в возрасте чуть более 20 лет. Иногда достаточно только мутации в одной из двух копий гена, чтобы болезнь себя проявила у будущих поколений. Такие болезни называются доминантными.

Есть два типа влияния возраста отца на здоровье будущего ребенка. Один относится к аутосомам (22 парам хромосом), а другой – к Х-хромосоме. У детей обнаруживаются новые аутосомные мутации, вызывающие доминантные состояния. Их болезни напрямую связаны с тем, в каком возрасте был отец на момент зачатия. Новые мутации в Х-хромосоме у детей обычно не проявляются. Они передаются дочерям, у которых в будущем могут родиться сыновья с риском Х-сцепленных заболеваний. Это косвенный эффект отцовского возраста и эффект возраста деда по материнской линии.

Примеры аутосомно-доминантных состояний, связанных с пожилым отцовским возрастом, включают:

• ахондроплазию;

• нейрофиброматоз;

• синдром Марфана;

• синдром Тричера-Коллинза;

• синдром Ваарденбурга;

• танатофорную дисплазию;

• несовершенный остеогенез;

• синдром Аперта.

Также повышается риск аутизма, шизофрении, эпилепсии у детей, рожденных от возрастных отцов.

Увеличивается риск развития патологии, если оба родителя в достаточно зрелом возрасте для деторождения. Такие риски можно посчитать для синдрома Дауна. Базовый риск по возрасту матери умножается на коэффициент возраста отца. Допустим, обоим родителям по 40 лет. Риск родить ребенка с синдромом Дауна у женщины – 1:70. Он умножается на коэффициент 1,37 возраста мужчины. Получается цифра 1,96 %. Этот показатель может стать поводом для инвазивной диагностики: либо забора клеток хориона, либо амниотической жидкости, либо пуповинной крови. Такой способ диагностики может вызвать угрозу выкидыша в 1–2 %.

В системах здравоохранения разных стран клиническое состояние бесплодия определяется, согласно рекомендациям ВОЗ, как невозможность забеременеть после года регулярного незащищенного секса с партнером и воздержания от применения противозачаточных средств. В случае непосредственно женского бесплодия последовательные преждевременные патологические прерывания беременности также являются клиническим проявлением бесплодия. В предыдущих главах мы рассмотрели возможные генетические причины бесплодия мужчин и женщин, а в этой главе попробуем разобраться в достаточно щекотливом из-за мизогинических предубеждений вопросе – кто же в семье чаще является причиной невозможности зачать ребенка.

Необходимо начать с того, что текущий предмет обсуждения является чисто статистическим по своей при-

роде и, как следствие, зависит от доступности и качества статистических данных, механизмов их получения и инструментария исследований. Все эти факторы, к сожалению, чрезвычайно гетерогенны не только в разных странах, но и разных учреждениях здравоохранения, поэтому научные данные до сих пор значительно отличаются от исследования к исследованию.

Феномен бесплодия в паре мужчины и женщины может быть разделен на четыре категории:

4. проблемы с фертильностью обнаружены у женщины;

5. проблемы с фертильностью обнаружены у мужчины;

6. проблемы с фертильностью обнаружены у обоих партнеров;

7. источник проблем не локализован (идиопатическое бесплодие).

Существует класс заболеваний, развитие которых связано с генетической составляющей – «поломкой» в том или ином гене, кодирующем жизненно-важный белок. Прекращение выполнения белком его функции или снижение эффективности выполнения этой функции ведет к развитию заболевания и очень часто существенному сокращению ожидаемой продолжительности жизни индивидуумов, имеющих в геноме эти генетические вариации. К сожалению, подобные генетические вариации не всегда являются наследственными, то есть передающимися от родителей к ребенку. Иногда возникают спонтанные, так называемые де-нова мутации в процессе образования половых клеток мужчины и женщины, что приводит к наличию у ребенка генетических вариаций, которые отсутствуют у его родителей и делают невозможным обнаружение потенциальных рисков при планировании беременности.

Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний плода остается самым эффективным подходом для получения информации о рисках беременности и развития патологических состояний ребенка, однако вследствие ограниченности методов диагностики, отношения к искусственному прерыванию беременности и других факторов многие генетические заболевания продолжают диагностироваться у детей, заостряя проблему поиска лечения, направленного на механизм развития заболевания, а не облегчение симптомов.

Стоимость существующих лекарственных препаратов для лечения некоторых генетических заболеваний составляет сотни тысяч долларов США за один курс, что дополнительно создает проблему недоступности препаратов даже для заболеваний, которые технически можно лечить.

В этой главе мы разберем несколько примеров наиболее известных врожденных генетических заболеваний и механизмов борьбы с ними (как одобренных регуляторами, так и находящихся в стадии клинических исследований), которые в общем смысле можно распространить на многие другие генетические заболевания.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в категории редких, затрагивая приблизительно одного из 10–11 тысяч новорожденных. Заболевание является аутосомно рецессивным, то есть ген SMN1, вариации в котором ответственны за заболевание, располагается не на половых хромосомах, и для проявлений симптомов СМА нужно наличие определенных генетических вариаций на обеих парных хромосомах, несущих этот ген (рис. 4).

СМА – это нейромышечное заболевание, приводящие к потере функций двигательных нейронов в определенных отделах спинного мозга и мышечной атрофии. Выделяют несколько типов СМА в зависимости от возраста человека в момент появления симптомов и степени выраженности этих симптомов, однако самые распространенные типы СМА дают о себе знать до трехлетнего возраста и приводят к смерти до половой зрелости при отсутствии лечения.

Рис. 4. Наследование спинальной мышечной атрофии.

Механизм развития СМА заключается в следующем: ДНК человека содержит ген SMN1, необходимый для функционирования моторных нейронов спинного мозга. Процесс синтеза белка, если упрощенно, состоит из двух этапов: транскрипции и трансляции. Транскрипция – это процесс синтеза мРНК (матричной РНК, messenger RNA) на базе ДНК. Трансляция – процесс синтеза белка на базе мРНК. В случае с СМА проблема кроется в механизмах транскрипции, а именно сплайсинге.

Дело в том, что почти любой ген на ДНК намного длиннее мРНК, которая транскрибируется с этого гена, вследствие наличия в ДНК интронов и экзонов. Экзоны – это участки ДНК внутри гена, кодирующие значимую последовательность для синтеза белка, и именно последовательности экзонов содержатся в мРНК. Интроны, напротив, не содержатся в мРНК и содержат незначимые непосредственно для структуры белка последовательности. Сплайсинг – это процесс вырезания интронов при созревании мРНК и соединения в нужном порядке оставшихся экзонов. На концах интронов есть специальные короткие нуклеотидные последовательности – сайты сплайсинга, маркирующие места разрыва и определяющие границы последовательности, которую нужно вырезать из мРНК. Замена нуклеотидов в таких сайтах ведет к нарушению сплайсинга и потере одного или нескольких экзонов из мРНК, что, в свою очередь, приводит к трансляции нефункционального «обрезанного» белка.

В геноме человека есть два гена, кодирующих один и тот же белок SMN, необходимый для выживания моторных нейроном спинного мозга, – SMN1 и SMN2. Любой индивидуум с диагностированной СМА в подавляющем большинстве случаев не имеет гена SMN1 вследствие его полной делеции, то есть удаления большого участка ДНК, содержащего в себе ген SMN1. В то же время ген SMN2 продолжает работать, однако обычно он несет в себе генетическую вариацию в одном из сайтов сплайсинга, приводящую к удалению 7 экзона гена SMN2 из мРНК, что приводит к синтезу нефункционального белка SMN (рис. 5).

Два из трех существующих на данный момент лекарственных препарата для лечения СМА способны изменять механизм сплайсинга в необходимом участке гена SMN2 для того, чтобы 7 экзон не удалялся из мРНК и нейроны были способны синтезировать полностью функциональный ген SMN. Это препараты SPINRAZA® (одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2016, Европейским агентством лекарственных средств в 2017 и Министерством здравоохранения РФ в 2019) и EVRYSDI® (одобрен в США и России в 2020, в Европе в 2021). Третий препарат – ZOLGENSMA® – является генотерапевтической векторной системой, в которой в качестве вектора (доставщика) используется определенный серотип аденоассоциированного вируса (AAV), несущего в себе полностью функциональный ген SMN1.

Рис. 5. Генетическая основа развития спинальной мышечной атрофии.

AAV являются частым инструментом таргетной доставки генетического материала, так как разные серотипы вируса (как оригинальные, так и химерные – сочетают в себе свойства разных серотипов) специфичны к определенной ткани и могут таргетно проникать в определенные клетки. Более того, используемые для генной терапии AAV не способны реплицироваться в клетках человека и не встраивают генетический материал в геном человека. В случае препарата ZOLGENSMA® полностью функциональный ген SMN1 доставляется в нейроны вирусом и в течение некоторого продолжительного времени может транскрибироваться и транслироваться, восстанавливая функцию моторных нейронов спинного мозга (рис. 6).

Миодистрофия Дюшенна – еще одно интересное с точки зрения терапии генетическое заболевание, диагностируемое у одного из 3–5 тысяч мальчиков. Заболевание является Х-сцепленным, то есть ген (DMD), ответственный за заболевание, располагается на Х хромосоме, что объясняет сцепленное с полом наследование. Ген DMD кодирует белок дистрофин, выполняющий функцию якоря, связывающего внутриклеточный скелет, мембрану и внеклеточный матрикс в сократимых тканях – мускулатуре. Нарушения синтеза дистрофина приводят к потере им своей функции и вызывают постепенно развивающееся в мышцах воспаление, отек, слабость и потерю сократительной функции.

Рис. 6. Генная терапия спинальной мышечной атрофии.

Эти симптомы проявляются с раннего возраста и при отсутствии лечения ведут к дыхательной и сердечной недостаточности и смерти из-за потери диафрагмой и сердцем своих сократительных функций в возрасте 16–19 лет.

Ген DMD является самым длинным геном в геноме человека (примерно 2,3 миллиона нуклеотидов), однако 79 экзонов – участков гена, кодирующих белок, – составляют всего лишь 0,5 % его длины. Большая длина гена обуславливает его подверженность мутационному процессу, причем большинство мутаций является делециями, то есть хромосомными перестройками, при которых происходит потеря участка хромосомы, меньшая часть – дупликациями. В зависимости от типа генетических вариаций, приводящих к потере дистрофином своей функции, применяют разные подходы к генной терапии заболевания (рис. 7).

Некоторые короткие делеции и дупликации внутри какого-либо экзона гена могут приводить к сдвигу рамки считывания. Дело в том, что каждая аминокислота – то, из чего как из кирпичиков собирается белок, – кодируется тремя нуклеотидами (триплетами). Удаление или вставка некратного трем количества нуклеотидов приводит к тому, что все последующие триплеты после нуклеотидной замены по ходу чтения ДНК сдвигаются и начинают кодировать отличную от оригинальной аминокислоту, что вызывает потерю белком его функции (рис. 8).

Рис. 7. Образование функционального белка дистрофина.

Рис. 8. Образование нефункционального белка из-за мутации типа сдвиг рамки считывания.

К счастью, существуют лекарственные препараты группы антисмысловых олигонуклеотидов (короткие последовательности до 25 нуклеотидов длиной), которые позволяют предотвратить встраивание «сломанного» экзона в мРНК (произвести «скиппинг» этого экзона), то есть просто вырезать один экзон в процессе сплайсинга, который обсуждался выше. Для дистрофина, имеющего в своем составе большое количество экзонов, кодирующих повторяющиеся белковые фрагменты, потеря одного такого фрагмента не является критичной и сохраняет функциональность продукта трансляции мРНК без одного экзона. Такими препаратами являются Eteplirsen (Exondys 51®, одобрен в США в 2016, в России не одобрен), Golodirsen (Vyondys 53®, одобрен в США в 2019, в России не одобрен), Viltolarsen (Viltepso®, одобрен в США в 2020, в России не одобрен).

Часть нуклеотидных замен в гене DMD может приводить к замене кодона, кодирующего аминокислоту в каком-либо экзоне, на так называемый стоп-кодон. Стоп-кодон означает терминацию (прекращение) трансляции белковой цепи на матрице мРНК. В нормальной ситуации стоп-кодон расположен в конце последнего экзона гена и не может располагаться где-либо еще, поскольку его наличие в любом другом месте в экзонах гена приводит к предварительной терминации трансляции и обрезанию белка, который, разумеется, теряет функцию (рис. 9).

Лекарственный препарат Ataluren (Translarna®, одобрен в некоторых странах Евросоюза в 2014, не одобрен в США и России) используется для предотвращения предварительной терминации трансляции дистрофина и тем самым способен восстанавливать трансляцию полностью функционального белка, однако сам препарат имеет множество побочных эффектов (рис. 10).

Рис. 9. Образование нефункционального белка из-за нонсенс мутации.

Рис. 10. Генная терапия мышечной дистрофии Дюшенна.

Нужно отметить, что в случае миодистрофии Дюшенна вследствие высокого разнообразия генетической составляющей развития заболевания, имеющиеся лекарственные препараты на рынке покрывают только наиболее частые случаи (например, препараты Eteplirsen, Golodirsen и Viltolarsen используются для скиппинга 53 экзона гена DMD). Редкие случаи, даже если они обусловлены той же механикой генетических изменений (сдвиг рамки считывания в 51, а не 53 экзоне), могут остаться без доступной терапии.

Генотерапевтические методы лечения миодистрофии Дюшенна также включают пока что не одобренные и находящиеся в стадии разработки подходы с использованием уже упомянутых аденоассоциированных вирусов для доставки функционального аналога гена DMD. Помимо этого разрабатываются подходы по искусственному увеличению экспрессии (синтеза) белка утрофина, функционального аналога дистрофина. Самые современные методы редактирования ДНК (CRISPR/Cas9 и различные комплексы нуклеаз) также изучаются в животных моделях миодистрофии Дюшенна и, вероятно, смогут войти в стадию клинических испытаний в ближайшем будущем.

В целом, можно сказать, генная терапия врожденных заболеваний в настоящий момент развивается как никогда активно, однако есть множество существенных преград на пути к победе над наследственными заболеваниями. Низкая частота возникновения заболеваний увеличивает стоимость и продолжительность его разработки и проведения клинических испытаний. Чрезвычайно сложный процесс непосредственно разработки и синтеза приводит к огромным ценникам на препараты, а отсутствие государственной поддержки фармкомпаний и населения может полностью оставить заболевание без терапии. Помимо этого одно заболевание может быть вызвано набором разных генетических изменений, каждое из которых требует свой подход к терапии и, по сути, свой отдельный препарат.

Наследственность определяет некоторые аспекты нашей жизни, и зачастую это не самые приятные вещи – заболевания, предрасположенности и т. д. Желание человека улучшить качество жизни для себя и своей семьи при наличии каких-либо наследственных изменений неизбежно сталкивается с невозможностью это сделать на текущем уровне развития науки. В этой главе мы поговорим о том, как можно сосуществовать и что можно сделать с тем, что заложено в нас природой.

Начнем с того, что человечество до конца не знает все аспекты существования индивидуума, которые подвержены влиянию генетики. Ранее были найдены связи между генетикой и предпочтениями в еде и напитках, уровнях гормонов и некоторых биологически значимых физиологических показателях организма, морфофизиологических параметрах (рост, цвет волос, запах тела и т. д.) и множеством других параметров, которые сложно представить связанными с определенными генетическими вариациями в ДНК, унаследованными от родителей. Иногда такие связи являются статистически более значимыми, иногда менее. От степени значимости зависит то, насколько высокой является вероятность проявления того или иного признака у разных людей с одинаковым набором генетических вариаций в определенном месте генома. Предрасположенность к успеху в занятиях определенным видом спорта, например, является с этой точки зрения чрезвычайно слабо зависящим от генетики признаком. Подобные признаки зачастую не определяют качество жизни человека, однако могут являться значимыми в медицине и делать врачебные решения более точными и персонализированными.

Важным примером медицинского применения генетических исследований является фармакогенетика. Для множества опасных лекарственных веществ (антидепрессанты, антикоагулянты, иммунодепрессанты, анестетики) описана и доказана связь генетики и метаболизма этих веществ, то есть того, насколько быстро лекарство усваивается, насколько эффективно работает, насколько высоким может быть риск развития тяжелых побочных реакций. Использование фармакогенетических знаний необходимо для улучшения качества жизни пациента и экономии времени при лечении.

Существует категория некоторых фенотипических (внешних) и психологических проявлений, которые неоднозначно зависят от генетических особенностей организма. Для таких признаков используют понятие предрасположенности, то есть высокой или низкой вероятности проявления того или иного признака у человека с определенными генетическими вариациями по сравнению с человеком без этих генетических вариаций при прочих равных условиях.

Для многих подобных заболеваний существуют превентивные меры, направленные как раз на изменение факторов внешней среды. Во многих случаях образ жизни может предотвратить развитие предрасположенности в настоящее заболевание, перевешивая влияние генетики. Такой же подход в общем случае может быть применен и к когнитивным признакам человека, таким как интеллект.

Некоторые генетические особенности существенно влияют на качество жизни еще на ранних ее этапах. Обычно это генетические мутации, вызывающие тяжелые заболевания и приводящие к неспособности организма поддерживать свои функции. Последние научные исследования и разработки активно используются именно в таких ситуациях, где без преувеличений стоит вопрос жизни и смерти. К сожалению, человечество по-прежнему не может изменять ДНК в людях. Мы успешно можем это делать в других организмах, однако этические соображения и недостаточная уверенность в безопасности не позволяют производить, например, редактирование генома у людей. Все, что мы можем успешно делать, – это использовать наши знания о функционировании биологических систем для того, чтобы «обмануть» генетику, то есть изменить отлаженный эволюцией процесс работы того или иного белка так, чтобы уменьшить негативный эффект от генетической поломки.

В целом, повлиять на наследственность в организме можно, и человечество обладает необходимым инструментарием для этого, однако применение подобного инструментария для организма человека запрещено и даже наказывается не только научным сообществом, но и государственными надзорными органами. Нужно отметить, что причина этого не только в не до конца изученной безопасности (или опасности) методов редактирования генома людей, но и в том, что применение этих методов открывает двери для евгеники, которая в настоящий момент подвергнута остракизму после расовых экспериментов и появления националистических настроений в обществе.

Наркоз – безусловно, одно из величайших изобретений в медицине, которое дало возможность спокойно и безболезненно осуществлять самые сложные хирургические операции. Однако многих людей наркоз пугает чуть ли не больше самой операции. Давайте выясним, есть ли у этого страха научные основания.

Действительно, такие опасения могут быть не лишены оснований, потому что существует реакция злокачественной гипертермии. Эта реакция может возникать при применении летучих анестезирующих газов (десфлюран, энфлуран, галотан, севофлуран) или миорелаксанта сукцинилхолина. В редких случаях у людей, подверженных риску злокачественной гипертермии, проявляются признаки реакции не только во время наркоза или после него, но и после интенсивной физической нагрузки, во время чрезмерной жары или при приеме статинов, используемых для снижения уровня холестерина.

При злокачественной гипертермии температура тела значительно повышается, мышцы твердеют и спазмируются, может происходить рабдомиолиз – разрушение мышечной ткани, сердцебиение и дыхание учащаются. Без своевременного лечения подобное состояние может привести к летальному исходу.

Если реакция не возникла во время первого воздействия анестезирующих газов, она все еще может развиться в будущем.

Причины

У человека синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что если он есть у одного из родителей, то шанс передать патологию детям составляет не менее 50 %. Признаки и симптомы злокачественной гипертермии непосредственно связаны с неконтролируемым высвобождением внутриклеточного кальция в скелетных мышцах. Высокий уровень внутриклеточного кальция приводит к активации мышечных сокращений, повышенному потреблению кислорода, производству углекислого газа, расходу АТФ и теплообразованию. В большинстве случаев (но не всегда) у таких людей имеется мутация в гене RYR1, отвечающего за образование кальциевого канала, который называется рианодиновым рецептором (RYR). Канал тесно связан с другими белками и структурами. Иногда могут быть поражены и другие гены.

Как узнать, находитесь ли вы в группе риска?

Золотым стандартом диагностирования склонности к злокачественной гипертермии является галотан-кофеиновый контрактурный тест. Для этого теста необходимо взять биопсию мышц и подвергнуть образец мышцы воздействию галотана и кофеина, чтобы проанализировать его реакцию на анестезирующий газ. Согласно одному из существующих протоколов, человек считается восприимчивым к злокачественной гипертермии, когда результаты теста и на кофеин, и на галотан положительные. Если только один тест положителен, диагноз считается сомнительным. Галотан-кофеиновый контрактурный тест является дорогостоящим, проводится только в специализированных центрах тестирования (в России сейчас не применяется), требует хирургического вмешательства для изъятия образца и может давать сомнительные, а также ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Можно также сделать генетическое тестирование, однако необходимо помнить, что реакцию злокачественной гипертермии могут провоцировать множество мутаций в разных локусах, часть из которых, возможно, еще не выявлена учеными.

