Все права защищены. Данная электронная книга предназначена исключительно для частного использования в личных (некоммерческих) целях. Электронная книга, ее части, фрагменты и элементы, включая текст, изображения и иное, не подлежат копированию и любому другому использованию без разрешения правообладателя. В частности, запрещено такое использование, в результате которого электронная книга, ее часть, фрагмент или элемент станут доступными ограниченному или неопределенному кругу лиц, в том числе посредством сети интернет, независимо от того, будет предоставляться доступ за плату или безвозмездно.

Копирование, воспроизведение и иное использование электронной книги, ее частей, фрагментов и элементов, выходящее за пределы частного использования в личных (некоммерческих) целях, без согласия правообладателя является незаконным и влечет уголовную, административную и гражданскую ответственность.

Посвящается Имоджен и Кэти

Сознание своего несовершенства

приближает к совершенству.

Иоганн Вольфганг фон Гёте

Эта книга — плод многолетнего увлечения, которое зародилось благодаря вдохновляющим лекторам (Нику Дэвису и Тиму Клаттон-Броку), а затем окрепло под руководством дальновидных и рассудительных наставников — Билла Хэмилтона, Алана Графена и других. Именно они привили мне уважение и, не побоюсь этого слова, любовь к хорошо поставленному вопросу. Билл сыграл в моей карьере особенно важную роль: он научил меня ценить научный поиск, который заключается в умении с помощью чтения книг развивать и проверять новые идеи. Отдельная благодарность Джонатану Милнеру, который вдохновил меня попробовать себя в популяризации науки.

Но если говорить о прямых причинах появления этой книги, то здесь не обошлось без удивительного везения. В декабре 2020 года, после изнурительного семестра преподавания онлайн в условиях ковида, меня попросили дать отзыв о кандидате на стипендию в Берлинском институте перспективных исследований (Wissenschaftskolleg zu Berlin) — неофициально его называют просто Wiko. Я с радостью согласился и нахально приписал: «P. S. А можно мне тоже приехать в гости?» — совершенно не рассчитывая на согласие. Но каким-то чудом штатный сотрудник института Дитер Эберт и ректор Барбара Штольберг-Рилингер умудрились в последний момент организовать мне приглашение. Это предложение стало для меня настоящим спасением — мне было крайне тяжело преподавать и заниматься исследованиями в условиях пандемии. Искренне благодарен Дитеру и Барбаре. Подозреваю, что именно трудности, связанные с ковидом, освободили место в программе. Если так, то я должен поблагодарить и SARS-CoV-2 за предоставленную возможность.

Впрочем, из-за того же вируса моя поездка чуть не сорвалась. Летом 2021 года, незадолго до моего визита, Германия не только закрыла границы, но и вовсе перестала выдавать визы британцам из-за распространения в Великобритании нового штамма — кажется, это была «Дельта». К счастью, в последний момент немецкое правительство смягчило ограничения (спасибо ему!), и благодаря неоценимой помощи сотрудников Wiko (особая благодарность Вере Пфеффер) визу все-таки удалось получить. Соглашаясь на краткосрочную стажировку, я понятия не имел, чем буду заниматься. По просьбе Wiko я написал о своих научных интересах, хотя был полностью уверен, что это никто читать не станет. К счастью, мое сообщение заметила Элисон Каллетт и внезапно предложила мне написать книгу. Так по счастливой случайности незадолго до отъезда в Берлин у меня появилась отличная причина туда ехать. Поскольку книг я раньше не писал, Элисон стала для меня незаменимым проводником в этот новый и неизведанный мир.

Именно в те счастливые месяцы я задумал и частично написал эту книгу. Мои коллеги из Wiko подпитывали меня живыми дискуссиями, за что им огромное спасибо. Особая признательность Рэйчел Уитли — она безошибочно чувствовала, когда я начинал слегка сходить с ума, и тактично уводила меня в кафетерий за круассаном. Два анонимных рецензента подарили мне и вдохновляющую поддержку, и бесценные критические замечания. Но самая большая благодарность, разумеется, достается моей бедной жене Клэр: пока я наслаждался жизнью отшельника в Берлине, она героически гуляла с нашей собакой.

BGI — Beijing Genomics Institute, Пекинский институт геномики

C — цитозин

CDS — кодирующая область

CRISPR — короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами

СРБ — C-реактивный белок

СVS — биопсия хориона

DSM — Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам

ENCODE — Энциклопедия элементов ДНК

ESE — экзонный энхансер сплайсинга

FDA — Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами

G — гуанин

gBGC — асимметрия конверсии с уклоном в сторону GC

GRS — оценка генетического риска

GWAS — полногеномный поиск ассоциаций

Ka — количество несинонимичных замен в несинонимичном сайте

Ks — количество синонимичных замен в синонимичном сайте

μ (мю) — частота мутаций

NCBI — Национальный центр биотехнологической информации

N_e — эффективный размер популяции

NHS — Государственная служба здравоохранения Великобритании

NMD — нонсенс-опосредованный распад

PRS — полигенная оценка риска

RIP — повтор-индуцированная точечная мутация

s — коэффициент отбора

А — аденин

ААВ — аденоассоциированный вирус

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ГСИ — группа статистических исследований

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ДЭЭ — долговременный эволюционный эксперимент

ЕС — Европейский союз

Кб — килобаза, или тысяча нуклеотидов

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

Мб — мегабаза, или миллион нуклеотидов

мг — миллиграмм

МДД — миодистрофия Дюшенна

МР — менделевская рандомизация

мРНК — матричная РНК

НЛР — нежелательная лекарственная реакция

ОД — однородительская дисомия

ПГД — преимплантационная генетическая диагностика

ПСА — простатический специфический антиген

РКИ — рандомизированное контролируемое испытание

РНК — рибонуклеиновая кислота

РФКА — реактивные формы кислорода и азота

со — спаренные основания

ССД — синдром Стивенса–Джонсона

СПИД — синдром приобретенного иммунного дефицита

США — Соединенные Штаты Америки

Т — тимин

ТЭН — токсический эпидермальный некролиз, или синдром Лайелла

ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение

Эволюция.

О чем вы подумали, увидев это слово? Когда я спрашиваю об этом британских подростков, они обычно выдают: «Дарвин», «обезьяна», «адаптация», «естественный отбор». В довольно светской Великобритании религия почти не влияет на умы людей, но где-нибудь в другом месте, держу пари, ответы были бы несколько иными. А вам что пришло в голову? Что-то из этого списка? Или, может, «революция»? «Эволюция, а не революция» — излюбленная мантра технологических журналистов.

А какая картинка всплыла в вашей памяти?

Готов поспорить, вы вспомнили классическую иллюстрацию эволюции Рудольфа Заллингера, на которой изображена человекообразная обезьяна, согнувшаяся и идущая на четвереньках, а за ней — слева направо — ее собратья, всё больше напоминающие человека: они выпрямляются, становятся выше, лишаются шерсти. Наберите «эволюция» в поиске картинок Google — и почти все результаты в топе покажут именно эту схему или ее вариации.

У всех этих ассоциаций есть нечто общее: они представляют эволюцию как процесс постепенного совершенствования, в рамках которого мы, люди, достигли наибольших высот. Рисунок Заллингера, который он назвал «Путь к Homo sapiens», прижился под именем «Марш прогресса». Все существа на нем идут в одну сторону — слева направо, и это направление движения понятно и буквально, и символически. Кроме того, их рост постепенно увеличивается, что лишний раз подтверждает наши представления о поступательном развитии нашего вида и его превосходстве над другими.

Неужели эволюция — это просто процесс постепенного совершенствования, триумфальное шествие к идеалу, сделавшее нас венцом творения? Шекспировский Гамлет был в этом уверен: «Что за создание человек! Как он благороден разумом! Как безграничен в своих способностях! Как изумительно изящен и видом, и движениями! Как подобен ангелам своими деяниями, а разумением — самому Богу! Он — краса вселенной: венец творения!» [1]

И Гамлет, и Заллингер были недалеки от истины. Естественный отбор — выживание сильнейших — работает именно так: лучше приспособленные к среде особи побеждают в конкуренции с менее удачливыми. Многократное повторение этого процесса должно привести к тому, что вид будет комфортно чувствовать себя в своей среде, как рука — в идеально сшитой перчатке. Значит, все нынешние виды превосходят своих недавних предков, а те, в свою очередь, были лучше предыдущих поколений, и так далее по цепочке.

Честно говоря, когда я впервые услышал об эволюции путем естественного отбора, она, мягко скажем, меня разочаровала — весь этот процесс и заложенная в нем идея прогресса казались до банальности очевидными. Мне показывали фотографии черных мотыльков на темной от промышленной копоти коре деревьев и светлых особей того же вида на том же мрачном фоне. Неудивительно, что белые мотыльки сильно выделялись на фоне коры. Мне объяснили, что благодаря лучшей маскировке черных мотыльков птицы съедают их реже белых. Надо же! Кто бы мог подумать? А дальше мне рассказали, что, поскольку черных бабочек едят не так часто, за много поколений после промышленной революции они стали встречаться чаще белых. Вот это открытие!

Это подтверждение эволюции через естественный отбор, как мне сказали, якобы дает ключ к пониманию всего мироздания и прежде всего объясняет, отчего живые существа так безупречно приспособлены к своей среде. Из поколения в поколение выживают самые подходящие, и природа неуклонно движется к улучшению, пока не достигнет предела — абсолютного совершенства. Формула «эволюция, а не революция» прекрасно передает это поступательное движение к идеалу. Все выглядит настолько логично, что поначалу кажется: идея прогресса и совершенства буквально вплетена в ДНК эволюционного процесса.

Мы, биологи-эволюционисты, тоже часто подчеркиваем совершенствующую природу эволюции. Я лично до сих пор не перестаю удивляться поразительным примерам маскировки в природе. Например, листохвостый геккон очень похож на засохший лист (это очевидно из названия). Свернувшись калачиком, он с его пятнистой коричневой окраской просто растворяется среди сухих бурых листьев. Бабочку Epimecis hortaria вы тоже никогда не разглядите на коре — настолько идеально она с ней сливается. Ушастую сову можно услышать, но заметить ее в дупле почти невозможно: черно-белые перья в точности повторяют узор пестрой коры. И вообще, интересно, сколько видов до сих пор остаются неоткрытыми именно потому, что мы их попросту не видим? Розово-белого карликового морского конька, к примеру, обнаружили совершенно случайно — он проник в лабораторию на образце коралла, в котором мастерски прятался.

Маскировка — это эффектная демонстрация силы естественного отбора, но есть множество других, менее заметных примеров. Один из моих любимых — гриб, который изнутри пожирает дерево, а затем прорывается наружу через ствол, образуя характерный нарост в форме полумесяца. Этот нарост нужен для производства и рассеивания спор, чтобы цикл продолжался: переварить дерево, найти следующее, переварить его и так далее. Если заглянуть под нарост, можно увидеть множество крошечных отверстий — это выходы очень узких (около миллиметра) трубочек, которые при этом довольно длинные (около 10 сантиметров). Гриб называется трутовик, а эти длинные узкие трубки ему нужны, чтобы поддерживать влажную микросреду.

Когда приходит время выбрасывать споры, трутовикам жизненно необходима влага. Они буквально выстреливают спорами под давлением воды — примерно как из водяного пистолета. Но если их эволюционные сородичи, обычные луговые грибы, умно появляются на поверхности только после дождичка, то трутовики торчат на деревьях круглый год и потому сталкиваются с серьезной проблемой: как сохранить влагу в жаркие летние месяцы? Грибы нашли изящное решение проблемы: споры выбрасываются в верхней части трубок, под водонепроницаемой твердой древесной шляпкой. Благодаря длинным узким трубкам влажность в зоне выброса спор остается высокой даже в жару — таким образом гриб создает собственный влажный микроклимат.

Впрочем, это решение породило новую проблему: как протолкнуть спору — а она должна быть липкой, чтобы приклеиться к новому дереву, — по длинной узкой трубке, не задев стенок? Малейший изгиб трубки — и она тут же забьется, споры не смогут вырваться наружу. Спору нужно выбросить очень точно, а это значит, что трубка должна находиться в строго вертикальном положении.

Тут-то и открывается чудо инженерного искусства, которое долгое время было скрыто от наших глаз. Ученые выяснили, что один из крупных видов трутовиков, трутовик плоский, или Ganoderma applanatum, создает свои трубки с поразительной точностью: если бы мы решили построить нечто подобное, нам пришлось бы возвести водосточную трубу высотой с Эйфелеву башню и при этом сделать так, чтобы она стояла идеально вертикально! Пролетая по такой трубе, металлический шарик ни разу не должен был бы задеть ее стенок. Если в вас проснется садист, возьмите гнилое бревно с трутовиком и поверните его. Это настоящее издевательство над грибом — ведь его трубки искривятся. Но вернитесь через пару месяцев, и вы обнаружите, что гриб приспособился и все его трубки вновь приняли идеально вертикальное положение.

О поразительном совершенстве природы можно рассказывать бесконечно. Знаете ли вы, что у хищных птиц глаза устроены особым образом, благодаря чему они, паря на большой высоте над землей, могут видеть даже крошечную мышку? Можно сказать, что в их глаз встроен телескоп — а точнее, бинокль, ведь оба глаза одинаковы. А знаете ли вы, что орхидея офрис пчелоносная не только выглядит как спинка пчелы-самки, но и выделяет химические вещества, имитирующие ее запах? Цветок идет на эту уловку с единственной целью: когда самец, обманутый сходством, пытается «спариться» с мнимой самкой, он невольно становится разносчиком пыльцы. Такое ложное спаривание называется псевдокопуляцией.

Когда вокруг столько примеров совершенства природы, затея написать книгу об эволюции несовершенства может показаться как минимум странной. Это как если бы вам подали божественный обед, а вы стали жаловаться на то, что салфетки сложены некрасиво. Но проблема несовершенства существует как раз потому, что естественный отбор так неумолимо стремится к совершенству, — поэтому его отсутствие порождает тысячу вопросов. Проще говоря, если эволюция действительно только и делает, что отбирает выживших в бесконечной череде поколений, то почему же столько всего на свете кажется нам откровенно неидеальным? Это я говорю как мужчина за шестьдесят, у которого проблемы со спиной, постоянно хрустят суставы, ухудшается зрение, редеют волосы и чьи жизненные перспективы весьма туманны. Эталоном эволюционного совершенства меня не назовешь, правда? Зачем же мы эволюционировали в существ, которые так жалко стареют, — и почему у стольких людей болит спина, — в то время как гигантская секвойя в моем саду год от года становится только краше?

Порой проблему несовершенства используют как орудие против самой теории эволюции. Споры обычно начинаются фразой: «Если эволюция правда существует, то почему…» — а дальше можете подставить что угодно: от «почему у мужчин есть соски?» до «почему не вымерли обезьяны, которые как будто менее совершенны, чем мы?». Но ту же проблему можно превратить в захватывающий научный вопрос: каким образом эволюция, которая способствует выживанию сильнейших, умудряется порождать несовершенство?

Эволюционная биология предлагает множество объяснений кажущегося несовершенства живых существ. Иногда то, что выглядит неидеальным, — это лучшее, на что мы способны в рамках имеющихся ограничений (похоже, именно этим объясняется, почему я старею, а гигантская секвойя растет себе и растет). В других случаях мы наблюдаем, как приспособление организмов к среде не успевает за ее изменением (что вполне может объяснить мою больную спину). Похожим образом можно объяснить и печальную участь хорошо приспособленных организмов, которые вдруг оказываются в неподходящей среде, — отсюда эпидемия диабета, аллергий и других подобных заболеваний. А бывает и так, что стартовая точка или генетическая программа жестко ограничивают возможности развития (например, этим можно объяснить, почему природа не смогла обойтись без мужчин в вопросах размножения). Все эти объяснения мы рассмотрим подробнее чуть позже. Я также покажу, почему они в большинстве своем уже не выдерживают критики в свете новых открытий. Но для начала давайте разберемся: что же мы вообще понимаем под несовершенством?

В самом этом понятии заключена идея, что существует некая лучшая альтернатива. Но что мы имеем в виду под словом «лучше»? И что вообще считать альтернативой?

Слово «лучше» может быть политически и эмоционально заряженным, ведь само представление о «худшем» состоянии уже звучит как оскорбление (а иногда и того хуже, как мы увидим позже). Когда мы говорим о генетическом заболевании, мы неявно подразумеваем несовершенство и существование лучшего, здорового состояния — ведь зачем лечить то, что не является несовершенным? Казалось бы, очевидно, что детский рак — это болезнь, которую нужно лечить, если есть такая возможность. Однако грань между нормой и патологией не всегда очевидна: мы часто спорим о том, действительно ли одно состояние лучше другого или они просто разные. Взять хотя бы аутизм. Государственная служба здравоохранения Великобритании (NHS) упорно настаивает: это не болезнь. Благотворительная организация Child Autism UK с этим полностью согласна, предлагая рассматривать аутизм просто как особый способ обработки информации и восприятия мира — не болезнь, не патологию, которую нужно «исправлять». Но если мы откроем справочник DSM-5 (его издает Американская психиатрическая ассоциация), то найдем там официальный медицинский диагноз «расстройство аутистического спектра». Заметьте этот акцент на слове «расстройство»! А на сайте клиники Майо можно найти статью о борьбе с симптомами аутизма. Теперь представьте себя на месте родителей таких детей: как им понять, что вообще происходит с их ребенком? Он не болен, но у него есть расстройство с четко описанными симптомами, так получается?

О том, что многие родители и слышать не хотят о «нейроразнообразии», красноречиво говорит существование армии шарлатанов, наживающихся на обещаниях «исцеления». Только представьте степень отчаяния человека, если он готов поить ребенка «чудесным минеральным раствором», который на поверку оказывается обычным средством для дезинфекции! Нет, это вовсе не значит, что все мнения одинаково верны. Но это прекрасно показывает, какую гремучую смесь противоречий таит в себе невинное, казалось бы, слово «несовершенство».

К счастью, в рамках нашего исследования нам не нужно лезть во все эти терминологические дебри. Достаточно взглянуть на проблему с эволюционной точки зрения: если какие-то признаки отсеиваются естественным отбором, значит, они действительно несовершенны. Белый мотылек на фоне черных деревьев — наглядный пример такого несовершенства.

Другая загвоздка касается альтернатив. Можно ли считать что-то несовершенным только потому, что мы способны вообразить вариант получше? Конечно, было бы здорово бегать быстрее любого хищника, который не прочь тобой закусить. А может, мы называем что-то несовершенным, когда другой вид в процессе эволюции нашел лучшее решение? Возьмем, к примеру, наш глаз — у него есть странная особенность, самая настоящая слепая зона, которой нет у осьминога. Значит ли это, что наш глаз несовершенен? Или, может быть, нечто можно считать совершенным только в рамках существующих ограничений? Если я дам вам небольшую сумму на покупку автомобиля, вы наверняка найдете лучший вариант за эти деньги — но это еще не значит, что вы купите лучшую машину в мире. Так совершенна ли ваша машина? Похоже, дать четкое определение несовершенству не так-то просто.

Учитывая, насколько неуловимо понятие несовершенства, вы наверняка спросите: зачем вообще браться за изучение того, что едва ли поддается определению? Если вас посетили такие сомнения, прошу, не откладывайте книгу в сторону прямо сейчас.

Замысел моей книги прост: именно исследуя случаи, когда наблюдаемое не укладывается в логику и выглядит несовершенным, мы можем глубже понять, как работает эволюция. Изучая несовершенство, мы не столько выносим вердикт о том, совершенно что-то или нет, сколько ставим действительно интересные вопросы.

Меня интересует несовершенство особого рода — те случаи, которые не сочетаются с представлением об эволюции как о пути непрерывного совершенствования ради достижения некоего идеала. Возьмем, к примеру, черных бабочек на черном фоне — что тут интересного? Все слишком очевидно. Или прозрачность хрусталика глаза — спросите любого, кто страдает катарактой, и он объяснит, почему без этого свойства глаз просто не работает. Нет, меня интригуют совсем другие вопросы. Почему для оплодотворения одной яйцеклетки нужны миллионы сперматозоидов? Почему большинство оплодотворенных человеческих яйцеклеток так и не превращаются в эмбрионы? И зачем нам такие огромные участки ДНК, которые, похоже, не выполняют ровным счетом никакой функции? В этой книге я хочу показать, как ответы на подобные вопросы переворачивают наши представления об эволюции и как этот новый взгляд позволяет — мне так точно — переосмысливать саму суть человеческой природы.

В этих поисках я далеко не одинок — многих биологов-эволюционистов подобные загадки природы интригуют не меньше, чем меня. Иногда они обнаруживают проблемы там, где вы их и не заподозрили бы. Вот, например, два ключевых вопроса в моей области. Первый: почему организмы предпочитают половое размножение бесполому, при котором самки могли бы производить только дочерей без всякого участия самцов? Второй: почему особи порой проявляют альтруизм, жертвуя собственными интересами ради других? С точки зрения эволюции обе ситуации выглядят довольно странно.

Судите сами: при бесполом размножении мать могла бы производить вдвое больше дочерей, чем самка, размножающаяся половым путем. А эти дочери, в свою очередь, давали бы вдвое больше потомства. Самка же, выбравшая половое размножение, попадает в ловушку — ей приходится тратить ресурсы на рождение сыновей. И поскольку у многих видов самцы только передают гены, не участвуя в заботе о потомстве, бесполая линия может расти как по волшебству: одна, две, четыре, восемь, 16 особей и дальше по нарастающей, в то время как численность популяции, размножающейся половым путем, топчется на месте. Казалось бы, половое размножение должно было давно сдать позиции, а естественный отбор — безоговорочно поддержать бесполость. Но что мы видим? У многоклеточных организмов, включая нас самих, чистая бесполость — редчайшее явление. Явление альтруизма столь же загадочно: в мире, основанном на конкуренции, добровольная передача ценностей другим выглядит странно. Для экономиста столь же странно было бы видеть людей, которые отдают все заработанные деньги посторонним.

В этой книге речь пойдет об особенностях живых организмов, которые (особенности), казалось бы, противоречат здравому смыслу и требуют объяснения. Впрочем, этой же теме были посвящены почти все эволюционные исследования последних полутора веков. Но сегодня мы столкнулись с чем-то новым — и именно об этом моя книга. Нас буквально захлестнула волна генетических загадок: новые данные о ДНК поступают с такой скоростью, что едва успеваешь удивляться. И если внешне живые существа часто кажутся верхом совершенства (или настолько близки к нему, что придираться просто неловко), то стоит заглянуть на уровень ДНК — и складывается совсем иная картина.

С момента секвенирования человеческого генома (полного набора нашей ДНК) в 2003 году мы обнаружили множество удивительных особенностей ДНК — как в ее строении, так и в том, как она работает. Оказалось, что генов, кодирующих белки, у нас гораздо меньше, чем предполагалось, а доля ДНК, которая выполняет свою классическую роль — кодирует белки, «строительный материал» наших клеток, — составляет всего около 1,2%. При этом бóльшая часть нашей ДНК вовсе не бездействует, просто она работает совсем не так, как мы думали раньше.

И вот еще что удивительно: на каждого родившегося младенца приходится примерно два не появившихся на свет. В большинстве случаев женщины даже не подозревают о своей беременности. При этом у тех детей, которые все-таки рождаются, обнаруживается больше изменений в ДНК, чем у любого другого вида, — и чаще всего эти изменения не улучшают, а портят наследственный материал.

Эти и многие другие генетические особенности на первый взгляд кажутся явными дефектами. Похоже, мы что-то упускаем в понимании эволюции. Но те же технологии, которые позволили нам заглянуть в ДНК и обнаружить эти загадки, дают нам и новые инструменты для их решения. Я попытаюсь объяснить, почему мы — да и все млекопитающие — кажемся настолько генетически несовершенными. Оказывается, изучение нашей генетики открывает эволюционные процессы, которые никак не укладываются в простую схему неуклонного движения к прогрессу.

Но прежде чем двигаться дальше, давайте обратимся к очевидному и непростому вопросу: если я говорю о несовершенстве некоторых генетических особенностей, не ставлю ли я под сомнение человеческое достоинство их носителей? Было время, когда люди мыслили именно так. В начале XX века сторонники евгеники использовали мнимую генетическую неполноценность (или, как они говорили, «нечистоту») определенных групп людей как оправдание для их стерилизации или уничтожения. Они утверждали, что «очищают» генофонд и тем самым способствуют эволюционному улучшению человечества. Эта практика часто шла рука об руку с миграционной политикой (или принудительным выселением) — все под предлогом сохранения «чистоты» генофонда.

И не думайте, что евгеника применялась только в нацистской Германии. В США она существовала задолго до появления в Германии нацистов, причем совершенно открыто. В 1927 году при рассмотрении дела «Бак против Белла» сам Верховный суд США постановил, что штаты имеют право принудительно стерилизовать людей, которых сочтут «непригодными» для продолжения рода. Решение было принято практически единогласно — восемь голосов против одного. В рамках этого дела государство признало некую Кэрри Бак «умственно неполноценной». Под каток евгеники попадали также глухие и слепые. Чаще всего жертвами становились бедняки, представители меньшинств и женщины с «сомнительной репутацией». За весь XX век принудительной стерилизации подверглись десятки тысяч американских граждан — и это по самым скромным подсчетам. А последний случай принудительной стерилизации в США был — вы не поверите — в 2021 году.

После войны человечество вроде бы осознало весь ужас евгеники. Но демонизация некоторых групп населения на почве генетики и эволюции никуда не делась — как жвачка на подошве ботинка, она намертво прилипла к общественному сознанию. Сколько ни приводи контраргументов, толку никакого. До сих пор многие путают «естественное» с «правильным», а «неестественное» — с «аморальным».

В этой книге я хочу разобраться, почему у человека так много мутаций, вызывающих генетические заболевания, и почему у стольких эмбрионов появляется лишняя хромосома (как при синдроме Дауна). И у меня возникает тревожный вопрос: называя эти явления несовершенствами, не встаю ли я, сам того не желая, на скользкий путь новой евгеники и стигматизации?

На этот вопрос я отвечаю твердо: нет.

Рассуждения любителей стигматизации рассыпаются в пух и прах по всем фронтам. Философы-моралисты давно заметили: сначала у людей возникает этическая позиция (если точнее, предрассудок), а уже потом, задним числом, они пытаются ее «обосновать». Именно поэтому эти обоснования насквозь фальшивы и не выдерживают никакой критики — ни с точки зрения логики, ни с точки зрения последовательности. Да и в целом трудно всерьез защищать идею о том, что «неестественное» равно «этически неправильному». Достаточно взглянуть на очевидные контрпримеры: многое из того, что мы ценим и считаем этически правильным, на самом деле глубоко — а порой и намеренно — противоречит природе. Взять хотя бы медицину: по сути, она максимально неестественна. Ведь вся суть медицины в том, чтобы вмешаться в естественный порядок вещей: мы лечим детей от рака, побеждаем инфекции антибиотиками, заменяем больные сердца здоровыми и помогаем бесплодным парам зачать ребенка с помощью ЭКО.

Столь же сложно найти связь между эволюционным несовершенством (которое все-таки естественно, пусть даже и содержит ошибки) и этической неправильностью. Конечно, иногда эволюционно выгодное поведение совпадает с этически верным — взять хотя бы заботу о собственных детях. Но не реже встречается и обратное: когда эволюционно странное поведение оказывается добродетельным, а то, что прекрасно работает с точки зрения эволюции, совершенно противоречит этике. Лучше всего это видно на примерах альтруизма и детоубийства. Как я уже говорил, для эволюционных биологов загадка: почему организм должен проявлять доброту к другим себе во вред? И правда: если бы мы все вдруг начали раздавать все свои деньги, биологи-эволюционисты и экономисты лишь недоуменно почесывали бы затылки, зато специалисты по этике рукоплескали бы такому проявлению высшей добродетели.

И наоборот, у нас нет никаких оснований считать, что эволюционно выгодное поведение должно быть этически правильным. Вот вам пример: когда львы-самцы захватывают прайд, они прогоняют прежних вожаков и убивают всех детенышей. Это вынуждает львиц снова вступать в период размножения, что эволюционно выгодно захватчикам. Некоторые исследователи предполагают, что и среди людей отчимы чаще проявляют жестокость к неродным детям — и объясняют это похожими эволюционными причинами. Но даже если такая связь существует, я категорически не согласен с тем, что эволюционная выгода может как-то оправдать убийство детей.

Итак, одни явления могут быть добродетельными с точки зрения этики, но проблематичными для эволюции, а другие — этически неприемлемыми, но прекрасно объяснимыми с позиций эволюционной теории. Любые попытки дискриминировать людей на основе признаков, имеющих (или не имеющих) эволюционное объяснение, изначально порочны. Этика и законы нужны нам, социальным существам, чтобы поощрять взаимное уважение и добродетельные поступки и удерживать от худших проявлений нашей природы. И неважно, считаются ли наши действия «естественными» или «неестественными», понятными с точки зрения эволюции или странными. Поэтому, пожалуйста, не путайте разговор об эволюционных несовершенствах с заявлениями о неполноценности некоторых людей. Это все равно что объявить белых мотыльков морально ущербными только потому, что деревья вокруг черные. Тот, кто пытается оправдать стигматизацию разговорами об эволюционном несовершенстве (неважно, реальном или мнимом), просто выдает свое невежество.

Прежде чем углубляться в новые генетические загадки, давайте разберемся, что такое ДНК и как она работает. Потом мы рассмотрим классические объяснения несовершенства и поймем, почему они не могут объяснить странную природу нашей генетики. Обо всем этом речь пойдет в следующей главе.

1. Перевод К. К. Романова.

Если существует молекула, которая характеризует современную эпоху, то это ДНК. ДНК — это молекула наследственности всего живого. Однояйцовые близнецы так похожи именно потому, что у них одинаковая ДНК. То, что вы напоминаете своих родителей, также во многом объясняется тем, что вы унаследовали часть их ДНК.

ДНК открыл швейцарский химик Фридрих Мишер в конце 1860-х годов. Его современники Чарльз Дарвин и Грегор Мендель — отец генетики — даже не подозревали, какую важную роль она играет. В 1910-е годы ученые поняли, что хромосомы несут наследственный материал, но до понимания его химической природы было еще далеко. В 1944 году исследователи установили, что именно ДНК является молекулой наследственности, а в 1953-м Уотсон и Крик расшифровали ее структуру. Они открыли ящик Пандоры, из которого посыпались тысячи новых открытий.

Все последующие достижения стали возможны именно благодаря технологиям, которые позволяют изучать ДНК. В 1977 году Фредерик Сенгер разработал способ определять, чем именно вы отличаетесь от меня на уровне ДНК, — так называемое секвенирование по методу Сенгера. В последние годы технологии секвенирования развиваются с огромной скоростью. Крупнейший в мире центр секвенирования, BGI (Beijing Genomics Institute, Пекинский институт геномики), сегодня производит 7000 терабайт ДНК-последовательностей в день. Чтобы понять масштаб: это 7 000 000 000 000 000 спаренных оснований ДНК ежедневно, тогда как полное собрание сочинений Шекспира содержит примерно 3 500 000 букв.

Мы расшифровали секреты ДНК и генетики. Перед нами открылся целый новый мир: мы видим, как работают клетки, как из одной оплодотворенной клетки вырастает сложный организм, понимаем природу наследственных болезней и можем предсказать склонность к ним. Точная диагностика, в свою очередь, помогает разработать эффективные методы лечения. ДНК также стала нашим проводником в прошлое, ведь она помогает установить отцовство, составить родословную и определять эволюционное родство видов. А еще мы используем знания о ДНК для улучшения продуктов питания и раскрытия преступлений.

Но что же такое ДНК и в чем заключается странность и очевидное несовершенство нашей, человеческой, ДНК? Могут ли классические объяснения несовершенства объяснить эти особенности? Для начала констатирую то, что часто остается незамеченным: ДНК удивительно хорошо приспособлена для масштабных исследований благодаря своей необычной цифровой природе. Устройство ДНК странное, но крайне удобное.

Знать, что ДНК — молекула наследственности, конечно, хорошо, но это знание принесло бы не много пользы, если бы ДНК было трудно изучать. Как я уже говорил, сейчас мы переживаем настоящую революцию в области ее изучения. Когда у нас появились инструменты для изучения ключевой молекулы планеты, возник исключительно мощный раздел науки: геномика, которая занимается исследованием полной ДНК-последовательности вида. Геномика на наших глазах преобразует многие области исследований, и эволюционная биология не исключение. Добро пожаловать в эволюционную геномику!

Главная причина бурного развития геномики в том, что ДНК, несмотря на свои огромные размеры, поддается относительно простому анализу. Чтобы в этом убедиться, давайте сначала разберемся, что такое ДНК. ДНК расшифровывается как дезоксирибонуклеиновая кислота, но название мало что объясняет. Пожалуй, самая известная ее особенность — структура в виде двойной спирали. Представьте: вы берете молекулу ДНК за оба конца и раскручиваете ее так, чтобы она перестала быть спиралью. Что получится? Вы увидите структуру, напоминающую лестницу. У лестницы два вертикальных столбика, между которыми расположено множество ступенек. Вертикальные столбики — фосфатный остов — одинаковы у всех молекул ДНК, поэтому мы можем не анализировать эту часть. Самое интересное — а точнее, неоднородное — это «ступеньки». Тут стоит оговориться, что, в отличие от настоящих ступенек, это не цельные перекладины, а две половинки, соединенные в центре. Эти половинки бывают четырех видов. Представлю их в виде четырех разных фигур: круг, полумесяц, ромб и Пакман. Для тех, кто не знаком с этой компьютерной игрой: Пакман — персонаж с >-образным вырезом вместо рта.

Вы, должно быть, заметили, что четыре выбранные мною фигуры образуют две идеальные пары: ромб помещается в рот Пакмана, а полумесяц плотно охватывает половину круга. Эта комплементарность пар принципиально важна для работы ступенек и всей ДНК. Представьте, например, что я беру одну половину лестницы (одну из двух нитей ДНК). Теперь я могу прочитать последовательность четырех типов на этой нити снизу вверх. Допустим, на этой нити первая ступенька — Пакман; вторая, следующая выше, — полумесяц; третья — снова полумесяц; четвертая — круг; а пятая — ромб. Зная, какие фигуры образуют пару, я могу рассказать вам все о противоположной нити. Она должна читаться так: ромб (дополнение к Пакману), круг (дополнение к полумесяцу), еще один круг, полумесяц (дополнение к кругу) и, наконец, на пятой ступеньке — Пакман, дополнение к ромбу. Для анализа ДНК я могу игнорировать и фосфатный остов, и половину молекулы. Видя одну половину лестницы, я знаю, что находится на другой.

Тот же принцип комплементарности лежит в основе копирования ДНК и того, как две клетки — продукт деления одной — оказываются генетически идентичными. Если разъединить лестницу на две нити, можно воссоздать полные двойные нити, добавив «партнера» каждой обнаженной нити. Если на одной нити полумесяц, я дополняю его кругом; если Пакман — вставляю ромб и так далее. Следуя правилу комплементарности, я получу две идентичные молекулы ДНК.

В каждой нашей клетке 46 хромосом — два набора по 23: 23 вы получили от мамы, 23 — от папы. Каждая из 46 хромосом — это одна длинная молекула ДНК. В наших хромосомах миллионы ступеней (это очень высокие лестницы!). Причем количество не играет никакой роли: будь то пять или 50 миллионов, принцип остается тем же. Когда клетка делится, каждая из 46 молекул ДНК разъединяется, а затем дополняется по принципу комплементарности, в результате чего получаются две копии каждой исходной хромосомы — фактически 2 × 46 хромосом. Затем клетка готовится к делению, и каждая дочерняя клетка получает точно по одной копии каждой из 46 хромосом. Копирование молекулы ДНК с образованием двух идентичных копий называется репликацией.

На самом деле мы не называем четыре половинки «ступенек» Пакманами, полумесяцами, кружками и ромбиками. По своей сути все четыре — это химические молекулы, принадлежащие к группе оснований. Слово «основание» здесь означает не «простое вещество», а указывает на способность вступать в реакцию с кислотами. Именно поэтому «ступеньки» называют спаренными основаниями. Каждое такое основание вступает в контакт с сахаром (дезоксирибозой) и фосфатом — так получается нуклеотид, то есть полноценная ступенька со своей частью остова молекулы. Отсюда, кстати, и происходит название дезоксирибо[за]нуклеиновая кислота, или попросту ДНК. Так что ступеньки известны и как нуклеотиды, а если совсем точно — как спаренные основания. У этих четырех оснований есть официальные химические имена: аденин, цитозин, гуанин и тимин. Но в ДНК мы для простоты обозначаем их первыми буквами: А, C, G и T.

Правила образования пар просты: G всегда встает в пару с C, а A — с T. Из этого следует любопытная закономерность: в каждой молекуле ДНК количество G равно количеству C, а количество А всегда совпадает с количеством Т. Это происходит потому, что каждому G на одной цепочке непременно соответствует C на другой, и наоборот. То же самое верно для пар АТ. Именно поэтому ДНК часто характеризуют через содержание GC — то есть долю нуклеотидных пар, образованных гуанином и цитозином. И хотя, зная долю GC-пар, вы автоматически узнаете долю АТ-пар (вместе они составляют 100%), нет никакого правила, требующего равного количества пар обоих типов. У одних организмов ДНК насыщена GC-парами (а значит, бедна АТ-парами), у других — наоборот, преобладают АТ-пары (и, соответственно, мало GC-пар). В нашей ДНК на G или C приходится примерно 41% нуклеотидов.

Благодаря этому даже самую длинную и сложную молекулу ДНК можно представить в виде простого набора букв А, C, Т и G — достаточно записать последовательность оснований всего одной цепи. Какая удача, что структуру ДНК можно записывать так просто и при этом с абсолютной точностью! Когда я занимаюсь секвенированием ДНК (так биологи называют процесс «чтения» оснований по порядку и выяснения их последовательности), мне не нужно корпеть над подробной химической формулой молекулы. Это был бы настоящий кошмар! Вместо этого я просто открываю текстовый файл и записываю одну букву за другой — точь-в-точь как обычный текст.

То, что последовательность ДНК можно записать обычными буквами, указывает на ее важнейшее свойство — она устроена как цифровой код. В науке мы обычно имеем дело с аналоговыми величинами. Возьмите, к примеру, температуру, громкость звука или длину радиоволн — все они меняются плавно, по непрерывной шкале. С ДНК все иначе: в каждой точке цепочки может находиться только одно из четырех оснований — и никаких промежуточных вариантов. Это как с лестницей: нельзя остановиться на ступеньке номер 3,678 — только на третьей или на четвертой. Точно так же участок ДНК не может быть «немножко аденином» — он либо аденин, либо нет. Именно поэтому копировать и записывать ДНК, по крайней мере в теории, довольно просто. Но это также значит, что любая ошибка становится абсолютно очевидной. Когда в процессе копирования или по другой причине одно основание заменяется на другое, мы называем это мутацией. А поскольку код цифровой, допущенная ошибка, как правило, сохраняется.

Если представить ДНК в виде лестницы с перекладинами, становится понятно, как удобно измерять размеры ее молекул. Вместо того чтобы возиться с физической длиной растянутой молекулы, достаточно просто подсчитать количество спаренных оснований (со). А поскольку эти молекулы обычно очень длинные, для удобства мы считаем тысячами спаренных оснований (килобазами — Кб) или даже миллионами (мегабазами — Мб). В человеческом организме 23 хромосомы, и мы их нумеруем по размеру — от одного до 22, а последнюю пару составляют половые хромосомы X и Y. Самая большая — первая хромосома, и у каждого из нас есть две ее копии: одна досталась от мамы, другая от папы. В каждой такой копии примерно 249 миллионов спаренных оснований, или 249 Мб. А вот самая маленькая — это хромосома 21, в ней всего около 48 Мб. Если сложить все вместе, то в одном полном наборе из 23 хромосом окажется примерно 3,2 миллиарда спаренных оснований, или 3200 Мб. Кстати, у вас наверняка возник вопрос: если хромосомы пронумерованы по размеру, почему же 22-я не самая маленькая? Ответ кроется в истории их изучения. Когда хромосомы нумеровали впервые, их рассматривали под микроскопом в компактной форме и определяли размер буквально на глаз. Тогда 22-я хромосома показалась меньше 21-й. Но позже, когда провели точное секвенирование, выяснилась забавная деталь: 22-я хромосома на самом деле чуть длиннее — примерно 49 Мб против 48 Мб у 21-й.

Когда ученые впервые расшифровывают геном вида, у которого, как и у нас, каждая хромосома представлена в двух копиях, они обычно читают последовательность только одного набора. Второй набор, как и варианты тех же хромосом у других представителей вида, как правило, мало отличается от первого. Другое дело, если нужно изучить разнообразие ДНК внутри вида, — тогда приходится секвенировать геномы множества разных особей.

Всю последовательность ДНК можно записать в обычный текстовый файл — что-то вроде очень длинной электронной книги. Такие файлы находятся в свободном доступе: любой желающий может скачать их из международных баз данных, например из американского Национального центра биотехнологической информации (NCBI). Поскольку хранить генетические данные просто, нам удалось совершить грандиозный прорыв в изучении ДНК. Сейчас мы наблюдаем настоящий информационный шторм: объем расшифрованных последовательностей удваивается каждые восемь месяцев.

Этот прорыв был бы невозможен без двух научных достижений. Первое из них — появление продуманных химических методов секвенирования, и именно в этой области сейчас происходят самые впечатляющие перемены. Чтобы оценить масштаб произошедших изменений, давайте вспомним: когда геном человека расшифровывали впервые, на прочтение 3,2 миллиарда спаренных оснований ушло больше 10 лет и 2,7 миллиарда долларов — получается, каждая прочитанная пара обходилась примерно в доллар. Над проектом трудились лаборатории по всему миру, и в 2003 году было торжественно объявлено, что расшифровка генома завершена. Правда, слово «завершена» требует важной оговорки. Дело в том, что в геноме часто встречаются особо упрямые участки ДНК, которые крайне трудно прочитать. Поэтому по-настоящему расшифровка завершилась только в 2022 году, когда ученым наконец удалось разобраться и с этими непокорными фрагментами. А сегодня благодаря стремительному развитию технологий секвенирования мы можем получить полную последовательность генома человека всего за 100–1000 долларов, причем прямо в режиме реального времени.

Это значит, что теперь, по крайней мере теоретически, пациент может прийти к врачу и, пока он находится в клинике, получить полный анализ своего генома, диагноз и план лечения. Настоящий рекорд скорости в этой области принадлежит детской больнице Рэди в Сан-Диего. К ним поступил пятинедельный малыш с энцефалопатией — отеком мозга. Поскольку в семье уже были похожие случаи, врачи заподозрили генетическое заболевание и назначили секвенирование генома. На его расшифровку ушло всего 11 с небольшим часов — не 10 лет, как раньше! Уже через 17 часов после забора крови и спустя 13 часов после начала секвенирования врачи выявили конкретное нарушение обмена веществ. А через 37,5 часа после поступления малыша в больницу медики начали лечение.

Появление быстрых, точных и недорогих методов расшифровки ДНК обещает совершить переворот во многих областях науки. Взять хотя бы проект «Биогеном Земли» — его создатели называют его биологическим проектом века, сравнимым с высадкой на Луну, и планируют за 10 лет расшифровать геномы всех сложных форм жизни (т.е. кроме бактерий и вирусов). Не менее важно изучать и генетические различия внутри одного вида. Благодаря технологиям быстрого секвенирования мы смогли в реальном времени отслеживать мутации в вирусе SARS-CoV-2, вызывающем COVID-19, и узнавать о появлении новых штаммов практически сразу после их возникновения. Пожалуй, этот вирус стал самым подробно изученным с генетической точки зрения существом — если его так можно назвать — за всю историю науки. Еще один вид живых существ, о котором мы хотим узнать побольше, — это мы, люди. Например, Национальные институты здравоохранения США (NIH) запустили исследовательскую программу «Мы» (All of us), цель которой — сопоставить ДНК более миллиона людей с историями их болезней.

Второе достижение связано с нашей способностью обрабатывать и понимать эти горы данных. Учитывая, что объем генетической информации удваивается каждые восемь месяцев, нам требуются мощные компьютеры и серьезные навыки программирования. Но главное — нужны специалисты, умеющие со всем этим работать. И здесь небольшой совет для тех, кто выбирает профессию: если вам нравятся компьютеры, сейчас самое время стать биоинформатиком — специалистом, который с помощью вычислительных методов анализирует эти массивы данных. Работа хорошо оплачивается, а спрос на таких профессионалов только растет.

Работа с большими данными — это не просто вопрос хранения бесконечных цепочек нуклеотидов. Загрузить в компьютер последовательность букв А, C, Т и G — это только начало. Главное — научиться извлекать из этих последовательностей смысл, а для этого нужно понять, как устроена и работает сама ДНК.

Главное предназначение ДНК — записывать последовательности аминокислот, из которых состоят белки. Именно белки выполняют в клетках всю основную работу: одни, в виде ферментов, помогают получать энергию из пищи, другие формируют структуры, позволяющие мышцам сокращаться, третьи обеспечивают копирование самой ДНК. По сути, без белков не обходится ни один процесс в клетке. Длина белковых молекул может достигать нескольких тысяч аминокислот, хотя в среднем они состоят из 500–1000 звеньев. Поэтому для понимания ДНК нам нужно прежде всего разобраться, какие именно белки она кодирует.

ДНК и белки похожи тем, что они представляют собой линейные цепочки: ДНК состоит из пар нуклеотидных оснований, а белки — из аминокислот. Правда, белковая цепочка не остается прямой, а сворачивается, принимая самые разные формы. Можно представить белки как клубки нитей: одни получаются длинными и тонкими, другие больше похожи на шарики. То, что и ДНК, и белки построены как линейные последовательности, а не как ветвящиеся химические структуры (вроде резервных сахаров типа гликогена), подсказывает нам, как устроен процесс создания белков по инструкциям ДНК. Первый этап этого процесса называется транскрипцией, и он немного напоминает репликацию. Участок ДНК временно «раскручивается», и по одной из цепей, как по шаблону, собирается комплементарная однонитевая молекула. Затем эта новая молекула отделяется, а ДНК «скручивается» обратно. Так информация — последовательность оснований — физически переносится из ДНК в новую, однонитевую нуклеиновую кислоту, которую называют РНК (рибонуклеиновая кислота).

Самое интересное происходит на втором этапе. РНК отправляется к особому органоиду клетки — рибосоме, где записанная в ней информация (те самые А, C, Т и G) превращается в совершенно другую последовательность — цепочку аминокислот. Именно поэтому процесс перехода от одной системы кодирования к другой называется трансляцией, то есть переводом. А саму РНК, которая служит посредником между ДНК и будущим белком, называют матричной РНК (или сокращенно мРНК). Правила такого перевода сегодня хорошо известны. Информация в РНК считывается группами по три буквы (такой триплет называется кодоном), причем группы не перекрываются. Каждый кодон соответствует либо определенной аминокислоте, либо команде «стоп». Поскольку на каждую аминокислоту приходится по три спаренных основания РНК, длина белка получается в три раза короче кодирующего его участка мРНК. Эта система правил, благодаря которым кодоны переводятся в аминокислоты, называется генетическим кодом. Он работает примерно как азбука Морзе, где, например, три точки (…) означают букву S, а три тире (--- — букву O. Так и в генетическом коде: скажем, кодон АТG переводится как аминокислота метионин, а GGG — как глицин.

А теперь давайте разберемся, как это происходит на молекулярном уровне. В процессе участвует особая молекула-переводчик — транспортная РНК (или сокращенно тРНК). Она умеет делать две вещи одновременно: узнавать определенный кодон в матричной РНК и доставлять к нему соответствующую аминокислоту. Рибосома считывает кодоны один за другим, а тРНК подносит нужные аминокислоты, которые тут же «пришиваются» друг к другу, образуя длинную цепочку. Например, если ген начинается с последовательности АТG GGG, то в начале белковой цепочки окажутся сначала метионин (его кодирует АТG), а за ним глицин (его кодирует GGG). Вот так линейная последовательность нуклеотидов превращается в линейную последовательность аминокислот.