Лечение

Основным препаратом для лечения злокачественной гипертермии является препарат дантролен. Он блокирует рианодиновые рецепторы и уменьшает внутриклеточную

концентрацию кальция. Препарат вводится немедленно при подозрении на злокачественную гипертермию.

Также применяются симптоматические средства – пакеты со льдом, подача кислорода через маску, антиаритмические лекарственные средства.

Влияние наследственности на вариабельность эффектов лекарственных препаратов изучает фармакогенетика. Это направление в медицине не такое новое – первые упоминания относят к 1957 году, когда генетик Арно Мотулски из Сиэтла опубликовал статью, в которой обсуждались доказательства того, что побочные реакции на противомалярийный препарат примахин и мышечный релаксант хлорид суксаметония являются наследственными и связаны с дефицитом активности специфических ферментов. Сам термин «фармакогенетика» появился в 1959 году.

С годами количество открытых вариантов генов, которые могут оказывать влияние на метаболизм препаратов, увеличивалось. Большинство таких генов кодируют ферменты, которые метаболизируют одно или несколько лекарств. Обнаружилось, что некоторые варианты делают лекарства токсичными, другие – неэффективными и т. д. Однако скрининг на такие варианты до сих пор мало применяется в клинической медицине.

Дело в том, что некоторые исследования не показывают большой потенциальной выгоды от повсеместного внедрения фармакогенетического вмешательства. Кроме того, замедлилась скорость обнаружения генов, лежащих в основе побочных реакций. В настоящее время варианты примерно в 20 генах позволяют прогнозировать реакции на 80–100 лекарств.

Итак, на что же способна фармакогенетика? Фармакогенетическое тестирование может помочь врачам решить, какие лекарства применить, а также как скорректировать дозу для конкретного пациента. Разумеется, речь идет не о всех препаратах. Фармакогенетический тест может предоставить информацию о конкретных генах, которые кодируют некоторые ферменты, помогающие организму метаболизировать лекарства. Генные варианты – аллели – обозначаются «звездочкой», за которой следует номер (например, * 1, * 5, * 13). Аллели имеют различные уровни активности. У каждого человека две копии гена, соответственно, аллеля у каждого два. Пары аллелей можно разделить на условные группы в зависимости от ферментативной активности продукта, который они кодируют:

• медленный метаболизатор: аллели несут такие мутации, которые вызывают либо синтез недостаточного количества фермента, либо образование дефектного неактивного фермента, что влечет за собой снижение ферментативной активности и даже полную потерю активности. В таком случае медленно выводятся препараты, метаболизируемые этим ферментом. Поэтому у пациента существует риск достижения высокой концентрации препарата в плазме крови, что вызовет побочные эффекты. В связи с этим медленным метаболизаторам требуется тщательный подбор дозы препарата;

• нормальный метаболизатор: обычно они имеют два активных аллеля или один функциональный и один частично активный аллель;

• промежуточный метаболизатор: обычно имеют один активный аллель, что означает, что им могут потребоваться более низкие дозы препарата;

• сверхбыстрый метаболизатор: для них характерно наличие трех или более функциональных аллелей (такое бывает при дупликации гена). Людям со сверхбыстрым метаболизмом может потребоваться более высокая доза препарата или замена на препарат, в метаболизме которого не участвует данный фермент.

Запахи для живых организмов имеют огромное значение, как правило, влияя на привлечение потенциальных партнеров или опылителей (в случае растений). Люди также имеют собственные запахи, которые стараются активно устранять. Образованию запахов способствуют потовые железы, в первую очередь апокринные – эти железы располагаются в волосистых областях, таких как подмышки, зона половых органов и кожа головы, где они выделяют вязкую жидкость – пот. Сам по себе этот пот практически не имеет запаха, однако под воздействием микробиоты, населяющей нашу кожу, образуются неприятно пахнущие вещества. При этом есть некая палитра запахов, хотя и неприятных, но при этом никого не удивляющих (в отличие от рыбного запаха). Давайте разберемся, какие факторы могут повлиять на запах и можно ли особенно неприятный запах объяснить генетикой.

Ученые считают, что на уникальный запах тела человека могут влиять такие факторы, как:

• Пол. Мужчины имеют более крупные потовые железы и часто вырабатывают больше пота, чем женщины, что может привести к увеличению популяций запахообразующих бактерий и к более интенсивному запаху.

• Возраст. Считается, что запах может изменяться с возрастом, следствием чего является специфический запах, исходящий от некоторых пожилых людей.

• Диета.

• Состав микробиоты.

• Генетика.

По мере того как мы становимся старше, внутренние процессы в организме замедляются.

Пока, если это происходит в определенное время жизни, это считается нормой, хотя периодически ученые спорят о том, можно ли назвать старение болезнью. Однако старение, наступившее слишком рано, нормой однозначно не является. Такое старение называют

«преждевременным». Это значит, что в не характерном для этого возрасте могут возникать такие признаки, как:

• изменения кожи – солнечные пятна, гиперпигментация груди, морщины, провисание, сухость;

• замедление походки и снижение силы рук;

• поражения суставов;

• проблемы с памятью;

• проблемы со зрением.

Старение можно описать как биологические изменения организма, накапливающиеся в течение жизни и приводящие к снижению его приспособленности, где под приспособленностью можно понимать способность организма эффективно поддерживать свои функции и бороться с влиянием негативных факторов среды.

Под старением также подразумевается проявление первых симптомов возрастных заболеваний, то есть заболеваний, встречающихся в основном в зрелом и пожилом возрасте (рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и другие). В таком случае допустимо употребление термина продолжительность здоровой жизни – времени существования человека до появления первых возрастных заболеваний. Несмотря на огромные успехи в развитии науки и тот факт, что старение и продолжительность жизни являются глобальной проблемой человечества, во многом движущей наше развитие как вида, ученые до конца не могут сложить единую картину того, почему мы стареем и какие факторы на это влияют. Сейчас мы поговорим о некоторых примерах доказанного влияния генетики на продолжительность жизни и порассуждаем о том, возможно ли теоретически жить вечно.

Исследования старения, продолжительности жизни (как общей, так и здоровой) требуют сравнения различных групп людей, объединенных по некоторым признакам здоровья, возраста появления возрастных заболеваний, долгожительства.

Сравнение и статистический анализ генетических маркеров в этих группах позволяют найти некоторые генетические вариации, присущие в большинстве группе людей с тем или иным признаком. Такого род исследования называются GWAS (полногеномный поиск ассоциаций) и применяются повсеместно для поиска связей между любыми признаками и генетической составляющей.

Часть этих генов имеет специфичную для отдельных популяций связь со старением, что говорит о неоднозначности влияния некоторых генов на продолжительность жизни и ее зависимости от многих других генетических факторов, специфичных для популяции. В целом, накопленные научные данные позволяют сказать, что продолжительность жизни на четверть – треть зависит от генетики, в то время как все остальное является факторами внешней среды: образ жизни, питание, экологическая ситуация.

Не так давно научному сообществу стали открываться новые горизонты генетических исследований вследствие создания и открытия доступа к биобанкам – огромным базам обезличенных генетических данных и данных о человеке (болезни, внешность, возраст, пол, семейная история заболеваний, национальность, физиологические и биохимические параметры и т. п.) для сотен тысяч людей.

Подобные биобанки позволили детально исследовать, в частности, вопрос старения с разных сторон. Например, недавнее совместное исследование ученых из России и США показало, что продолжительность жизни (и общей, и здоровой) статистически значимо зависит от количества ультраредких мутаций в различных генах.

Выяснилось, что каждый человек рождается в среднем с шестью генетическими заменами, частота появления которых составляет менее одной сотой процента, унаследованными от родителей и полностью нарушающих синтез продукта гена (белка или РНК). Количество таких вариаций варьируется в среднем от 0 до 15 и значимо изменяет продолжительность жизни почти на полтора года. Это небольшое изменение, и, к сожалению, подобного рода шажки вперед – это, вероятно, все, на что способна современная наука в области старения. Но будет ли способна наука будущего на большее?

На данный момент известно, что риск появления возрастных заболеваний и смерти в организме человека увеличивается экспоненциально с возрастом, удваиваясь примерно каждые восемь лет. Различные физиологические и биохимические показатели организма также изменяются на протяжении жизни, а их комбинация может служить своего рода посредником, отражающим биологический возраст организма, а не хронологический.

Оказалось, что такие комбинированные метрики в период роста организма ведут себя в соответствии с хронологическим возрастом, однако после начинают достаточно стохастическое движение, более-менее придерживаясь тренда хронологического возраста.

Однако необходимо отметить, что разброс значений этих метрик относительно хронологического возраста линейно увеличивается по мере взросления (старения). Время, требуемое для выравнивания биологического возраста с хронологическим после каждого существенного отклонения, называется resilience, и именно эта величина увеличивается с возрастом и может служить маркером старения.

Математическое моделирование изменений resilience с возрастом позволило установить, что при увеличении возраста до 120–150 лет значение resilience расходится с хронологическим возрастом полностью без возможности возврата в исходную точку, что биологически означает некоторый абсолютный предел продолжительности человеческой жизни.

Причины этого кроются в некоторых энергетических параметрах существования человека как организма, жизнь которого зависит от создания новых клеток и поддержания жизни – двух противоположных по сути процессов. Динамическое равновесие этих процессов достигается по завершении периода роста организма, однако последующее старение выводит эти два процесса из равновесия, приводя в итоге к гибели организма.

В соответствии с описанным динамическим равновесием решением проблемы старения является поддержка процесса создания клеток, их замены, что может быть достигнуто в будущем путем искусственного выращивания органов и тканей. Генетические подходы к созданию организма с увеличенной продолжительностью жизни (на животных) пока что могут привести только к одному результату – возникновению рака, так как чрезвычайно сложная и сбалансированная система (организм) при выходе из равновесия уже не может себя контролировать. Науке требуется максимально глубокое и всеобъемлющее понимание работы организма, чтобы уметь из одного равновесного состояния привести его в другое с большей продолжительностью жизни. Пока что до такого уровня знаний нам очень далеко.

Первым термин «инфаркт миокарда» упомянул французский терапевт R. Marie в 1896 году. До этого инфаркт миокарда называли сердечным приступом. Известные актеры Олег Даль, Владислав Галкин, певец Джо Дассен скончались от инфаркта в возрасте моложе 40 лет. Разберемся, какие есть возможности у медицины, а в частности, у генетики, чтобы предотвратить инфаркт миокарда.

Как понять, что пора к врачу?

Американский колледж кардиологии предлагает специальный калькулятор для расчета риска развития сердечно-сосудистых катастроф, в том числе инфаркта миокарда, в течение ближайших 10 лет. Чтобы определить степень риска, нужно знать ваш пол, возраст, уровень артериального давления, курите вы или нет, есть ли у вас такое заболевание, как сахарный диабет, а также необходимо знать уровень холестерина общего и холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс ЛПВП, «хорошего холестерина»). Риск можно рассчитать самому, а можно попросить вашего лечащего врача.

В основе развития инфаркта миокарда лежит атеросклероз коронарных артерий, проще говоря, отложение на стенках сосуда холестерина с образованием атеросклеротической бляшки. Основная причина этого – повышение холестерина в крови за счет «плохого» холестерина (Хс ЛПНП – холестерина липопротеинов низкой плотности).

Липопротеины низкой плотности содержат больше жира, чем белка. Они переносят холестерин к органам и тканям, включая и стенки сосудов, где тот участвует в образовании атеросклеротической бляшки, – поэтому Хс ЛПНП считается «плохим» холестерином.

Липопротеины высокой плотности содержат меньше жира, чем «плохой холестерин», и участвуют в доставке холестерина из тканей организма в печень для утилизации, поэтому Хс ЛПВП считается «хорошим» холестерином. Высокий уровень липопротеинов высокой плотности и низкий уровень липопротеинов низкой плотности свидетельствует о том, что холестерин будет в большей степени утилизироваться в печени, чем откладываться в сосудах. Повышение уровня «плохого» холестерина врачи называют дислипидемией.

На сегодняшний день известны генетические причины дислипидемии, и одна из них – семейная гиперхолестеринемия. Наследуется она по аутосомно-доминантному типу, то есть при болезни даже одного родителя в 50 % случаев заболевание будет передано детям. У таких людей уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности повышен уже в детском возрасте, соответственно, высокий и риск инфаркта миокарда. За развитие заболевания отвечают мутации в генах LDLR, APOB, LDLRAP1 и PCSK9.

Одна из форм семейной гиперхолестеринемии связана с мутацией в гене PCSK9. Этот ген отвечает за производство определенного белка, который способствует повышению уровня «плохого» холестерина. В 2003 году был открыт сам белок с весьма сложным названием (пропротеиновую конвертазу субтилин-кексинового типа 9), а затем был создан блокатор этого белка, способствующий снижению «плохого» холестерина – ингибитор PСSK9 с не менее сложным названием – эволокумаб, который теперь помогает спасать от инфаркта миокарда пациентов с тяжелыми формами дислипидемии.

Ген NFE2L2 отвечает за работу антиоксидантных систем организма, которые предотвращают свободно-радикальное окисление. В исследованиях показано, что снижение активности гена NFE2L2 приводит к увеличению образования проатерогенных (вызывающих развитие атеросклероза) пенистых клеток (макрофагов с жировыми включениями) и прогрессированию атеросклероза. Однако «убежать» от инфаркта миокарда есть возможность и у пациентов со сниженной активностью гена NFE2L2. На сегодняшний день проходят клинические испытания препаратов диметилфумарат и бардоксолон, усиливающих работу гена NFE2L2 в отношении лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Противодиабетические препараты саксглиптин и ситаглиптин также усиливают работу NFE2L2, то есть пациентам с сахарным диабетом и атеросклерозом назначение данных препаратов будет полезно с целью профилактики развития инфаркта миокарда.

Обогащение рациона фруктами, какао, орехами (содержат ресвератрол), бобовыми, говядиной и субпродуктами, яйцами, шпинатом, грибами (содержат альфа-липоевую кислоту), луком, гречневой крупой и диким рисом, красными овощами и фруктами, оливковым маслом (содержат кверцетин), различными видами капусты (брокколи, цветная капуста, белокочанная капуста – содержат сульфарофан), употребление зеленого чая, добавление куркумы в качестве приправы способствует активации гена NFE2L2 и снижению риска развития инфаркта миокарда.

«Убежать» от инфаркта миокарда помогут такие простые рекомендации, как отказ от курения, диета с низким содержанием насыщенных жиров, высоким содержанием цельнозерновых продуктов, овощей, фруктов и рыбы, умеренная физическая активность 3,5–7 часов в неделю или 30–60 минут большинство дней в неделю, контроль уровня сахара крови и артериального давления.

Необходимо лечить очаги хронической инфекции: как минимум, поддерживать здоровье зубов, посещать ЛОРа при частых воспалениях миндалин, а также снижать свободно-радикальное окисление, для этого рекомендовано потребление продуктов, содержащих антиоксиданты (виноград, ягоды, слива, арахис, красный лук, чеснок, зеленый чай, цитрусовые, брокколи, шпинат, субпродукты, морковь, миндаль).

Также на сегодняшний день существует несколько групп лекарственных препаратов для снижения холестерина, которые могут быть при необходимости назначены вашим лечащим врачом.

Если услышав слово «химера», вы представили себе чудовище из древнегреческих мифов с головой льва, телом козы и хвостом змеи, то это вступление позволит взглянуть на химер глазами генетика. Химерами называют организмы, состоящие из клеток с разными генотипами. У животных это означает, что их клетки получены не из одной зиготы (клетка, образующаяся после оплодотворения, из которой далее развивается плод), как бывает чаще всего, а от двух или более. А теперь давайте поговорим о людях.

В 2002 году в штате Вашингтон произошел прелюбопытный случай. Местная жительница Лидия Фейрчайлд, имеющая двоих детей и будучи беременной третьим, решила получить социальное пособие. Данный процесс предполагал сдачу тестов как на отцовство, так и на материнство. Тест на отцовство никаких неожиданных результатов не принес, а вот по результату теста на материнство оказалось, что Лидия не являлась матерью своих детей. Лидию обвинили в мошенничестве и возбудили против нее иск, несмотря на то что у нее имелись фотографии с детьми на протяжении их взросления, а муж присутствовал при родах. Дело в том, что в то время ДНК-тест считали неопровержимым доказательством в суде. При третьих родах присутствовал судебный представитель, засвидетельствовавший рождение, однако и в этот раз тест показал, что Лидия не являлась матерью младенца.

Что же случилось?

Адвокат, взявшийся за дело, обнаружил статью «Оспаривание материнства, ведущее к выявлению тетрагаметного химеризма», опубликованную в медицинском журнале в мае 2002 года, в которой группа исследователей представила случай Карен Киган, женщины, нуждавшейся в пересадке почки.

Члены семьи Киган, в том числе ее муж и двое из трех ее сыновей, прошли тест ДНК, чтобы узнать, могут ли они быть донорами. Было обнаружено, что два сына Карен генетически не являются ее родственниками. Однако третий сын Киган, которого протестировали позже, генетическое совпадение показал. Исследовательская группа получила грант для дальнейшего изучения Киган и ее семьи и обнаружила, что в разных клетках Карен присутствовали два разных набора ДНК, то есть она являлась «химерой».

Это исследование позволило предположить то же самое в отношении Лидии Фэйрчайлд. Однако, взяв образцы волос, щечного эпителия, кожи и крови, специалисты смогли найти только один набор ДНК. Второй набор ДНК, который показал генетической сходство с ее детьми, был обнаружен в клетках шейки матки.

Итак, как мы выяснили, человеческий химеризм случается.

Он считается достаточно редким явлением, однако некоторые ученые полагают, что на самом деле его просто редко диагностируют.

Отчего это происходит?

При оплодотворении у человека обычно один сперматозоид сливается с одной яйцеклеткой, образуя зиготу, которая может развиться в плод. Однако иногда яичники выделяют более одной яйцеклетки за раз – в этом случае два разных сперматозоида могут оплодотворить две разные яйцеклетки, создавая две зиготы, которые могут развиться в разнояйцевых близнецов. Однако в некоторых случаях эти две оплодотворенные яйцеклетки могут сливаться вместе на ранней стадии развития, в результате чего образуется химера, состоящая из двух генетически различных клеточных линий. При этом близнецы могут быть даже разного пола, что означает, что у химеры будут встречаться клетки с женским и клетки с мужским геномами.

Также химеризм может возникнуть у человека после трансплантации органов. В частности, известны случаи возникновения химеризма после трансплантации костного мозга.

У близнецов обмен клетками возможен во время внутриутробного развития, что тоже может привести к химеризму.

Еще есть микрохимеризм, возникающий при беременности, когда часть клеток плода передается матери и наоборот. Эти клетки могут находиться в организмах матери или ребенка десятилетиями!

С появлением искусственно созданных химер животных людей начал интересовать вопрос, возможно ли создание человека-химеры с клетками животного или животного-химеры с человеческими клетками и не грозит ли нам это катастрофой в будущем.

На самом деле эксперименты проводятся и довольно давно. Еще в XX веке человеческие клетки были успешно подсажены мышам. А в апреле 2021 года группа ученых из США, Китая и Испании и вовсе вошла в историю, создав первые в мире химерные эмбрионы человека и обезьяны. В данном случае эти гибриды были созданы путем инъекции человеческих стволовых клеток в шестидневные эмбрионы макак. Эмбрионы не имплантировались в матку, их поддерживали живыми в лаборатории в течение 20 дней, после чего уничтожали.

Основными целями подобных исследований является изучение развития некоторых заболеваний и методов их лечения, а также оценка потенциальных методов получения человеческих органов у животных для трансплантации. При этом о подсаживании человеку клеток животного пока речи не шло.

Основные опасения некоторых людей представляет возможная интеграция клеток человека в зародышевые клетки животного и в мозг до определенной стадии развития эмбриона в связи с чем не так давно обсуждалось прекращение финансирования исследований, в ходе которых клетки человека вводятся слишком рано. Хотя мысль о том, что внедрение человеческих клеток в мозг животного потенциально может повлиять на его поведение и самосознание, пока больше похожа на сценарий фантастического романа. К моральной стороне вопроса создания химер научное сообщество сейчас относится очень серьезно.