Всего в нашем распоряжении 20 разных аминокислот, которые определяют все многообразие свойств белков. А теперь давайте посчитаем: если у нас есть четыре разных нуклеотида и каждый кодон состоит из трех нуклеотидов, то всего возможно 64 разных кодона (4 × 4 × 4). Три из них — TGA, TAA и TAG — это стоп-сигналы, означающие конец белковой цепочки. Остается 61 кодон для кодирования всего 20 аминокислот. Отсюда следует, что некоторые аминокислоты могут кодироваться сразу несколькими разными кодонами. Например, глицин может быть закодирован как GGC, GGT или GGA. А вот метионин особенный — для него существует только один кодон: ATG.

Существует ли закономерность в том, как кодоны соответствуют аминокислотам? Когда-то я изучал этот вопрос, и оказалось, что система вовсе не так хаотична, как может показаться на первый взгляд. Но это уже совсем другая история. А сейчас нам важно вот что: если мы знаем генетический код вида (а большинство организмов, кстати, используют один и тот же «универсальный» код), расшифровали его ДНК и научились определять последовательности мРНК, то с помощью компьютера мы можем найти в этой ДНК гены, кодирующие белки, и понять, какие именно белки они производят. Это возможно благодаря тому, что последовательности ДНК и мРНК комплементарны друг другу — как ключ и замок.

Когда у нас есть текстовый файл с последовательностью нуклеотидов ДНК, мы можем добавить к нему своеобразную «аннотацию», которая показывает расположение всех генов в геноме. Именно такая информация помогла разобраться с нарушением обмена веществ у того младенца, чей геном расшифровали за рекордно короткое время. Врачи обнаружили в одном из генов измененный участок ДНК — не такой, как у большинства людей. Этот дефект, вероятнее всего, привел к неправильной работе белка и, как следствие, к болезни. Если вам любопытно, этот ген называется SLC19A3, а кодируемый им белок встроен в мембрану, окружающую наши клетки, и отвечает за транспорт тиамина (витамина B1) внутрь клетки.

Раз уж мы заговорили о генетическом коде, позвольте мне поделиться тем, что давно меня беспокоит. В прессе то и дело мелькают заголовки вроде «Ученые расшифровали генетический код такого-то вида». Каждый раз, когда я вижу подобное, у меня буквально кровь закипает. Почти наверняка это неправда. «Генетический код» — то есть набор правил соответствия между кодонами и аминокислотами — практически одинаков у всех живых существ. А то, что на самом деле имеется в виду, — это расшифровка полной последовательности ДНКгенома нового вида. Теперь вы знаете, в чем разница.

Лавина новых данных неизбежно порождает новые головоломки. Одна из них касается, казалось бы, самого простого вопроса: сколько же у нас генов? Когда запускали проект «Геном человека», его целью было найти и описать примерно 100 000 генов — такое количество тогда считалось бесспорным фактом. В 1990 году планку немного снизили: от 50 000 до 100 000 генов. А незадолго до завершения расшифровки генома случилось забавное событие: был объявлен конкурс GeneSweep — «Угадай количество генов». Все началось с неформального разговора на ежегодной конференции генетиков, где ученые, попивая коктейли, делали ставки в надежде выиграть приз в 3000 долларов. Конкурс собрал больше тысячи участников, и их предположения разошлись кардинально: от 26 000 до более чем 312 000 генов. Среднее значение составило около 40 000.

До сих пор мы не можем назвать точное число генов. Более того, возможно, единого правильного ответа просто не существует — ведь мутации могут как добавлять, так и удалять участки ДНК, поэтому каждый из нас может родиться с несколько иным набором генов, чем у родителей. Первые две «полные» версии генома указывали на 31 000 и 26 588 белок-кодирующих генов. Затем эту цифру пересмотрели до 22 287. Современные оценки еще скромнее: от 19 901 до 21 306. Сейчас считается, что у человека около 20 000 белок-кодирующих генов — это не просто меньше любого предположения в том конкурсе, это вдвое меньше среднего прогноза! Впрочем, не стоит делать из этого сенсацию, и вот почему. Во-первых, задолго до конкурса GeneSweep уже появлялись оценки в диапазоне 20 000–30 000 генов. Поэтому утверждать, как это делают многие, что результат оказался совершенно неожиданным, не совсем корректно (специалисты из нашей области действительно нередко отличаются короткой памятью). Правильнее сказать, что число генов оказалось у нижней границы предполагаемого диапазона. Во-вторых, мы до сих пор не очень хорошо умеем определять, является ли короткий участок ДНК настоящим геном или нет. Вполне возможно, что существует множество небольших белков, которые мы пока не обнаружили.

Давайте посмотрим, сколько генов ученые нашли у других организмов. У одноклеточных дрожжей, без которых не обходится ни пивоварение, ни хлебопечение, около 6000 генов. У классического объекта генетических исследований — плодовой мушки Drosophila — примерно 14 000. У крошечного, миллиметрового червя Caenorhabditis elegans, который устроен предельно просто, около 18 000 генов. А вот у наиболее изученного растения — небольшого сорняка Arabidopsis — уже 25 000. У микроскопических водяных блох обнаружено около 31 000 генов, у риса их, вероятно, около 51 000, а у Trichomonas vaginalis — крошечного одноклеточного организма, вызывающего инфекции в развитых странах, — целых 98 000 генов! Так почему же у нас так мало белок-кодирующих генов — меньше, чем ожидалось, и гораздо меньше, чем у организмов, которые по любым меркам устроены намного проще нас?

Малое число генов преподносит нам еще один сюрприз. Согласно классическим представлениям, главная роль ДНК — через мРНК давать инструкции для синтеза белков. Однако всего 1,2% нашей ДНК реально кодирует нужные нам белки (рис. 2.1). А вот у бактерий, чьи геномы мы хорошо изучили, ситуация прямо противоположная. Почти вся их ДНК (обычно 85–90%) занята кодированием белков. А те немногие участки, которые этого не делают, как правило, расположены прямо перед генами и работают как переключатели, определяющие, когда ген должен включиться или выключиться. Почему же у нас так мало генов, которые к тому же еще и почти не кодируют белки?

Итак, подавляющая часть нашей ДНК — примерно 98,8% — не содержит инструкций по сборке белков. Ее можно условно разделить на две категории: участки между генами и некодирующие участки внутри самих генов. Правда, тут не все так просто. Недавно выяснилось, что у нас примерно столько же «некодирующих» генов, сколько и генов, кодирующих белки. Эти некодирующие гены представляют собой участки ДНК, на основе которых создается РНК, но дальше в белок она не превращается. До сих пор остается загадкой, какая часть этих РНК выполняет важные функции, а какая является просто информационным шумом. Вдобавок ко всему некоторые гены, словно матрешки, спрятаны внутри некодирующих участков других генов.

Что же представляет собой некодирующая ДНК внутри наших генов? Чтобы это понять, давайте вернемся к процессам транскрипции и трансляции — я упустил важную деталь о том, как создается наша мРНК (у бактерий, кстати, все устроено иначе). Помните, мы говорили, что с ДНК снимается однонитевая копия — РНК? Представьте ее как длинную кинопленку. У большинства наших генов эта «сырая» РНК проходит своеобразный монтаж: ее разрезают на куски, некоторые участки вырезают, а остальные склеивают обратно по порядку (неслучайно в научном жаргоне используется термин «сплайсинг» — от английского слова, означающего склейку пленки). Вырезанные участки — интроны — обычно отправляются в клеточную «корзину». А оставшиеся части — экзоны — склеиваются вместе, образуя зрелую мРНК. Именно она содержит инструкции по сборке белка. И тут я должен извиниться за путаницу в терминах. Вы могли бы логично предположить, что удаляемые участки называются экзонами, а те, что остаются в зрелой мРНК, — интронами. Увы, все как раз наоборот. Вот так вот!

Рис. 2.1.Состав генома человека. Лишь крошечная часть ДНК кодирует белки. Бóльшую часть занимают старые, уже неработающие так называемые прыгающие гены (транспозоны) и следы вирусов, когда-то внедрившихся в нашу ДНК. В категорию «прочие» входят: около 0,1% все еще активных прыгающих генов, 0,1% действующих вирусов, регуляторные последовательности, управляющие включением и выключением генов (примерно 0,2%), а также особые участки на концах хромосом (теломеры — 0,1%) и в местах перетяжек хроматид, необходимых для расхождения хромосом при делении клетки (центромеры — 1%). Источник данных: https://sandwalk.blogspot.com/2018/03/whats-in-your-genome-pie-chart.html

Давайте отложим путаницу с названиями и рассмотрим более интересный вопрос: само существование интронов довольно странно. У бактерий их нет вовсе, а у нас их не только много, но они еще и огромны — более 90% типичного человеческого гена составляют некодирующие интроны, которые потом приходится вырезать. Получается любопытный парадокс: хотя белок-кодирующие гены занимают больше четверти нашей ДНК, львиная доля РНК, считанной с каждого такого гена, просто выбрасывается перед сборкой белка. Так зачем же нашим генам столько некодирующей ДНК?

Если мы посмотрим на другие виды, завеса тайны становится плотнее. Для любого генома мы можем измерить, сколько ДНК содержится в межгенном пространстве, каков средний размер интронов и сколько интронов насчитывается у вида. Так мы получаем три независимых параметра, характеризующих величину, которую называем компактизацией генома или, наоборот, раздуванием. У компактного генома в генах небольшое количество интронов, которые малы по размеру, а в межгенном пространстве немного ДНК. Раздутый геном, напротив, имеет множество крупных интронов, а межгенные участки содержат длинные куски ДНК.

На первый взгляд между этими тремя параметрами нет никакой логической связи. Казалось бы, почему бы организму не иметь большие промежутки между генами, но короткие интроны внутри самих генов? Однако, когда мы смотрим на разные организмы — от одноклеточных до растений и животных, — мы видим удивительную закономерность: все три показателя изменяются согласованно. У видов с большим количеством интронов эти интроны обычно оказываются длиннее, да и промежутки между генами у них тоже больше (рис. 2.2). Правда, количество интронов в генах коррелирует с остальными параметрами слабее всего, зато связь между размером межгенных участков и средней длиной интронов просто поразительна.

Рис. 2.2. Взаимосвязь трех независимых параметров размера генома у более чем 400 видов эукариот: логарифма средней длины интронов, их плотности в генах и логарифма общей протяженности межгенных участков. Поясним термины: средняя длина интронов — это их типичный размер в данном геноме; межгенные участки — это вся ДНК между кодирующими генами; а плотность интронов показывает, сколько в среднем интронов содержится в тех генах, где они есть. Источник данных: Lozada-Chavez, I., Stadler, P. F., and Prohaska, S. J. 2018. "Genome-wide features of introns are evolutionary decoupled among themselves and from genome size throughout Eukarya." https://www.biorxiv.org/content/10.1101/283549v1.article-info

Давайте сравним наш геном с геномом пекарных дрожжей — одним из самых хорошо изученных. У дрожжей интроны есть всего в 5% генов, а у нас, наоборот, только 5% генов обходятся без интронов. В среднем в каждом нашем гене около 10 интронов, а у дрожжей, если интрон и встречается в гене, то обычно всего один. Но дело не только в количестве. Средняя длина наших интронов — около 5500 со, что намного больше дрожжевых интронов длиной всего 200 со. А самый длинный наш интрон, который находится в гене ROBO2, и вовсе достигает невероятной длины в 1 160 411 со. Представьте себе: этот единственный интрон длиннее, чем средняя хромосома дрожжей (которых у них всего 16), содержащая 300–400 генов (около 750 000 со)! Неудивительно, что и промежутки между нашими генами гораздо длиннее: в среднем около 10 000 со против примерно 1000 у дрожжей. В связи с этим возникает два вопроса: почему у нас так много загадочной ДНК и почему все три независимых показателя «раздутости» генома — длина межгенных участков, количество интронов в генах и их средний размер — как будто эволюционируют в одном направлении?

В устройстве нашего генома есть и другие загадки, над которыми стоит задуматься. Возьмем, например, то, как мы обращаемся с нашей генетической «кинопленкой» — незрелой РНК. Для большинства генов мы «вырезаем» ее самыми разными способами, получая множество вариантов сплайсинга. И что удивительно: многие, если не большинство этих вариантов отправляются в «корзину», даже не успев ничего сделать. Часто они выглядят бракованными — например, содержат стоп-кодон не там, где нужно (у нас даже есть специальная система для обнаружения таких дефектных мРНК). Возникает вопрос: зачем вообще их создавать? Более того, похоже, что наши клетки постоянно допускают ошибки и при создании самой «пленки», и при ее последующей обработке. Такое впечатление, что вся система работает из рук вон плохо. В чем же причина такой неэффективности?

Давайте рассмотрим еще одну загадку: использование стоп-кодонов. Напомню: в конце каждой мРНК, кодирующей белок, должен стоять один из трех стоп-кодонов (TGA, TAA или TAG), который служит сигналом остановки для механизма синтеза белка. Но эти сигналы работают с разной эффективностью. TAA — надежный знак «стоп», который почти всегда правильно распознается механизмом синтеза белка. А вот TGA можно сравнить с выцветшим дорожным знаком — его легко пропустить, что приводит к своеобразным «клеточным авариям». TGA дает сбой примерно в одном случае из 500, тогда как TAA ошибается лишь раз на 2000 случаев. Казалось бы, естественный отбор должен отдавать предпочтение более надежному TAA — так и происходит у большинства организмов. Но только не у млекопитающих! Мы почему-то упорно используем и сохраняем наименее эффективный вариант — TGA. Вопрос: почему?

Пожалуй, самое удивительное в нашей биологии — это то, как плохо мы справляемся с производством потомства. Казалось бы, за миллионы лет эволюции мы должны были хотя бы это довести до совершенства! Благодаря изучению ДНК мы теперь понимаем, в чем проблема: чаще всего все дело в ошибках при работе с генетическим материалом. Если посмотреть на эмбрионы человека сразу после зачатия (их называют ранними), выясняется, что у многих неправильное число хромосом. В норме у нас должно быть 46 хромосом — 23 от мамы и 23 от папы, — но очень часто в ранних эмбрионах их оказывается 47 или 45. Частота таких ошибок выше у женщин старшего возраста и ниже у молодых матерей. Масштаб проблемы поражает. Исследование ЭКО 2014 года показало, что из 284 эмбрионов у 151 (это 53%) были обнаружены аномалии в числе хромосом. Хотя эта цифра может быть несколько завышена — в случае естественного зачатия показатели чуть ниже, — однако ошибки все равно встречаются невероятно часто: они затрагивают от 40% до 60% всех эмбрионов. А по данным одного исследования, 70% яйцеклеток до оплодотворения имеют неправильное число хромосом.

Почти все эмбрионы с неправильным набором хромосом погибают на самых ранних стадиях, еще до того, как женщина узнает о беременности. Получается, что огромное количество зачатий происходит незаметно для будущих матерей. Но даже среди уже установленных беременностей процент потерь удручающе высок. Например, масштабное исследование, охватившее более 120 000 беременностей в Дании в период с 1978 по 1992 год, показало, что 13,5% из них закончились выкидышем. По другим оценкам, эта цифра колеблется от 10% до 20%. Если объединить исследования ЭКО с датской статистикой, получается неутешительная картина: в среднем на 1,7 рождения живого ребенка приходится 2,1 неудачной беременности. А у мормонских женщин в Америке XIX века на восемь рожденных детей приходилось целых 17 неудачных беременностей. Выходит, что для человека неудача при беременности — чаще правило, чем исключение: около 60% всех зачатий заканчиваются неудачей, и главная причина тому — неправильное число хромосом.

А дальше — еще интереснее. Анализ последовательности ДНК помогает определить происхождение лишней хромосомы. Логично было бы предположить, что она с равной вероятностью может достаться как от матери, так и от отца. Однако в реальности почти всегда источником проблемы оказывается материнская хромосома.

Эта проблема вовсе не универсальна в живом мире. Возьмем, к примеру, обычные дрожжи — как и мы, они размножаются половым путем и сталкиваются с той же проблемой. Однако масштаб совершенно другой: у них только одно оплодотворение из 100 000 проходит с ошибками. Можно было бы предположить, что высокая частота хромосомных нарушений — особенность не простых организмов, а всех сложных позвоночных. Но данные говорят об обратном. У наших «собратьев» — рыб, лягушек, птиц — такие ошибки случаются крайне редко. Их оплодотворенные яйцеклетки почти не гибнут на ранних стадиях. Например, у лабораторных рыб практически не наблюдается гибели эмбрионов (по любой причине) до тех пор, пока не закончится желток. А вот у людей смертность сразу после оплодотворения зашкаливает. Правда, не мы одни такие «невезучие» — у других млекопитающих ситуация не лучше. А вот у мух, например, все по-другому. В одном исследовании ученые наблюдали за судьбой более 5000 яиц: только 10% погибли до превращения в личинки (предположительно, лишь несколько процентов из-за неправильного числа хромосом), а среди выживших не было ни одного случая аномального развития.

Так почему люди производят столько эмбрионов с неправильным числом хромосом?

Чем глубже мы погружаемся в изучение ДНК, тем больше обнаруживаем странностей, которые очень похожи на несовершенства. Как их объяснить? Проблема несовершенства давно привлекает внимание ученых, и эволюционная биология предлагает целый ряд объяснений. Хотя многие из них взаимосвязаны, давайте попробуем их систематизировать. В общих чертах все сводится к нескольким идеям: живым организмам нужно время, чтобы эволюционировать; мы живем не в той среде, для которой эволюционировали; эволюция может совершенствовать только то, что уже есть; многое зависит от начальной точки развития; сами возможности для изменений не безграничны. Давайте рассмотрим каждое из этих объяснений подробнее.

Первая проблема помогает понять саму суть эволюционного процесса. Эволюционные изменения происходят путем замещения одного варианта другим на протяжении многих поколений. Иногда мы можем наблюдать этот процесс в реальном времени — например, как вариант «Омикрон» вируса SARS-CoV-2 вытеснил вариант «Дельта» (который до этого вытеснил вариант «Альфа»). Но даже в этом случае процесс не был мгновенным, хотя и прошел довольно быстро — во многом потому, что у вируса очень короткий жизненный цикл и высокая заразность, которая позволяет ему быстро распространяться. Для сравнения представьте, как обновляется операционная система iPhone: Apple выпускает обновление, и все пользователи практически одновременно устанавливают его на свои устройства. Теоретически можно было бы представить такой же механизм мгновенного и одновременного обновления всех iPhone. Но эволюция так не работает. Живые организмы не могут просто «скачать» новую, улучшенную версию ДНК своего вида и «установить» ее вместо старой. Эволюция больше похожа на конкуренцию между операционными системами на рынке, где один вариант постепенно вытесняет другие. Сегодня мы наблюдаем противостояние Android и iOS, а старые мобильные операционные системы (например, от Microsoft и Nokia) уже «вымерли».

Смена поколений обычно происходит довольно медленно (у нас — примерно каждые 20 лет, у бактерий и вирусов — каждые несколько минут или часов), поэтому мы привыкли представлять эволюцию как неспешный процесс (не зря ее противопоставляют революции). Но у медленного темпа и постепенности есть свои последствия. Представьте, что вы попали в начало XIX века и обнаружили, что одни мотыльки черные, а большинство — белые, притом что кора всех деревьев покрыта промышленной копотью. Такой мотылек кажется далеким от совершенства — почему не все представители вида научились маскироваться? Ответ прост: нужно время. Ни один вид не может эволюционировать в мгновение ока. Конечно, есть удивительные создания вроде хамелеонов, способных моментально изменить окраску под цвет окружающей среды, но большинство видов защитной маскировки устроены иначе — они генетически запрограммированы. В отличие от хамелеона, мотылек может быть либо черным, либо белым. Поэтому у созданий с такой «запрограммированной» окраской один тип должен медленно вытеснять другой.

Многие считают, что именно такие процессы во многом объясняют наши особенности. Взять хотя бы прямохождение — мы освоили его совсем недавно по эволюционным меркам, поэтому колени и спина у части из нас работают не так блестяще, как хотелось бы (люди и правда мучаются от болей в спине гораздо чаще своих дальних родственников — приматов). Во всем виновата нагрузка на позвоночник при ходьбе на двух ногах. Впрочем, это не значит, что все люди одинаково страдают от проблем со спиной. Присмотритесь к участку позвоночника между последним грудным и первым поясничным позвонком — и вы увидите, что мы устроены по-разному. У одних есть так называемые узлы Шморля, у других их нет. Узлы Шморля — это углубления на поверхности позвонков. У тех счастливчиков, которых обошла стороной грыжа диска, строение этого участка заметно отличается от аналогичного участка позвоночника шимпанзе. А вот тем, у кого развилась грыжа (именно у них и встречаются узлы Шморля), в этом смысле не повезло — их позвоночник мало чем отличается от обезьяньего. Чтобы эволюция улучшила весь вид, нужно время. И уж поверьте, некоторые из нас это прекрасно чувствуют на собственной спине!

Прямохождение — сугубо человеческая особенность, но эволюционное отставание неизбежно затрагивает все виды в процессе адаптации к паразитам (любым организмам, способным заражать нас и причинять вред, — будь то вирусы, бактерии, кишечные черви или грибки). Дело в том, что у паразитов короткие промежутки между поколениями, поэтому они быстро размножаются и стремительно эволюционируют. Например, у некоторых людей есть устойчивость к ВИЧ благодаря мутациям в гене CCR5. В регионах планеты, где ВИЧ широко распространен, частота таких мутаций в местных популяциях растет — точно так же, как со временем становится больше черных бабочек, поскольку белые чаще погибают молодыми. Но чтобы все представители популяции обрели подобную устойчивость, нужно время — как и популяции белых мотыльков потребовалось множество поколений, чтобы окраситься преимущественно в черный цвет.

Второе объяснение по своему смыслу связано с первым: мы просто не приспособлены к современному миру. Представьте популяцию черных бабочек, прекрасно адаптированных к покрытой копотью коре деревьев, которую внезапно перенесли в новую, чистую среду. Очевидно, что и они будут выглядеть неуместно в самом буквальном смысле. Несоответствие между организмом и средой его обитания порождает новые проблемы и новые несовершенства. Человеческая ветвь эволюции отделилась от общего с шимпанзе предка примерно шесть миллионов лет назад, и почти все это время люди обитали в Африке. Лишь совсем недавно — каких-то 80 000 лет назад — предки современного человека покинули Африку и расселились по планете. Как вид мы провели за пределами Африки ничтожно мало времени.

И всё же порой мы наблюдаем удивительные примеры успешной адаптации к новым условиям. Возьмем тибетцев, эфиопов и коренных жителей высокогорных Анд: все эти народы научились жить в высокогорьях, в условиях разреженной атмосферы. Причем речь идет не о той простой физиологической адаптации, которая возникает у каждого после длительного пребывания в горах (как у спортсменов во время тренировок перед восхождениями). В данном случае произошла более глубокая трансформация: в этих популяциях распространились особые мутации, позволяющие их крови эффективнее захватывать тот небольшой объем кислорода, который доступен на высоте. Интересно, что у двух народов независимо друг от друга подвергся естественному отбору один и тот же ген — EGLN1.

Результаты этой эволюционной адаптации впечатляют: тибетские младенцы рождаются с бо́льшим весом, их кровь лучше насыщается кислородом и у них гораздо больше шансов выжить, чем у детей китайцев, недавно переселившихся в эти места. Китайцы пока просто не успели генетически приспособиться к новой среде обитания. А вот тибетцы, похоже, установили своеобразный рекорд скорости адаптации: предположительно, развитие нужных мутаций у них прошло примерно за 3000 лет. Правда, эта цифра вызывает споры, поскольку плохо согласуется с археологическими данными. Вероятно, процесс занял 5000–6000 лет. Как бы то ни было, этот пример наглядно показывает: человеческим популяциям требуется немало времени для адаптации к новой среде. Поэтому народы, переселившиеся на новые территории в последние несколько тысяч лет, с точки зрения генетики всё еще не успели как следует «обжиться» на новом месте.