Удивительно, но злокачественные опухоли были у людей еще до того, как появилось слово «рак» для их обозначения. Так, еще 3000 лет до нашей эры в Египте впервые нашли упоминания о раке в учебнике по хирургии травм. В нем описано 8 случаев опухолей и язв молочной железы, которые были удалены путем прижигания с помощью инструмента, называемого огненной дрелью. В письме говорится о болезни так: «Лечения нет».

Происхождение слова «рак» как обозначение опухолевого процесса приписывают греческому врачу Гиппократу (460–370 гг. до н. э.), которого считают «отцом медицины». Гиппократ использовал термины carcinos для описания опухолей без изъязвления и carcinoma для описания язвообразующих опухолей. Однако с латыни этот термин все-таки ближе к слову «краб», чем «рак».

Римский врач Цельс (28–50 гг. до н. э.) позже перевел греческий термин на cancer, латинское слово с тем же значением – «краб». Есть разные теории, чем раковая опухоль напоминает краба или рака: то по внешнему виду клешней, то по структуре мяса краба.

Гален (130–200 гг. н. э.), другой греческий врач, использовал слово oncos (греч. «опухоль») для описания опухолей. Хотя аналогия с крабом Гиппократа и Цельса до сих пор используется для описания злокачественных опухолей, термин Галена теперь используется как описание врачебной специальности – онкологов.

Хотя многим и кажется, что рак – это последствие плохой экологии, неправильного образа жизни и стресса, однако в наших клетках постоянно происходят процессы по производству энергии, где «отходы» достаточно плохо могут влиять на ДНК, вызывая мутации и запуская процесс образования раковых клеток. Второй аргумент тоже кажется логичным, что рака стало больше, что все больше людей болеет. Но на деле это отражает раннюю выявляемость и успешность скрининга на онкозаболевания. Ведь многие формы рака на ранних стадиях излечимы полностью, но и те попадают в эту статистику.

За годы эволюции организм человека обрел несколько защитных механизмов от возникновения рака: восстановление повреждений и неточностей в копировании ДНК при делении клеток специальными ферментами, один из которых вы могли наверняка невольно знать – BRCA белки, затем способность иммунных клеток распознавать «свой – чужой» и узнавать изменившиеся клетки, уничтожая их. Не говоря о возможности человека адаптироваться к особенностям питания и экологии даже на генетическом уровне, когда нужные для обезвреживания токсинов и канцерогенов гены начинают активнее считываться и в организме становится больше нейтрализующих белков.

Все эти данные говорят в пользу того, что рак и опухолевые заболевания идут рука об руку с эволюцией человека и были с нами всегда.

Можно сказать, что все злокачественные опухоли затрагивают ДНК клеток, но далеко не все опухоли возникают вследствие унаследованной генетической мутации, то есть вовсе не являются наследственными.

Наследственные формы рака провоцируются мутациями в генах, которые передались от родителей. Считается, что около 10 % случаев часто встречаемых раковых заболеваний вызваны именно наследственными мутациями, в то время как бóльшая часть – не наследственные формы.

Изменения в генах всегда происходят при превращении здоровой клетки в раковую. В том числе за счет превращения протоонкогенов в онкогены.

Протоонкогены – это гены, которые обычно помогают клеткам расти, регулируют процессы деления клеток и их превращение в клетки конкретных тканей, исправляют ошибки ДНК или дают сигнал клеткам умереть в нужное время.

Когда протоонкоген мутирует (изменяется) или его копий становится слишком много (такое тоже бывает) он становится «плохим» геном, который может постоянно «включаться» или активироваться, когда этого не должно быть в норме. Когда это происходит, клетка выходит из-под контроля, что может привести к раку. Этот плохой ген называется онкогеном. Онкоген дает неверные сигналы клетке, и она может потерять контроль над делением, делиться бесконечно и накапливать в себе новые мутации.

Если у человека с подозрением на наследственный опухолевый синдром, допустим, как у Анджелины Джоли, нашли в ходе генетического тестирования мутацию в гене BRCA1, то поиск той же мутации у близких родственников (родителей, братьев и сестер, детей) может быть важным шагом, так как шанс, что они также ее унаследовали, составляет 50 %.

Знание о мутации поможет врачу составить план профилактических мероприятий, обследований для раннего выявления онкологического заболевания, а семье даст информацию о предположительном наследовании мутации детьми и возможность не передать детям эту мутацию. Такое возможно, если семья примет решение об ЭКО с исследованием эмбрионов на выявленную мутацию (ПГТ-М).

В зависимости от конкретного наследственного опухолевого синдрома, профилактика и раннее выявление онкологического заболевания может проводиться в разном возрасте. Так, например, при семейном аденоматозном полипозе в толстой кишке образуются наросты – полипы, которые потом могут превратиться в злокачественную опухоль. И уже к 14 годам в среднем может обнаруживаться около десяти полипов, поэтому эндоскопические исследования при мутациях в гене APC показаны даже в детском или подростковом возрасте. Обычно настолько ранние скрининги не применяются при других наследственных онкосиндромах, и рекомендации разработаны для людей старше 18 лет.

Конечно, отдельно выделяют онкологические синдромы, проявляющиеся в раннем детстве, такие как ретинобластома (опухоль сетчатки глаза), но они в относительном меньшинстве по отношению ко всей группе заболеваний.

Поэтому иногда знание о наследственном онкологическом синдроме позволяет разработать план скрининга всей семье, а также позволит при планировании беременности учесть мутацию и снизить риски ее передачи в следующих поколениях, например, с помощью ЭКО с ПГТ-М.

Серьезные заболевания часто вызывают у людей живые страхи, а рак исторически считается одним из самых страшных заболеваний. В 1940-х годах появился термин «канцерофобия» – невротический страх выявить у себя злокачественное образование при отсутствии медицинских к этому предпосылок, что может привести к хронической тревоге, паническим атакам и даже попыткам суицида.

Чтобы дать максимально объективный ответ на вопрос, стоит ли бояться рака, можно обратиться к исследованию, опубликованному в журнале Psycho-Oncology, где изучали влияние стресса в отношении развития онкологических заболеваний на приверженность обследований для раннего выявления онкологии. Оказалось, что еще с 1960-х годов около 30 % опрошенных жителей США беспокоились о развитии рака, но это не мешало им нормально жить и не влияло на психическое здоровье. Интересно, что настоящий риск развития онкозаболевания и уровень тревоги, который люди часто испытывают насчет обнаружения у себя опухоли, слабо взаимосвязаны между собой. То есть, человек с низким риском рака может ощущать выраженное беспокойство, в то время как другой, с повышенным риском, достаточно спокоен.

Все-таки большинство людей не испытывает выраженной тревоги по отношению к развитию у себя рака, однако около 30 % могут иметь разную степень тревоги – от умеренной до выраженной. Исследования показали, что слишком сильная тревога и практически полное безразличие плохо влияют на приверженность регулярным скринингам для раннего выявления опухолей, в то время как умеренное беспокойство найти у себя рак подталкивало людей проходить необходимые обследования.

Среди групп людей с повышенным риском рака (из-за семейной истории) было гораздо больше приверженных скринингам по сравнению с людьми со средними рисками.

Отсюда можно сделать вывод, что осведомленность о своих рисках, правильное понимание механизмов развития рака, провоцирующих факторах, о возможностях скрининга и лечения может стать мотивацией к обследованиям для раннего выявления заболевания. Поэтому бояться рака можно, но этот страх не должен быть парализующим, а, скорее, быть причиной адекватной тревоги за свое здоровье и побуждать к заботе о себе.

Для примера есть средние данные по риску развития рака в течение жизни для мужчин и женщин. Согласно данным Американского онкологического общества, 1 из 3 женщин в течение жизни столкнется с онкологическим заболеванием. У 1 из 8 будет рак молочной железы, у 1 из 17 – рак легких, а у 1 из 35 – рак толстой кишки. У мужчин риск рака выше, и каждый второй столкнется с диагнозом в течение жизни, где самый высокий риск 1 из 8 развития рака простаты, 1 из 16 – риск рака легких, и 1:24 – риск развития колоректального рака.

Чтобы оценить свой риск рака и узнать о необходимых обследованиях, можно воспользоваться бесплатным валидированным опросником Фонда «Не напрасно» https://screen.nenaprasno.ru/

Рак может развиться за счет генетики, из-за внешних факторов, начиная от экологических проблем и заканчивая скрытыми угрозами нашей повседневной жизни, а также из-за сочетания обоих факторов.

Генетические причины развития рака – это примерно десятая часть всех случаев диагностированных злокачественных опухолей. Рак молочной железы, толстой кишки, простаты, яичников, эндометрия (внутренней выстилки матки), поджелудочной железы и меланомы чаще других имеют генетическую причину в виде мутаций, которые человек унаследовал от кого-то из родителей. Существует несколько десятков хорошо изученных наследственных опухолевых синдромов, узнать о которых можно, пройдя генетические исследования самому или проверив старшего родственника с необычно ранней онкологией.

Интересно, что изменения в наборе хромосом, такие как синдром Дауна, также повышают риск развития некоторых видов рака: острого лейкоза, герминогенных опухолей с источником в виде зародышевой клетки, опухолей яичка и сетчатки глаза. Наоборот, есть некоторые опухоли, которые появляются лишь в исключительных случаях при этом синдроме, например, рак молочной железы, рак предстательной железы, медуллобластома, нейробластома и эмбриональный рак почки. Пока до конца не понятны механизмы, по которым риски одних опухолей выше, а других – ниже при синдроме Дауна. Но знание о рисках позволяет составить план обследований для раннего выявления злокачественного процесса.

Помимо генетики, большую роль играют внешние – негенетические факторы. Часть из них может быть хорошо знакома даже не врачу: ультрафиолет, курение, радиация. Однако есть еще ряд инфекций, которые влияют на риск развития рака, где самый известный возбудитель – это Helicobacter pylori, он повышает риск рака желудка.

Вирусы также способны спровоцировать онкологические заболевания: вирус папилломы человека может привести к опухолям головы и шеи, к раку шейки матки, анального отверстия, вирус Эпштейн-Барр – к опухолям носоглотки, вирус гепатита В и С – к раку печени.

Некоторые паразиты также могут привести к раку. Schistosoma haematobium вызывает хроническое воспаление и замещение клеток мочевого пузыря соединительной тканью, что может привести к раку. Инфицирование происходит при контакте с кожей, если человек находится в пресном водоеме, зараженном шистостомами. Эта инфекция широко распространена на африканском континенте, с меньшими очагами на Ближнем Востоке, в Турции и Индии. Opisthorchis sinensis связывают с раком поджелудочной железы и желчных протоков. Инфицироваться можно, если употреблять в пищу пресноводную рыбу без достаточной термической обработки (недоваренная, недожаренная или сырая).

Некоторые вещества, потребляемые с пищей, могут увеличить риск развития рака. Например, диета с высоким содержанием жиров связана с повышенным риском рака толстой кишки, молочной железы и рака простаты. Регулярное употребление алкоголя повышает риск развития опухолей головы и шеи и рака пищевода. Диета с высоким содержанием копченых и маринованных продуктов или мяса, приготовленного при высокой температуре, увеличивает риск развития рака желудка. Люди с избыточным весом или ожирением имеют более высокий риск развития многих видов рака, особенно рака молочной железы, эндометрия, толстой кишки, почек и пищевода.

Также хроническое воспаление кожи, легких, желудочно-кишечного тракта или щитовидной железы может предрасполагать к развитию рака. Например, люди с длительно текущим воспалительным заболеванием кишечника (язвенным колитом) имеют повышенный риск развития рака толстой кишки.

Есть еще один фактор, повышающий риск рака пищевода, – это регулярное употребление очень горячих напитков (выше 65 градусов по Цельсию), особенно в сочетании с курением и употреблением алкоголя.

С учетом всех рисковых факторов уже разработаны специальные опросники, которыми пользуются врачи для оценки риска рака в зависимости от генетики и внешних, негенетических факторов. Поэтому при желании уточнить свои риски лучшим решением будет обратиться к специалисту.

Рак – это группа заболеваний, связанных с аномальным ростом и делением клеток различных тканей. Рак всегда связан с генетикой, так как во всех случаях нарушение роста и деления клеток вызывается приобретенными генетическими нарушениями (чаще) – соматическими мутациями в отдельных клетках или унаследованными от родителей (реже). В отличие от унаследованных мутаций, соматические специфичны для одной или нескольких клеток и могут вызываться химическими и физическими факторами: радиацией, приемом некоторых лекарственных веществ и т. п. Соматические мутации постоянно возникают в клетках каждого человека на протяжении жизни, и эти клетки могут быть быстро уничтожены иммунной системой или апоптозом – направленной гибелью, запускаемой изнутри клетки при нарушении ее функционирования. Здесь нужно подчеркнуть, что любые процессы клетки контролируются механизмами, заложенными в генах, в том числе процессы самоконтроля при росте и делении, процессы контроля репликации ДНК и апоптоз. Нарушение функций генов, ответственных за контроль функционирования систем клетки, может привести к ее неуправляемому росту и делению, приводя к развитию новообразований.

Чтобы лучше разобраться в том, чем же отличается раковая клетка от здоровой, нужно обратиться к ключевым признакам рака:

1. Раковая клетка поддерживает свое деление, то есть постоянно получает сигналы о необходимости делиться через белки-рецепторы факторов роста. Эти сигналы она может произвести сама, либо стимулировать клетки вокруг для того, чтобы они давали такие сигналы.

2. Раковая клетка способна уклоняться от ингибиторов роста клетки – специальных белков, которые способны остановить рост и деление клетки в случае обнаружения нарушений либо вызвать ее апоптоз (белки RB, p53).

3. Раковая клетка способна уклоняться от программы апоптоза – запрограммированной гибели клеток, использующей множество белков в виде каскада реакций (TNF, TNFR).

4. Иммортализация раковой клетки (или фактическое «бессмертие») вследствие появления возможности удлинять теломеры – ограниченный ресурс в здоровой клетке, не позволяющий ей делиться бесконечно и расходующийся при каждом делении.

5. Раковые клетки способны провоцировать рост кровеносных сосудов для снабжения питанием (белки VEGF, VEGFR, FGF).

6. В раковых клетках происходит эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) – процесс, свойственный эмбриональным клеткам и необходимый на некоторых этапах развития плода. EMT координируется определенными белками (Snail, Slug, Twist и другими) и дает возможность неподвижной клетке стать подвижной с последующей ее миграцией в другие органы и ткани организма.

7. Раковая клетка использует отличный от здоровых клеток механизм получения энергии, который не требует кислорода, но требует большого количества глюкозы как топлива. Для этого на поверхности раковых клеток содержится огромное количество белков-транспортеров глюкозы GLUT1.

8. Раковые клетки способны уклоняться от иммунной системы через продукцию иммуносупрессоров (TGFβ) или других факторов, опосредующих снижение локального иммунного ответа.

Давайте вспомним любимый многими школьный курс биологии, который включал в себя немного генетики.

Итак, классическая школьная задача:

Гетерозиготный (несущий два различных аллеля одного и того же гена) кареглазый мужчина женился на голубоглазой женщине. Какой цвет глаз будет у их детей?

Классическое школьное решение:

Определим генотипы родителей. Так как голубые глаза – рецессивный признак, обозначим аллель, отвечающий за голубой цвет, глаз как b. Тогда доминантный аллель карего цвета глаз обозначим как B. Генотип гетерозиготного отца – Bb, а так как мать голубоглаза, следовательно, она гомозиготна по рецессивному признаку и имеет генотип аа. Отсюда имеем, что организм отца производит два типа гамет: B и b, а организм матери один тип гамет – b. Так как ребенок получит по одной гамете от каждого родителя, вероятность рождения детей как с карими, так и с голубыми глазами составит 50 % (рис. 11).

Рис. 11. Наследование цвета глаз.

Казалось бы, все просто, не так ли? Но если задуматься, возникает множество вопросов. Почему цвета глаз в задачах всегда карий и голубой? Почему в жизни у голубоглазых родителей может родиться кареглазый ребенок? И в конце концов, почему кто-то родился с голубыми глазами, а потом оказался кареглазым?

Давайте попробуем разобраться, от чего вообще зависит цвет глаз и почему не всегда совпадают ожидание и реальность.

Что вообще такое цвет глаз?

Под цветом глаз мы обычно понимаем окраску радужки – передней части сосудистой оболочки глаз, в состав которой входят пигментные клетки меланоциты. Меланоциты содержат коричневый пигмент меланин. Что интересно, меланин является основным пигментом, придающим радужке цвет, однако диапазоны цвета глаз включают различные оттенки коричневого, орехового, зеленого, голубого, серого и, в редких случаях, фиолетового и красного. Что же тогда придает радужке эти цвета? Преимущественно тот самый коричневый меланин.

В зависимости от концентрации меланина и его распределения цвет глаз меняется. Это называется «структурной окраской», которая также объясняет расцветку хвоста павлина: он на самом деле тоже полностью окрашен коричневым пигментом.

Когда свет проходит через значительное количество меланина, бóльшая часть видимого света поглощается, а то немногое, что отражается обратно, кажется коричневым. Это же явление – причина того, что зрачок кажется черным: весь видимый свет поглощается сетчаткой.

По мере того, как в клетках уменьшается количество меланина, поглощающего бóльшую часть видимого спектра, цвет глаз светлеет. Красные и фиолетовые глаза возникают из-за недостатка пигмента. Красный цвет является отражением кровеносных сосудов глаза. А когда пигмента слишком мало для получения насыщенного голубого цвета, красный цвет кровеносных сосудов взаимодействует с небольшим количеством голубого, создавая фиолетовый цвет.

У обладателей зеленых и желтых глаз в формировании цвета также принимает участие желтоватый пигмент липохром. То есть на самом деле зеленые глаза – это, по сути, смешение голубого и желтого цветов.

Цвет глаз и генетика

Долгое время ученые действительно считали, что цвет глаз – это простой признак (как в школьных задачах), однако уже довольно давно появились опровергающие эту теорию факты. Пример, явно выходящий за границы стандартного понимания принципов наследования цвета глаз, был опубликован в 1952 году, когда у двух родителей с альбинизмом родились дети с нормально пигментированной радужкой. Возможно, причиной послужило то, что у одного родителя альбинизм был вызван мутациями в гене ОСА1, а у другого – в гене ОСА2.

С тех пор прошло много времени, и уже известно более десятка различных генов, так или иначе связанных с выработкой, транспортировкой и хранением меланина и отвечающих за цвет глаз. При этом основное влияние оказывают два соседних гена, расположенные на хромосоме 15: OCA2 (его еще иногда называют геном голубых глаз) и HERC2. Белок, который кодируется геном OCA2, называется полипептид P. Он участвует в транспорте тирозина (предшественника меланина) в меланосомы, представляющие собой клеточные структуры, которые производят и хранят меланин. Таким образом, полипептид P играет важную роль в количестве и качестве меланина, присутствующего в радужной оболочке. Несколько распространенных вариаций гена ОСА2 снижают количество продуцируемого функционального полипептида Р. Если полипептида P мало, это означает, что в радужной оболочке присутствует меньше меланина, что приводит к голубым глазам вместо карих у людей с полиморфизмом этого гена.

Область соседнего гена HERC2 содержит сегмент ДНК, который контролирует активность гена OCA2, «включая» или «выключая» его по мере необходимости. Было показано, что по крайней мере одна вариация в этой области гена HERC2 (rs12913832) снижает работу гена OCA2, что приводит к уменьшению количества меланина в радужной оболочке и более светлому цвету глаз. Другие гены влияют на цвет глаз в меньшей степени, однако их комплексное взаимодействие приводит к такому большому разнообразию цветов.

Почему у некоторых младенцев цвет глаз со временем меняется?

Существует популярный миф, гласящий: «Все младенцы рождаются с голубыми глазами«. На самом деле это, конечно, не так, однако миф возник не на пустом месте. У некоторых людей действительно изменения в выработке меланина в первые годы жизни могут привести к изменению цвета радужной оболочки на более темный (например, от голубого к карему или серому). Чаще всего это происходит у людей европейского происхождения.

Факторы внешней среды

Иногда цвет глаз может измениться в течение жизни. Это связано с заболеваниями. Изменения цвета радужки могут свидетельствовать о таких патологиях, как нейрофиброматоз, синдром Дауна, простой герпес, синдром дисперсии пигмента, альбинизм или меланома радужки. Травмы глаз также могут повлиять на расширение зрачка и пигментацию радужной оболочки. Вспомните Дэвида Боуи – его левый глаз был поврежден во время драки, вследствие чего зрачок постоянно оставался расширенным и глаз выглядел темнее.