Однако существует еще более серьезная проблема. В отличие от наших предков, которые переселялись в новые места, мы сталкиваемся с тем, что теперь меняется сама привычная нам среда обитания. И я говорю не о климатических изменениях. За очень короткий исторический период кардинально изменились наше взаимодействие с микромиром и наш рацион.

Сладкая кола и жирные «Биг Маки» появились в нашем рационе совсем недавно. Некоторые ученые считают, что наша неудержимая тяга к сахару и жирам — это наследие эволюции: в древности эти богатые энергией вещества были жизненно важны, но встречались редко. Вероятно, именно поэтому мы так падки на картошку фри и бургеры, а не на салаты и орехи. Выходит забавный парадокс: пищевые предпочтения, которые когда-то помогали нашим предкам выжить, сегодня оборачиваются против нас. Но насколько верна эта гипотеза? С одной стороны, мы неплохо представляем рацион наших предков и точно знаем, что они не сталкивались с избытком жиров, сахара и соли. С другой стороны, мы можем только догадываться, как именно естественный отбор формировал их пищевые пристрастия. Конечно, звучит логично: мы тянемся к тому, что нам необходимо, но труднодоступно. Однако логичное объяснение не всегда оказывается верным. Зато мы точно знаем другое: современная диета с избытком сахара, соли и жиров разрушает наше здоровье. Она приводит к целому букету заболеваний — от ожирения и проблем с сердцем до рака и диабета второго типа.

О влиянии еды на здоровье человека громче всего говорит пример Микронезии — островного государства в Океании. Когда сразу после Второй мировой американские военные медики обследовали местных жителей, они не нашли ни одного случая ожирения, гипертонии или диабета. В 1960–1970-х годах острова начали получать продовольственную помощь из США, и традиционную кухню постепенно вытеснили рис и импортные продукты. К 1980-м значительное место в рационе островитян заняли сахар и сладости. А сегодня они питаются в основном рисом, пшеницей, сахаром, продуктами глубокой переработки и жирным мясом. Последствия этой «пищевой революции» оказались катастрофическими: сегодня три четверти взрослого населения имеют избыточный вес или страдают ожирением, а у каждого четвертого развился диабет второго типа. Вот вам наглядный ответ на вопрос, почему мы так беззащитны перед сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и раком: наш организм просто не успел приспособиться к современному изобилию калорийной пищи.

Наше стремление жить в идеальной чистоте тоже имеет свои последствия — причем, как ни странно, не только положительные. Парадокс в том, что победа над инфекционными заболеваниями обернулась эпидемией аллергий и так называемых аутоиммунных расстройств — состояний, при которых иммунная система по ошибке атакует собственный организм, как это происходит, например, при диабете первого типа. Исследователи даже выдвинули так называемую гигиеническую гипотезу, которая предлагает неожиданное объяснение: всему виной наша жизнь в практически стерильном мире — мире, к которому эволюция нас совершенно не готовила. Оказывается, некоторые микроорганизмы — от паразитических червей до определенных видов бактерий — не просто сосуществовали с нами на протяжении миллионов лет, но и защищали нас от множества иммунных нарушений. И вот теперь, когда мы изгнали этих древних спутников из своей жизни, наша иммунная система словно потеряла ориентиры. Она в панике атакует совершенно безобидные вещества — будь то арахис или цветочная пыльца, — которые следовало бы воспринимать как старых добрых знакомых, а не как смертельных врагов.

Первым этот парадокс заметил Дэвид Страхан из Лондонской высшей школы гигиены и тропической медицины. В 1989 году внимание ученого привлек странный факт: за предыдущие несколько десятилетий заболеваемость поллинозом в Великобритании выросла в разы. Одновременно увеличивалась распространенность астмы и детской экземы. И тут он сделал любопытное открытие: оказалось, что поллиноз реже всего встречается у детей, у которых много старших братьев и сестер. В чем же причина? Страхан выдвинул смелую гипотезу: возможно, все дело в том, что маленькие дети постоянно контактируют со своими не слишком чистоплотными старшими братьями и сестрами. А значит, рассуждал он, рост числа аллергических заболеваний может быть связан с двумя современными тенденциями — уменьшением размера семей и повышением стандартов гигиены.

Статистика начала XXI века выглядит тревожно: в развитых странах уже каждый пятый ребенок страдает от какой-либо формы аллергии, астмы или кожных высыпаний. И ведь это неслучайное колебание: с 1950-х годов частота этих заболеваний выросла примерно в три раза. Но самое интересное — такой же рост наблюдается и у диабета первого типа, причем болезнь поражает детей в более раннем возрасте, чем прежде. Что объединяет диабет первого типа с аллергическими заболеваниями? В обоих случаях мы имеем дело со сбоем в работе иммунной системы. Только при аллергии она ошибочно принимает за врагов безобидные внешние факторы вроде пыльцы, а при диабете первого типа атакует собственные белки организма — это явление называется аутоиммунностью. Когда ученые сталкиваются с растущей статистикой заболеваний, они первым делом задают себе вопрос: может быть, просто улучшились методы диагностики? Однако в случае диабета первого типа такое объяснение не подходит. Эту болезнь довольно легко распознать, поэтому ни стремительный рост числа случаев, ни снижение возраста пациентов нельзя списать на более качественную диагностику. Похоже, мы имеем дело с реальным изменением картины заболеваемости.

В пользу гигиенической гипотезы (по крайней мере, некоторых ее вариантов) говорит немало фактов. Если взглянуть на мировую статистику, выяснится любопытная закономерность: регионы с высоким уровнем аллергических и аутоиммунных заболеваний — это как раз те места, где редко встречаются инфекционные болезни, например желудочно-кишечные. И дело явно не в генетике — это прекрасно видно на примере Финляндии и соседней российской Карелии. Несмотря на общее происхождение населения этих регионов, финны страдают от диабета первого типа в шесть раз чаще своих карельских соседей.

Самое убедительное доказательство связи между высоким уровнем аллергий и аутоиммунных заболеваний на Западе и факторами окружающей среды можно найти в судьбе иммигрантов. Когда люди переезжают из стран с низким уровнем заболеваемости диабетом первого типа в западные страны — например, из Пакистана в Великобританию, — их дети уже болеют диабетом с той же частотой, что и дети местных жителей. Но может быть, дело не в гигиене, а в загрязнении воздуха? Или в недостатке солнечного света и, соответственно, витамина D? Загрязнение воздуха определенно влияет на некоторые заболевания — например, до падения Берлинской стены уровень астмы в менее загрязненной Западной Германии был ниже, чем в Восточной. Однако против теории «фактора солнца» говорит четкий градиент Восток–Запад по всей Европе: в Болгарии и Румынии диабет первого типа встречается реже, чем в Западной Европе. Правда, после падения Берлинской стены показатели в этих странах стали стремительно расти.

Также у нас есть доказательства того, что инфекции могут защищать организм человека. Например, у детей, которые растут в домах, где есть домашние животные, или часто бывают на фермах (особенно в коровниках), реже развивается экзема. Защитный эффект оказывается еще сильнее, если такие места посещает будущая мать во время беременности. Еще более удивительный факт: когда пациентам с болезнью Крона (воспалительным заболеванием кишечника, связанным с нарушениями иммунитета) намеренно вводили кишечных червей-гельминтов вида Trichuris suis, симптомы болезни уменьшались. Выяснилось, что длительное присутствие кишечных червей повышает уровень особой защитной молекулы — интерлейкина-10, недостаток которой связан с развитием астмы. А вот когда людей лечат от кишечных паразитов-гельминтов, у них, наоборот, могут усилиться кожные проявления, похожие на экзему.

Впрочем, все гораздо сложнее, чем вам могло показаться. Например, порой избавление от глистов не усиливает, а, наоборот, облегчает симптомы астмы. Лечение воспалительных заболеваний кишечника с помощью червей помогает далеко не всем пациентам. А такие болезни, как корь или COVID-19, не уменьшают, а, наоборот, повышают риск развития аллергических заболеваний и диабета первого типа у детей. Эти противоречивые данные заставили ученых пересмотреть гигиеническую гипотезу. Так родилась новая концепция: гипотеза «старых друзей». Ее суть в том, что важен контакт не с любыми микроорганизмами, а только с теми безобидными созданиями, которые сопровождали человечество на протяжении миллионов лет эволюции. Именно эти попутчики, похоже, учат нашу иммунную систему правильно реагировать на различные угрозы. Ведь для иммунитета важно не только знать, с чем бороться, но и понимать, на что можно не обращать внимания.

Некоторые бактерии нам действительно необходимы — например, кишечные микробы, помогающие переваривать пищу. Было бы большой ошибкой, если бы иммунная система пыталась избавиться от этих полезных союзников. И вот недавно ученые, кажется, нашли механизм, объясняющий гипотезу «старых друзей». Оказалось, что в нашей иммунной системе существуют особые регуляторные Т-клетки, которые умеют сдерживать иммунные реакции. Эти клетки активируются именно при контакте с нашими древними микробами-попутчиками. А значит, чем меньше «старых друзей» вокруг нас, тем выше риск, что иммунная система выйдет из-под контроля и начнет реагировать даже на такие безобидные вещества, как пыльца или арахис.

Гипотеза «старых друзей» приводит нас к совсем иным выводам, чем гигиеническая гипотеза. Хотя обе теории сходятся в том, что контакт с разнообразными микроорганизмами полезен, гипотеза «старых друзей» вовсе не призывает нас намеренно заражаться опасными болезнями вроде кори или COVID-19 для укрепления иммунитета. Речь идет только об определенных безвредных микробах — так что мыть руки по-прежнему необходимо!

Ученых особенно интересует, может ли кесарево сечение быть косвенной причиной аллергий и нарушений иммунитета. Так, во время такой операции малыша достают из матки хирургическим путем и он не встречается с микробами, которые населяют родовые пути. Есть предположение, что именно отсутствие контакта с полезными бактериями влагалища приводит к более частым случаям астмы, аллергии и ослабленного иммунитета у людей, появившихся на свет таким образом. Сейчас ученые проверяют необычную идею: можно ли воссоздать эффект естественных родов, если нанести на кожу новорожденного вагинальный секрет? И заодно выясняют, различается ли микрофлора у детей после естественных родов и кесарева сечения. Учитывая, насколько сложно формируется микробное сообщество в каждом из нас, неудивительно, что ответы на второй вопрос неоднозначны. Возможно, дело не в том, что ребенок не получает материнские вагинальные микробы, а в том, что он не получает кишечные. Пользу от переноса вагинальной микрофлоры еще предстоит доказать — более того, эта процедура может быть опасной, поэтому врачи пока не рекомендуют ее применять.

Неважно, говорим мы о гигиенической гипотезе или о гипотезе «старых друзей», — накоплено достаточно доказательств того, что современная западная цивилизация сталкивается с гораздо меньшим разнообразием микробов, и это во многом объясняет рост числа заболеваний, которые возникают из-за избыточно сильной реакции иммунитета. Такие несовершенства, вероятно, возникли потому, что мы совсем недавно оказались в этой среде и не успели к ней приспособиться.

Эволюция также не подготовила нас к жизни в теплых домах с водопроводом и электричеством. Недавно я жил в прекрасном доме, построенном в начале XVIII века. Бесспорно, у него есть шарм (риелторы не врут) и куча других достоинств, но электрика и сантехника к ним не относятся. Трубы и кабели в этом доме можно было найти в самых неожиданных местах — на стенах и прямо под потолком. Множество труб спускались через пол с верхнего этажа, и я до сих пор не представляю, зачем они там. Причина такого хаоса (характерного для многих старых европейских домов) довольно очевидна: эти здания строили задолго до появления водопровода и электричества, поэтому их архитектура изначально не учитывала подобные коммуникации. Проводку и трубы встроили намного позже. В результате они оказались совсем не там, где разместил бы их современный архитектор. Сейчас я живу в новом доме, и в нем все трубы и провода спрятаны.

Эволюционный процесс чем-то похож на переделку моего старого дома. Все изменения наслаиваются на уже существующее — никто не сносит все до основания и не строит заново. Эволюция — это неутомимый изобретатель, который вечно что-то подправляет и улучшает. Именно поэтому в устройстве нашей «сантехники» и «проводки» так много странностей.

В нашем теле есть своя «проводка» — нервы, по которым, словно по медным проводам, течет электричество. Сходство просто поразительное! Взять хотя бы причудливый левый возвратный гортанный нерв. У нас в голове, у самого основания мозга, начинается блуждающий нерв, который спускается вниз по шее. От него отходит ветка — левый возвратный нерв, — которая ныряет под аорту (главную артерию, несущую кровь от сердца) и тут же разворачивается и идет обратно вверх. Он бежит параллельно родительскому блуждающему нерву, но в противоположном направлении — за это и получил название «возвратный» (анатомы так обозначают все, что движется в обратную сторону). В конце концов он добирается почти до места старта и подает электрические импульсы нашим голосовым связкам. Весь этот маршрут образует огромную букву U, хотя нерв мог бы быть в несколько раз короче, если бы шел напрямую. У всех млекопитающих такая же конструкция. А у жирафов этот нерв и вовсе растягивается почти на пять метров!

Дело в том, что виды — это не новенькие дома, построенные по идеальному проекту. Эволюция работает с тем, что уже есть под рукой. Возвратный гортанный нерв встречается у рыб (и других позвоночных). У рыб он тянется от мозга мимо сердца к жабрам — никаких обходных путей. Нерв мог бы пройти над аортой или под ней, расстояние было бы примерно одинаковым. Просто так сложилось эволюционно, что он пошел снизу. Можно представить, что развитие нерва похоже на программирование маршрута в GPS-навигаторе. Только вместо маршрута «из точки А в точку B» инструкция звучит так: «Из А в B, затем в C» — то есть от мозга к сердцу, а оттуда к жабрам. У человеческих эмбрионов на ранней стадии развития этот нерв формируется по тем же правилам, что и у рыб. Он получает старую инструкцию: «Следуй на юг под аортой, а затем развернись и иди на север». Но за миллионы лет эволюции наша шея удлинилась, а сердце опустилось глубже в грудную клетку. В итоге расстояние от А до B плюс от B до C стало во много раз больше, чем прямой путь от А до C. Результат выглядит откровенно нелепо. Особенно если ты жираф.

Изменения затронули не только наши шеи, но и яички: в ходе эволюции они переместились из внутренней части тела наружу, из-за чего появились странности в устройстве нашей внутренней «сантехники». Семявыносящий проток, который должен соединять яички с предстательной железой (расположенной под мочевым пузырем), зачем-то огибает сверху мочеточник — трубку, идущую от почки к мочевому пузырю. Получается ненужная петля, которая делает проток длиннее, чем нужно. Здесь сработал тот же принцип, который привел к изменению маршрута гортанного нерва. Животным с внутренними яичками — рыбам, рептилиям, птицам и другим — совершенно все равно, идет проток над мочеточником или под ним. Когда яички у наших предков были внутри тела, маршрут был оптимальным. Но эволюционные «инструкции» по прокладке путей остались неизменными, даже когда яички опустились вниз. В итоге мы получили еще один бессмысленный обходной путь. Но и это еще не все. Опускание яичек объясняет другую нашу проблему — паховые грыжи. Они случаются, когда кишечник проваливается сквозь мышечную стенку живота. А дело в том, что в этой стенке должны быть отверстия для прохода яичек — и именно эти слабые места становятся воротами для грыж. Кишечник выпячивается через те же каналы, по которым у мужчин проходят нервы к половым органам.

Эволюция ведет себя как изобретатель-любитель в двух смыслах. Она не только ограничена имеющимся материалом, но и продвигается маленькими шагами. Чтобы показать, как это порождает несовершенства, давайте поиграем. Представьте: я прошу вас забраться на гору как можно выше. В идеале вам нужен Эверест, высочайшая вершина планеты. Но я ставлю жесткие условия. Первое: глаза завязаны, так что вы не видите, где какие вершины. Второе: начинать придется там, где вы сейчас стоите, — никаких самолетов до Непала. Третье: идти можно куда угодно, но только вверх — ни единого шага вниз. Именно так работает естественный отбор. Правило «только вверх» означает, что более приспособленные всегда вытесняют менее приспособленных. Повязка на глазах — у эволюции нет ни цели, ни плана. Старт с текущей позиции — эволюция работает только с тем, что уже есть. А случайность мутаций — это свобода двигаться в любом направлении.

Удастся ли вам когда-нибудь покорить Эверест? Почти наверняка нет. В зависимости от точки старта максимум, на что вы можете рассчитывать, — застрять на каком-нибудь крошечном холме. Эволюция работает примерно так же: виды могут взобраться только на ту вершину приспособленности, у подножия которой случайно оказались. Биологи даже используют специальные термины: говорят о «холмистом ландшафте приспособленности» и проблеме «перепрыгивания между пиками». Виды не только происходят от других видов, но и почти всегда исследуют путем мутаций лишь те варианты, которые близки к текущему состоянию. Человек не может вдруг родить котенка.

В эволюции полно примеров такого рода. Взять хотя бы глаза — они возникали независимо больше тридцати раз. Но каждый раз эволюция словно взбиралась на вершины разной высоты. Например, если присмотреться к устройству человеческого глаза, выяснится, что светочувствительные клетки на его задней стенке установлены, можно сказать, задом наперед.

Глаз можно сравнить с цифровой камерой: свет проникает через маленькое отверстие спереди, фокусируется линзой и проецируется на заднюю стенку глаза. Отдельные рецепторы определяют, попал ли на них свет, и по электрическим проводам передают эту информацию в компьютер для обработки. Роль проводов играют нейроны, проводящие электрические сигналы, а роль компьютера — наш мозг. Любопытно, что та часть мозга, которая расшифровывает сигналы от глаза, — зрительная кора — расположена в самой дальней от глаза точке, в затылочной области. Более того, сигналы от левого глаза идут в правое полушарие мозга, и наоборот. Все это довольно странно, но я отвлекся.

Самая странная особенность устройства глаза — это то, как в нем проложены нервные «провода» между рецепторами и «процессором». Логично было бы пустить их позади рецепторов — именно так сделано в цифровых камерах. Но у нас все иначе. Рецепторы установлены задом наперед, а нервные волокна идут от них сначала к передней части глаза и только потом собираются в общий пучок. Этот пучок проходит сквозь заднюю стенку глаза и направляется к мозгу. Из-за такой конструкции в нашем глазу появляется слепое пятно (центральная ямка) — место, где пучок нервных волокон проходит через сетчатку.

Важно отметить, что не все глаза устроены так неудачно. Например, глаз осьминога, по сути, такой же, как наш: один хрусталик, рецепторы на задней стенке, пучок нервных волокон, передающих сигналы от рецепторов к мозгу. Но «проводка» у осьминога идет как полагается — позади рецепторов, поэтому никакого слепого пятна нет. Похоже, когда эволюция создавала глаз осьминога, ей удалось забраться на более высокую гору.

Как решить проблему перепрыгивания между пиками — то есть как добраться от хорошего решения до лучшего, не сделав ни шагу вниз? Что ж, иногда эволюция действует не как любитель-самоучка. Порой мутации создают по-настоящему большие изменения, совершая гигантские прыжки с горы на гору. У мух, например, из-за особенностей их развития появляются удивительные мутанты с ногами на месте усиков (ген, отвечающий за это, назвали Antennapedia, от слова pes — «нога»). Так что серьезные мутации действительно случаются, особенно в процессе развития организма. В 1930-х годах даже возникла гипотеза, что эволюция движется вперед именно благодаря таким «перспективным монстрам». Мутации с сильным эффектом, конечно, существуют, но становятся ли они двигателем эволюционных изменений — или только создают странных мух в лабораториях — пока неясно. Зато другое очевидно: правила развития видов ограничивают набор форм, которые могут возникнуть. И эти правила лучше объясняют отсутствие одних форм в природе, чем присутствие других.

Например, еще никто не встречал детеныша без отца среди млекопитающих. У птиц, рыб, амфибий, рептилий и других групп животных такое случается, но только не у млекопитающих. У птиц это редкость, зато у некоторых видов рыб и рептилий бесполое размножение — обычное дело.

По всей видимости, нам удалось понять, в чем заключается особенность млекопитающих. У нас работает геномный импринтинг — необычный механизм считывания примерно 100–200 генов на ранних стадиях развития эмбриона, которого нет у других животных. Хотя каждый ген присутствует в двух копиях на 22 парах неполовых хромосом, некоторые из них работают только в материнской версии, а другие — только в отцовской. Когда вы были эмбрионом в утробе матери, ген инсулиноподобного фактора роста 2, например, считывался исключительно с ДНК, полученной от отца. Логично, что, если хотя бы один из генов, работающих только в отцовской версии, кодирует жизненно важный белок, эмбрион без отцовских копий просто не сможет развиваться. Вот почему у млекопитающих не бывает детенышей без отцов. Именно эта особенность создала главную проблему при клонировании млекопитающих — овечка Долли стала первым успехом после многих неудач. А вот клонирование жаб освоили гораздо раньше, и оно, в отличие от клонирования млекопитающих, технически довольно простое.

Идею о том, что некоторые особенности развития организма делают невозможным появление определенных его вариантов, называют концепцией ограничения развития. Важно понимать: это не то же самое, что ситуация, когда, скажем, бесполое размножение возможно, но естественный отбор благоприятствует половому. В последнем случае речь идет об обычном естественном отборе.

Похожее правило объясняет еще одну загадку: почему у всех видов многоножек нечетное число сегментов туловища. Количество сегментов варьирует от вида к виду — от 15 до 191, но оно всегда нечетное. Можно было бы предположить, что естественный отбор почему-то сильно благоприятствует нечетным числам. Но, скорее всего, дело в том, что из-за особенностей развития мутации могут создавать только особей с нечетным числом сегментов. И похоже, это действительно так. При развитии многоножки сегменты формируются блоками по два. Мутации, меняющие число сегментов, добавляют или убирают целые блоки, то есть изменяют количество сегментов на четное число. Но есть исключение: головной блок всегда состоит из одного сегмента. Поэтому многоножки изначально имеют нечетное число сегментов. А поскольку прибавлять или убавлять можно только по два, общее число всегда остается нечетным. И даже если четное число сегментов давало бы какие-то преимущества, естественный отбор не смог бы поддержать признак, который мутации просто неспособны создать.

В других случаях набор возможностей ограничен не тем, что может возникнуть в принципе, а тем, что может возникнуть и при этом выжить. Возможно, именно это объясняет одну странную закономерность. Вы когда-нибудь разглядывали скелет длинношеего динозавра? Сравните его с шеей жирафа — и заметите кое-что любопытное. У млекопитающих, от крошечной землеройки до жирафа с его длиннющей шеей, почти всегда одинаковое количество шейных позвонков — семь (есть редкие исключения вроде ленивцев и ламантинов). Чтобы удлинить шею, млекопитающие увеличивают размер позвонков. А вот динозавры (как и птицы с другими рептилиями) поступали иначе: они увеличивали число шейных позвонков.

Почему же млекопитающие не удлиняют шею, просто добавляя позвонки? Ответ прост: в отличие от четного числа сегментов у многоножек или бесполого размножения у млекопитающих, лишние позвонки в принципе возможны, но детеныши с ними просто не выживают. У них сразу начинаются серьезные проблемы: резко растет риск рака, учащаются мертворождения, возникают неполадки с нервной системой. Почему так происходит, до конца непонятно, но мы знаем, что гены, отвечающие за формирование позвоночника, заодно регулируют клеточное деление. Похоже, мутация, дающая дополнительный шейный позвонок, автоматически приводит к развитию рака. А вот почему рептилии и птицы могут спокойно наращивать позвонки — загадка. Хотя, возможно, дело в том, что они вообще реже болеют раком.