А теперь ответим на вопрос, можно ли определить, какого цвета глаза будут у ребенка, протестировав родителей?

Абсолютно точно сделать это пока нельзя. Как мы знаем, ребенок наследует половину генетической информации о цвете глаз от одного родителя и половину от другого родителя, при этом способ взаимодействия полученных генов играет роль в определении цвета глаз, поэтому в настоящий момент на сто процентов сказать, каким будет цвет глаз, невозможно. Хотя, к примеру, голубой цвет глаз достаточно строго предсказывается вариантом rs12913832 рядом с геном ОСА2, а вот промежуточные цвета глаз, такие как ореховый и зеленый, предсказать намного сложнее.

Не прибегая к генетическим тестам, можно попробовать предположить, какой цвет глаз будет у ребенка, исходя из данных о родственниках. Вот, например, что пишет Американская академия педиатрии:

• У двух голубоглазых родителей, скорее всего, будет голубоглазый ребенок, но это не гарантировано.

• У двух кареглазых родителей, скорее всего, будет кареглазый ребенок. Если у кого-то из бабушек и дедушек голубые глаза, шансы родить ребенка с голубыми глазами немного увеличиваются.

• У двух зеленоглазых родителей, скорее всего, родится зеленоглазый ребенок, хотя бывают и исключения.

• Если у одного родителя карие глаза, а у другого голубые, шансы родить кареглазого или голубоглазого ребенка примерно равны.

Можно ли намеренно изменить цвет глаз? А выбрать его заранее для своего ребенка?

Возможно, некоторые задумывались, а есть ли средство для получения цвета мечты. К примеру, можно ли употребить что-то вроде пряности из мира «Дюны» Фрэнка Герберта и стать синеглазым? Что ж, специальной таблетки, дающей такую возможность, нет, однако существуют хирургические методики. К ним относятся имплантация искусственной радужной оболочки и лазерная коррекция цвета глаз.

Операция по имплантации радужки была впервые разработана для лечения травматических повреждений глаз и некоторых заболеваний. К ним относятся аниридия (полное отсутствие радужной оболочки) и колобома (отсутствие части радужной оболочки). Во время этой процедуры врач делает небольшой разрез в роговице и вставляет искусственную радужную оболочку на силиконовой основе, сложенную так, чтобы она помещалась в разрез. Затем он разворачивают искусственную радужную оболочку под роговицей, чтобы она закрывала естественную радужную оболочку. Несмотря на изначальные медицинские цели методики, многие люди решаются на эту операцию для изменения цвета глаз. Однако медицинское сообщество не рекомендует подобную практику, так как последствия не были до конца изучены и пока нет долгосрочных гарантий ее эффективности и безопасности.

Лазерная коррекция цвета проводится только на карих глазах при помощи низкоэнергетического лазера. Этот лазер удаляет пигмент из стромы – верхнего слоя радужной оболочки, при этом карий цвет меняется на голубой. Методика еще не доступна широкой общественности, так как проходит клинические испытания.

Что касается выбора цвета глаз для будущего ребенка, то теоретически это возможно, но этическая сторона вопроса, вероятно, не даст развиваться этому направлению.

Молочная железа – парный орган, расположенный спереди от грудной клетки. У женщин она полноценная, у мужчин же присутствует в зачаточном состоянии. Основная функция молочной железы, разумеется, выделение молока, однако в человеческом обществе она имеет также большое значение как фактор привлекательности.

Прежде чем говорить о наследовании, давайте разберемся, какие параметры можно выделить у молочной железы. Основными характеристиками являются размер и форма. Разные источники выделяют множество видов форм и называют их по-своему. Это происходит потому, что среди форм и размеров нет правильных и неправильных, что позволяет избегать строгих классификаций. В конце концов, даже на протяжении человеческой истории представление об идеальных параметрах менялось. К примеру, в средневековой Европе во многом из-за влияния религии в моде была маленькая грудь, и женщинам даже приходилось ее бинтовать и использовать специальные уплощающие корсеты. В некоторых странах эти традиции держались довольно долго, а вот в Италии в эпоху Возрождения уже вошла в моду большая грудь, и теперь ее стремились визуально увеличить. А помните, как выглядит бокал-креманка для шампанского? По легенде, он был сделан по форме груди французской королевы Марии-Антуанетты.

Но если мода постоянно следит за женской грудью, то наука не слишком уделяет внимание изучению этого направления в отрыве от связанных с молочной железой заболеваний и ее физиологических функций. Хотя отдельно взятые нестандартные исследования все же существуют – к примеру, некоторым исследователям удалось выяснить, что размер груди коррелирует с легкостью перемещения автостопом и количеством оставленных официанткам чаевых. А теперь давайте попробуем изучить факторы, отвечающие за внешний вид молочной железы.

Молочная железа состоит из железистого эпителия, фиброзной стромы и соединительной ткани, окруженной жиром. На соотношение этих составляющих влияют циркулирующие гормоны, возраст, вес, менструальный цикл, беременность, грудное вскармливание и генетика.

Возраст

Грудь постепенно начинает расти с началом полового созревания обычно в возрасте от 8 до 14 лет. Этот процесс в среднем продолжается до 18 лет (иногда чуть дольше). С возрастом, изменением массы тела, беременностью и лактацией консистенция и плотность груди значительно изменяются. Зрелая грудь становится более дряблой и вытягивается вниз и вбок, приобретая несколько уплощенную, отвисшую форму.

Вес

Как мы уже говорили, молочная железа содержит жировую ткань. Это означает, что размер груди может меняться при наборе веса или похудении.

Менструальный цикл

Каждый месяц у женщин происходят гормональные изменения. Гормон эстроген, который вырабатывается яичниками в первой половине менструального цикла,

стимулирует рост молочных протоков в груди. Далее во второй половине цикла начинает действовать гормон прогестерон и стимулирует развитие железистой ткани. Считается, что эти гормоны ответственны за циклические изменения, которые многие женщины ощущают в своей груди непосредственно перед менструацией. К ним относятся отеки и болезненность.

Беременность

Во время беременности грудь может увеличиться, так как молочная железа готовится вырабатывать молоко. Грудь может оставаться увеличенной и некоторое время после родов и грудного вскармливания.

Генетика определенно влияет на размер груди. В выборке из 348 пар близнецов ученые обнаружили, что наследуемость размера чашки бюстгальтера составила 56 %. При этом частично наследуемость была связана с наследуемостью индекса массы тела.

Если говорить о конкретных генах, то действительно были найдены некоторые генетические варианты, связанные с размером груди, однако они не позволяют точно спрогнозировать, к примеру, что чашка бюстгальтера будет D, а обхват под грудью – 75 сантиметров.

Размер груди и рак молочной железы

Прямой связи между размером груди и раком молочной железы не обнаружено, хотя и существует некоторое совпадение генетических факторов. А вот плотность молочной железы однозначно является фактором риска развития рака. Возможно, это связано с тем, что в плотной

груди, как правило, больше соединительной ткани, чем жировой, что иногда может усложнить процесс выявления опухолей при маммографии.

Любовь – великое и непостижимое чувство или все-таки генетически детерминированный процесс, который можно разложить на психологические и химические составляющие? В этой главе мы не будем говорить о любви к родственникам, животным, еде, Родине, литературе и т. д. Мы поговорим о любви между сексуальными партнерами и о том, что определяет нашу привлекательность.

Сексуальная привлекательность – это способность человека привлекать других людей, потенциальных сексуальных партнеров. Она может быть основана как на физических качествах человека (фигура, голос, запах), так и на чертах характера.

То есть это составная характеристика, которую каждый человек будет оценивать по-своему, исходя из собственных канонов красоты (вспомните эталоны красоты с картин художников различных веков) и психологического склада. Это делает невозможным создание универсального рецепта сексуальной привлекательности, поэтому сложно изучать генетическую составляющую сексуальной привлекательности, так как генетика в данном случае влияет на все перечисленные качества, делающие нас привлекательными для одних и непривлекательными для других.

Запах

В 1995 году швейцарский биолог Клаус Ведекинд провел необычное исследование: 46 студенткам колледжа предложили понюхать футболки студентов-мужчин и по запаху выбрать самого привлекательного. В ходе эксперимента выяснилось, что девушки выбирали запахи мужчин, чьи варианты генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) отличались от их собственных. Впоследствии проводилось много подобных исследований и некоторые подтвердили: противоположности по MHC притягиваются. Из возможных причин ученые назвали потенциально более совершенную иммунную систему у потомства, а также предотвращение связей с близкими родственниками, которые могут привести к проявлению у потомства наследственных заболеваний.

Однако результаты части исследований такие выводы не подтверждали. Подробнее об MHC читайте в главе «Почему мы любим одних и не выносим других».

Фигура

Так как не существует такого типа фигуры, который одинаково привлекает всех людей, то давайте упомянем стереотипные идеалы части населения.

• Большая грудь у женщин. Наследуемость размера груди составляет примерно 56 % и частично связана с генетическими факторами, влияющими на массу тела в целом.

• Развитая мускулатура и хорошая мышечная сила у мужчин. Вклад наследственности в эти показатели составляет 30–85 %. Гены влияют в первую очередь на строение мышц, в которых выделяют два типа волокон – медленные и быстрые. На соотношение этих типов волокон, к примеру, влияет ген ACTN3. Также ученые связывают силу мышц с геном VDR и геном АСЕ.

• Высокий рост у мужчин. Генетика определяет до 80 % различий в росте, при этом пока выявлены причины только 10–15 % изменчивости.

Черты характера и прочее

Влияние генетики на характер считается намного менее выраженным, чем влияние внешней среды, однако небольшой вклад в базовые качества все же имеет место – ученые активно это изучают. Ну и, разумеется, генетика может повлиять на некоторые другие особенности человека: пищевые привычки, склонность к зависимостям. Эти, казалось бы, не такие значимые особенности тоже могут сказаться на сексуальной привлекательности.

Проблема облысения существовала еще до нашей эры. Так, первый медицинский справочник Древнего Египта содержал рецепт средства от облысения. В состав этого средства входили жир змеи, кошки, гиппопотама, крокодила и тигра. А в 1986 в «Нью-Йорк Таймз» впервые была опубликована статья, в которой упоминалась связь генетики и облысения. Поговорим о том, что на сегодняшний день генетике известно об облысении.

Алопеция – патологическое выпадение волос, приводящее к их частичному или полному исчезновению в определенных областях головы или туловища. Получается, что то, что в простонародье называют «лысиной», в научных кругах обозначается термином «алопеция».

Наиболее распространенным типом алопеции является андрогенетическая. Андрогенетическая алопеция (или облысение по «мужскому» типу) представляет собой облысение теменной и лобной областей у мужчин и поредение волос в области центрального пробора головы с распространением на ее боковые поверхности у женщин.

Существует множество мифов относительно передачи облысения по наследству и вызывает панику у многих мужчин. Есть мнение, что если дедушка по материнской линии начал терять волосы в возрасте младше 25 лет, то и внук к этому времени будет страдать облысением.

Это не совсем заблуждение. Один из генов, отвечающий за развитие андрогенетической алопеции, располагается на Х-хромосоме, то есть для того, чтобы этот ген проявил себя у девочки, необходимо, чтобы она получила данный вариант гена и от отца, и от матери, так как девочки имеют набор половых хромосом ХХ. А вот для мальчиков характерен набор половых хромосом XY, поэтому ему достаточно получить этот вариант гена только от матери. Получается, что для данного гена действительно имеет значение, был ли лысым дедушка по маминой линии, однако возраст, в котором он облысел, значения не имеет.

На сегодняшний день выявлено большое количество других генетических вариантов, приводящих к алопеции, и все они могут быть переданы потомству от обоих родителей. По данным исследований, риск возникновения облысения у ребенка, если один из родителей имеет алопецию, составляет от 10 до 42 %. Наследуемость облысения среди мужчин составляет 79 %, то есть в развитии облысения генетический фактор составляет 79 %, а факторы внешней среды – 21 %.

Для врача выпадение волос у пациента является поводом для исследования как минимум функции щитовидной железы, гормонального профиля, уровня в крови железа и цинка, исключения различных инфекционных заболеваний, поражающих волосяные фолликулы (грибковое поражение кожи головы и даже сифилис).

Так, гормоны щитовидной железы отвечают за все обменные процессы в организме. При гипотиреозе (снижение функции щитовидной железы) скорость обменных процессов снижается из-за нехватки гормонов щитовидной железы, поэтому волосы растут медленно, почему и наблюдается их поредение.

Эстрогены (женские половые гормоны) напрямую влияют на рост волосяного фолликула, поэтому менопауза у женщин зачастую сопровождается выпадением волос.

Дефицит железа, как правило, сопровождается снижением уровня гемоглобина в крови, основного переносчика кислорода. Если волосяным фолликулам не хватает кислорода, то рост волос нарушается.

Цинк входит в состав более чем 300 ферментов в организме, ответственных за протекание различных химических реакций. Дефицит цинка приводит к нарушению работы этих ферментов и замедлению роста волос.

На сегодняшний день появились полногеномные исследования ассоциаций, которые выявили общность генов облысения с генами, участвующими в воспалительных реакциях, метаболизме гормонов щитовидной железы и витамина Д, в развитии таких аутоиммунных заболеваний, как витилиго, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена (проявляется сухостью рта и глаз) и синдром Гийена-Барре (проявляется слабостью и нарушением чувствительности в конечностях), сахарный диабет 1 типа и псориаз, рассеянный склероз.

В Средние века цирюльники, основными обязанностями которых были стрижка и бритье, также выполняли обязанности врачей. Это связано с тем, что волосы наделяли жизненно значимыми свойствами наряду с кровотоком и относились к ним соответственно – с особенным трепетом. На сегодняшний день врачи определяют в волосах содержание микроэлементов и тяжелых металлов, то есть волосы служат порой диагностическим инструментом. Разберемся подробнее, как формируется такой важный признак, как цвет волос.

Волосяные фолликулы состоят из особых клеток кератиноцитов, окруженных меланоцитами, в которых как раз и образуется пигмент для формирующегося стержня волоса. Количество пигмента меланина и его химические и физические свойства в значительной степени определяют цвет волос человека.

Меланин образуется из аминокислоты тирозина с помощью фермента тирозиназы. Мутация в гене TYR, который отвечает за синтез тирозиназы, является наиболее частой причиной альбинизма (генетическое заболевание, которое проявляется снижением или прекращением выработки меланина в коже, волосах и радужке; такой человек имеет белую кожу, волосы и светло-серые или светло-голубые глаза).

Существует два типа меланина: коричневый/черный эумеланин и красный/желтый феомеланин. Преобладание того или иного пигмента как раз и определяет цвет волос. Так, содержание эумеланина самое высокое у брюнетов, а феомеланина – у рыжих. (рис. 12).

Рис. 12. Формирование цвета волос за счет сочетания эумеланина и феомеланина в кортексе.

Передается ли цвет волос по наследству?

Цвет волос – это одна из наиболее наследуемых черт, исследование близнецов показало наследуемость в 97 %. Известно, что полиморфизм rs12821256*T/C связан со светлыми волосами в странах Северной Европы, таких как Исландия и Нидерланды. Получается, что вероятность того, что у родителей-блондинов родится ребенок с рыжими волосами, минимальна.

Может быть, какой-то определенный цвет волос иметь от рождения лучше? Что говорит генетика?

Известно, что вариант гена MC1R отвечает за формирование волос рыжего цвета, а также светлой кожи и веснушек, наиболее часто встречается у жителей Севера. К сожалению, люди с такой внешностью и таким вариантом гена MC1R имеют более высокий риск развития рака кожи, в том числе меланомы за счет практически отсутствующей способности к загару, который мог бы защищать от ультрафиолета. Ген ASIP связан с развитием меланомы, рыжим и светлым цветом волос, веснушками, чувствительностью кожи к солнцу. Поэтому, с точки зрения риска развития рака кожи, лучше быть брюнетом.

Пиебалдизм? Что это?

Пиебалдизм – это генетическое заболевание, которое проявляется в виде белых пятен на коже или волосах, чаще встречается у африканцев – в 1,2 % случаев. Заболевание связано с мутациями в гене c-KIT.

А кто более светловолосый – женщины или мужчины?

Полногеномное исследование (GWAS) показало, что для женщин характерен более светлый цвет волос. Поэтому если кто-то считает, что женщина создана дьяволом, то, возможно, будет не прав; генетика гласит, что женщина в прямом смысле более светлое создание, чем мужчина.

Размер полового члена – довольно щепетильная тема, которая актуальна как для мужской, так и для женской половины человечества. Как ни парадоксально, но беспокойство по поводу длины пениса является одним из наиболее сильных мужских переживаний. Эта тема заботит мужчин еще с древних времен, ведь во все времена половой член считался признаком плодородия и почитался во всех культурах.

На размеры значительное влияние оказывают гены, однако немаловажную роль играют различные факторы окружающей среды, гормональный фон и образ жизни.

Несколько исследований показали, что нормальная длина полового члена колеблется от 7,6 до 13 см, а длина эрегированного полового члена – от 12,7 до 17,7 см.

Какими именно будут наружные половые органы мужчины зависит от комбинации генов, в частности половых хромосом, полученных от родителей. Половые хромосомы определяют биологический пол человека и вторичные половые признаки, которые появляются во время полового созревания.

Мужчины имеют одну X– и одну Y-хромосому, в то время как женщины имеют две X-хромосомы. Y-хромосома наследуется от отца и содержит ген SRY, который принимает участие в формировании организма по мужскому типу. Ген SRY не имеет интронов и кодирует белковый фактор развития семенников, также называемый белком SRY или TDF (testis-determining factor), который инициирует развитие мужского организма – влияет на появление семенников у эмбриона.

И Y-хромосома и ген SRY определяют только генетическую принадлежность к мужскому полу, но не влияют на количественные характеристики, такие как длина или окружность. В большей степени размер пениса может зависеть от Х-хромосомы, которая исходит только от матери и содержит около 900 генов по сравнению с предполагаемыми 55 генами Y-хромосомы.

На развитие полового члена у эмбриона могут влиять некоторые из Hox-генов (в частности, HOXA13 и HOXD13), которые также контролируют развитие конечностей.

Расположенный на X-хромосоме ген AR (рецептор андрогена) также может влиять на размер. Рецептор андрогена активируется андрогенами, которые, в свою очередь, имеют решающее значение для мужского полового развития и физиологии во время эмбриогенеза в период полового созревания и во взрослой жизни. Тестостерон и его более мощный метаболит дигидротестостерон являются основными андрогенами, участвующими в дифференцировке мужского пола.

Влияние Х-хромосомы объясняет, почему размеры пениса некоторых братьев различаются, поскольку каждый из них может унаследовать разную Х-хромосому от своей матери, даже если у них один и тот же отец. Соответственно, размер пениса зависит от генов, унаследованных через материнскую Х-хромосому.

Отдельные мутировавшие гены или целые хромосомы также могут влиять на размер пениса.

Генетические мутации также могут способствовать длине и внешнему виду пениса.

Синдром Клайнфельтера – хромосомная патология, при которой у лиц мужского пола имеется не менее двух Х-хромосом и одна Y-хромосома. Классическая внешность при синдроме Клайнфельтера: мужчина, имеющий длинные ноги, маленькие яички, микропенис и увеличенные молочные железы. Также часто синдром характеризуется азооспермией и бесплодием.

Синдром Свайера – состояние, при котором гены, нужные для формирования мужских половых органов у плода, не функционируют, и внутриутробно ребенок развивается по женскому типу. Люди с синдромом Свайера имеют кариотип XY и женский фенотип.

Синдром де ла Шапеля (XX мужской синдром) – хромосомная патология, при которой ген SRY прикрепляется к одной из Х-хромосом, вместо У-хромосомы посредством транслокации. Люди с синдромом де ла Шапеля имеют женский генотип, но внешне выглядят как мужчины.

Синдром нечувствительности к андрогенам (синдром Морриса) – врожденное генетическое заболевание, при котором у людей мужского пола ткани-мишени не чувствительны к мужским половым гормонам – андрогенам. Человек с синдромом Морриса генетически является мужчиной (имеет кариотип 46 XY), но выглядит как женщина.

Помимо генетики на размер члена могут повлиять различные факторы, включая гормоны, питание и воздействие токсинов в утробе матери.

• Гормоны, такие как тестостерон, особенно во время полового созревания, влияют на рост пениса и его окончательную длину во взрослом возрасте. Низкий уровень тестостерона связан с меньшим размером пениса, а также с более низким либидо и эректильной дисфункцией. Тестостерон может быть повышен естественным образом с помощью питания и физических упражнений.