Это один из множества примеров общего правила: в живом организме зачастую нельзя изменить что-то одно, не затронув что-нибудь другое. Причина в том, что гены и кодируемые ими белки либо выполняют сразу несколько разных функций, либо одну и ту же функцию, но в разных тканях организма. Например, у человека есть ген, отвечающий за синтез белка, который превращает одну аминокислоту (фенилаланин) в другую (тирозин). Мутации в этом гене нарушают процесс превращения и приводят к заболеванию, известному как фенилкетонурия. Поскольку это превращение важно для многих тканей, болезнь проявляется сразу в нескольких симптомах: умственной отсталости, нарушениях пигментации и экземе. Похожий пример можно найти у кур — мутация, из-за которой их перья становятся курчавыми (ген получил название Frizzled), одновременно влияет на температуру тела, пищеварение и яйценоскость. У людей и кошек также известны мутации, воздействующие сразу и на слух, и на пигментацию.

У этого явления — когда изменение в одной части системы тянет за собой изменения в другой — есть особое научное название: плейотропия. Правда, сам термин не так прост и однозначен, как может показаться. В медицине его используют для описания ситуаций, когда одна и та же мутация вызывает разные заболевания у разных людей. А вот биологи-эволюционисты обычно имеют в виду ситуацию, когда у одного и того же организма проявляется сразу несколько различных признаков.

У более сложных видов плейотропия может тормозить эволюцию. Логика проста: чем сложнее организм — то есть чем больше в нем разных частей и систем, — тем выше шанс, что мутация, улучшая работу одной части, навредит другим. Биологи называют это явление платой за сложность. Впрочем, насколько существенна эта плата, вопрос пока открытый. Цзяньчжи Чжан с коллегами из Мичиганского университета проанализировал данные о многочисленных мутациях у дрожжей, червей и мышей. Оказалось, что у них в большинстве случаев одна мутация затрагивает только один признак.

То, насколько важна плейотропия для эволюции, во многом зависит от причин, по которым одна мутация влияет сразу на несколько признаков. Иногда плейотропия объясняется обычными законами физики и особо не связана с работой генов. Возьмем, к примеру, ограниченность ресурсов при размножении: вы можете произвести на свет либо много мелких детенышей, либо несколько крупных, но никак не много крупных. Точно так же, располагая небольшой суммой, вы можете купить на бирже либо несколько дорогих акций, либо много дешевых, но никак не много дорогих. Такие ситуации называются компромиссами.

Неспособность производить на свет множество крупных детенышей можно считать несовершенством. Но даже если это и правда несовершенство, эволюция здесь бессильна. Другое дело, когда плейотропия возникает из-за особенностей устройства биологической системы, — в этом случае теоретически система может быть перестроена.

Пожалуй, один из самых интересных примеров несовершенства, где проявляются подобные эффекты, — это старение, или, выражаясь научным языком, сенесценция: постепенное угасание жизненных функций с возрастом. Согласно общепринятой теории, невозможно быть в расцвете сил в молодости и в старости — как невозможно производить на свет множество крупных детенышей. И действительно, у плодовых мушек особи с высокой плодовитостью в молодом возрасте, как правило, живут меньше.

Помимо плейотропии, в эволюции старения важную роль играет еще один фактор: естественный отбор не может поддерживать мутации, улучшающие работу организма в глубокой старости. Причина проста: из-за неконтролируемых причин смерти, которые биологи называют смертностью из-за внешних факторов, лишь немногие особи доживают до преклонного возраста. Представьте, например, мутацию, которая обеспечивает идеальное зрение в 200 лет, — она не получит никакого преимущества перед мутацией, дающей такое же зрение в 150 лет, ведь никто не доживает даже до 150. Если обобщить: мутации, которые проявляются только в старости (после репродуктивного возраста), — неважно, полезные они или вредные — просто невидимы для естественного отбора. А вот мутации, которые помогают молодым особям, пусть даже во вред старикам, вполне могут закрепиться в популяции.

Как же естественный отбор определяет скорость старения разных видов? Если мы говорим о человеке и других видах, у которых с возрастом шансы погибнуть из-за внешних факторов растут, то для нас эволюция выбрала стратегию быстрой жизни и ранней смерти. Впрочем, для разных видов эта формула работает по-разному. Вот, например, австралийское сумчатое животное антехинус, похожее на мышь. Из-за сезонной нехватки пищи в засушливый период у него практически нет шансов дожить до следующего сезона размножения после того, как оно произвело потомство. Антехинусы стареют примерно так же, как мы, но их старение укладывается всего в несколько часов или дней после размножения. У самцов отсчет начинается после спаривания, у самок — после того, как детеныши перестают нуждаться в молоке. Они живут быстро и умирают очень рано.

А вот с крупными хвойными деревьями все наоборот — ученые до сих пор спорят, стареют ли они вообще в привычном нам смысле. Конечно, они становятся старше — каждый год добавляет новое кольцо к их стволу. Но если дерево доживает до следующего сезона размножения, оно может произвести даже больше потомства (в виде семян), чем годом ранее, — просто потому, что так устроен его рост (что вполне логично для дерева). Те же эволюционные правила подталкивают их к тому, чтобы продолжать вкладывать силы в поддержание жизни, поэтому они либо вовсе не проявляют признаков возрастного угасания, либо стареют намного медленнее нас. Присмотритесь в следующий раз к большой сосне. Поразительно, насколько здоровыми часто выглядят старые деревья.

Говорим ли мы об ограничениях развития, плейотропии или компромиссах — суть не меняется: некоторые совершенные состояния просто недостижимы, потому что либо такие изменения в принципе невозможны, либо они неизбежно влекут за собой нежелательные последствия. Все тяготы старения, которые нам приходится переносить, возможно, и есть лучшее, что смог создать естественный отбор в условиях, когда нельзя получить все и сразу.

Мы рассмотрели множество механизмов, объясняющих, почему эволюция приводит к несовершенствам. И если взглянуть на общую картину, мы как вид устроены совсем неплохо — многие наши кажущиеся недостатки правильнее рассматривать как элементы различных жизненных циклов. Каждый вид находит свое оптимальное решение (биологи называют это стратегиями жизненного цикла). По сравнению с антехинусом мы настоящие долгожители: наши библейские 70 лет сопровождаются постепенным угасанием, а не стремительной смертью, как у этого крошечного сумчатого. У него просто нет времени жаловаться на больную спину и колени. Другое дело — если сравнить нас с гигантскими секвойями: тут мы явно проигрываем по всем статьям.

По некоторым параметрам люди, как и млекопитающие в целом, в числе самых эффективных размножающихся существ. Судите сами: поскольку численность популяций в среднем остается стабильной, каждая человеческая пара производит в среднем двух потомков, доживающих до репродуктивного возраста. А вот лосось откладывает примерно 5000 икринок, из которых 4998 никогда не станут родителями. Представьте, что было бы, если бы у каждого лосося в каждом поколении выживала хотя бы половина оплодотворенной икры, — планета в считаные сроки оказалась бы переполнена лососями! У нас же смертность до размножения (то есть доля особей, не доживающих до репродуктивного возраста) должна быть намного ниже хотя бы потому, что за всю жизнь женщина производит не более 500 яйцеклеток. Если говорить о смертности в единицу времени, такие виды, как плодовые мушки, демонстрируют высокие показатели — они просто живут слишком мало. Поколение мух вымирает целиком задолго до того, как человеческого младенца отлучат от груди. По этим меркам мы снова выглядим весьма неплохо. Получается, что быстро живущие виды с огромным количеством потомства неизбежно имеют гораздо более высокую смертность, чем мы, — с какой стороны ни посмотри.

Впрочем, я вовсе не собираюсь устраивать соревнование среди живых организмов и оценивать каждый вид по шкале совершенства. Это значило бы упустить очевидное: любой вид прекрасно адаптирован к своим условиям жизни, включая и уровень внешней смертности, и анатомические особенности, и многое другое. В самом деле, если взять за критерий эволюционного успеха количество потомков, доживающих до размножения, то в первом приближении все виды окажутся равны. Больше двух выживших — и вид будет бесконечно расти численно, что невозможно; меньше — и он двинется к вымиранию, а значит, скорее всего, просто не доживет до наших дней. Как говорится, каждому свое. Антехинус прекрасно устроился в своей экологической нише, а гигантские секвойи — в своей. Конечно, интересно разобраться в их биологии и понять, как эволюционируют разные жизненные циклы, но в конечном счете бессмысленно утверждать, что какой-то вид лучше других.

Так насколько же в действительности несовершенен человек? Вопрос о том, считать ли наши особенности несовершенствами, не самый важный. Гораздо существеннее то, что даже с учетом всего сказанного выше некоторые наши черты все еще требуют объяснения и намекают на то, что мы пока не до конца понимаем процесс эволюции.

Рассматривая эволюцию человека в частности (и млекопитающих в целом), мы видим, что в некоторых аспектах нашей биологии — и особенно генетики — эволюция обернулась вспять. Прогресс принялся маршировать в обратную сторону.

Большинство других видов предпочитает использовать самый эффективный стоп-кодон, а мы почему-то выбрали наименее удачный. Бóльшая часть нашей ДНК не кодирует белки, тогда как у наших далеких предков почти вся ДНК явно выполняла какую-то функцию. Мы часто производим эмбрионы с неправильным числом хромосом, чего не происходит у наших относительно близких родственников — рыб. А еще, как мы увидим дальше, у нас один из самых высоких показателей мутаций, а значит, и генетических заболеваний.

Наша неспособность производить нормально оплодотворенные эмбрионы выглядит еще более странной на фоне других видов. В самом деле, будто логичнее было бы встретить высокий процент генетических дефектов у лосося, ведь из его 5000 икринок 4998 все равно погибнут. Однако у него практически не бывает икринок с неправильным набором хромосом, а у нас такие случаи — обычное дело. Да и уровень вредных мутаций у нас, похоже, выше, чем у них.

Конечно, остается вопрос: что же тогда мешает тем самым 4998 икринкам лосося дожить до возраста размножения? Учитывая, что у рыб гораздо меньше мутаций и ошибок в распределении хромосом, причина, похоже, не в генетике. Например, у лабораторных рыб данио-рерио пик смертности приходится на момент перехода к самостоятельному питанию: не поймал добычу — погиб. А сами эмбрионы при этом вполне здоровые.

Эти странности нашей генетики нельзя просто так списать со счетов, назвав их условными несовершенствами или альтернативной стратегией, оптимальной для нашей экологической ниши. Лучшие варианты существуют — просто мы к ним не пришли.

Ни одно из приведенных выше объяснений не помогает понять природу этих особенностей. Их нельзя списать на ограничения развития — ведь механизмы, отвечающие за производство половых клеток, обработку генов, копирование ДНК и прочие процессы, у нас примерно такие же, как у других видов. Не похоже это и на проблему неподходящей среды обитания — хотя бы потому, что те же сложности испытывают и другие млекопитающие. Не подходит сюда и модель прыжков между пиками приспособленности — скорее наоборот, похоже, что мы движемся под уклон. Получается, что мы вовсе не венец эволюции, а скорее пример некоторого регресса. И если виды, производящие огромное количество потомков, из которых выживают единицы, существуют благодаря такой жизненной стратегии, то мы выживаем вопреки нашим особенностям.

Похоже, мы упускаем из виду какой-то важный аспект эволюции. Дальше я попробую объяснить, почему мы — как и все млекопитающие — устроены именно так. По большому счету все сводится к двум факторам: крупным размерам тела и наличию матки. У крупных видов популяции немногочисленны, а в малых популяциях совершенствующая сила естественного отбора работает куда слабее. Тем временем наличие матки и необходимость постоянно кормить детенышей — сначала в утробе, потом после рождения — создает массу проблем. В том числе, как ни парадоксально, некоторым генам становится выгодно портить процесс производства половых клеток. Если смотреть на вопрос с этой точки зрения, просто удивительно, что мы вообще существуем.

Однако прежде чем двигаться дальше, нам нужно еще раз разобраться в том, как работает естественный отбор. Поняв этот механизм, мы сможем объяснить, почему отбор не единственная движущая сила эволюции и почему он не всегда делает организмы совершеннее их предков. Об этом пойдет речь в следующей главе.

В свободные от работы дни я особенно люблю ходить в местные школы и рассказывать детям о том, как прекрасна эволюция. Мы часто проводим с младшеклассниками эксперимент, основанный на истории березовой пяденицы. Вооружившись пинцетами, ребята представляют себя птицами, которые охотятся на бабочек — их роль играют бумажные фигурки черного и белого цветов, разложенные на черном фоне. Дети подсчитывают бабочек до и после «охоты» и с удивлением обнаруживают, что черных бабочек остается больше.

Рассказав о том, как в XIX веке промышленное загрязнение окрасило деревья в черный цвет, я задаю вопрос ребятам: почему бабочки тоже стали черными? Частый ответ: они покрылись сажей — точно так же, как и деревья. Ответ неверный, но логика в нем безупречная. И правда: если деревья почернели от сажи, почему бы тому же самому не случиться с бабочками?

Дальнейшие расспросы показывают любопытную картину. Дети прекрасно понимают, что черных бабочек труднее заметить и поймать, — принцип отбора как природного фильтра им вполне ясен. Но вот связать это напрямую с тем, почему постепенно черная форма вытесняет белую, получается не у всех.

Они упускают из виду самое важное — наследственность. И наш эксперимент, хоть и задуман с благими намерениями, может даже усиливать их заблуждение: какое уж тут размножение, когда речь идет о кусочках бумаги? Чтобы действительно понять, как работает естественный отбор, нужно разобраться в той части истории, которая часто остается за кадром, — в генетике.

Мы, ученые, так увлекаемся объяснением механизма отбора, что часто забываем упомянуть важное: сам по себе отбор не может обеспечить эволюцию. В самом деле, если бы окраска бабочек не передавалась по наследству, естественный отбор никак не мог бы объяснить изменение соотношения черных и белых особей. Представьте: если бы при каждом размножении бабочек доля черных и белых потомков оставалась неизменной, то, какое бы жесткое давление ни оказывал отбор в одном поколении (пусть даже выживали бы только черные особи), в следующем поколении все начиналось бы с той же пропорции заново. При отсутствии наследственности скрещивание белых с белыми, черных с черными и черных с белыми давало бы одинаковое соотношение потомков разного цвета. В таком случае никакой естественный отбор не мог бы со временем увеличить долю черных бабочек. И тогда версия о бабочках, покрывающихся сажей, оказалась бы самым логичным объяснением.

На самом деле эти принципы характерны не только для биологии. Если вы, как и я, болеете за какую-то спортивную команду (мне выпала незавидная участь быть преданным фанатом «Лидс Юнайтед»), то наверняка замечали: позиции команд в турнирной таблице из сезона в сезон часто остаются примерно одинаковыми. Взять хотя бы английскую Премьер-лигу: последние несколько сезонов верхние строчки делят между собой одни и те же команды. Сейчас это «Манчестер сити», «Манчестер Юнайтед», «Ливерпуль» и «Челси». «Арсенал» и «Тоттенхэм» тоже обычно где-то рядом (а вот «Лидс», увы, нет). И дело не просто в том, что эти команды богаты, — здесь работает принцип «качество порождает качество». Отчасти потому, что состав команд и руководство между сезонами меняются мало. Богатые клубы могут удержать своих лучших игроков. А если взять шире — их благосостояние позволяет не только сохранять, но и привлекать лучших футболистов, обеспечивая своего рода «наследование» качества от сезона к сезону, даже несмотря на некоторые изменения составов.

А теперь представьте, что в начале каждого сезона всех игроков и тренеров распределяли бы по командам случайным образом. Богатство клубов утратило бы значение — даже самые обеспеченные не смогли бы удерживать или привлекать лучших игроков. В таком случае успех команды в прошлом сезоне никак не гарантировал бы ей высокие результаты в нынешнем. Исчезло бы «наследование» качества от сезона к сезону. Команда, блестяще выступившая в этом году (как черные бабочки на черном фоне), в следующем сезоне получила бы состав, никак не связанный с прежним успехом. Мораль проста: ни в биологии, ни в спорте конкуренция сама по себе не обеспечит долговременного преимущества — для этого нужен механизм передачи качества. В биологии эту роль выполняет ДНК.

Сохранение составов команд между сезонами и передача ДНК между поколениями в целом похожи, но у генетической наследственности есть свои особенности. Сама природа ДНК накладывает ограничения на то, что отбор может и чего не может достичь. Чтобы разобраться в этом, давайте для начала рассмотрим, как работает постепенный процесс адаптации.

Чтобы разобраться в странностях эволюции, лучше всего проследить, как постепенно развивается защитная окраска. Возьмем, к примеру, березовую пяденицу. У этих бабочек своеобразный образ жизни: летают по ночам, а днем отдыхают. Но дневной отдых — занятие рискованное, ведь именно в светлое время суток тебя могут заметить хищники. Поэтому, если у тебя не получается найти укрытие, тогда тебе нужно научиться сливаться с поверхностью, на которой отдыхаешь. Так что защитная окраска — отличное решение для бабочки. Но давайте вернемся в прошлое, когда окраска насекомого еще не соответствовала фону. Представим такую картину: вы черная бабочка, а стволы деревьев, на которых вы отдыхаете, — белые с пятнами (хм… интересно, откуда взялся этот пример).

Давайте для начала представим, что все наши мотыльки генетически одинаковы в плане окраски: все как один серо-черные. Теперь бросим мутационные кости. Мутации постоянно происходят в ДНК — медленно, но верно. Однако, чтобы мутация могла передаваться по наследству, она должна возникнуть в особых клетках предыдущего поколения — тех, из которых формируются сперматозоиды или яйцеклетки. Эти клетки образуют так называемую зародышевую линию. Если такая новая мутация попадает к сыну или дочери, она проявится во всех без исключения клетках их организма. Каждый родитель-мотылек передает своему потомству одну из двух копий своего генома, поэтому будем исходить из того, что у каждой особи есть по две копии любого гена. С учетом этого в первом поколении в популяции появится всего одна копия мутантного гена: мутация возникнет у единственной особи, да и то лишь в одной из двух копий гена.

Теперь давайте предположим, что случайная мутация создает еще более черный вариант окраски и, поскольку эта мутация возникла в зародышевой линии, она может передаваться по наследству — потомки тоже рождаются более черными. Если такие мотыльки слишком заметны на бело-пятнистом фоне, мутация, скорее всего, исчезнет из популяции — ведь носителей новой мутации будут чаще съедать хищники. Мутантный вариант гена окраски появляется, но тут же вымывается из популяции под действием естественного отбора. Этот процесс называют отрицательным, или очищающим, отбором. В результате популяция возвращается к исходному состоянию: все мотыльки снова имеют одинаково серо-черный цвет. Точно так же действует отбор, когда особь погибает до размножения из-за мутации, вызвавшей генетическое заболевание.

А теперь представим другую мутацию в зародышевой линии — иное изменение в ДНК, которое, допустим, создает небольшое количество белых пятен в окраске. Мотылек с такой мутацией не идеально сливается с фоном, но все же маскируется лучше сородичей. Что же произойдет в этом случае? Если благодаря усилившейся пятнистости такого мотылька реже замечают и съедают хищники, то в следующем поколении эта мутация должна встречаться чуть чаще. У нашего пятнистого мотылька, как мы помним, есть две копии каждого гена — от матери и от отца. У него немного больше шансов дожить до размножения, а когда он размножается, новая мутация имеет равные шансы (50 на 50) передаться каждому из потомков — так уж устроена передача хромосом у живых организмов. Допустим, что все размножающиеся пары производят одинаковое число потомков. Получается, что в первом поколении частота нашей мутации слегка возрастает просто потому, что ее носители чаще выживают до размножения, а не потому, что она передается большему числу потомков при каждом размножении.

Наверное, стоит прояснить, что мы понимаем под словом «частота», — этот термин нередко вызывает путаницу. В данном случае частота определяется не абсолютными числами, а соотношением: речь идет не об общем количестве генов пятнистости в популяции (это была бы абсолютная частота), а о том, какую долю среди всех версий гена окраски (черной и пятнистой) составляет пятнистый вариант. Допустим, в популяции N особей, и у каждой по две копии гена окраски — одна от матери, другая от отца. Значит, всего в популяции 2N копий этого гена. Частота мутации пятнистости — это просто доля копий с мутацией среди этих 2N, то есть относительная частота. Когда в популяционной генетике говорят о «частоте» мутации, почти всегда имеют в виду именно относительную, а не абсолютную частоту.

Давайте разберемся, почему это важно. Когда мутация впервые возникает в популяции, появляется всего один участок ДНК с этим изменением. Значит, ее относительная частота в начале равна 1/2N, а абсолютная частота — просто единице. Мы делаем упор на относительной частоте отчасти потому, что нас интересует эволюция как процесс: как редкая поначалу мутация постепенно становится единственным вариантом этого участка ДНК в популяции, достигая частоты 2N/2N = 1. А вот количество особей в популяции для нас не так важно. Изменение численности популяции — это еще не эволюция. Поясню на примере: если в популяции из 100 особей было 10 копий мутантного гена, затем популяция выросла до 1000 особей, а число копий мутации увеличилось до 100, то никакой эволюции не произошло — ведь относительная частота не изменилась. Ну и еще один довод в пользу относительных частот — с ними гораздо проще производить математические расчеты.

Но вернемся к нашей истории. Что же происходит во втором поколении? Вероятно, теперь уже два мотылька несут новую мутацию вместо исходного варианта гена. Общее число копий этого гена (как мутантных, так и исходных) равно количеству особей в популяции, умноженному на два, — ведь у каждого мотылька по две копии любого гена. Если в популяции миллион мотыльков, то поначалу относительная частота новой мутации составляла один к двум миллионам копий генов. Но, поскольку ее носители реже становятся добычей хищников, мутация начинает встречаться чаще — уже два случая на два миллиона. Ровно противоположная ситуация наблюдается при очищающем отборе: там мутация, изначально редкая, становится еще более редкой и в конце концов исчезает совсем.

Перемотаем вперед — и вот полезная мутация неуклонно набирает частоту. Все просто: ее носителей реже съедают хищники. От двух из двух миллионов частота растет до четырех из двух миллионов, и так далее. Пройдет достаточно времени (множество поколений), и мутация распространится на всю популяцию: все два миллиона копий гена превратятся в то, что когда-то было новым и редким вариантом. В специальной литературе говорят, что мутация достигла фиксации, или зафиксировалась. Процесс, при котором мутация таким образом превращается из редкой в повсеместную, называют селективным замещением. И занимает оно немало времени — множество поколений.

Итак, теперь вся популяция состоит из мотыльков, у которых есть несколько пятен. Это было первое селективное замещение. Мотыльки по-прежнему не слишком хорошо сливаются с фоном, но все же маскируются лучше, чем их предки. Здесь мы видим важнейший принцип естественного отбора: значение имеет не абсолютное совершенство, а то, насколько вы успешнее своих конкурентов. Как в поговорке: «в стране слепых одноглазый — король». Чтобы победить в конкурентной борьбе, необязательно быть идеальным с самого начала. То же самое в спорте: не нужно играть безупречно, достаточно быть лучше соперников. По этому поводу даже любят шутить: убегая ото льва, необязательно бежать быстрее него — достаточно бежать быстрее других убегающих. Именно поэтому биологи-эволюционисты, прогнозируя судьбу мутаций, используют понятие «относительная приспособленность» (насколько особь успешнее конкурентов), а не «абсолютная приспособленность» (насколько она близка к некоему идеалу).

Первый раунд положительного, или дарвиновского, отбора открывает нам еще одну важную истину. Генетическая трансформация популяции происходит не в одночасье. Вовсе не так, будто все особи вдруг понимают, какая ДНК лучше, и каким-то чудом изменяют свою или впитывают ее откуда-то. И пусть этот процесс действительно повышает выживаемость популяции, снижая риск быть съеденными, не стоит думать, будто мутации возникают целенаправленно. Многие мутации, напротив, снижают шансы на выживание (тогда включается отрицательный, или очищающий, отбор), а некоторые и вовсе не влияют на организм. Отбор, ведущий к изменениям в популяции, — это своего рода фильтр, просеивающий новые мутации.

Кстати, порой можно услышать, что эволюция неспособна вести к совершенствованию, поскольку она представляет собой случайный процесс. Такое утверждение — просто результат недопонимания: случайны только мутации, а отбор — это направленный фильтр, через который проходят возникшие изменения. В том, что популяция со временем все лучше приспосабливается к окружающей среде, нет ничего удивительного: естественный отбор похож на дуршлаг, который пропускает воду (вредные мутации), но удерживает макароны (полезные мутации).