• Питание, особенно в утробе матери и в первые годы жизни, может повлиять как на гормоны, так и на общее развитие. Недоедание также может привести к уменьшению размера пениса.

• Также размер полового члена может различаться из-за воздействия факторов окружающей среды, таких как воздействие химических веществ (пестициды, антибактериальный триклозан, пластификаторы для пластмасс) или загрязнений.

• Повлиять на размер пениса могут и некоторые лекарственные препараты.

• Исследование 2007 года, проведенное медицинским факультетом Университета Анкары, показало, что размер полового члена может уменьшаться в результате применения гормональной терапии с целью подавления андрогенов – мужских гормонов в сочетании с лучевой терапией. Укорочение полового члена было статистически значимым при среднем наблюдении в течение 18 месяцев (в среднем от 14,2 см до лечения до 8,6 см после).

Рост – важный показатель, который является индикатором благополучия человека и территории, на которой он проживает. Ожидаемый средний рост здорового населения должен составлять 163 см для женщин и 176,5 см для мужчин, как это определено эталонными стандартами роста ВОЗ. Интересно, что средний глобальный рост для женщин составляет 159,5 см, а для мужчин – 171 см.

До 80 % роста человека определяется унаследованными вариантами последовательности ДНК, за это отвечает множество генов, не все из которых известны ученым. Некоторые гены могут очень сильно повлиять на рост – в таком случае обычно речь идет о генетическом заболевании, например, мутации в гене FGFR3 вызывают ахондроплазию – карликовость. Однако для большинства здоровых людей выделить один наиболее влияющий на рост ген нельзя.

Помимо генетики, на рост также влияют факторы окружающей среды. Они могут действовать в течение всего периода роста, но наиболее значимо их влияние в младенчестве. При наличии неблагоприятных условий окружающей среды физический рост детей может замедлиться и даже повлиять на рост взрослого человека. Наиболее важный фактор окружающей среды – питание, особенно недостаток белка. Также могут влиять заболевания, в том числе эндокринные и инфекционные. К проблемам с питанием и широкому распространению заболеваний среди детей, как правило, приводят социально-экономические причины. К примеру, дети дошкольного возраста из Северной Кореи в среднем на 13 см ниже своих ровесников из Южной Кореи.

Поскольку рост здорового человека определяется большим количеством вариантов генов и факторами внешней среды, трудно абсолютно точно предсказать, каким будет рост ребенка. Наследование генетических вариантов помогает объяснить, почему дети обычно вырастают примерно такого же роста, как и их родители, но при этом разные комбинации вариантов могут привести к тому, что братья и сестры будут разного роста.

Специалисты предлагают несколько вариантов расчета роста. Ни один из них не обладает абсолютной точностью.

1. Приплюсуйте рост матери в сантиметрах к росту отца. Добавьте 13 сантиметров для мальчиков или вычтите 13 сантиметров для девочек. Полученный результат разделите на 2.

2. Удвойте рост мальчика в два года или рост девочки в полтора года.

3. Используйте стандартные графики роста, применяемые в педиатрии.

4. Воспользуйтесь специальным калькулятором (https://www.calculator.net/height-calculator.html).

5. Можно попробовать учесть в расчетах наследуемость признака и средний рост по популяции. Например, возьмем мужчину ростом 180 см и женщину ростом 170 см. Допустим мы знаем, что средний рост мужчин этой популяции – 175 см, а женщин – 160 см, а наследуемость роста составляет 70 % для мужчин и 65 % для женщин. Для сына ожидаемая разница в росте от среднего значения населения составляет: 0,7 х ((180–175) + (170–160)) / 2, что равно 5,25 см; для дочери разница составляет 0,65 х ((180–175) + (170–160)) / 2, что равняется 4,875 см. Таким образом, ожидаемый рост сына 175 + 5,25, или 180,25 см, а дочери 160 + 4,875, или 164,875 см. Также можно рассчитать, сколько сантиметров к росту могут добавить факторы окружающей среды.

Рост в высоту обусловлен удлинением костей благодаря так называемым эпифизарным пластинам, или пластинкам роста. Скорость роста увеличивается в начале или середине полового созревания и снижается или вовсе останавливается после закрытия пластинок роста в позднем периоде полового созревания. После этого значительно повлиять на рост, не прибегая к хирургии, не получится.

Однако немного рост все же изменяется. К примеру, после сна мы немного выше, чем к вечеру, а к старости люди становятся ниже из-за изменений, происходящих в позвоночнике.

Нормальный рост может значительно варьироваться внутри популяции, однако существуют границы, рост ниже и выше которых принято считать аномальным.

Если рост взрослого человека составляет менее 147 см, его состояние называют карликовостью. Самая частая причина карликовости – ахондроплазия, о которой мы писали выше.

Если рост ребенка или подростка слишком высокий, говорят о гигантизме. Точные цифры обычно не называют, однако рост должен на несколько стандартных отклонений превышать средний для лиц того же пола. Самым высоким человеком (с наличием неопровержимых доказательств величины роста) считается Роберт Уодлоу, чей рост равнялся 272 сантиметрам. Такой быстрый рост происходит из-за избытка гормона соматотропина и продолжается вплоть до закрытия эпифизарных пластинок костей. После этого гигантизм переходит в акромегалию: расширяются и увеличиваются кости стоп, кистей, черепа без изменения общего роста. Наиболее частая причина гигантизма – опухоль гипофиза.

Наследование интеллекта всегда привлекало ученых, и на этот счет было выдвинуто множество состоятельных и не очень гипотез.

В начале 2000-х годов интернет пестрел заголовками, что ученые наконец открыли законы наследования умственных способностей и интеллект наследуется вместе с Х-хромосомой и передается по женской линии. Конечно, сейчас вышло множество опровергающих исследований лучшего качества, чем те, на которые ссылались журналисты несколько десятков лет назад.

Интересно, что от Х-хромосомы, и правда, может зависеть интеллект, но связано это с некоторыми Х-сцепленными формами умственной отсталости, и более ничем. Поэтому устаревшее понимание наследование интеллекта больше не актуально с точки зрения науки. А значит, и выбор в качестве матери для своего ребенка женщины-ученого еще не гарантирует гениальное потомство.

Изучением генетики поведенческих и когнитивных особенностей человека в настоящее время занимается поведенческая генетика. Зародившись относительно недавно на стыке психологии и генетики, эта область исследований во многом раскрыла понимание процессов наследования признаков, которые ранее было сложно связать с чем-либо кроме окружения, воспитания и событий жизни. Здесь мы поговорим о наследовании интеллектуальных способностей и определяющих их негенетических факторах.

Одной из основных моделей поведенческой генетики, применяемой к исследованиям, является так называемая ACE модель. Буквы АСЕ соответствуют трем составляющим:

1. генетический компонент а2 (он же h2), так называемая наследственность;

2. внешний компонент с2, описывающий эффекты окружения и среды существования, влияющий одинаковым образом на всех членов семьи;

3. внешний компонент e2, описывающий индивидуальные для каждого человека эффекты окружения и среды.

У многих организмов, населяющих Землю, наблюдается цикличность биологических процессов. Обычно цикл близок по времени к периоду вращения нашей планеты вокруг своей оси, то есть приблизительно равен 24 часам. Такие циклы ученые называют циркадными, что в переводе с латинского языка означает «около дня». Эта внутренняя циркадная ритмичность позволяет организму предсказывать внешнюю среду, в том числе время восхода и захода солнца, а также предвидеть лучшее время для сна, пробуждения, приема пищи и активности.

Циркадными ритмами управляют внутренние часы, расположенные в супрахиазматическом ядре гипоталамуса в головном мозге. Они следят за тем, чтобы процессы в организме происходили в положенное им время. Как и любые часы для сохранения точности их периодически нужно подстраивать. Для настройки часы используют внешние стимулы, главным из которых является свет, поэтому циркадные ритмы привязаны к циклу дня и ночи. В популяции существует некоторый разброс, связанный с тем, как циркадная система согласуется с типичными днем и ночью, что приводит к различным циркадным предпочтениям, называемым хронотипами. Хронотип – это склонность человека спать в определенное время суток. На основе этого упрощенно выделяют три хронотипа: ранний (те самые жаворонки), промежуточный (их иногда называют голубями) и поздний (совы).

И вот мы наконец подошли к вопросам: что это за внутренние часы, как люди узнали об их существовании и как они связаны с генетикой?

На самом деле о существовании внутренних часов, которые предопределяют процессы, происходящие в организме в течение суток, догадывались давно. Уже более двухсот лет назад француз Жан-Жак де Меран, наблюдая за мимозой, заметил, что она меняет положение своих листьев в течение суток и, что удивительно, растение продолжало это делать даже при длительном нахождении в темноте. Это наблюдение в корне противоречило гипотезе о том, что ритмами полностью управляют факторы внешней среды.

Однако до современных представлений Мерану, конечно, было далеко. Ведь в те времена генетики как науки даже не существовало. Кардинально новая эра в понимании внутренних часов началась с того, что ученые выяснили: у плодовых мушек дрозофил есть period, ген, связанный с продолжительностью циркадных ритмов.

Гораздо позже это ген был выделен, а его продукт, названный PER, изучен. Оказалось, что он при непосредственном участии еще нескольких белковых компонентов и является теми самыми клеточными часами, контролирующими циркадные ритмы у дрозофилы. За это открытие в 2017 году трое американских ученых получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

У людей

У человека процесс немного более сложен. Как мы уже говорили выше, основным регулятором является область головного мозга в гипоталамусе. Как только изменяется ритм освещенности, активность системы PER в этом участке мозга меняется. А далее мозг регулирует циркадные ритмы в остальных участках организма за счет управления выделением гормона мелатонина.

Думаю, многим знакомы неприятные симптомы после длительного перелета, сопровождающегося сменой часовых поясов. Это так называемый джетлаг – явление, вызванное расхождением внутренних часов человека с природными часами в месте прибытия. Джетлаг может вызвать нарушения сна, аппетита, терморегуляции.

Однако существует и другой джетлаг – социальный. Социальный джетлаг вызван привычкой иметь два разных режима сна. Когда мы сокращаем сон в течение рабочей недели, мы накапливаем дефицит сна, а в выходные решаем «отоспаться». За выходные циркадные ритмы возвращаются к их естественной установке, но дальше неумолимо наступает понедельник и все закручивается по новой. Для многих эта «двойная жизнь» приводит к симптомам, которые очень напоминают симптомы смены часовых поясов.

В современном мире проблема ожирения вышла на первый план – образ жизни многих людей предполагает низкую физическую активность и повышенное потребление высококалорийных продуктов. Однако не все люди, живущие в таких условиях, будут страдать ожирением, и не все люди, страдающие ожирением, будут иметь одинаковое распределение жира в организме или испытывать одинаковые проблемы со здоровьем. Это происходит во многом от того, что в развитии ожирения важна и генетическая компонента.

В редких случаях ожирение бывает наследственным и вызывается специфическим вариантом одного гена (моногенное ожирение) или возникает в результате другого заболевания (синдром Прадера-Вилли, синдром Барде-Бидля). Однако в большинстве случаев ожирение является результатом сложных взаимодействий между генетикой и факторами окружающей среды (многофакторное ожирение).

Известно несколько генов, связанных с развитием моногенного ожирения. Расскажем о некоторых из них.

LEP

Ген LEP кодирует гормон лептин. Лептин вырабатывается после еды и помогает организму понять, что он уже сыт и больше есть не нужно. Этот гормон – один из регуляторов голода и насыщения. Врожденный дефицит лептина – редкое состояние, которое характеризуется быстрым увеличением веса после рождения, приводящим к тяжелому раннему ожирению, вызванному тем, что человек склонен к сильному перееданию из-за того, что организм после еды не получает сигнал к формированию насыщения.

Аллергия

Аллергия возникает, когда иммунная система реагирует на чужеродное вещество-аллерген, которое не вызывает реакции у большинства людей.

К наиболее распространенным аллергенам относятся:

• пыльца трав и деревьев;

• пылевые клещи;

• эпителии животных – крошечные чешуйки кожи или волос;

• укусы насекомых;

• лекарства;

• латекс;

• бытовая химия;

• пища.

Кофеин – наиболее часто потребляемый психостимулятор в мире. Он содержится в различных продуктах питания и напитках, таких как кофе, чай, шоколад и энергетики. Кофе при этом является основным источником кофеина в Европе и Соединенных Штатах. Популярность кофеина можно объяснить его способностью приносить чувство бодрости, улучшать настроение и когнитивные способности. Поэтому многие люди не представляют своего утра без чашки кофе.

У некоторых людей даже небольшое количество кофеина может вызвать беспокойство, нарушения сердечного ритма и бессонницу. Как правило, в этом случае дело в метаболизме кофеина в организме. CYP1A2 – фермент печени, который отвечает за метаболизм потребляемого кофеина. Это значит, что от его работы зависит, сколько кофеина и как долго будет циркулировать в крови. Определенный генетический вариант снижает активность CYP1A2, в результате чего кофеин нейтрализуется медленно и может приводить к неприятным симптомам. Таких людей называют «медленными метаболизаторами», а людей с неизмененной активностью фермента – «быстрыми метаболизаторами».

Что будет, если пить слишком много кофе при замедленном метаболизме кофеина?

«Медленные» метаболизаторы могут испытывать при употреблении кофеина в больших количествах негативные побочные эффекты, о которых мы говорили выше. Однако эти негативные эффекты обычно недолговечны и перестают беспокоить, когда человек возвращается к привычному количеству кофеина.

Как насчет сонливости после кофе?

Кофеин способствует бодрствованию, неизбирательно блокируя аденозиновые рецепторы в головном мозге. Аденозин является промежуточным продуктом АТФ и участвует в регуляции сна и бодрствования. Его концентрация во время сна уменьшается, а во время длительных периодов бодрствования увеличивается, поэтому предполагается, что он и стимулирует возникновение сонливости. Эффекты аденозина возникают при его связывании с тормозными рецепторами A1 и возбуждающими рецепторами A2A, распределенными по всему мозгу.

При этом считается, что наиболее важную роль в регуляции сна играют именно рецепторы A2A, которые кодирует ген ADORA2A. Определенные варианты этого гена могут быть связаны с продолжительностью сна. Однако, как мы помним, кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, тем самым обманывая организм. Осталось разобраться, кто победит: кофеин или генетические варианты в гене ADORA2A.

Как только участники стали умеренно употреблять кофеин (51-300 мг в день), ночной сон сократился независимо от вариантов ADORA2A. При потреблении кофеина выше 300 мг в день генетических варианты ADORA2A вообще не влияли на общее время сна, которое стало значительно более коротким по сравнению со временем при низком потреблении кофеина.

У тех, кто регулярно пьет кофе, со временем разовьется определенный уровень толерантности к кофеину, который можно изменить, временно отказавшись от кофе. Одной – двух чашек таким людям может быть недостаточно, чтобы получить привычный заряд бодрости. Дело в том, что накопление аденозина в организме связано с количеством кофеина, потребляемого в течение дня. Употребляя большое количество кофеина, человек накапливает избыточное количество аденозина. Часто этот избыток не полностью удаляется из организма во время сна. Таким образом, он способствует вялости, от которой многие страдают каждое утро. Это чувство побуждает людей потреблять больше кофеина. Возникает порочный круг, который приводит к плохому сну и усталости в течение всего дня.

На толерантность к кофеину также может влиять курение. Оно индуцирует CYP1A2, таким образом снижая уровень кофеина в плазме.

Помимо бодрости кофе оказывает и другие положительные эффекты на организм. В частности, он снижает риск развития некоторых опасных многофакторных заболеваний (заболевания, за возникновение которых отвечает как наследственности, так и факторы внешней среды):

• Болезнь Альцгеймера.

• Болезнь Паркинсона.

• Желчнокаменная болезнь.

• Подагра.

• Сахарный диабет 2 типа.

• Рак толстой кишки.

Считается, что генетические факторы играют ключевую роль в спортивных результатах за счет влияния на такие признаки, как мощность, сила, гибкость, координация и темперамент. Обнаружилось, что около 200 генов влияют на спортивные результаты. В медицинской генетике существует даже отдельная отрасль – спортивная генетика, которая была образована в 1980 году. История подтверждает влияние генетики на успехи в спортивных состязаниях. Существует много легендарных семей, в которых из поколения в поколение ее члены добивались выдающихся результатов в спорте. Ярким примером служит семья Буре. Павел Буре, дедушка популярных хоккеистов, был вратарем сборной СССР по водному поло. Его сын Владимир был выдающимся пловцом, выступал за сборную СССР и был неоднократным чемпионом Европы. Известные всем нам хоккеисты Павел и Валерий Буре стали звездами НХЛ.

Основные гены, имеющие практическое значение в исследовании физических возможностей человека

Когда тип физической нагрузки соответствует наследственной предрасположенности, человек может добиться лучших результатов и получить максимальный эффект от тренировок за наиболее короткое время. Имеющиеся в настоящее время генетические тесты оценивают работу генов, связанных с атлетическими способностями (такие гены, как ACTN3, ACE, NOS3). Поговорим об этих и некоторых других генах, играющих роль в спортивных достижениях, подробнее.

Ген ACE кодирует ангиотензинпревращающий фермент, который играет важную роль в регуляции артериального давления. Ген ACE также отвечает за работу скелетных мышц, влияя на силу и скорость сокращения. Аллель (вариант гена) I связывают с увеличением выносливости спортсмена, которую обеспечивают медленные мышечные волокна. Аллель D отвечает за увеличение способности совершать значительное усилие в течение короткого временного промежутка, высокоинтенсивную кратковременную и тяжелую работу обеспечивают быстрые мышечные волокна. В данный момент ген ACE является наиболее часто исследуемым геном для определения предрасположенности организма к тому или иному типу физических нагрузок.

Кого вы представляете, когда вам говорят о бегуне-чемпионе Олимпийских игр? Скорее всего, вы видите Усейна Болта, Абебе Бикилу или просто собирательный образ легкоатлета африканского происхождения. Это, конечно, не значит, что люди с других континентов никогда не побеждают в беге. Побеждают, но за ними не наблюдается такой регулярности побед, про их скорость не складывают легенды. Так в чем секрет потрясающего успеха африканцев в беге?

Несмотря на то, что спортсмены африканского происхождения бегали на Олимпиадах и раньше, первым чемпионом, представившим африканскую страну (Эфиопию), был Абебе Бикила на Олимпиаде 1960 года. Спортсмен поразил всех не только своей скоростью, но и тем, что пробежал марафонскую дистанцию босиком. Некоторые тогда решили, что в этом заключается причина победы. Однако на следующих Олимпийских играх Бикила бежал уже в обуви и опять победил. А после Олимпийских игр 1968 года в Мехико стали говорить о доминировании африканских бегунов на средние и длинные дистанции.

Ученые предложили несколько возможных факторов, объясняющих выдающиеся успехи этих бегунов на длинные дистанции:

• генетика;

• развитие высокого максимального потребления кислорода в результате активной ходьбы и бега в раннем возрасте;

• высокий уровень гемоглобина и гематокрита;

• «хороший» состав скелетно-мышечных волокон;

• традиционная диета;

• жизнь и тренировки на высоте;

• мотивация (некоторые африканские спортсмены были очень бедными).

В некоторых случаях талантливые люди происходят из талантливых семей, что позволяет предположить, что генетика частично отвечает за физические, физиологические или внешние характеристики, необходимые талантливому человеку. Впервые изучением передачи гениальности по наследству в XIX веке занялся ученый Фрэнсис Гальтон, кузен Чарльза Дарвина. Гальтон уже тогда отмечал, что «талант передается по наследству в очень значительной степени, целые семьи талантливых людей встречаются чаще, чем те, в которых только один член обладает талантом». На сегодняшний день наука далеко продвинулась в этом направлении, о чем мы и поговорим.

Гениальность – это высший уровень интеллектуального и творческого развития личности, который проявляется в научных открытиях, изобретениях, создании художественных произведений, внесших исторический вклад в развитие определенных сфер человеческой деятельности.

Талант – выдающиеся способности человека, проявляемые в определенной сфере деятельности, позволяющие на основе принятия нестандартных решений добиваться высоких результатов.

Гениальность не может передаваться по наследству, так как гениальность – это уникальное редкое явление, изучить генетическую природу которого не предоставляется возможным, ведь по данным профессора С.С. Савельева, гениев за всю историю человечества насчитывается не более 100 человек. А вот выдающиеся способности в разных сферах, которые определяют наличие у человека таланта, передаются по наследству.