Итак, первый раунд завершен — что дальше? В популяции мотыльков с небольшим количеством пятен продолжают возникать случайные мутации. Этот процесс не зависит от того, удалось ли первой мутации закрепиться. Мутации происходят постоянно, хотя и протекают очень медленно. И снова: одни из них окажутся вредными для носителей (например, вернут более темную окраску и ухудшат маскировку), другие не дадут никакого эффекта, а третьи создадут чуть более совершенный узор, который лучше сливается с фоном — во всяком случае, с точки зрения хищников. Вредные мутации будут отсеяны очищающим отбором, и популяция сохранит свою умеренную пятнистость. А вот полезная мутация может снова начать распространяться — с той же частоты один на два миллиона до двух на два миллиона и так далее. И не потому, что мутация повторяется, а потому, что ее носители опять получают небольшое преимущество перед остальными. После многих поколений второе селективное замещение приведет к фиксации и этого нового варианта.

Этот процесс может повторяться снова и снова. Каждый отдельный раунд представляет собой естественный отбор, а вся последовательность раундов складывается в единый процесс адаптации. Кстати, о термине «адаптация» — тут нужна оговорка. Порой им называют каждый отдельный раунд естественного отбора (даже специалисты этим грешат). Иногда — как я определил выше — это длительный процесс, состоящий из череды селективных замещений. А иногда словом «адаптация» обозначают не процесс, а его результат. Так, хорошо маскирующая пятнистость мотылька — это адаптация, а то, как она возникла, — процесс адаптации. М-да. Жаль, что наш язык скуп на термины.

Резонный вопрос: когда же этот процесс остановится? В теории он должен прекратиться при достижении совершенства — когда никакая новая мутация уже не сможет улучшить приспособленность к среде. Здесь эволюцию можно сравнить с игрой в дартс: каждый бросок (новая мутация) должен быть ближе к центру мишени, чем предыдущий закрепившийся бросок, чтобы тоже закрепиться в популяции. После череды успешных замещений популяция все ближе подбирается к центру мишени, и в какой-то момент просто не останется возможности для появления еще более удачной мутации — тогда-то и будет достигнут предел совершенствования.

Представление эволюции в виде мишени для дартса имеет несколько любопытных особенностей. Во-первых, это помогает понять, почему большинство мутаций вредны и могут вызывать, например, генетические заболевания. Когда мы приближаемся к центру мишени, успешными могут быть только всё более тонкие изменения, а вероятность вредных мутаций растет — ведь теперь любое отклонение от центра означает ухудшение. Чем ближе организм к совершенству, тем вероятнее, что случайная мутация уведет его в сторону от оптимального состояния, особенно если влияние этой мутации серьезно. Тут нет ничего исключительно биологического: если наугад подкрутить что-нибудь в механизме великолепных швейцарских часов, скорее всего, они станут хуже работать. Поэтому и мутации чаще всего только портят отлаженные механизмы.

Во-вторых, эта модель показывает, что мутации, вызывающие серьезные изменения, вряд ли будут играть важную роль — разве что в самом начале процесса. Представим, что популяция стартует далеко от совершенства. В этом случае любая мутация, которая хотя бы просто попадет в мишень, окажется лучше существующего варианта гена. Допустим, первый раунд адаптации — как раз такое попадание. Дротик вонзается куда-то во внешнее кольцо мишени (как та первая мутация, создавшая слабую пятнистость у мотылька). Эта мутация появляется и закрепляется. До центра мишени еще далеко. Теперь для второго броска (то есть следующего раунда мутаций после закрепления первой полезной) пространство для улучшения уже более ограничено — ведь, чтобы закрепиться, новая мутация должна оказаться ближе к центру, чем предыдущая. И так шаг за шагом. Поэтому мы ожидаем, что сила воздействия успешных мутаций будет уменьшаться по мере приближения к совершенству. Похожим образом работают и скульпторы: начиная работу, они могут отсекать большие куски мрамора, но чем ближе работа к завершению, тем аккуратнее и точнее становятся их движения.

Из вышесказанного следует, что мутации с сильным эффектом могут оказаться успешными лишь тогда, когда популяция далека от совершенства. По крайней мере, для простых организмов у нас есть убедительные доказательства этого явления. Одно из важнейших современных исследований механизмов эволюции провели Рич Ленски с коллегами в Университете штата Мичиган. Они запустили так называемый долговременный эволюционный эксперимент (ДЭЭ). В ходе исследования ученые наблюдали за генетическими изменениями в 12 изначально идентичных популяциях кишечной палочки (Escherichia coli, или E. coli). Эксперимент начался в феврале 1988 года и продолжается по сей день. К началу 2020 года сменилось уже 73 000 поколений бактерий, но во время пандемии COVID эксперимент пришлось заморозить (в буквальном смысле этого слова). В сентябре 2020 года работа возобновилась. Изначально бактерии не были приспособлены к лабораторным условиям. Ленски обнаружил во всех 12 популяциях одну закономерность: улучшение приспособленности, выражавшееся в генетических изменениях, которые ускоряли рост и увеличивали размер клеток, поначалу шло быстро, но затем замедлилось, в полном соответствии с моделью эволюционного дартса.

Однако в одной из популяций исследователей ждал настоящий сюрприз — совершенно невероятные изменения. Все бактерии росли в среде, где кроме обычной пищи присутствовали вещества, которые кишечная палочка в норме не использует при наличии кислорода, в том числе и цитрат. Собственно, одна из ключевых особенностей E. coli как раз и состоит в том, что она неспособна усваивать цитрат в присутствии кислорода. Представьте же удивление ученых, когда однажды они заметили, что одна из культур стала мутной. Выяснилось, что эта популяция бактерий обзавелась мутациями, благодаря которым научилась питаться цитратом, которого в среде было предостаточно. Вот вам и доказательство: мутации с сильным эффектом не только существуют, но и могут процветать. Впрочем, этот случай еще больше запутывает всю историю. Исследователи изучили предков удивительной популяции (благо они предусмотрительно замораживали образцы на протяжении всего эксперимента) и обнаружили любопытную закономерность: вероятность закрепления мутации, позволяющей усваивать цитрат, сильно зависела от имеющейся генетической основы. Так что простая схема, где мутации просто проходят через сито естественного отбора, оказалась неполной — нельзя сбрасывать со счетов и случайные события прошлого.

Правда, не вполне понятно, насколько эта модель эволюционного дартса применима к более сложным организмам. Данная модель эволюции перекликается с уже упомянутой метафорой восхождения на холм и представляет собой простое воплощение так называемого геометрического взгляда на эволюцию, предложенного британским эволюционным биологом и статистиком Рональдом Фишером. Кстати, о Фишере: при всей своей гениальности он придерживался взглядов, которые сегодня многие сочли бы весьма сомнительными. Он был одним из первых сторонников евгеники и выступал за добровольную стерилизацию. Он также считал, что таким умным людям, как он, следует иметь побольше детей, — и следовал этому принципу. А еще он упорно отрицал связь между курением и раком. Что ж, даже самые блестящие умы не застрахованы от ошибок.

Модель Фишера обычно представляют как своего рода многомерную мишень для дартса, где каждое измерение соответствует определенному признаку. В этой усложненной версии мутации, сильно влияющие на одно свойство, могут оказаться вредными для другого — особенно у многоклеточных организмов. Это и есть плейотропия, о которой говорилось во второй главе. Такая логика лежит в основе проблемы сложности: чем сложнее вид, тем более запутанны связи между его генами, а значит, любая отдельная мутация может затронуть множество разных свойств организма. Поскольку мутации с сильным эффектом вряд ли окажутся успешными (приближая к одной цели, они могут отдалять от другой), логично предположить, что эволюция будет идти преимущественно через мутации со слабым эффектом. Ученые до сих пор спорят о том, насколько сильно это влияет на эволюционный процесс, но не исключено, что у сложных организмов даже самые первые мутации не могут быть настолько значительными, как у их более простых собратьев.

Теория выглядит убедительно, но можем ли мы увидеть все это своими глазами? Да, можем! Когда окружающая среда меняется резко — скажем, из-за промышленных загрязнений, — мы видим, как полезные мутации стремительно распространяются в популяциях. Вспомним и эксперимент Ленски, где бактерии вдруг научились усваивать цитрат, — вот вам еще один пример молниеносного распространения мутации. Но, пожалуй, самый детально изученный случай естественного отбора в действии, где ученым удалось разобраться и в участвующих в нем генах, и в механизмах их работы, связан с оленьим хомячком (Peromyscus maniculatus).

Совсем недавно с этим видом произошло нечто удивительное — из-за пернатых хищников изменилась окраска меха. Исследователи из Гарвардского университета во главе с Хопи Хукстрой заинтересовались популяцией этих грызунов, обитающих в прериях Сэндхиллс в штате Небраска. Дюны этих прерий сформировались всего 8000–10 000 лет назад (в геологических масштабах это действительно недавно) и состоят из светлого кварца — в отличие от окружающих древних темных почв. Раз дюны настолько молоды и представляют собой особую экосистему, значит, и эволюционные изменения у живущих там оленьих хомячков должны были произойти совсем недавно. Как вы уже, наверное, догадались, у грызунов изменилась окраска меха. Ученые отлавливали зверьков в разных местах и обнаружили четкую закономерность: чем темнее почва, тем темнее мех. За этими различиями в окраске, как выяснилось, стоят мутации в одном-единственном гене — Агути, который отвечает за выработку желтого пигмента феомеланина.

Похоже на классический случай естественного отбора. Но есть ли тому прямые доказательства?

Чтобы получить их, Хукстра с коллегами провела эксперимент. Для начала ученые выяснили, кто главный охотник на мышей, — следы укусов на пластилиновых приманках указывали на птиц. Тогда исследователи решили посмотреть, как охота пернатых хищников влияет на окраску меха. Они построили шесть загонов размером 50 × 50 метров — по три на темной и светлой почве. Конструкция загонов не позволяла наземным хищникам добраться до мышей, но птицы могли охотиться свободно. В каждый загон, где изначально не было мышей, выпустили поровну светлых и темных зверьков. В течение нескольких месяцев команда следила за тем, как меняется соотношение светлых и темных особей. Результаты оказались предсказуемыми: светлые мыши, пойманные на светлых почвах, лучше выживали в загонах со светлой почвой. А темные мыши, соответственно, лучше справлялись на темной почве. Вот он, естественный отбор в действии!

А что происходило на генетическом уровне? Как и ожидалось, в гене Агути ученые обнаружили мутации, частота которых менялась по ходу экспериментов. Одна из них оказалась особенно любопытной. Речь идет об изменении всего одной аминокислоты: у части мышей в определенном участке белка присутствовал серин, у других его не было (мутации не всегда просто заменяют один нуклеотид на другой — порой они приводят к потере или добавлению участков ДНК). Наличие или отсутствие этой аминокислоты четко соответствовало светлой или темной окраске меха у мышей в исходных популяциях со светлых или темных почв. Более того, частота этого варианта гена заметно изменилась за все время эксперимента. Похоже, именно эта мутация отвечает как минимум за часть изменений окраски, которые наблюдались со временем.

Как именно наличие или отсутствие серина влияет на окраску? Разобраться в этом помог блестящий эксперимент. Ученые взяли хомячков другого вида, у которых от природы нет гена Агути, и создали две группы генномодифицированных особей: одним встроили версию гена без серина, другим — с серином. И что же? Грызуны без серина оказались заметно светлее тех, у кого серин был. Это прекрасно согласовывается с результатами экспериментов в загонах: когда отбор благоприятствовал светлой окраске, росла частота варианта гена без серина, а когда темной — наоборот, этот вариант становился реже.

Но как именно отсутствие серина влияло на окраску? Изучив шерсть хомячков без серина, ученые обнаружили, что они светлее из-за пониженного содержания феомеланина — того самого пигмента, который контролируется геном Агути. Но исследователи на этом не остановились. Они выяснили, что отсутствующий серин находится в том участке сигнального белка Агути, который связывается с другим белком — аттрактином. А это связывание необходимо для производства феомеланина. Эксперименты показали, что версия белка с серином связывается с аттрактином сильнее, чем версия без серина. Получается красивая цепочка: мутация убирает серин, из-за этого ослабевает связывание с аттрактином, что ведет к снижению производства феомеланина, и в результате грызуны становятся светлее. В загонах с темной почвой частота «лишенной серина» версии гена снижалась — скорее всего, потому, что птицам проще заметить светлую мышь на темном фоне, чем темную. В двух из трех загонов со светлой почвой частота версии без серина росла, хотя и не так заметно, как она падала в загонах с темной почвой.

История с окраской меха у оленьих хомячков дает нам прекрасные доказательства работы естественного отбора и демонстрирует конкретные механизмы его действия. Но это всего лишь один кадр из фильма об эволюции. А можем ли мы увидеть, как одна волна эволюционных изменений сменяет другую? Поскольку эволюция идет быстрее у организмов с коротким жизненным циклом, лучше всего наблюдать за бактериями или вирусами. Яркий пример — SARS-CoV-2, вирус, вызвавший COVID. Сегодня это один из самых изученных случаев эволюции: исходный вариант сменился «Альфой», затем пришла «Дельта», ее вытеснил «Омикрон» (версия 1, BA.1), а того — «Омикрон» версии 2 (BA.2). Похожую картину мы видим и в эксперименте Ленски с E. coli: например, в каждой популяции бактерий размер клеток становился все больше с каждой новой волной изменений.

Потрясающе наглядный пример эволюции, разворачивающейся в несколько этапов, продемонстрировали Рой Кишони из Гарвардской высшей школы медицины и его коллеги. В лаборатории бактерии обычно выращивают в небольших круглых чашках Петри с питательной желеобразной средой. Кстати, именно такая простая установка помогла Александру Флемингу открыть первый антибиотик. Он заметил, что рост бактерий в чашке Петри прекращается рядом с грибковой колонией. Как выяснилось, грибок выделял пенициллин — вещество, убивающее бактерии.

Впрочем, сегодня мы знаем: со временем бактерии часто вырабатывают устойчивость к антибиотику. Механизм тот же, что описан выше, — бактерии постоянно мутируют, и время от времени появляется мутация, помогающая выжить под действием антибиотика. Кишони с коллегами пошли дальше и поставили похожий эволюционный эксперимент, но в гигантской чашке размером 1,2 метра на 60 сантиметров. С изрядной долей юмора они окрестили ее ареной микробной эволюции и роста (или MEGA-plate — от microbial evolution and growth arena). На пластине были проведены вертикальные полосы с разной концентрацией антибиотика, которая возрастала к центру. На края пластины, где антибиотика не было, поместили подвижные бактерии (так эксперимент можно было проводить параллельно с двух концов). Первая популяция исчерпывает доступные запасы пищи, и это создает условия для отбора мутантов, способных переместиться в следующую полосу, где концентрация антибиотика выше.

Результаты эксперимента оказались поразительно красивыми. На границе первой полосы благодаря мутации появляется бактерия, способная выдержать низкую дозу антибиотика. Ее потомки распространяются по всей полосе — можно видеть, как они веером расходятся из одной точки. У следующей полосы, где доза антибиотика выше, они останавливаются. Но вскоре одна из бактерий находит генетическое решение проблемы высокой дозы и начинает осваивать новую территорию. И так снова и снова: одна волна эволюционных изменений сменяет другую.

В ходе эксперимента обнаружилась еще одна любопытная деталь. Если бактерия приобретает устойчивость к антибиотику, но находится не у самого фронта наступления, она не может прорваться в следующую полосу, ведь бактерии на пластине не прыгают куда попало, а перемещаются только на небольшие расстояния. Кишони с коллегами даже находили мутантов, которые могли бы успешно освоить новую территорию, но застряли в тылу. Получается, что и здесь, как в истории с оленьими хомячками, естественный отбор тесно связан с пространством.

Эта простая модель — случайные мутации плюс сито отбора — позволяет сделать несколько важных выводов. И первый из них: эволюция не умеет заглядывать в будущее. Мы, люди, делаем это постоянно: проверяем прогноз погоды перед выходом из дома, прикидываем, что положить в чемодан перед отпуском. Животные, кстати, тоже способны планировать — взять хотя бы белок и поползней, которые делают запасы орехов и семян. Даже деревья сбрасывают листву перед зимними бурями в каком-то смысле потому, что они предвидят будущее. Но вот что интересно: хотя естественный отбор может поддерживать способность к такому краткосрочному планированию, он не умеет сохранять признаки, которые вредят организму сейчас, пусть даже они могли бы пригодиться в отдаленном будущем.

Полезна или вредна мутация — зависит исключительно от условий, в которых живет организм здесь и сейчас. Отбор не может работать с учетом далекого прошлого или будущего. Не бывает такого, чтобы мотылек стал черным, каким-то образом предугадав, что в промышленной Англии XIX века это окажется удачной стратегией. Отбор просто не умеет действовать подобным образом. Все решает то, насколько заметен мотылек для птиц на фоне нынешней окружающей среды.

Сегодня это кажется очевидным. И такой взгляд помогает объяснить некоторые явные несовершенства нашего организма. Возьмем, к примеру, нашу потребность в витамине C, или аскорбиновой кислоте. Для британских моряков нехватка витамина C и вызванная ею цинга были настоящим бедствием. Решение нашлось: в разбавленный ром, который порционно выдавали экипажу каждый день, стали добавлять лимонный сок. Кстати, это средство иногда называют результатом одного из первых в истории клинических испытаний. В 1747 году корабельный врач британского Королевского флота Джеймс Линд давал части команды по два апельсина и одному лимону в день, тогда как «контрольная» группа в дополнение к обычному рациону получала что-нибудь другое — сидр, уксус, серную кислоту (!) или морскую воду. Как понимаете, от цинги удалось уберечься только группе, получавшей цитрусовые.

Однако история на этом не заканчивается. Британское адмиралтейство отреагировало не слишком расторопно: лимонный сок стал обязательной добавкой к рациону моряков лишь полвека спустя, в 1795 году, причем это решение приняли почти без учета рекомендаций Линда. Впрочем, в этом отчасти была его вина. Несмотря на убедительные результаты эксперимента с цитрусовыми, Линд почему-то начал рекомендовать другие средства — например, солод, — да еще и считал главной причиной цинги не питание, а замкнутое пространство. Таков извилистый путь медицинского прогресса!

Интересно, что об этой истории напоминает даже название «аскорбиновая кислота». Оно происходит от слова «антискорбутический», то есть противоцинготный — именно такой фактор искали ученые. Хотя химики называют это вещество L-гексуроновой кислотой.

Но почему мы не можем сами производить витамин C? Разве это не изъян нашего организма? Ведь большинство млекопитающих прекрасно синтезируют этот витамин и не нуждаются в том, чтобы он поступал с пищей. Окажись они моряками, им не пришлось бы запасаться апельсинами, лимонами и лаймами (кстати, именно из-за последних британских моряков прозвали «лайми»). Хотите узнать, как именно синтезируется витамин C? Приготовьтесь к россыпи химических терминов: витамин C получается из L-гулонолактона, тот — из L-гулоната, который образуется из D-глюкуроната, а тот, в свою очередь, из уридиндифосфат-глюкуроната. Впрочем, сами названия не так важны. Главное — что каждый этап этого превращения обеспечивает особый белок-фермент, который кодируется определенным геном. Для нас особенно интересен фермент, отвечающий за последний шаг, когда L-гулонолактон превращается в витамин C. Ферменты обычно называют по их функции, и этот не исключение: его полное имя — L-гулонолактоноксидаза, хотя, к счастью, чаще используют сокращение GULO. Так что мы говорим о белке GULO и гене GULO(названия генов по традиции пишутся курсивом).

Любое превращение одного вещества в другое требует энергии — это правило касается и производства белков GULO. Что же произойдет, если вид переключится на диету, богатую готовым витамином C? Если витамина в пище достаточно, может оказаться выгоднее не тратить силы на его производство. По крайней мере, мутация, лишающая организм способности синтезировать витамин C, вряд ли причинит вред. Взять хотя бы фруктоядных листоносов: как понятно из названия, рацион этих летучих мышей богат витамином C, поэтому отбор перестал поддерживать гены, отвечающие за его синтез, и теперь они, как и мы, не производят GULO. Нам остается только одно — получать витамин C с пищей.

И мы, и фруктоядные листоносы в не таком уж далеком прошлом умели синтезировать витамин C. Как мы это узнали? Во-первых, нашими предками были другие млекопитающие, а почти все они (как, впрочем, и большинство других живых существ) способны синтезировать аскорбиновую кислоту. Если посмотреть, как распределяется способность к синтезу витамина C среди млекопитающих и других видов, становится очевидно: гораздо вероятнее, что мы утратили эту способность где-то на пути эволюции, чем что все остальные виды приобрели ее независимо друг от друга.

Чтобы лучше понять эту логику, представьте дерево с множеством ветвей. На верхних ветвях распускаются цветы — и все они красные. А теперь возьмем черенок от нижней ветви, на которой пока нет цветов, и вырастим из него новое дерево. Какого цвета будут цветы? Правильно, красного. Мы можем с уверенностью утверждать это, потому что видим: все ветви наверху дают красные цветы, а значит, клетки у основания дерева должны нести ту же генетическую информацию.

А теперь представьте, что все цветы на дереве красные, кроме одной-единственной белой ветки где-то наверху. Если мы снова возьмем черенок от основания дерева, какого цвета будут цветы? Скорее всего, красного. Почему? Гораздо вероятнее, что изначально дерево несло генетическую информацию о красных цветах, а потом на одной ветке случилась мутация, из-за которой цветы стали белыми. Альтернативный сценарий — что в основании дерева была заложена информация о белых цветах, но потом множество раз независимо происходили мутации, превращавшие их в красные, — выглядит куда менее правдоподобным. Все дело в том, какой путь развития событий вероятнее.

Точно так же мы пытаемся восстановить облик наших предков. История развития видов очень напоминает ветвящееся дерево — неслучайно мы называем такие схемы филогенетическими деревьями. Зная, как выглядят современные виды на концах ветвей (словно цветы разного цвета), мы можем определить наиболее вероятное состояние признака в каждой точке ветвления. Этот метод называется реконструкцией предкового состояния.

В животном мире есть несколько странных исключений — виды, которые не могут сами производить витамин C и должны получать его с пищей. Это фруктоядные листоносы, морские свинки и некоторые наши родственники-приматы. Если мы заглянем в наше прошлое, то где-то там обнаружим вымершего предка-примата, который — как и все его предшественники — почти наверняка умел синтезировать аскорбиновую кислоту. Судя по всему, способность производить витамин C мы потеряли во времена, когда жил наш общий с лемурами предок.

Второе доказательство того, что наши далекие предки могли синтезировать витамин C, сохранилось в нашей ДНК. Хотя у нас нет рабочей версии гена GULO, в геноме сохранилась его «мертвая» копия. У млекопитающих с работающим GULO (а таких большинство) этот ген состоит из 12 экзонов. У нас и наших ближайших родственников-приматов более-менее уцелели экзоны 4, 7, 9, 10 и 12, а остальные либо вообще исчезли, либо сохранились лишь в виде фрагментов. Такие «мертвые» гены называют особым термином — псевдогены, то есть ложные гены.

Как и следовало ожидать, все виды, у которых обнаружен псевдоген GULO, питаются пищей, богатой витамином C. Гориллы, например, получают 20–30 миллиграммов на килограмм веса в день, ревуны — около 88 миллиграммов, а паукообразные обезьяны — целых 106 миллиграммов. Для сравнения, человеку рекомендуется потреблять всего один миллиграмм на килограмм веса ежедневно. Любопытно, что среди птиц есть виды, которые и сами синтезируют витамин C, и получают его в избытке с пищей, но вот обратной ситуации не бывает: не найдено ни одного вида с неработающим GULO, который употреблял бы пищу, бедную витамином C.