В исследовании De Moor показано, что в 30–80 % способности к спортивным достижениям передаются по наследству. В обзоре И.И. Ахметова сообщается о 155 генах, ответственных за спортивные достижения.

Ген ACTN3 называют «геном скорости», так как отвечает за скоростные и силовые качества спортсмена. При этом в исследовании Scott среди элитных спринтеров США и Ямайки, относящихся к самым быстрым бегунам на дистанцию 100 метров, не было обнаружено существенной разницы в вариантах гена ACTN3 между этими спортсменами и их сверстниками, не занимающимися спортом. Таким образом, нельзя сказать, что в спортивных достижениях генетический фактор играет ведущую и определяющую роль. Многие родители хотят узнать, получится ли спортсмен из их ребенка или нет, с помощью генетических исследований. Генетические лаборатории действительно предлагают такие исследования. Например, лаборатория Map my gene предлагает генетическое тестирование «46 Talents & Traits», в котором изучаются 6 генов, отвечающих за качества, важные для спортивных достижений: выносливость, беговые навыки, технические навыки, восприимчивость к тренировкам, склонность к спортивным травмам, спортивная психология. Однако это не совсем этично. Не существует определенного одного гена, отвечающего за спортивные достижения, а ключевую роль в спортивных успехах даже при отсутствии генетической предрасположенности могут играть индивидуальные волевые качества, поддержка семьи, тренера и команды.

По данным исследования Gustavson, увлечение музыкой, способности к танцам и пению передаются по наследству (степень наследования признаков составляет 78 %, 66 % и 43 % соответственно).

Исследование Wesseldijk L продемонстрировало, что музыкальные и вербальные способности имеют общие генетические факторы, кроме того, музыка и язык обрабатываются в одних и тех же областях мозга и сходными способами. Участки генов, связанные с музыкальными способностями, расположены в зонах, ответственных за интеллектуальные способности и слух. Например, ген AVPR1A отвечает не только за танцевальные и музыкальные способности, но и за память и процессы обучения.

Для того чтобы сочинять музыку, необходима креативность. Ученые открыли ген GALM, который связан с креативностью за счет накопления вещества серотонина в таламусе, одной из структур головного мозга.

По данным исследования Irma Järvelä, было показано, что ген SNCA, отвечающий за музыкальные способности, имел более выраженное проявление при регулярном прослушивании и исполнении музыки. Получается, что с помощью регулярных занятий музыкой можно влиять на генетику.

Таким образом, музыкальные способности определяются генетически, но могут развиваться при регулярных занятиях и тренировках.

Общий интеллект является важной количественной характеристикой, которая учитывает большую часть различий в когнитивных способностях человека. Интеллект – это способность учиться, рассуждать и решать проблемы. Человеческий интеллект стабилен на протяжении всей жизни, а сходство данной черты между родственниками предполагает, что он в значительной степени передается по наследству.

Исследования близнецов показали, что наследуемость данного признака составляет около 50 %, также влияние оказывают факторы окружающей среды. Так, исследование Bulik-Sullivan показало, что уровень интеллекта связан с курением, окружностью головы в младенчестве, продолжительностью жизни, тем, сколько человек учился на протяжении жизни, болезнью Альцгеймера в анамнезе, наличием депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей.

Науке давно известно, что основную роль в формировании интеллекта у человека с точки зрения биологии играет нейромедиатор ацетилхолин, который способствует контакту между клетками головного мозга. Генетические исследования подтверждают, что ген CHRM2, отвечающий за синтез рецептора, с которым связывается в клетках ацетилхолин, также участвует в формировании интеллекта.

Выяснилось также, что интеллект связан с уровнем дофамина и норадреналина в головном мозге, хотя изначально наука определяла этим веществам совсем другую роль. Считалось, что дофамин – «гормон удовольствия», его синтез повышается при употреблении алкоголя, вызывая у человека не только наслаждение и эйфорию, но и желание выпить еще и еще, что способствует и формированию зависимости. Норадреналин, как и адреналин, главным образом, участвует в реакции организма на стресс – повышает артериальное давление, частоту дыхания и сердечных сокращений. По результатам генетических исследований обнаружилось, что мутация в гене COMT приводит к нарушению работы фермента, разрушающего дофамина, и повышению уровня дофамина, в результате чего при наличии данной мутации уровень интеллекта и памяти у исследуемых был выше, чем в группе контроля. Ген ADRB2 отвечает за действие норадреналина через специфичный для него рецептор и способствует процессам обучения и запоминания.

В 1982 году был открыт нейротрофический фактор мозга (BDNF), который поддерживает развитие клеток головного мозга. BDNF поддерживает процессы памяти и обучения. За рубежом зарегистрирован лекарственный препарат на основе данного вещества для лечения болезни Альцгеймера. Генетические исследования показали, что мутация в гене BDNF нарушает работу нейротрофического фактора мозга и приводит к худшим результатам при тестировании памяти. Хотя пока влияние гена BDNF на интеллект остается неоднозначным.

Советский генетик В. П. Эфроимсон писал, что ключевую роль в формировании гения играют «способность к неимоверному труду, абсолютная одержимость и стремление к абсолютному совершенству».

На Руси девушки, чтобы понравиться парню, выбеливали лицо с помощью травяных мазей, румянили щеки с помощью ягод, распускали волосы, а еще использовали различные заговоры.

Влюбить в себя можно попробовать, воздействуя на обоняние человека. Сексуальное поведение тесно связано с обонянием человека. Известно, что высокий уровень эстрогенов на пике овуляции у женщин приводит к выбросу в большом количестве так называемых феромонов – веществ, которые обеспечивают химическую коммуникацию между индивидами, в том числе половое влечение. Существует редкое генетическое заболевание синдром Каллмана, которое приводит к снижению функции половых желез и снижению (гипосмии) или полному отсутствию (аносмии) обоняния, что подтверждает связь обоняния и сексуального поведения. Известно, что мутации в некоторых генах (SEMA3A, SOX10, IL17RD) приводят одновременно к аносмии и гипогонадизму (снижению функции половых желез). Этому факту есть и анатомическое объяснение – клетки головного мозга, синтезирующие так называемые гонадотропин-рилизинг-гормоны, которые регулируют синтез половых гормонов в яичках у мужчин и яичниках у женщин, и обонятельные нейроны формируются из близко расположенных нейронов-предшественников. Из вышесказанного можно сделать вывод, что духи с качественными феромонами могут оказаться эффективными и помочь влюбить в себя человека.

Да, есть ряд генетических заболеваний, которые приводят к гипогонадизму и, как следствие, снижению или отсутствию сексуального влечения. Например, мутация в гене TAC3 приводит к крипторхизму (неопущению яичка в мошонку), уменьшению размеров головного мозга и гипогонадизму; а мутация в гене CHD7 приводит к развитию синдрома CHARGE, который проявляется колобомой (расщепление структур) глаза, пороками сердца, отсутствием ноздрей, задержкой роста и развития, недоразвитием гениталий, нарушением слуха. Важно помнить, что помимо генетических мутаций половое влечение могут снижать неизлечимые заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, депрессия, а также стресс, поэтому снижение либидо – это повод обратиться к врачу и разобраться в проблеме. Или хотя бы сходить в отпуск.

Для мужчин, в принципе, не существует каких-то более удачных периодов для влюбленности, а вот у женщин все циклично. Половое влечение у женщин связано с менструальным циклом и максимально в овуляцию (время выхода яйцеклетки, когда необходимо совершать половой акт с целью оплодотворения), когда происходит пик выброса женских половых гормонов. В 1996 году был открыт белок кисспептин, который синтезируется, в первую очередь, в головном мозге и является главным регулятором синтеза половых гормонов, наступления овуляции, поэтому принимает участие в формировании полового влечения. Синтез данного белка кодируется геном KISS1. При мутациях в гене KISS1 может нарушаться предовуляторный выброс эстрогенов и снижаться половое влечение; такую женщину влюбить в себя будет очень сложно, однако, как показали исследования на мышах, инъекция кисспептина может решить этот вопрос, обеспечив выброс гонадотропинов, овуляцию и усилив половое влечение. Если отвлечься от генетики, есть много других причин, по которым у женщин не будет овуляции и будет снижено половое влечение. К ним относятся прием гормональных препаратов (например, комбинированных оральных контрацептивов), различные гинекологические и эндокринологические заболевания (например, синдром поликистозных яичников, образование гипофиза (аденома), сопровождающееся повышением выработки гормона пролактина), и, конечно, стресс.

Ожирение, вызванное мутациями в генах PCSK1, LEP и LEPR, может сопровождаться развитием гипогонадизма. Однако это в большей степени касается мужчин, так как жировая ткань является местом синтеза эстрогенов (женских половых гормонов), поэтому у женщин с ожирением половое влечение, наоборот, может усиливаться. Получается, что женщину с ожирением будет влюбить в себя намного проще, чем мужчину.

Попытки понять биологию и химию любви предпринимались достаточно давно и по мере развития науки не приводили ни к чему, кроме как к пониманию биологических процессов на уровне наблюдателя (гормональные изменения, изменения активности определенных областей мозга и т. п.). Желание некоторых исследователей и философов описать любовь как полностью контролируемый процесс не привело, к счастью, к каким-либо результатам. Современная наука не преследует подобные цели, однако делает определенный прогресс в сторону более глубокого изучения причин, по которым у человека могут возникать те или иные чувства и эмоции. В этой главе мы не будем обсуждать достаточно очевидные вещи про психологические и социальные факторы симпатии и антипатии, но сконцентрируемся исключительно на вкладе генетики (если он все-таки есть) в выбор партнеров людьми.

Почти четверть века назад появилось первое научное исследование, показавшее взаимосвязь между определенной генетической составляющей человека и предпочтениями к запахам партнеров. Запахи в данном случае являются стабильным и неизменным критерием, так как именно они в первую очередь используются другими млекопитающими и, в общем случае. позвоночными для поиска полового партнера, определения его готовности к спариванию и других параметров. Разумеется, для человека и высших приматов все намного усложняется из-за развития социальных структур и психики, однако некоторые базовые биологические процессы никуда не исчезают, а их влияние можно обнаружить.

Наиболее исследованной генетической составляющей в контексте выбора полового партнера у животных (чаще мышей) и человека является главный комплекс гистосовместимости MHC, который у человека имеет свое название – HLA. HLA – это семейство генов, состоящее из трех классов (I, II и III), причем первые два класса необходимы для функционирования иммунной системы. Белки, которые кодируются генами HLA первого класса, находятся на поверхности мембраны всех ядерных клеток организма, а второго класса встречаются на некоторых иммунных клетках крови. Суть HLA заключается в том, что эти белки высоко изменчивы и способны связывать почти все множество возможных антигенов. Для аналогии можно представить универсальный набор отмычек, скомбинировав которые, можно открыть любую возможную входную дверь в мире. Родные братья и сестры только лишь с вероятностью 25 % будут иметь одинаковые варианты генов HLA, унаследованных от родителей. Однояйцевые идентичные близнецы несут 100 % совпадение всех вариантов HLA, как и других генов.

При попадании в клетку чужеродного белка (например, фрагмента оболочки вируса) этот белок разрушается на небольшие фрагменты, которые связываются рецепторами HLA и презентуются на поверхности клетки, тем самым показывая содержимое клетки для проверки на чужеродность. Иммунная система способна распознавать чужеродные фрагменты белков, связанных с HLA, и уничтожать такие клетки, чтобы избежать распространения инфекции. Гены HLA расположены на 6-й хромосоме, то есть человек имеет две копии гена (по одной копии от каждого родителя). Наличие на обеих хромосомах разных вариантов одного и того же гена HLA является эволюционным преимуществом, так как увеличивает вариабельность белков HLA и способность клетки противостоять разным инфекциям. Исследования в популяциях животных и человека показали, что эволюция поддерживает разнообразие вариантов генов HLA.

Распознавание животными вариантов генов гистосовместимости в потенциальных партнерах опосредуется через запахи и, предположительно, на уровне инстинктов определяет выбор партнера с вариантами этого гена, отличающихся от своих. Это значит, что индивидуум стремится создать потомство с партнером, максимально отличающимся от него по вариантам генов главного комплекса гистосовместимости. Исследования такого поведения в людях проводились много раз с использованием разных критериев включения и проверки, однако зачастую результаты противоречили друг другу. В научной среде для анализа результатов различных исследований по одной теме принято проводить мета-анализы, объединяющие полученные ранее разными лабораториями результаты и анализирующие их статистически на предмет отклонений и отличий. В случае с MHC и предпочтениями в выборе партнеров такие мета-анализы выделяют следующие категории:

1. связь отличий аллелей MHC у партнеров с предпочтениями в выборе партнеров;

2. связь отличий аллелей MHC у партнеров с удовлетворенностью отношениями;

3. связь отличий аллелей MHC с предпочтениями в запахе.

На протяжении всей своей истории человечество пытается понять, чем отличается преступник от законопослушного гражданина, обусловлено ли это факторами среды, индивидуальными особенностями или же является следствием биологических факторов. С глубокой древности существовали теории о том, что люди, более «совершенные» с биологической точки зрения – здоровые и красивые, обладают более высокими моральными качествами. На этом базировалась и система отбора детей в Древней Спарте, и философские идеи о разделении людей на классы в зависимости от того, в чем заключается их «божественное предназначение», – воинов, правителей, торговцев, крестьян и т. д. Кастовые системы Древней Индии, древнегреческое понятие «калокагатия», утверждавшее, что существует прочная связь между нравственностью и физическим совершенством, – различные культуры древности независимо друг от друга приходили к идее о том, что природные задатки, или, говоря современным языком, генетика, определяет то, каким человек будет, как он проживет свою жизнь. Давайте посмотрим, как эти идеи трансформировались за века и что о склонности к преступлениям думает современная наука.

Одну из первых попыток исследования факторов преступного поведения предпринял в XIX веке итальянский врач Чезаре Ломброзо. Именно с его именем, в первую очередь, ассоциируются «биологические» теории преступности, его называют «отцом» криминальной антропологии. Несмотря на то, что его методы по современным меркам нельзя признать строго научными, нельзя и отрицать, что он внес важный вклад в изучение преступности как явления. Его главным трудом является сочинение «Преступный человек», в котором последовательно излагается идея о том, что склонность к преступному поведению – врожденная черта человека и свойственна людям с «дефектами» – как физическими, так и психическими. Такие расстройства он считал признаком атавизма, вписывая свои представления о преступности в господствующую в то время идею о том, что человек линейно развивается на протяжении своей истории, становясь со временем лучше и цивилизованнее, и все свойственные человеку плохие черты в результате эволюции исчезнут. Ломброзо выделял различные признаки – стигматы, свойственные той или иной категории преступников (например, голова удлиненной формы в сочетании с прямым носом, по его мнению, была типичным признаком воров, а насильники обладали большими глазами навыкате, пухлыми губами и кривым носом). Убийцы также имели определенные черты – выдающийся вперед подбородок, квадратные челюсти, тонкие губы и хорошо развитые клыки. Склонность к преступлениям он считал чертой неискоренимой, так как люди «преступного типа» не могут осознавать аморальность своих поступков и причиняемый ими вред. Еще при жизни Ломброзо его теории многими воспринимались с крайне критических позиций, и впоследствии ему пришлось признать, что биологические факторы «не обязательно означают, что человек совершит преступление», то есть фактически признать несостоятельность своей теории.

В XX веке исследователи бросили все силы на изучение генетической природы преступности, надеясь, что это позволит построить прекрасное общество будущего.

• Немецкий психиатр Йоханнес Ланге применяет близнецовый метод и получает впечатляющий результат: у однояйцевых близнецов, если один близнец совершал преступление, то в 77 % случаев его совершал и второй. Что, как кажется, однозначно подтверждают доминирующее влияние генетики на формирование преступной личности. Многие другие исследователи пошли по стопам Ланге и подтвердили его результаты.

• В 60-е исследователи внезапно обнаружили, что доля людей с хромосомной аномалией XYY значительно больше среди преступников. Дальнейшие исследования, однако, показали, что эти данные статистически не достоверны. Было выявлено, что на самом деле хромосомные отклонения встречаются у людей с равной частотой, независимо от совершения ими преступлений. К тому же среди преступников, имеющих XYY, всего лишь 9 % были осуждены за насильственные преступления.

Антисоциальное поведение часто проявляется внутри семей, что позволяет предположить, что факторами риска для такого поведения являются как унаследованные генетические факторы, так и семейное окружение.

Какого-то одного гена или даже группы генов «преступности» обнаружено не было. Однако предполагается, что люди, обладающие определенными психологическими чертами (например, импульсивностью), могут чаще становиться преступниками. На развитие этих черт способны повлиять некоторые заболевания и состояния (например, синдром дефицита внимания и гиперактивности), на вероятность возникновения которых, в свою очередь, могут повлиять совокупные эффекты многих вариантов генов.

Еще древние предки современных людей умели перерабатывать алкоголь, так как в их рационе часто бывали немного забродившие фрукты с различным содержанием этилового спирта. По мере эволюции человека, и особенно после изобретения керамической посуды примерно восемь тысяч лет до н. э., люди начали готовить разные слабоалкогольные напитки из меда, винограда и других плодов.

Арабы в начале VII века научились получать чистый спирт. И само слово алкоголь арабского происхождения, в переводе означает «одурманивающий». После этого крепкий алкоголь распробовали практически на всех континентах земного шара.

Алкоголизм – проблема, масштаб которой растет с каждым годом. Например, уже в 2013 году в США среди взрослого населения практически у каждого второго были выявлены проблемы с алкоголем.

Но что же играет решающую роль в развитии алкоголизма? Генетика или окружение? Если родители алкоголики, обязательно ли их дети тоже будут алкоголиками? Попробуем разобраться.

Наследуемость алкоголизма оценивается примерно в 50–60 %. Это не означает, что если один из родителей злоупотреблял алкоголем, то риск для детей унаследовать алкоголизм также равен 50–60 %. Понятие наследуемость отражает вклад генетических факторов в развитие определенного признака, но не является законом передачи генетической информации и уж точно не оценкой риска для следующих поколений.

Интересно, что родные сыновья алкоголиков, которых усыновили приемные семьи, в четыре раза чаще становились алкоголиками по сравнению с приемными сыновьями неалкоголиков, что доказывает существенную роль генетического фактора. Однако если человек будет окружен непьющими или малопьющими людьми, если он будет успешен, то вероятность появления генетически заложенного признака у него ниже. Обратимся за примером к медийным личностям – отец Кристины Орбакайте и родители актрисы Дрю Берримор были алкоголиками, однако сами звезды вполне успешны и благополучно строят свою карьеру в мире шоу-бизнеса, а в интервью высказывают свое отвращение к алкоголю и страх передать зависимость своим детям.

Так существует ли какой-то один ген, ответственный за развитие алкоголизма? Можно сдать анализ и узнать, станешь ты алкоголиком или нет?

К сожалению или к счастью, на сегодняшний день выявлено более 20 генов, ответственных за развитие алкогольной зависимости. Поэтому сдать один анализ и получить ответ на интересующий вопрос не получится, тем более что исследования продолжаются, и возможно, многие гены алкоголизма еще предстоит открыть.

Может. Мутации в генах DRD2, DRD4, KCNJ6, HTR2B связаны не только с развитием алкоголизма, но и с нарушением выработки нейромедиаторов головного мозга (дофамин, ГАМК, серотонин), которые важны для контроля поведения, настроения, управления эмоциями, из-за чего люди с такими мутациями склонны к тревожности, импульсивности, депрессивным расстройствам. Даже генетика нам говорит, что человека с нетяжелой формой алкоголизма достаточно часто направить в нужное русло – заставить его головной мозг выделять «гормоны удовольствия» (серотонин, дофамин) от спорта, прогулок, общения с близкими, вкусной еды, досуга, а не от приема алкоголя, или же вовремя порекомендовать обращение к психотерапевту. А для пациентов с тяжелым алкоголизмом обнаружение мутации в гене OPRM1 может предсказать эффективность терапии налтрексоном – препаратом для лечения алкогольной зависимости.

Генетика помогает разрабатывать все новые препараты для лечения алкоголизма, так, у крыс с мутацией в гене CRHR1 введение препарата анталармина (блокатора рецепторов к кортикотропин-рилизинг-гормону) приводит к снижению тяги к алкоголю. Возможно, скоро в зависимости от генетической причины алкоголизма можно будет подобрать наиболее подходящий препарат и не назначать заведомо малоэффективное лечение.

Разрушение алкоголя в печени обеспечивают 2 фермента – алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа. За их работу отвечают 2 соответствующих гена – ген ADH и ген ALDH.