Итак, все факты указывают на то, что когда-то наши предки умели синтезировать витамин C. Мы даже понимаем, почему смена диеты могла привести к утрате этой способности. Но заметьте: когда эволюция «решала», сохранить или отбросить способность синтезировать витамин C, она никак не могла учитывать потребности британских моряков XIX века (как бы странно это ни звучало). Естественный отбор, действовавший несколько миллионов лет назад, на такое не способен. Он не мог рассуждать так: «Через несколько миллионов лет люди, которые пока даже не появились, захотят плавать по морям, и у них не будет достаточно фруктов, поэтому лучше бы сохранить способность синтезировать витамин C». В отличие от естественного отбора, я могу взять с собой плащ, если ожидается дождь, пусть даже сейчас светит солнце. Отбор же работает только с тем, что есть здесь и сейчас. У эволюции нет ни генерального плана, ни заранее намеченной цели.

Если кажется очевидным, что эволюция неспособна заглядывать в будущее, то некоторые другие ее особенности понять сложнее. Хотите по-настоящему разозлить генетика-эволюциониста? Просто скажите, что какой-то признак не мог возникнуть, потому что «он не принес бы пользы виду». Или наоборот: что определенный признак обязательно разовьется, поскольку «он будет полезен для вида». Гарантирую: у несчастного биолога подскочит давление, он покраснеет, а из ушей повалит пар. Поздравляю, вы только что нащупали его больное место!

Со стороны такая реакция может показаться простым занудством. В конце концов, разве эволюция не работает на благо вида? Разве мутация, улучшившая маскировку мотылька, не принесла пользу всему виду? Но вот в чем загвоздка: даже если мутация в итоге и оказывается полезной для вида, распространяется она не поэтому. Редкая мутация становится частой лишь потому, что дает преимущество своим непосредственным носителям.

Иначе говоря, в описанной эволюционной модели решающий момент наступает, когда мутация только появляется в популяции. Если она не может преодолеть барьер от «очень редкой» до «просто редкой», то ей не суждено распространиться, какой бы полезной для вида она ни оказалась потом, когда (и если) появится у всех особей. Эволюция не принимает в расчет отдаленные последствия для вида — вспомним историю с витамином C: естественный отбор не мог предвидеть его будущую пользу и потому не сохранил способность его синтезировать. Любое влияние мутации на судьбу вида — это следствие, а не причина ее распространения. Биологи-эволюционисты тратят немало времени, пытаясь отделить долгосрочные последствия изменений от их непосредственных причин.

Если вам кажется, что это не самая простая мысль, вы не одиноки. Многие биологи (не специализирующиеся на эволюции) до сих пор наступают на эти грабли, да и самому эволюционному сообществу понадобилась большая часть XX века, чтобы разобраться в этой головоломке. Одной из ключевых проблем стал вопрос соотношения полов — пропорции между самцами и самками. Например, соотношение один к одному означает, что самцов и самок поровну. Оглянувшись вокруг, мы увидим, что в природе такое равное соотношение встречается повсеместно — это своего рода норма. Однако понять, почему оно стало нормой, оказалось непросто: ведь на первый взгляд видам было бы выгоднее иметь гораздо больше самок, чем самцов.

Давайте проследим за этой логикой шаг за шагом. У видов, где особи делятся на самцов и самок, именно самки, как правило, гораздо больше вкладывают в потомство, чем самцы. Это различие настолько фундаментально, что часто включается в само биологическое определение полов: самцы производят мелкие сперматозоиды, а самки — крупные яйцеклетки. Задумайтесь: кто запасает весь желток в гигантском яйце птицы киви? Конечно же, самка — это заложено в само определение. Или возьмем пример поскромнее: кто вкладывает все ресурсы в рыбью икру? И снова ответ очевиден: самка. У млекопитающих список материнских «инвестиций» еще длиннее: тут и питание через плаценту, и производство молока. И все это опять-таки ложится на плечи матери. Разумеется, встречаются и исключения: у морских коньков заботу о потомстве берут на себя самцы, а у многих других видов детенышей кормят оба родителя. Но в целом правило работает безотказно: именно самки вкладывают если не все, то почти все ресурсы в следующее поколение.

Зададимся вопросом: что дают все эти материнские вложения? Ответ прост: потомство. При этом мы знаем, что у любого детеныша в мире полового размножения (за редчайшими исключениями) есть два родителя — мама и папа. Мы также понимаем, что воображаемый вид, о котором идет речь, не может бесконечно расти или сокращаться (речь идет о численности популяции, а не о размерах тела). В случае постоянного сокращения все просто: вид обречен на вымирание. Если популяция падает со 100 особей до 90, потом до 80, и так далее — финал предрешен. Вымирание неизбежно. Однако ни один вид не способен бесконечно наращивать численность. Вспомните пример с лососем: если бы выживали все тысячи икринок от одной особи, мы просто утонули бы в рыбе. У роста популяции тоже есть свой потолок. Отсюда можно вывести важное правило: в среднем каждый акт размножения должен давать двух выживших потомков — ровно столько же, сколько было родителей, самца и самки. Речь идет не о количестве появившихся на свет детенышей (один лосось мечет тысячи икринок), а именно о том, что в среднем только двое из всего потомства доживают до возраста размножения.

А теперь сделаем следующий логический шаг. Если самки берут на себя все инвестиции в потомство (что можно принять за рабочую гипотезу), значит, каждой самке требуется накопить достаточно ресурсов, чтобы вырастить двух детенышей, которые доживут до взрослого возраста.

Вот мы и подошли к сути проблемы. Какая особенность была бы наиболее выгодна для вида? Вероятно, та, что обеспечивает максимальные темпы роста популяции. Это как в экономике: любое правительство стремится привлечь как можно больше инвесторов. Но если все вложения в потомство делают самки и каждая способна вырастить двух выживших детенышей, разве не выгоднее производить больше дочерей, чем сыновей? Ведь сыновья, по сути, балласт — они ничего не вкладывают. Вид мог бы расти гораздо быстрее, если бы самцов рождалось ровно столько, сколько необходимо, и ни одним больше. Для размножения нужны самец и самка, но ведь один и тот же самец может спариваться со многими самками. Представьте вид, где из 100 половозрелых особей 99 — самки и только один — самец. В этом случае у вас 99 инвесторов. А при равном соотношении полов 50:50 (то есть один к одному) инвесторов будет всего 50. Казалось бы, популяции должно быть выгоднее иметь больше инвесторов — конечно, если один самец способен оплодотворить всех 99 самок.

Вот она — загадка соотношения полов во всей красе. На первый взгляд все кажется очевидным: если эволюция действительно отбирает то, что выгодно виду, мы должны были бы повсеместно наблюдать преобладание самок. Однако факты говорят об обратном: у большинства видов соотношение полов равное, один к одному. Как же разрешить этот парадокс?

И тут на сцену вновь выходит Рональд Фишер. Он взглянул на проблему под другим углом. Мы уже знаем: когда достигнуто совершенство — дротик попал в яблочко мишени, — никакая «улучшающая» мутация не способна закрепиться. Фишер задался вопросом: существует ли такое соотношение полов, которое нельзя ни улучшить, ни изменить? (Забегая вперед, поясню: термин «закрепиться» здесь означает «получить точку опоры и распространиться в популяции», то есть пройти путь от единичной мутации в первом поколении к более высокой частоте встречаемости в следующем и так далее.) Иными словами: возможно ли такое соотношение полов, при котором любая альтернативная стратегия производства потомков разного пола обречена на провал?

Фишер обратил внимание на любопытный парадокс: стратегия, которая кажется оптимальной для группы или вида в целом, обычно оказывается уязвимой. Возьмем популяцию, где на каждого сына приходится 99 дочерей. На первый взгляд, вид процветает. Но, рассуждал Фишер, что произойдет, если у какой-то матери возникнет мутация, из-за которой она начнет производить больше сыновей, чем дочерей? Ведь в популяции с соотношением 99:1 единственный самец невероятно успешен — он становится отцом всего потомства! Представим, что появляется редкая мутация, заставляющая мать производить только сыновей. При тех же ресурсах она сможет вырастить двух выживших потомков — двух сыновей. Поскольку мутация редкая, соотношение полов станет 97:3. Закрепится ли такая мутация? Безусловно! Ведь эти два сына вместе станут отцами примерно двух третей всего потомства. Ни одна обычная самка и мечтать не может о таком влиянии на генофонд популяции. В результате мать с мутацией, смещающей соотношение полов в сторону самцов, получает огромное количество внуков, а значит, со временем эта мутация будет встречаться чаще, чем исходная стратегия рождения 99 дочерей на одного сына.

Так Фишер пришел к своему первому революционному открытию: стратегия, которая кажется идеальной для процветания вида или группы в целом, на самом деле не может противостоять вторжению конкурирующих вариантов. Из этого следует неожиданный вывод: благополучие вида вовсе не является тем главным судьей, который определяет, какие эволюционные изменения закрепятся, а какие исчезнут.

Давайте мысленно продолжим этот эксперимент и представим, что новая мутация получила широкое распространение. Соотношение полов в популяции может качнуться в противоположную сторону: теперь самка одна, а самцов 99. В этом случае редкая самка, производящая преимущественно дочерей, получит эволюционное преимущество — ее мутация, повышающая долю самок среди потомства, начнет победное шествие по популяции. Получается, что любое смещение соотношения полов, будь то в сторону самцов или самок, оказывается неустойчивым. Существует ли устойчивое решение? Фишер утверждал, что при определенных базовых условиях такое решение есть, и оно единственное: равное соотношение полов.

На самом деле рассуждения Фишера были еще более проницательными. Он доказал, что стабильное (то есть неуязвимое для вторжений) соотношение полов определяется равными вложениями ресурсов в потомков обоего пола. Если на производство сына, например, уходит больше ресурсов, то стабильной окажется не пропорция один к одному, а популяция с преобладанием самок. Это озарение позволило провести ряд дальнейших экспериментов. Так, у некоторых видов ос выращивание сыновей и дочерей требует разных затрат, тогда как у родственных видов затраты практически одинаковы (это можно измерить, определив их массу без учета содержания воды, так называемый сухой вес). Результаты оказались поразительными: у всех исследованных видов общим знаменателем оказались именно суммарные вложения в потомство — они всегда были равны для обоих полов.

Концепция Фишера произвела настоящий переворот в понимании эволюционного процесса. Она помогла осознать, что ключевой вопрос не в том, выгодна ли мутация для вида, а в том, что происходит в момент ее первого появления в популяции. Иными словами, насколько благоприятны условия для самой мутации? Впрочем, это еще не вся история эволюции соотношения полов. Как мы увидим дальше, наш рассказ пока опирается на ряд допущений, которые, хотя и верны во многих случаях, но не универсальны. Что важно — последствия любых отклонений от этих допущений можно предсказать, задавшись простым вопросом: сможет ли новая мутация закрепиться? Возьмем, к примеру, одно из допущений Фишера: мутация, определяющая соотношение полов, не располагается на половых хромосомах. Допущение вполне разумное — большинство генов действительно находится не там. Однако, если бы ген, контролирующий соотношение полов, оказался на Y-хромосоме, он был бы однозначно «заинтересован» в рождении большего числа сыновей (ведь Y-хромосома передается только от отцов к сыновьям). И действительно, у некоторых видов комаров, где ген, определяющий соотношение полов, расположен на Y-хромосоме, мы наблюдаем необычное преобладание самцов.

В своих рассуждениях Фишер исходил еще из одного допущения: любой самец может спариваться с любой самкой. Именно это допущение дает самцам мощное преимущество: возможность стать отцами двух третей всего потомства. Однако у некоторых видов ос реальность выглядит иначе. Речь идет не о тех осах, что докучают нам на летних пикниках, а об их весьма необычных родственниках. Самка такой осы впрыскивает целый набор оплодотворенных яйцеклеток в тело одной-единственной гусеницы. Внутри гусеницы из этих яйцеклеток развиваются братья и сестры, которые тут же спариваются друг с другом (да-да, происходит самый настоящий инцест). После этого оплодотворенные самки покидают гусеницу и отправляются на поиски новой жертвы для откладки яиц.

В такой ситуации производство большего числа сыновей не дает матери никакого преимущества — ведь ее сыновья могут спариваться только с сестрами внутри той же самой гусеницы. Представьте, что вас заперли в комнате практически на всю жизнь и сказали, что партнеров для размножения можно выбирать только среди своих братьев и сестер, запертых там же. В этом уникальном случае интересы вида и интересы мутации совпадают: единственной устойчивой стратегией оказывается резкое смещение соотношения полов в сторону самок. Нужно производить ровно столько самцов, сколько необходимо для оплодотворения всех самок — не больше и не меньше. Именно это мы обычно и наблюдаем в природе.

Я не зря использую слово «обычно»: модель «выгоды для мутации» предполагает еще один интересный эффект. Представьте: самка откладывает потомство в гусеницу, соблюдая сильное смещение в сторону самок — ровно столько самцов, сколько нужно для оплодотворения всех сестер. Но тут появляется вторая самка и подселяет свое потомство в ту же гусеницу. Это все равно что в вашу комнату вдруг подселили еще одну семью. И вот что любопытно: если вторая самка каким-то образом узнает, что она не первая (а такое случается довольно часто), она корректирует соотношение полов среди своего потомства. Британский биолог-эволюционист Уильям Гамильтон, которого все звали просто Билл, математически рассчитал оптимальную стратегию для второй самки. Оказалось, что ей тоже выгодно производить больше самок, чем самцов, — но не в такой пропорции, как первой самке. Почему? Потому что ее сыновья получают дополнительную возможность: они могут спариваться не только со своими сестрами, но и с самками из первого выводка. А значит, увеличение числа сыновей с генетической точки зрения обеспечивает больший вклад в следующее поколение. Эксперименты с осами блестяще подтвердили предсказания модели Гамильтона — причем не только для второй самки, но и для третьей, четвертой и всех последующих. Еще одна победа подхода, основанного на «выгоде для мутации»!

Представление о том, что эволюция руководствуется не благом вида, приводит к удивительным и порой парадоксальным выводам. Самые неожиданные из них, пожалуй, касаются взаимоотношений между матерью и плодом у млекопитающих. Казалось бы, вот оно — идеальное подтверждение того, что польза вида превыше всего: разве не в интересах вида, чтобы мать заботилась о плоде, а плод — о матери? Разве естественный отбор не должен поддерживать то, что выгодно обоим? Однако, как первым заметил Боб Триверс из Ратгерского университета, все не так однозначно.

Триверс отметил важный момент: матери «выгодно» заботиться обо всех своих детях в равной степени, поскольку она в равной степени связана с каждым из них генетически. Любая новая мутация, возникшая у матери, с равной вероятностью может достаться любому из ее детей. Но для самого потомства ситуация складывается иначе, особенно если у детей разные отцы. Родные братья и сестры (с общим отцом) с большей вероятностью унаследуют одни и те же мутации, чем сводные, у которых общая только мать. И даже при одном отце любой конкретный эмбрион генетически ближе к самому себе, чем к братьям и сестрам; впрочем, особенно ярко эта закономерность проявляется все же при смене отцовства. Кстати, когда мы говорим о «выгоде», мы на самом деле используем это слово как краткое обозначение способности мутации закрепиться в популяции (или не закрепиться).

Особенно заметна эта проблема у видов вроде млекопитающих, где потомство рождается отдельными выводками. Представим: отец нынешнего помета может не быть отцом следующего. Мать генетически связана со всеми своими детьми в равной степени, а вот сегодняшний детеныш будет иметь меньше общих генов со своими будущими единоутробными братьями и сестрами, так как у них разные отцы. Триверс показал: матери «выгодно» придержать часть ресурсов для будущих детей. А вот плоду, напротив, выгоднее выжать из матери максимум ресурсов прямо сейчас. Почему? Да потому что будущие полусибсы, которым достанется меньше ресурсов из-за его жадности, могут и не унаследовать ту же самую мутацию, влияющую на потребность в ресурсах, — ведь у них другой отец.

Перед нами классический пример конфликта интересов: что хорошо для одной стороны, плохо для другой, и наоборот. Подобные конфликты могут развиваться по множеству разных сценариев, и предугадать направление эволюции в таких случаях непросто. При наличии конфликтов возможны самые разные варианты развития событий — именно поэтому делать точные прогнозы так сложно. Это вовсе не означает, что конфликтов не существует, просто проверить теории, описывающие их, становится намного труднее.

С учетом этой оговорки, модель конфликта действительно помогает объяснить некоторые странные факты. Так, Дэвид Хейг из Гарвардского университета предположил, что подобное противостояние объясняет, почему человеческий плод выбрасывает в кровь матери особые химические вещества, удерживающие в ней сахар. Это обеспечивает больше питательных веществ нынешнему ребенку в утробе — возможно, в ущерб будущим детям. Например, плацента, которая является тканью плода, выделяет в организм матери плацентарный лактоген, обладающий антиинсулиновым действием. Это вещество мешает глюкозе из материнской крови запасаться в клетках матери и сохраняет ее доступной для плода. В ответ организм матери наращивает производство бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, и таким образом пытается вернуть баланс и сохранить драгоценный сахар для долгосрочных нужд. Если Хейг прав, перед нами не согласованные действия двух сторон по поддержанию оптимального уровня сахара в крови, а настоящее перетягивание каната. Нарушение этого хрупкого равновесия, как полагают ученые, может приводить к осложнениям беременности, таким как гестационный сахарный диабет — состояние, при котором уровень сахара в крови матери становится слишком высоким.

Похожее противоборство, как полагают ученые, может определять и артериальное давление матери. Чем оно выше, тем больше питательных веществ получает плод — особенно в начале беременности. Масштабные исследования, охватившие тысячи младенцев в Дании, подтверждают: дети, чьи матери имели повышенное давление в первые месяцы беременности, рождаются более крупными и имеют больше шансов выжить. А тот факт, что на поздних сроках беременности у женщин особенно часто развивается гипертония, может быть еще одним проявлением этой незримой борьбы за ресурсы.

Важно, однако, различать умеренное повышение давления у матери, которое может быть полезным для ребенка, и серьезное осложнение беременности — преэклампсию. При этом состоянии наблюдается резкий скачок давления в сочетании с появлением белка в моче — именно по этим двум признакам и ставится диагноз. Преэклампсия встречается довольно часто (у 5% беременных), при этом характерна только для человека и представляет смертельную опасность. Единственный способ спасения — экстренное родоразрешение, чаще всего путем кесарева сечения: ребенка нужно извлечь до того, как давление матери достигнет критических значений.

По всей видимости, проблема возникает из-за того, что плацента под стрессом подвергается атаке материнской иммунной системы и в ответ, возможно, провоцирует повышение давления, чтобы обеспечить себе и ребенку больше ресурсов. Предположение о том, что в основе лежит отторжение материнским иммунитетом «чужеродных» белков плода, подтверждается любопытным фактом: частые половые контакты без средств защиты до наступления беременности могут предотвратить развитие преэклампсии. Считается, что сперма партнера «обучает» иммунную систему матери распознавать его белки, благодаря чему впоследствии она не отторгает плод, несущий те же белки. Действительно, в плаценте женщин с преэклампсией часто обнаруживают повышенный уровень белка SPAG4 (спермоассоциированный антиген 4). Этот белок, присутствующий в сперме, также находят на границе между тканями матери и плода. Иммунную теорию подтверждает и то, что преэклампсия чаще всего развивается у суррогатных матерей, вынашивающих генетически чужих детей.

Преэклампсия, способная привести к гибели и матери, и плода, не вполне укладывается в модель противоборства за ресурсы. Она не приносит пользы ни одной из сторон, превращаясь в неконтролируемый процесс саморазрушения. Учитывая, как часто встречается это осложнение, я подозреваю, что оно должно было стать одной из главных причин смертности (а значит, и естественного отбора) в истории человечества. Почему это опасное осложнение до сих пор настолько распространено — загадка, не имеющая объяснения.

Итак, для понимания эволюции нам нужно изучать возникновение новых мутаций и их дальнейшую судьбу. Но где же здесь собственно генетика — помимо того очевидного факта, что мутации представляют собой изменения в ДНК? Как я уже намекал, в представленной мной простой модели отбора скрывалось несколько неявных допущений. Например, я исходил из того, что эффект новой мутации будет заметен сразу после ее появления в популяции. Однако это совсем необязательно. У многих видов, включая тех самых мотыльков из нашего примера, каждый ген представлен двумя копиями. Когда в популяции впервые появляется мутация, особь получает одну копию старой версии гена и одну — новой. Но почему мы решили, что такая особь обязательно будет слегка пятнистой? Разве не может старая версия гена полностью замаскировать эффект новой?

Говоря научным языком, я исходил из допущения, что новая мутация как минимум «полудоминантна» — то есть даже в паре со старой версией гена она влияет на внешний вид бабочек. При полной доминантности новой мутации особи с одной старой и одной новой версией гена выглядят так же, как особи с двумя новыми версиями. К несчастью, некоторые болезнетворные мутации тоже бывают доминантными — например, для развития болезни Хантингтона достаточно получить всего одну дефектную копию соответствующего гена, чтобы заболевание проявилось в полную силу. Однако новая мутация может оказаться и рецессивной — в этом случае ее эффект будет полностью замаскирован. Именно так работает мутация, вызывающая муковисцидоз, — болезнь развивается, только если человек унаследовал две дефектные копии гена.

А что, если особь становится пятнистой, только получив обе копии нового гена, тогда как сочетание старой и новой версии дает прежнюю серо-черную окраску? Британский генетик Джон Бёрдон Холдейн заметил, что отбор действует здесь как дополнительное сито: полезные и при этом генетически доминантные мутации имеют больше шансов на успех, когда они редки, а значит, именно они чаще вносят вклад в адаптивные изменения. Это происходит потому, что судьба мутации во многом определяется тем, как она проявляет себя на ранних этапах, когда встречается редко. Этот принцип получил название «сито Холдейна» — своего рода фильтр доминантности поверх фильтра положительного отбора. Однако картина становится еще сложнее, если принять во внимание другие аспекты доминантности. Что, если, например, наиболее приспособленными окажутся особи, несущие одну копию старого гена и одну новую мутацию?

Еще одно важное допущение связано со скоростью мутирования. Я объяснял, как естественный отбор помогает выбранному варианту гена распространиться в популяции гораздо быстрее, чем появляются новые мутации, способные помешать этому процессу. Но что произойдет, если скорость мутаций окажется слишком высокой? Сможет ли принцип выживания сильнейших работать, если сами сильнейшие будут стремительно разрушаться под напором новых мутаций? В большинстве случаев этот вопрос неактуален — скорость мутаций обычно довольно низкая. Однако эта проблема может оказаться критической для некоторых вирусов.

Я также очень бегло коснулся еще двух принципиально важных допущений. Первое из них касается механизма передачи генов: предполагается, что он работает без искажений. Обратите внимание: я исходил из того, что особь, имеющая одну старую и одну новую версию гена, передаст новую версию ровно половине своих потомков, а старую — второй половине. С точки зрения биологии это вполне разумное допущение. Процесс формирования половых клеток (сперматозоидов и яйцеклеток), при всей своей удивительной сложности, как правило, действительно обеспечивает равномерное распределение мутаций между родителями и потомками.

При формировании половых клеток происходит переход от клетки с двумя копиями каждой хромосомы (у человека 2 × 23) к клеткам с одиночным набором хромосом (1 × 23). Причем в половую клетку попадает не случайный набор из 23 хромосом, а строго по одной хромосоме каждого типа — одна первая хромосома, одна вторая и так далее. Когда сперматозоид с 23 хромосомами сливается с яйцеклеткой, тоже несущей 23 хромосомы, образуется новый человеческий организм с полным набором из 46 хромосом (2 × 23).

Механизм этого процесса напоминает честное подбрасывание монеты. Давайте, к примеру, посмотрим, что происходит у мужчин: исходная клетка с двумя копиями каждой хромосомы сначала производит клетку с четырьмя копиями каждой хромосомы (4 × 23). Затем эта клетка делится на две, каждая из которых содержит по две копии каждой хромосомы (получается два набора по 2 × 23). После этого каждая из этих клеток делится еще раз, образуя по две клетки с одиночным набором хромосом (в итоге получаются четыре клетки, в каждой по 23 хромосомы). Я же говорил, что процесс удивительно сложный!