Когда мы выпиваем бокал вина, срабатывает первый фермент – алкогольдегидрогеназа и этиловый спирт превращается в ацетальдегид. Дальше начинает работать второй фермент – ацетальдегиддегидрогеназа, которая расщепляет альдегид на уксусную кислоту и воду.

Если вам когда-либо доводилось ощущать едкий запах формалина, то можно интуитивно понять, насколько токсичными и опасными могут быть ацетальдегиды. В случае мутаций в этих генах в организме накапливается этот токсичный побочный продукт метаболизма алкоголя, который сопровождается тошнотой, слабостью, падением артериального давления, одышкой. Мутации в этих генах чаще всего встречаются у азиатов, что приводит к более низкому риску развития у них алкоголизма из-за слишком стремительного наступления всех побочных эффектов алкоголя.

По наркомании проведено пока намного меньше исследований, чем по алкоголизму. Например, удалось выяснить, что мутация в гене NCAM1 повышает риск развития зависимости от марихуаны, а мутация в гене опиоидных рецепторов OPRK1 приводит к тяге к морфину. В то время как мутация в гене 5-HT2C, кодирующего серотониновые рецепторы, может приводить к злоупотреблению кокаином. То есть и на развитие наркомании влияют как генетика, так и факторы окружающей среды.

Аюрведический медицинский трактат X века до н. э. впервые описывает заболевание, которое характеризуется дрожанием конечностей (тремором), отсутствием движения, слюнотечением, т. е. симптомами, характерными для болезни Паркинсона. Что интересно, лечить его предлагали растением из рода мукуна из семейства бобовых, богатого леводопой, веществом, на основании которого созданы основные современные препараты для лечения болезни Паркинсона. А в 1817 году британский аптекарь Джеймс Паркинсон описал основные симптомы болезни в своем эссе о параличе дрожания, в честь него болезнь Паркинсона и получила свое название.

Болезнь Паркинсона – заболевание, связанное с разрушением клеток нервной системы, при котором развиваются гипокинезия (снижение двигательной активности) с мышечной ригидностью (повышенный тонус мышц, затрудняющий движение), тремор и постуральная неустойчивость(затруднение в удержании равновесия в определенной позе или при смене позы).

При болезни Паркинсона происходит снижение численности нейронов, синтезирующих вещество дофамин (участвует в процессах мышления, регуляции эмоций и двигательной активности), в компактной части черной субстанции (структура среднего мозга) и полосатом теле (структура конечного мозга), а также избыточное накопление белка в нервных клетках (такие скопления белка имеют название тельца Леви). Первые симптомы болезни появляются, когда численность нейронов компактной части черной субстанции снижается более чем на 50 %.

Согласно современным представлениям, только около 5–7 % случаев болезни Паркинсона являются наследственными формами. В зависимости от локализации мутации заболевание может передаваться как по аутосомно-доминантному типу наследования (когда от 50 до 100 % потомства будут поражены БП), так и по аутосомно-рецессивному типу наследования (когда для передачи заболевания потомству мутантный ген должен быть у обоих родителей). По аутосомно-доминантному типу передаются мутации в следующих генах: ген LRRK2 (отвечает за выработку фермента киназа-2, избыточная выработка которого приводит к разрушению клеток головного мозга), ген VPS35. По аутосомно-рецессивному типу передаются мутации в следующих генах: PINK1, Parkin.

Почему частота возникновения заболевания увеличивается с возрастом?

Действительно, болезнь Паркинсона наиболее часто развивается в возрасте 60–65 лет, хотя в 5–10 % случаев заболевание проявляется в возрасте до 40 лет. Это связано с тем, что с возрастом повреждение генетического материала под воздействием радиации, ультрафиолетового излучения, различных вредных химических веществ становится максимальным и выражается в появлении различных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона. Это подтверждает и мультицентровое исследование, опубликованное в журнале Lancet, в котором говорится о том, что мутация G2019S в гене LRRK2 может встречаться у 100 % населения в возрасте 80 лет. Мутации в генах SNCA, DJ1, PARKIN ответственны за раннее развитие болезни Паркинсона, что объясняет, почему у некоторых пациентов заболевание встречается в возрасте моложе 40 лет. При мутации в гене PARKIN заболевание часто развивается даже в возрасте до 30 лет.

Влияет ли генетика на то, какие конкретно симптомы заболевания разовьются у того или иного пациента?

Да, клинические проявления болезни Паркинсона зависят от конкретной мутации. Так, для мутации G2019S в гене LRRK2 более характерно развитие постуральной неустойчивости, гипокинезии, снижения обоняния, депрессии, при этом мышление и память у пациентов с данной мутации сохранены на высоком уровне. Для мутации в гене SNCA характерно более частое возникновение тремора и развитие депрессии. Для мутации в гене PARKIN более характерно развитие тремора, чем гипокинезии и мышечной ригидности, а также снижение обоняния и проявление таких редких симптомов, как ретропульсия (отклонение назад в начале ходьбы), застывание при ходьбе, дистония (мышечный спазм) стоп. Мышление и память у пациентов с данной мутацией не снижены. Для мутации в гене PINK1 характерны дистония, снижение обоняния, тревога и депрессия. Для мутации в гене GBA характерны гипокинезия и мышечная ригидность, снижение памяти и мышления.

Влияет ли генетика при болезни Паркинсона на тяжесть заболевания?

Безусловно. В мультцентровом исследовании указано, что мутация G2385R в гене LRRK2 приводит к более тяжелому течению заболевания, чем мутация G2019S. Мутация в гене GBA характеризуется быстрым прогрессированием заболевания.

Связана ли генетически болезнь Паркинсона с какими-либо другими заболеваниями?

Ген GBA ответственен как за развитие болезни Гоше (болезнь накопления, характеризующаяся отложением глюкоцереброзида в таких органах, как селезенка, печень, почки, легкие, мозг и костный мозг и проявляющаяся увеличением печени, селезенки, болями в костях в детском возрасте), так и болезни Паркинсона. И на самом деле, болезнь Паркинсона встречается при болезни Гоше значительно чаще.

Влияет ли генетика на эффективность лечения при болезни Паркинсона?

Как уже упоминалось выше, болезнь Паркинсона лечится препаратами на основе леводопы, предшественника дофамина, дефицит которого как раз и приводит к развитию заболевания. Не для всех пациентов лечение одинаково эффективно, это зависит и от того, какая конкретно мутация привела к болезни. Так, для мутации G2019S в гене LRRK2, для мутаций в генах SNCA, DJ1 характерен хороший ответ на терапию леводопой. Для пациентов с мутацией в гене Parkin терапия леводопой эффективна, но не на длительный период. При мутации в гене PINK1 и гене GBA терапия леводопой неэффективна.

Таким образом, в развитии и особенностях течения болезни Паркинсона, безусловно, играет роль генетический фактор, однако мутации обнаружены у незначительного количества пациентов с БП, остальные случаи рассматриваются как идиопатические, то есть возникающие спонтанно.

Перспективным является подбор лечения на основании генетических мутаций.

Шизофрения – одна из самых первых болезней, обнаруженных врачами. Впервые ее симптомы описали древние египтяне в «папирусе Эберса» – своеобразной медицинской энциклопедии. Вплоть до XVIII века практически во всем мире шизофрении приписывали демоническое происхождение и пытались лечить ее магически-религиозными методами, травяными таблетками, клизмами и заковыванием в цепи. На сегодняшний день наука далеко продвинулась в области изучения шизофрении, в том числе и генетика.

Шизофрения – изнуряющее психическое заболевание, характеризующееся наличием таких симптомов, как ложные воспоминания (происходит смешение прошлого и настоящего, а также реальных и вымышленных событий), галлюцинации и бред. В основе развития заболевания лежат изменения в головном мозге как на уровне нарушения выработки определенных химических веществ, так и на уровне изменения структуры головного мозга, в частности, уменьшения количества серого вещества головного мозга и уменьшения количества контактов, обеспечивающих связь между нейронами.

Генетическая наследуемость шизофрении по одним данным составляет 61 %, по другим – 80 %, то есть только 20–40 % в развитии шизофрении отводится факторам окружающей среды, за остальные риски отвечает генетика. По данным на 2018 год, выявлено 145 участков в генах, мутации в которых ответственны за развитие шизофрении, а в исследовании от 2021 года уже идет речь о 260 генах. Наиболее часто при шизофрении встречается мутация в гене FMRP. Белок FMRP, который кодируется данным геном, отвечает за работу синапсов, обеспечивающих связь между клетками головного мозга.

По современным представлениям основным механизмом развития шизофрении являются повышение уровня дофамина и снижение уровня глутамата. Считается, что именно повышение уровня дофамина, в норме обеспечивающее человеку ощущение удовлетворенности, приводит к появлению у больных людей галлюцинаций и бреда, в связи с чем современные препараты для лечения шизофрении (нейролептики) как раз блокируют действие дофамина. Другое исследование также демонстрирует снижение при шизофрении уровня гамма-аминомасляной кислоты, которая оказывает тормозящее (успокаивающее) действие, а также способствует улучшению кровоснабжения и поддержанию энергетических процессов в головном мозге.

Генетические исследования показали, что мутации в гене DRD2, который отвечает за уровень дофамина, и генах GRM3, GRIN2A, SRR, GRIA1, ELFN1, ответственный за уровень глутамата, часто встречаются при шизофрении. Мутация в гене COMT (кодирует фермент, который участвует в разрушении дофамина и производных дофамина – норадреналина, адреналина) повышает риск развития шизофрении в 25 раз. Ген DTNBP1, кодирующий синтез белка дисбиндина, также играет роль в развитии шизофрении. Показано, что снижение уровня данного белка в нейронах приводит к усилению действия дофамина.

Мы упомянули выше, что при шизофрении меняется и сама структура головного мозга, и генетика это подтверждает. Исследование на рыбках показало, что мутации в генах BCL1 1B и FOXG1 приводят к меньшим размерам переднего мозга. Также было обнаружено, что снижение количества контактов, обеспечивающих связь между нейронами головного мозга, связано с развитием шизофрении.

В настоящее время продолжают изучаться следующие теории развития шизофрении:

• Дефицит микроэлементов. Изучается роль гена SLC39A8, который обеспечивает транспорт марганца и цинка, дефицит которых может приводить к тяжелым нарушениям работы нервной системы.

• Иммунная теория. Изучается роль генов, отвечающих за работу В-лимфоцитов (клеток иммунной системы), за синтез одного из видов комплемента – С4 (компонент врожденной иммунной системы), в развитии шизофрении. В настоящее время доказана роль генов главного комплекса гистосовместимости (HLA) как в развитии шизофрении, так и в регуляции работы иммунной системы.

По результатам анализа SNP (однонуклеотидных полиморфизмов, иначе говоря легких мутаций) можно предположить эффективность лечения шизофрении. Так, полиморфизмы rs165599, rs1801028 в генах, отвечающих за действие дофамина, связаны с лучшей эффективностью лечения нейролептиками. Полиморфизм rs4680 связан с неэффективностью лечения. Если эти знания будут внедрены в широкую практику, врачам будет намного проще лечить пациентов с шизофренией.

Психопатия – это расстройство эмоциональной (от повышенной чувствительности до равнодушия ко всему, неустойчивость настроения) и волевой (импульсивность, внезапные неконтролируемые побуждения к каким-либо действиям) сферы личности. Для страдающих психопатией характерна повышенная возбудимость, агрессивность по отношению к окружающим, могут даже наблюдаться попытки самоубийства. Психопатия встречается у 1 % населения и у 50 % преступников, то есть психопатическое расстройство личности является важной причиной совершения человеком преступлений.

Передается ли психопатия генетически?

В формировании определенных психопатических черт играют роль генетические факторы. По данным некоторых исследований, наследуемость психопатии составляет до 50 %. Таким образом, генетические факторы и факторы окружающей среды в равной степени влияют на формирование психопатической личности. То есть несколько исследований подтверждают, что в формировании психопатии играют роль как генетические факторы, так и факторы окружающей среды.

Каков механизм формирования психопатии и какова роль генетики?

За агрессивное поведение по отношению к окружающим отвечает повышенное содержание в головном мозге таких веществ, как серотонин, адреналин и норадреналин. Серотонин при нормальном его содержании обеспечивает нам хорошее настроение, а норадреналин и адреналин помогают организму реагировать на стресс, однако в избытке они могут приводить к агрессивности. По данным одного исследования, ген моноаминоксидазы А (MAOA), фермента, обеспечивающего разрушение серотонина, адреналина и норадреналина, связан с агрессивным поведением.

Снижение уровня окситоцина может приводить к отсутствию доброты и сочувствия у пациентов с психопатией. Окситоцин известен как успокаивающее, противотревожное, приносящее чувство удовлетворения вещество. Кормящим грудью мамам окситоцин помогает вырабатывать молоко и, видимо, не сойти с ума от бессонных ночей и сильно изменившихся условий их жизни. Полиморфизм rs53576 на гене рецептора окситоцина связан с формированием психопатических черт. Вариант АА приводит к меньшей эмпатии (сопереживанию другим) и более частому проявлению психопатии. Вариант GG связан с более низкими общими показателями психопатии и аффективных (эмоциональных) расстройств. Полиморфизм rs3796863 в варианте GG приводит к более частому развитию психопатии.

Все, наверное, не раз слышали о существовании четырех типов темперамента – холерик (подвижный, порывистый, вспыльчивый), сангвиник (энергичный, жизнерадостный, хорошо приспособляемый), флегматик (спокойный, медлительный, уравновешенный) и меланхолик (чувствительный, застенчивый, обидчивый, тревожный). Эту классификацию разработал еще в IV веке до н. э. Гиппократ, но она актуальна и по сей день, однако в результате генетических исследований были выделены новые типы темперамента, о чем мы поговорим дальше.

Темперамент есть у человека с самого рождения, получается, даже у новорожденного, и определяет особенности автоматического, спонтанного поведения в какой-то ситуации, определяет скорость течения психических процессов, устойчивость эмоциональной сферы, степень волевого усилия. Темперамент относится к врожденным биологическим предрасположенностям, то есть определяется генетически.

Характер определяет поведение человека в обществе, прежде всего его моральные качества, этические нормы, принципы. Получается, что если темперамент – это биологическая черта, то характер – это социальная черта, формирующаяся в процессе жизни человека и его взаимодействия в социуме.

Структура личности сложна и остается неопределенной, вероятнее всего, многие гены влияют на каждую черту характера, и каждый ген влияет на многие черты характера. Исследования близнецов показывают, что от 30 % до 60 % черт характера имеют генетическое происхождение. Наследуемость характера составила 57 %, по данным исследования Igor Zwir.

В исследовании Igor Zwir было идентифицировано 66 наборов SNP (однонуклеотидных полиморфизмов – проще говоря, «вариантов генов»), связанных с характером и темпераментом. Четырнадцать наборов SNP были связаны как с характером, так и с темпераментом. Еще 24 набора SNP были напрямую связаны с характером и косвенно с темпераментом. Еще 28 наборов SNP были напрямую связаны с темпераментом и косвенно с характером.

В трех крупных независимых исследованиях общегеномных ассоциаций, проведенных в Финляндии, Германии и Корее, было выделено три типа темперамента:

• эмоциональный (поступки обусловлены привычками и эмоциями);

• организованный (высокий уровень самоконтроля за эмоциями и поведением);

• творческий (креативный).

За последнее десятилетие благодаря развитию технологий исследования ДНК, накоплению колоссальных научных данных ДНК тесты стали весьма популярны и вышли за пределы медицинского сообщества. Научные исследования приоткрывают работу механизмов развития многих признаков у человека: от склонности к заболеваниям до особенностей усвоения некоторых компонентов пищи и даже формирования внешних данных. Научные отделы компаний, занимающихся генетическим тестированием, могут понятным языком дать такую информацию каждому желающему. Таких компаний достаточно много, однако чаще всего они используют лишь несколько технологий, о которых мы и поговорим в этой главе.

Некоторые компании предлагают тестирование ограниченного (зачастую очень небольшого) набора генетических признаков путем проведения нескольких ПЦР, проверяющих наличие того или иного конкретного генетического варианта. Одна ПЦР проверяет только одну генетическую вариацию, допустим, может проверить один вариант, отвечающий за непереносимость молочного сахара – лактозы.

Плюсы этой технологии в том, что анализ можно сделать в короткие сроки, а реагенты можно даже зарегистрировать как медицинское изделие. Регистрация подразумевает множество этапов валидации данных и лабораторного процесса, и если компания успешно регистрирует свой продукт как медизделие, то часто это говорит о его высокой точности. Также такая регистрация позволяет выдавать медицинские заключения.

Из минусов технологии стоит отметить относительную дороговизну анализа каждой отдельной точки в геноме и, как следствие, ограниченность количества возможных вариаций для тестирования. Таким способом исследовать десятки и тем более сотни генетических вариантов становится невыгодно, так как стоимость такого сложного продукта будет очень высокой. Классическими примерами применения ПЦР для генетических исследований являются анализы на некоторые генетические заболевания, APOE, фармакогенетику в сетевых клинико-диагностических лабораториях.

Секвенирование ДНК позволяет выявить почти полную последовательность всего генома и выявить наличие практически всех генетических изменений. Получив с секвенатора огромный массив генетических данных, дальше их сравнивают с условным образцом ДНК, и это дает не менее внушительный объем информации о каждом человеке.

Секвенирование применяется в трех главных видах анализа:

1. полногеномное секвенирование, в котором исследуется весь геном (около 100 % генетической информации), в том числе митохондриальная ДНК (небольшая кольцевая ДНК с примерно 40 генами, которую мы наследуем от матери);

2. полноэкзомное секвенирование, в котором исследуется весь экзом – кодирующая белки часть ДНК (это 1–2 % всей ДНК с информацией только о кодирующих участках генов – экзонах, без «генетических пробелов» – интронов);

3. генные панели, в которых исследуется заранее предопределенный для панели ограниченный набор десятков-сотен генов. Часто это нужно для поиска генетической причины различных заболеваний, например эпилепсии или болезней сердца.

ДНК-тестирование за последнее десятилетие широко вошло в жизнь сотен миллионов людей в развитых странах. Компании, предоставляющие услуги генетического тестирования, предлагают множество разнообразных отчетов о наследственных заболеваниях, наследственных рисках, онкологических рисках, влиянию генетики на успешность лечения, различных физиологических особенностях и признаках, частично или полностью зависящих от генетической составляющей. Помимо банального интереса к фактам, которые можно узнать по результатам тестирования и за небольшие деньги, генетические тесты иногда помогают в буквальном смысле спасти жизнь человека, определив наличие, например, какой-либо мутации, связанной с развитием онкологических заболеваний, или с риском серьезных побочных эффектов при применении наркоза или лечения онкологического заболевания, тем самым помогая заранее предпринять действия по сохранению здоровья и снижению рисков.

Однако при всем этом иногда возникают ситуации ложноположительного определения каких-либо генетических мутаций, которые, согласно научным данным, приводят к развитию заболевания, скажем, еще в детском возрасте, в то время как тест сдал здоровый взрослый человек без клинических проявлений. Такие ситуации вызывают вопросы по поводу точности генетических тестов и степени доверия к ним. В этой главе мы попробуем раз и навсегда обозначить некоторые ключевые моменты, касающиеся качества генетического тестирования.

Начнем с одной из двух технологий, широко используемой некоторыми компаниями в продвинутых и недешевых тестах, – секвенированием следующего поколения (Next Generation Sequencing, NGS). Используемая технология производит многократное «чтение» фрагментов ДНК, где каждое прочтение (так называемый рид) имеет длину от 100 до 150 нуклеотидов («букв» ДНК). Подавляющая часть всех нуклеотидов в геноме оказывается прочитана много раз, а количество раз называется покрытием. Среднее покрытие по геному 30х говорит о том, что в среднем каждая «буква» генома была прочитана 30 раз.

На изображении ниже приведена иллюстрация того, как выглядят результаты секвенирования после выравнивания на референсный геном – определения участка генома, который был прочитан в каждом конкретном прочтении. Прочтения выглядят как серые горизонтальные полоски и в данном случае имеют длину 100 нуклеотидов. Количество таких прочтений, покрывающих каждый нуклеотид референсного генома (последовательность приведена в нижней части изображения) является покрытием. Например, позицию в геноме, обозначенную черным цветом, покрывает 44 прочтения (на экране видны не все 44), значит покрытие этой позиции – 44х.

Теперь еще раз обратим внимание на эту позицию – во всех прочтениях был обнаружен нуклеотид Т, что говорит о том, что в этом месте у человека есть замена референсного нуклеотида С на Т в гомозиготном состоянии (то есть генотип в этой позиции – Т/Т). Скорее всего, человек унаследовал вариант Т и от матери, и от отца. Сомнений здесь быть в целом не может. Однако посмотрим на другую позицию, выделенную темно-серым цветом. Из 42 прочтений, покрывающих эту позицию, 1 прочтение имеет нуклеотид А, в то время как другие имеют референсный нуклеотид G. С некоторой долей вероятности по этим данным можно предположить, что это ошибка секвенирования. Согласно исследованиям и спецификациям оборудования, например, компании Illumina, лидера в области лабораторного оборудования для генетических исследований, такие ошибки происходят с частотой 0,1–0,5 %, то есть на 1000 прочитанных нуклеотидов от 1 до 5 могут быть прочитаны неверно. Однако здесь нужно отметить, что многократное прочтение одного и того же участка в геноме многократно снижает вероятность определения неверного генотипа для этого локуса.

Наш пример ниже с неверно определенным нуклеотидом А в 1 из 42 ридов никак не повлияет на определение генотипа (G/G), так как биоинформатические программы, обрабатывающие такие данные, умеют находить и исключать такие ошибки секвенирования. Более того, каждый прочитанный нуклеотид в каждом прочтении имеет показатели качества, которые говорят о том, насколько система секвенирования была уверена в верности прочтения нуклеотида. Эти показатели также используется в биоинформатических программах, определяющих генотипы, еще больше снижая вероятность ошибок. В конце концов, алгоритмы финальной фильтрации данных вообще исключают участки с недостаточно хорошими показателями качества, позволяя быть максимально уверенными в конечном результате (рис. 13).

Рис. 13. Результаты секвенирования после выравнивания на референсный геном.

В секвенировании всегда нужно помнить о том, что на верность определения генотипа влияет огромное количество факторов, в том числе генетические контекст. Определить генетическую вариацию в генетически сложном регионе (например, длинной повторяющейся последовательности нескольких нуклеотидов) достаточно сложно, и вероятность ошибки для таких вариаций существенно выше. В целом нужно понимать, что такого рода генетические тесты являются скрининговыми, и в случае обнаружения каких-либо серьезных генетических изменений результат требует валидации методами так называемого золотого стандарта – ПЦР или секвенирование по Сэнгеру. Этим занимаются специализированные лаборатории, имеющие аккредитацию.

В случае обычных генетических тестов, выполняемых на ДНК микрочипах, ошибки составляют менее 1 процента всех прогенотипированных локусов, что подтверждается многочисленными исследованиями качества генотипирования различных чипов, в основном изготавливаемых компанией Illumina. Как и в случае с секвенированием, вероятность ошибки зависит от генетического контекста:

1. однонуклеотидные замены (например, A->G) имеют меньшую частоту ошибки, чем инсерции и делеции;

2. мультинуклеотидные замены (например, A->G,C) имеют вероятность ошибки выше, чем однонуклеотидные;

3. замены, располагающиеся в генетически сложных регионах, имеют более высокую вероятность ошибки, чем все остальные типы генетических вариаций.

В общем, можно сказать, что, как и в любом другом научном методе, вероятность ошибки никогда не бывает нулевой, но она минимизирована максимально в соответствии с доступными на данный момент технологиями лабораторного анализа и анализа данных. Все тесты являются скрининговыми, то есть позволяют дешево проанализировать огромное количество локусов генома. Найденные подозрительные и клинически значимые изменения нужно валидировать методами золотого стандарта, которые на порядки дороже в пересчете на один участок генома, однако позволяют установить истину.

Генетические тесты позволяют узнать о человеке много различной информации, однако все компании, предоставляющие услуги генотипирования, предлагают плюс-минус одинаковые разделы. Их наполнение разнится, в то время как логика интерпретации остается одной и той же. В этой главе мы поговорим о том, какую информацию можно извлечь из среднестатистического генетического теста и как ее получают.

Наследственные заболевания вызываются одним или несколькими генетическими изменениями в одном гене. Науке давно известно огромное количество конкретных мутаций различных генов, вызывающих развитие того или иного патологического состояния. Зная список этих мутаций, патогенные изменения последовательности нуклеотидов и их расположение в геноме человека, можно сравнивать результаты генотипирования, полученные из ДНК-теста, с этой базой патогенных мутаций и предоставлять результаты о найденных мутациях.

Стоит отметить, что некоторые мутации имеют неполную пенетрантность, то есть внешние проявления наличия мутации (в нашем случае какое-либо заболевание) проявляются не у всех людей, у кого эта мутация есть. Причины этого кроются в сложном наследовании и молекулярных взаимодействиях, которые не всегда технически возможно отследить в генетическом тесте. Как результат, некоторые находки анализа на наследственные заболевания могут не соответствовать внешним проявлениям, однако требуют сторонней проверки, например, при планировании семьи.

Развитие некоторых заболеваний (например, болезнь Крона, ишемическая болезнь сердца и другие) зависит не от какой-либо одной мутации в каком-либо одном гене (как в случае с наследственными заболеваниями), а от целого спектра различных генетических вариаций в различных генах. То есть вероятность развития заболевания может, например, увеличиваться при наличии какого-либо варианта в каком-то одном месте генома, а при наличии другого варианта в другом участке ДНК – уменьшаться. Для разных заболеваний количество таких генетических вариаций, увеличивающих или уменьшающих риск развития заболевания, варьируется от двух до нескольких сотен. Каждая генетическая вариация вносит свой вклад (увеличивающий риск или уменьшающий его), и при анализе данных генотипирования эти вариации анализируются и определяется суммарный риск. Почти всегда на риск развития таких заболеваний влияет не только генетика, но и факторы внешней среды (образ жизни и т. п.), возраст, вес, пол. Эти параметры тоже имеют свой либо увеличивающий, либо уменьшающий риск вклад, и могут учитываться в интерпретации в случае, если человек, сдавший генетический тест, предоставляет эти данные об образе жизни и некоторых других параметрах.

Онкологические риски не похожи на риски заболеваний в контексте того, что это не численное значение риска, которое может быть низким или высоким. В онкологические риски могут включаться известные или потенциально патогенные мутации в определенных генах, ответственных за развитие (онкогены) или угнетение рака (онкосупрессоры). Наличие значимых мутаций в этих генах может свидетельствовать о высоком риске развития онкологических состояний на протяжении жизни человека. Такие мутации очень редко проверяются на ДНК микрочипах и максимально доступны для анализа при использовании секвенирования как технологии получения генетических данных. Поэтому следует всегда уточнять, каким методом будет исследоваться ваша ДНК.

Связью генетики и метаболизмом лекарственных веществ занимается наука фармакогенетика. Основной концепт фармакогенетики кроется в том, что метаболизмом (разрушением или, наоборот, превращением в активные соединения) занимаются ферменты – белки, скорость работы которых может варьироваться в зависимости от генетических вариаций в генах, кодирующих эти ферменты. Фармакогенетике известны эти генетические вариации и их комбинации, встречающиеся вместе на одной хромосоме в одном гене, кодирующем фермент, и определяющие скорость работы фермента. Зная генетические вариации можно с той или иной долей уверенности говорить об активности какого-либо фермента в организме и, как следствие, скорости метаболизма лекарственного вещества, метаболизируемого этим ферментом. При низкой скорости метаболизма лекарственной вещество может накапливаться в плазме крови и вызывать побочные эффекты, а при высокой – наоборот, не достигать нужной (терапевтической) концентрации, снижая эффективность лечения. В некоторых генетических тестах пользователю доступна интерпретация по фармакогенетике с рекомендациями по использованию и дозированию того или иного лекарственного вещества.

В этот искусственный раздел можно отнести все остальные признаки, которые сложно сгруппировать по смысловой нагрузке. Это могут быть и признаки, связанные с предрасположенностью к тому или иному уровню витаминов и гормонов, и признаки, связанные с некоторыми проявлениями внешности организма, физиологическими и другими особенностями.

Доступность и широкая популярность генетических тестов, которые можно сдать дома, растет с каждым годом. Появляются новые компании, предлагающие услуги генотипирования, появляются и новые научные данные, позволяющие узнать человеку о себе все больше и больше фактов, связанных с наследственностью и генетикой. Нужно ли это при прочих равных условиях? Разберемся далее.

Любой генетический тест, проводимый с использованием технологии генотипирования на ДНК микрочипах или секвенирования NGS, является скрининговым исследованием. Это значит, что результаты не несут медицинской значимости и не могут быть использованы врачами для принятия медицинских решений. Это следствие законодательного регулирования звучит не очень для потенциальных клиентов, задумывающихся о приобретении такого теста. Однако важно понимать, что отсутствие медицинской значимости абсолютно не говорит о качестве лабораторного и научного процесса, стоящего за генетическим тестированием.

Точность генетического тестирования (то есть доля правильно определенных генетических изменений в ДНК) предельно высока, что позволяет выявить какие-либо значимые мутации до того, как они начнут проявлять себя. Отсутствие выявленных изменений также имеет высокую значимость из-за высокой чувствительности, то есть способности генетического теста найти мутацию при ее реальном наличии в ДНК.

Однако генетические тесты имеют свои минусы, в частности более высокую долю ошибок (часто ложноположительного определения наличия мутации) в сложных генетических контекстах, что требует обязательной валидации наличия мутации методами золотого стандарта (ПЦР, секвенирование по Сэнгеру). Валидировать все находки, разумеется, бессмысленно. Внимание нужно обращать исключительно на клинически значимые мутации, которые согласно научным данным приводят к развитию заболевания. При отсутствии таких находок можно, в целом, успокоиться.

Часто происходят ситуации, когда люди хотят сдать генетический тест после рекомендации врача сделать тестирование на одну или несколько мутаций. Такое направление обычно выдается при подозрении на наличие заболевания, семейной истории заболевания и так далее. В этих ситуациях очень важно понимать, что генетический тест не может быть использован для таких задач, и чаще всего требуемые мутации просто не проверяются тестом.

Более того, как уже было сказано выше, результаты не будут нести медицинской ценности, поэтому необходимо обратиться в клинико-диагностические лаборатории (частные или в специализированном медицинском учреждении), проводящие специализированные исследования ДНК методами золотого стандарта. Стоимость нескольких таких исследований может граничить со стоимостью генетического теста, в то время как медицинская ценность у него отсутствует.

Во всех остальных случаях, не касающихся доказательной медицины в плане наследственных и онкологических заболеваний, генетический тест предоставляет широкий спектр информации, а сырые данные генотипирования можно дополнительно интерпретировать в различных сервисах. Необходимости в получении этой информации обычно нет, если нет каких-либо медицинских показаний к исследованиям, однако знание своей генетики – ценно и интересно, поэтому решать только вам. Но лучше перед принятием решения о генетическом тестировании обратиться за консультацией к врачу-генетику, чтоб не упустить показания для узкоспециализированных исследований, обсудить подходящий объем исследований при планировании семьи и сформировать верные ожидания от тестов, которые вы планируете сдать.

Когда появились генетические исследования, стало возможно проверять не только здоровье, а даже свои корни, свое происхождение. Компании, предоставляющие услуги генетических исследований, часто создают продукт, в котором есть все и сразу. Но исторически сложилось разделение на компании, которые делают ставку на определение различных признаков, связанных со здоровьем, в то время как другие сильны в этногенетических исследованиях и используют их для определения условной генетической принадлежности человека к той или иной группе людей.

Развитие технологий генотипирования позволило объединить эти два подхода и предоставлять пользователям генетических тестов максимум информации, которую можно извлечь из обычного генетического теста, где проверяется от 600 тысяч до 1 миллиона генетических вариантов. Стоит отметить, что исследования так называемого популяционного состава, определяющие генетическую схожесть генома отдельного человека с той или иной этнической группой, часто абсолютно неправильно интерпретируются пользователями таких тестов.

Дело в том, что человек может уже иметь некоторые знания о происхождении своих родственников, основанные на рассказах бабушек и дедушек, и ждет, что генетика обязательно покажет это. Обычно никто не рассказывает, как именно устроен механизм анализа генетических данных в области происхождения и порой люди сомневаются в достоверности результатов всего исследования, если он не оправдывает их изначальных ожиданий. В этой главе мы поговорим о том, что же такое «популяционный состав», почему он не имеет ничего общего с национальностью и почему нельзя делать поспешные выводы о качестве исследования по обнаруженным у человека популяциям.

То есть мы можем считать себя русскими, раз рождены на территории России, и наши бабушки и дедушки тоже, но популяционный состав может показать более широкий набор этносов, с которыми ваша ДНК имеет наибольшее сходство. В свою очередь, принадлежность к этнической общности в современном мире совсем не обязательно определяется родословной и наличием в ней предков, идентифицирующих себя как представителей того или иного этноса. То есть наши представления и самоидентификация могут сильно отличаться от данных генетического исследования популяционного состава.

Вследствие глобализации этнические и культурные барьеры, которые ранее ограничивали межнациональные контакты и браки и тем самым тесно связывали национальность и этническую принадлежность, постепенно перестают быть барьерами. Это приводит к тому, что этническая принадлежность становится все более культурологическим феноменом и определяется культурой, которую человек впитывает на той или иной стадии своего развития. Помимо этого, этническая принадлежность в странах с высоким уровнем глобализации, особенно в крупных городах – центрах сосредоточения различных культур и миграции – постепенно перестает быть связанной с историей предков, и, соответственно, с генетической составляющей.

Ответ кроется в том, что глобализация пока что не настолько глобальна. В мире есть множество обособленно проживающих общностей людей, которые вследствие географических и/или культурных барьеров, поддерживаемых изнутри, по-прежнему являются изолированными в генетическом смысле и стараются не допускать генетического смешения с представителями других общностей. Такие группы людей в генетике можно назвать популяциями, главный критерий определения которых, – это изолированность друг от друга и, как следствие, минимизация контактов и браков между разными популяциями. Отличительные для популяции генетические вариации – генофонд – и связанная с ними статистика дает возможность описать ту или иную популяцию в терминах генетики. Этот же инструмент можно применять для определения схожести генома отдельно взятого индивидуума с генофондом какой-либо популяции.

Результаты исследования схожести генома отдельного человека с различными популяциями называются популяционным составом. Здесь нужно подчеркнуть слово «схожесть», так как доступные науке методы проводят сравнение распределения генетических вариаций и определяют именно степень схожести наблюдаемого паттерна человека и паттерна генофонда той или иной популяции. Получаемые результаты – это наблюдение и так называемые «кажущиеся» результаты, получаемые методами, вероятностно воссоздающими предполагаемую истину, но не претендующими на нее.

Сначала создается база данных геномов, принадлежащих людям из той или иной популяции. Популяция может быть популяцией греков, японцев, немцев и так далее, однако люди из этих популяций для внесения в базу должны соответствовать строгим критериям – обычно это факт постоянного проживания всех прямых предков на протяжении нескольких поколений на одной и той же территории и их одинаковой самоидентификации как представителей исследуемой популяции. Чем больше людей внутри одной популяции в базе, тем более показательной является выборка, тем больше статистических различий между представителями одной популяции можно описать и тем более точным может быть результат анализа. Однако количество популяций в анализе так же очень важно, ведь если в базе будет 10 популяций, то и результат анализа популяционного состава будет содержать не более 10 популяций. Даже если взять коренного удмурта и сделать ему анализ популяционного состава с использованием базы, в которой нет популяции удмуртов, то результаты анализа никогда и не покажут удмуртов. Описанные выше базы активно создавались ранее и продолжают создаваться путем организации экспедиций в места проживания отдаленных или изолированных популяций, или набором участников для исследований в крупных городах. Стоит отметить, что каждая компания, предоставляющая услуги генетических исследований, с большой долей вероятности использует разные базы, что приводит к различиям в результатах между разными компаниями.

Поэтому абсолютно нормально, что, если человек сдаст свой генетический материал в двух разных компаниях, он может получить несколько различающиеся результаты популяционного состава.

Вторым шагом в исследовании популяционного состава является анализ той самой базы геномов популяций. Для этого данные ДНК-анализа всех людей из базы анализируются, чтобы можно было увидеть вклад каждой из популяций в базе в данные каждого человека из базы. Тем самым для каждого человека можно получить численный вклад каждой из популяций базы в его или ее геном. Этот анализ позволяет получить многомерное пространство, в котором можно расположить каждый образец из базы. Выше пример как могут выглядеть такие кластеры, где видны отдельные популяции в базе.

Рис. 14. Кластеры отдельных популяций в базе данных для исследования популяционного состава.

Третий шаг – это анализ популяционного состава человека не из этой базы (условного клиента, сдавшего свой биоматериал для анализа). Комбинация методов из предыдущего шага и различных вероятностных подходов позволяет установить принадлежность образца к тому или иному кластеру (популяции), определенному на этапе анализа базы популяций. Здесь важно отметить тот факт, что анализ целого генома не производится. Напротив, исследуется несколько десятков или сотен тысяч участков генома, которые меньше всего «смешиваются» при формировании половых клеток, ведь для исследования популяционного состава лучше всего подходят наиболее стабильно передающиеся участки ДНК из поколения в поколение.

Для каждого участка генома можно получить «принадлежность» к той или иной популяции из базы популяций, где какая-либо популяция имеет максимальную схожесть с анализируемым участком по сравнению с остальными популяциями из базы. Каждый участок получает свой результат «принадлежности» (к какой популяции относится участок), а дальнейшая обработка для всех участков дает популяционный состав в виде процентов той или иной популяции, «обнаруженной» в исследуемом геноме.

Разумеется, в случае наличия предков из разных популяций и этнических общностей ДНК человека, можно сказать, «накапливает» в себе различные паттерны, присущие этим популяциям. Эти паттерны накапливаются и часто накладываются друг на друга, что мешает получать результаты, указывающие на какие-либо узкие группы популяций. Более того, наличие прадеда из Италии или отца из Польши абсолютно не гарантирует обнаружение значимого количества участков генома, схожих с указанными популяциями, вследствие случайного характера рекомбинации и не совсем равномерной передачи участков ДНК при образовании половых клеток. Сам анализ популяционного состава сложен и зависит от множества независимых факторов, которые влияют на конечный результат. Саму концепцию популяционного состава как продукта внутри генетического анализа необходимо воспринимать как информационно-познавательную.

Важно понимать, что если результаты популяционного состава не устраивают или есть сомнения из-за собственного представления о своем происхождении, то это не должно отбрасывать тень на результаты исследования в области здоровья, так как в их интерпретации используются другие алгоритмы.

Геном человека содержит более 20 тысяч генов, но не все они фактически являются исконно человеческими. Примерно 8 % нашей ДНК состоит из остатков древних вирусов. Бóльшая часть нашей вирусной ДНК происходит, в частности, из группы ретровирусов, в которую в том числе входит ВИЧ. Ретровирус вторгается в клетку-хозяина и внедряет свои гены в ДНК этой клетки. Эти вирусные гены используют клеточные ресурсы для создания новых вирусов, которые затем покидают клетку, чтобы заражать другие. Если ретровирус заразит яйцеклетку или сперматозоид, его ДНК потенциально может быть передана следующему поколению. Как только ретровирусы начинают передаваться по наследству, ученые называют их эндогенными ретровирусами.

Сначала эндогенные ретровирусы еще заставляют клетки-хозяева производить новые вирусы, но постепенно вирусная ДНК мутирует, и со временем эта способность теряется. Вместо этого они могут только создавать копии своих генов, которые затем вставляются обратно в ДНК хозяина. Чтобы ограничить ущерб, который могут нанести эти вирусы, хозяева производят специальные блокирующие белки. В конце концов большинство эндогенных ретровирусов настолько сильно изменяются, что превращаются в обычную последовательность, пусть и несущую в себе признаки вирусной. Однако некоторые вирусные белки все еще могут производиться.

Польза

Исследователи высказывают предположения, что эти вирусные последовательности могут быть и полезными. Они могут влиять на гены, важные для функции плаценты, собственно, благодаря таким вирусам и появилась возможность вынашивать плод и питать его через плаценту у млекопитающих. Также есть доказательства того, что они играют роль в раннем развитии эмбриона, помогая бороться с инфекциями и развивать различные ткани. На раннем этапе клетки эмбриона могут превратиться в любую ткань. Когда эти универсальные клетки превращаются в более узкоспециализированные, они обычно «отключают» свои вирусные гены. Вирусные белки, вероятно, помогают удерживать стволовые клетки от потери универсальности.

Вред

Существуют противоречивые исследования, предполагающие, что некоторые виды онкологических заболеваний, такие как лимфомы, возникают, когда эндогенные ретровирусы вмешиваются в нормальную функцию генов.