Ключевой момент процесса — это поведение хромосом при каждом делении клетки. Они выстраиваются парами, словно партнеры в танце: первая хромосома находит свою пару — тоже первую хромосому, вторая — вторую, и так далее. При делении клетки хромосомы из каждой пары расходятся по разным дочерним клеткам. Если хромосома с новой мутацией отправляется в одну клетку, то хромосома со старой версией гена неизбежно попадает в другую. В результате ровно половина клеток получает новую версию гена, а половина — старую. Такое равномерное распределение 50:50 — это норма, заданная самой природой. Но что произойдет, если этот механизм передачи исказится? Будет ли судьба мутации зависеть только от того, насколько она полезна для организма, или же скорость ее передачи тоже начнет играть важную роль?

В моих рассуждениях скрылось еще одно, почти незаметное допущение: я считал, что судьба мутации зависит только от того, полезна она или вредна для организма. Я не учитывал фактор случайности. А ведь он может иметь огромное значение. Представим: появляется первая бабочка, несущая как новую мутацию, так и старую версию гена. Благодаря своей внешности (то есть генам) она имеет больше шансов выжить. Но что происходит, когда ее половые клетки случайным образом встречаются с половыми клетками другой бабочки (у которой только старая версия гена)? Допустим, от этого спаривания появляется два потомка. В половине случаев чистая случайность определит, что один потомок унаследует новую мутацию, а другой — нет. В четверти случаев просто благодаря везению при слиянии половых клеток оба потомка получат новую мутацию. И в четверти случаев ни одному не достанется новой мутации. В среднем частота мутации не меняется (работает то самое распределение 50:50, о котором мы говорили), но, когда мутация только появляется в популяции, ее влияние на приспособленность может оказаться ничтожным по сравнению с обычным невезением. Подумайте только: в четверти случаев эта замечательная новая мутация будет потеряна просто потому, что в результате случайной встречи сперматозоида и яйцеклетки ни один из потомков ее не получит.

Любая мутация наиболее уязвима именно в тот момент, когда она редка. На этом этапе она может легко исчезнуть из популяции просто по воле случая. Холдейн произвел интересный расчет: если новая мутация повышает приспособленность организма на x%, то вероятность ее закрепления в популяции составляет примерно 2x%. Другими словами, даже если мутация увеличивает приспособленность на целый процент (это очень существенное преимущество!), у нее есть всего лишь 2%-ный шанс закрепиться. В остальных 98% случаев она будет потеряна — ведь когда признак редок, одной только полезности мало, нужна еще и удача, чтобы он стал достаточно распространенным и не исчез по чистой случайности.

Как мы вскоре увидим, нарушение любого из этих допущений может привести к тому, что эволюция не создаст более совершенную версию — это, собственно, и происходит довольно часто. Особенно интересны два последних фактора — случайность отбора и равномерность передачи генов: похоже, именно они объясняют многие загадки нашего генома. Давайте для начала внимательнее присмотримся к проблеме случайного отбора. У него есть несколько неожиданных особенностей.

В 1943 году американские ВВС проводили дневные бомбардировки Германии, неся при этом серьезные потери. Военное командование понимало: нужно что-то предпринять. Самолеты можно было бы усилить броней, но та увеличивала вес машины и ухудшала ее летные характеристики. Возник закономерный вопрос: сколько брони нужно добавить и, главное, где ее разместить?

Для решения этой задачи военные обратились к недавно созданной Статистической исследовательской группе США (SRG), объединившей блестящие умы своего времени. Многие ее участники позже прославились в других областях — например, среди них были будущие нобелевские лауреаты по экономике Милтон Фридман и Джордж Стиглер. Однако, как гласит легенда, задачу по расчету оптимального усиления самолетов и общий анализ статистики потерь поручили «самому умному человеку в комнате» — венгерскому еврею-беженцу Абрахаму Вальду.

Для начала Вальду требовалось выяснить, в каких местах самолеты получали повреждения. В его распоряжении были данные осмотра: карты пробоин на вернувшихся машинах. Военные обратили внимание, что чаще всего повреждения встречались на концах крыльев и фюзеляже, тогда как в районе двигателей и кабины их было сравнительно мало. Если верить легенде, командование ожидало получить точные указания, в каких местах крыльев и фюзеляжа следует разумно распределить дополнительную броню. Однако Вальд предложил прямо противоположное решение.

Вальд рассуждал так: обследованные самолеты — это те, что сумели вернуться на базу. Места их повреждений показывают, куда можно получить попадание и при этом остаться в воздухе. Этот феномен известен как ошибка выжившего. Именно отсутствие повреждений в определенных местах у вернувшихся самолетов указывало на самые уязвимые зоны — ведь машины, получившие попадания в кабину пилота и двигатели, просто не долетели до дома. Согласно байке, самолеты усилили именно там, где предложил Вальд, что спасло множество жизней.

В интернете можно найти множество ярких публикаций в духе «Как гений-математик утер нос военным», однако реальных подтверждений этой легенды существует не так уж много. По правде говоря, сложно определить, что в этой истории правда, а что вымысел (тем более что все связанные с ней документы погребены в архивах американского военно-морского флота). Вряд ли эксперты давали какие-то конкретные рекомендации — обычно SRG просто отвечала на поставленные вопросы, не вмешиваясь в принятие стратегических решений: это была прерогатива военного командования.

По всей видимости, основная работа Вальда была посвящена совсем другому вопросу: расчету количества попаданий, которые самолет мог выдержать и при этом благополучно вернуться на базу. Впрочем, из записей его современника Аллена Уоллиса мы знаем, что Вальд действительно разрабатывал статистические методы для оценки уязвимости разных частей самолета к пробоинам. Так что зерно истины в истории все же есть. Но не стоит доверять интернет-публикациям. Во многих из них приводятся схематичные изображения самолетов с густой россыпью пулевых отверстий на концах крыльев и фюзеляже, при этом такие машины никогда не участвовали в бомбардировках Германии.

Выдумка эта история или нет, мы не знаем. Зато две задачи, над которыми работал Вальд, — сколько попаданий способен выдержать самолет и какие его части наиболее уязвимы — раскрывают важные истины о природе случайности и отбора. И эти истины в равной степени применимы как к бомбардировщикам Второй мировой, так и к эволюции живых организмов и их ДНК. Мутации можно уподобить снарядам зениток. Пусть эта метафора не идеальна, но давайте пока примем ее — ведь принципы действительно похожи.

Первый очевидный вывод: в смертности всегда присутствует элемент случайности. Два самолета, попавшие под один и тот же зенитный обстрел, имеют в среднем равные шансы на возвращение. Но одному может просто не повезти — он получит больше попаданий или попадания придутся в более уязвимые места, и все это по чистой случайности, а не из-за ошибок пилота или каких-то иных причин. То же самое происходит и с живыми организмами: некоторые погибают просто потому, что им не повезло унаследовать больше мутаций, чем другим, или мутации затронули особенно важные участки генома. Возьмем, к примеру, рак (это почти прямая аналогия попаданий в самолет): хотя нам известно множество факторов окружающей среды, влияющих на его развитие, важнейшую роль часто играет именно невезение с мутациями. В этом случае речь идет о мутациях, которые накапливаются в наших клетках по мере старения.

Случайность играет роль не только в том, сколько мутаций — этаких «снарядов» — попадет в цель, но и в том, куда именно они ударят. Представьте самолет: повреждение двигателя или кабины пилота может оказаться роковым, а вот попадание в фюзеляж или край крыла — не такая большая беда. Точно так же устроена и ДНК. Да, мутации возникают случайным образом, но вот последствия у них могут быть совершенно разными. Если мутация нарушит работу жизненно важного белка — считайте, что это конец. Но когда она просто заменяет один кодон на другой, кодирующий ту же самую аминокислоту (скажем, GGC меняется на GGT, и оба кодируют глицин), ничего страшного может и не произойти. А уж если мутация затронет псевдоген (помните, мы говорили о «мертвых» генах?), она и вовсе может не повлиять на приспособленность организма — именно поэтому псевдогены после своей «смерти» постепенно разрушаются. Выходит, ДНК и правда похожа на самолет: попадание в одни участки может стать фатальным, а в другие — пройти практически без последствий. Вот такая она, удивительная разница в эффектах мутаций.

В этой главе мы разберемся, почему наш вид так склонен накапливать случайные мутации, которые не слишком-то на нас влияют. Со временем мы становимся похожи на тот самый самолет, изрешеченный пробоинами в фюзеляже и на концах крыльев. Чтобы понять, почему мы склонны к накоплению подобных мутаций, нужно уловить тонкую разницу между двумя ситуациями: подбрасыванием монетки, где шансы выпадения орла и решки одинаковы, и игрой в рулетку, где вероятность выигрыша всегда чуть-чуть меньше половины. Как мы увидим в следующих главах, именно это различие лучше всего объясняет многие наши несовершенства: раздутость ДНК, ее неидеальное функционирование и частые мутации. Но давайте начнем с основ теории.

Для начала давайте разберемся, как идеи Вальда помогают нам понять эволюцию ДНК. У нас есть отличный способ определить, какие участки ДНК более уязвимы или менее уязвимы, и логика здесь та же, что и в наблюдениях Вальда. Представьте, что мы сравниваем состояние вернувшихся самолетов с тем, какими они были до вылета на боевое задание. Места, где появились повреждения у выживших самолетов, указывают на менее уязвимые зоны — например, дырки на концах крыльев, которых не было перед вылетом. А вот пробоин в двигателе на вернувшихся самолетах вы никогда не увидите — просто потому, что машины с такими повреждениями не долетели до дома. Получается, те части, которые остались нетронутыми у выживших самолетов, и есть самые важные.

То же самое происходит и с нашими генами. Все мы — потомки выживших в эволюционной гонке, поэтому если какой-то участок ДНК жизненно важен, его современное состояние, скорее всего, совпадает с тем, которое было у предка. Почему? Да просто потому, что организмы с мутациями в этих участках «не вернулись на базу» — не выжили. И мы можем восстановить исходное состояние этих участков, изучая гены родственных видов. Исследования показывают: те части генов, которые кодируют ключевые участки белков, эволюционируют медленнее остальных частей. А те, в свою очередь, меняются медленнее, чем участки кодонов, не влияющие на конечный белок. Получается простое правило: чем медленнее эволюционирует участок ДНК, тем важнее его функция.

Этот принцип мы применяем, когда пытаемся понять, какая именно из множества унаследованных мутаций может вызывать генетическое заболевание. Если какой-то участок ДНК эволюционирует медленно — то есть остается неизменным у нас, шимпанзе, горилл и других видов, — значит, он, вероятно, особенно важен для выживания. Это своего рода «двигатели и кабины пилотов», закодированные в нашей ДНК. И важно понимать, почему этот подход работает. Дело не в том, что медленно эволюционирующие участки реже подвергаются мутациям — точно так же, как разные части самолета не различаются по вероятности попадания в них снарядов. Просто мутации, как и снаряды, попадая в разные участки, приводят к разным последствиям. И именно от этого зависит, окажется ли организм (или самолет) среди выживших.

Впрочем, применить этот принцип на практике не так просто, как кажется, ведь частота мутаций зависит от геномного окружения. В некоторых участках нашей ДНК мутации действительно возникают чуть чаще, чем в других. Это можно сравнить с ситуацией, когда в разные части самолета попадает разное количество снарядов — например, если зенитчики чаще целятся в места, не защищенные броней. Тем не менее, когда мы видим замедленную эволюцию гена, это часто признак очищающего отбора: мутации возникают, но их носители погибают, как подбитые самолеты, не долетевшие до базы. Этот принцип особенно помогает при изучении генов, кодирующих белки. К счастью, у нас есть методы, позволяющие учесть разницу в частоте мутаций.

Обычно мы сравниваем, как быстро эволюционируют разные участки одного и того же гена: те, что меняют структуру белка, и те, что на нее не влияют. Дело в том, что у нас есть 61 кодон для записи аминокислот, хотя самих аминокислот всего 20. Поэтому многие изменения в ДНК просто заменяют один кодон на другой, кодирующий ту же аминокислоту. Например, и GGC, и GGT кодируют глицин. Мы используем скорость эволюции таких «синонимичных» (т.е. похожих) кодонов как точку отсчета — это наш фоновый уровень эволюции. Это позволяет исключить влияние разной скорости мутаций в разных участках ДНК — по крайней мере, мы на это надеемся. Сравнивая этот фоновый уровень со скоростью изменения белка, мы можем найти те участки генов, которые кодируют важнейшие части, те самые «двигатели и кабины пилотов». Этот метод известен как тест соотношения Ka/Ks. Его также называют тест соотношения dN/dS, а само соотношение — «омега». Еще раз приношу извинения за путаную терминологию в нашей области. Давайте остановимся на Ka/Ks, ведь, по сути, все эти показатели означают одно и то же.

Для расчета Ka/Ks нужно сравнить одинаковые участки ДНК хотя бы у двух разных видов. Конечно, можно использовать и две последовательности от одного вида, но такой тест менее показателен, ведь времени для накопления и отбора изменений совсем мало. Это все равно что изучать самолеты до завершения боевого вылета. А если проверять их прямо на взлетной полосе, различий между разными частями вообще не увидишь, ведь мутации-снаряды еще не попали в цель, а отбор не успел сработать: все самолеты пока что целы и невредимы.

Начинаем мы с того, что выстраиваем последовательности ДНК параллельно друг другу, добиваясь, чтобы каждый кодон гена первого вида оказался напротив соответствующего кодона у второго вида. Такое расположение называется выравниванием последовательностей. Когда мы находим один и тот же ген у разных видов, мы называем такие гены ортологами, а соответствующие друг другу кодоны — ортологичными. Если виды далеки друг от друга эволюционно, выравнивание может превратиться в настоящую головоломку и привести к ошибкам: бывает непросто определить, какие именно кодоны должны стоять друг напротив друга. Но когда мы сравниваем близкие виды — например, разных млекопитающих, — выравнивание генов, кодирующих белки, обычно проходит без особых проблем.

Выровняв последовательности, мы подсчитываем, сколько различий привело к изменению белка, а сколько не привело. Давайте рассмотрим это на примере короткого фрагмента гена. Допустим, у человека (хотя это мог быть и другой вид) ген начинается так: ATG GGT GCA TTC. Эта последовательность кодирует четыре аминокислоты: ATG = метионин, GGT = глицин, GCA = аланин, TTC = фенилаланин. Теперь посмотрим на тот же участок, но у мыши. У нее последовательность такая: ATG GGC GTA TTC. Первый кодон ATG одинаковый — значит, здесь изменений не было. Второй кодон отличается: у мыши GGC, у человека GGT. Имея только две последовательности, мы не можем сказать, что из чего получилось — GGT превратился в GGC или наоборот (да и сценарий изменений мог быть сложнее). Мы видим только, что кодоны разные — значит, эволюционное изменение произошло. Но оба кодона, GGC и GGT, кодируют один и тот же глицин. То есть ДНК изменилась, а белок остался прежним. Такое изменение мы записываем в графу «синонимичных» замен. В следующем кодоне у мыши тоже есть отличие от человеческой последовательности — GTA вместо GCA. И здесь уже замена серьезнее: GTA кодирует валин, а GCA — аланин. То есть изменились и ген, и белок. Эту мутацию мы относим к тем, которые меняют белок. Последний кодон TTC у обоих видов одинаковый — здесь эволюционных изменений не было, так что считать нечего.

Такой анализ можно провести с помощью компьютера для всех наших генов, сравнивая их не только с мышиными, но и с генами любых других видов. Чем больше видов мы включаем в сравнение, тем точнее можем определить, какие участки генов — это «двигатели», а какие — всего лишь «кончики крыльев». В жизненно важных участках — наших генетических «двигателях» — замены аминокислот будут происходить гораздо реже, чем на фоновом уровне.

Однако прежде чем двигаться дальше, нам нужно учесть некоторые статистические нюансы. Возьмем, к примеру, особенность нашего генетического кода: случайные мутации приводят к замене аминокислот примерно в 75% случаев. Значит, нужно сделать поправку на разное количество сайтов, где возможны синонимичные и несинонимичные замены. Кроме того, в одном месте могло произойти несколько замен, хотя мы видим только результат — как с самолетом: чем больше в него попало снарядов, тем выше вероятность, что какие-то из них угодили в одно и то же место. Но мы можем учесть и это, анализируя общее количество видимых изменений: чем их больше, тем больше должно быть и невидимых замен.

В итоге мы получаем одно число — отношение Ka/Ks. Здесь Ka — это количество несинонимичных замен в несинонимичном ряде, а Ks — количество синонимичных замен в синонимичном ряде. Первый показатель говорит нам о том, как быстро эволюционирует сам белок, а второй дает представление о фоновом уровне изменений.

Для специалистов по молекулярной эволюции соотношение Ka/Ks — поистине волшебная величина. Она позволяет сделать то, о чем Вальд мог только мечтать: ведь он не знал, сколько пуль попало в не вернувшиеся с задания самолеты. А мы можем точно определить, насколько быстро эволюционирует тот или иной белок по сравнению с фоновой скоростью изменений.

Если белок находится под действием очищающего отбора, отношение Ka/Ks будет меньше единицы. Это означает, что с учетом общего числа попаданий (Ks) мы видим меньше «пробоин» в белке (Ka), чем ожидалось бы, если бы эти попадания никак не влияли на шансы «вернуться на базу». Когда Ka/Ks меньше единицы, это значит, что белок подвергается очищающему отбору — точно так же, как не возвращались на базу самолеты, получившие повреждения в критически важных местах. Если мы сравним, например, гены мыши с соответствующими генами человека, то увидим, что Ka/Ks обычно намного меньше единицы, около 0,1 (рис. 4.1). Иными словами, из каждых 10 мутаций, изменявших белок, только одна позволяла организму и его потомкам выжить, «вернуться на базу».

Наши вычисления подкрепляют очевидный, но важный вывод, который позволяет воспроизвести модель эволюционного дартса: раз мы вполне успешно функционирующий организм, то большинство мутаций в работающих участках нашей ДНК причиняет вред, а не приносит пользу. Так же как случайные изменения в швейцарских часах скорее испортят их, чем усовершенствуют, а осколки снарядов делают самолет хуже, а не лучше. Это универсальное свойство касается любой системы, где есть связь между структурой (будь то двигатель самолета, форма белка или часовой механизм) и функцией (полет, жизнедеятельность или измерение времени). Поэтому мы можем предположить, что большинство мутаций либо никак не влияет на естественный отбор (если затрагивает нефункциональные участки ДНК), либо наносит вред.

Некоторые гены настолько чувствительны к мутациям, меняющим белок, что их показатель Ka/Ks равен нулю. Это значит, что они не допускают никаких изменений — на них действует предельно жесткий очищающий отбор. Такие гены похожи на самолеты, которые падают при попадании в любую точку, — это наши самые уязвимые гены. Любопытно, что белки, связанные с генетическими заболеваниями, обычно не относятся к этой категории белков, которые эволюционируют особенно медленно. На первый взгляд это кажется парадоксальным: разве не должны самые уязвимые к мутациям гены чаще всего вызывать болезни? Но все не так просто. Генетическим заболеванием мы называем только то, что проявляется у людей, доживших хотя бы до рождения. Если же ген настолько важен, что его мутации приводят к гибели еще на ранних стадиях эмбрионального развития, мы просто никогда не увидим таких нарушений — и они не попадут в список болезнетворных мутаций. Поэтому белки, вызывающие наследственные заболевания, обычно эволюционируют со средней скоростью: они достаточно важны, чтобы находиться под действием очищающего отбора, но не настолько критичны, чтобы их повреждение приводило к гибели эмбриона. Интересно и то, что эти белки, как правило, длиннее средних. Этот эффект можно объяснить через ошибку выборки: длинные белки, как и большие самолеты, чаще становятся мишенями просто из-за своих размеров, поэтому мы чаще обращаем на них внимание: они же вызывают больше заболеваний.

Рис. 4.1. Распределение значений Ka/Ks для 5057 генов мыши и человека. Данные представлены в двух форматах: гистограммой (слева) и диаграммой размаха (справа). По материалам статьи: Hurst, L. D., "Genetics and the understanding of selection," Nature Reviews Genetics 10 (2009): 83–93

Иногда мы встречаем гены, у которых Ka/Ks превышает единицу. Тут наша аналогия с военными самолетами США перестает работать. Такое соотношение обычно означает, что изменения в белке повышают шансы на выживание, — перед нами полезные мутации. Самолеты, в которые попали снаряды, уж точно не станут летать лучше прежнего.

Сравнивая разные виды, мы замечаем сходство между генами, которые ведут себя подобным образом. К одной из таких категорий относятся белки, участвующие в противостоянии между крупными организмами и их паразитами (будь то вирусы, бактерии или многоклеточные паразиты), а также белки самих паразитов, которые взаимодействуют с иммунной системой хозяев. Другая группа — это гены, отвечающие за взаимодействие между полами или между матерью и потомством: они тоже часто эволюционируют с невероятной скоростью.

За всеми этими случаями, как мы полагаем, кроется общая причина — конфликт интересов. То, что хорошо для паразита — будь то малярийный плазмодий или вирусы лихорадки денге и желтой лихорадки, — совсем не хорошо для нас. Отбор подталкивает их использовать наше тело как инкубатор, из которого они могут перепрыгивать на новых хозяев. Чем лучше паразит справляется с этой задачей, тем шире он распространяется. А в долгосрочной перспективе отбор благоприятствует тем хозяевам, которые либо успешнее сопротивляются роли паразитарного инкубатора, либо хотя бы меньше от этого страдают. Тут можно провести параллель с самолетами Вальда: необходимость укреплять броню — это тоже своего рода коэволюция с противником, стреляющим по бомбардировщику. Но каждое полезное изменение, закрепившееся у хозяина, просто создает новые условия для паразитов. Так мы и ведем с ними бесконечную эволюционную игру в кошки-мышки. Когда мы ищем в ДНК человеческих популяций следы положительного отбора, поразительно, как много их находится в генах, отвечающих за взаимодействие с паразитами, которых переносят комары, — возбудителями малярии, желтой лихорадки, лихорадки Ласса и других болезней. Не будь комаров, эволюция человека пошла бы совсем другим путем.

Похожая игра в кошки-мышки разворачивается и в отношениях между полами, а также между матерью и ребенком. Как мы уже видели, интересы детеныша («дай мне побольше ресурсов») не совпадают с интересами матери («нужно сохранить часть ресурсов на будущее»). Поэтому и здесь мы наблюдаем эволюционную гонку вооружений. И действительно, многие белки, участвующие в этих взаимодействиях, например плацентарный лактоген, эволюционируют с высокой скоростью.

Между самцами и самками тоже идет вечное противостояние. Возьмем, к примеру, плодовых мушек. После спаривания самки сильно меняются: становятся менее привлекательными для самцов и менее склонными к новым спариваниям, начинают активнее откладывать яйца и использовать полученную сперму. При этом продолжительность их жизни сокращается. И хотя некоторые из этих изменений могут быть полезны самке, все они явно выгодны потенциальному отцу. Мы знаем, что вызывает такие перемены: различные вещества, которые попадают в организм самки вместе со спермой при спаривании. Эти вещества производятся вспомогательными репродуктивными железами самца и называются Acps (белки придаточных желез). Что интересно, среди всех белков мушки именно эти вещества эволюционируют с наибольшей скоростью.

Этих белков удивительно много — каждый самец производит от 80 до 100 разных видов, и многие ученые посвящают всю свою жизнь изучению функций каждого из них. Например, Acp26Aa заставляет самку быстрее откладывать яйца, а Acp70A стимулирует длительное производство яиц. Особенно интересен Acp36DE, отвечающий за усвоение и хранение спермы. Этот белок необычен тем, что прикрепляется к стенке яйцевода самки рядом с входом в орган хранения спермы (в отличие от людей, мухи запасают сперму примерно так же, как хомяки набивают щеки семенами). По всей видимости, его задача — направлять сперму в это стратегически важное место.

Таким образом, мы видим, что самцы манипулируют самками в своих интересах, но можно ли считать это частью эволюционной игры в кошки-мышки? Действительно ли эти манипуляции вредны для самок? И развивают ли самки ответные адаптации? Тот факт, что спаривание сокращает продолжительность жизни самок, намекает: что хорошо для самца, то плохо для самки. Возникает вопрос: эволюционируют ли у самок механизмы защиты от токсичного действия веществ, содержащихся в семенной жидкости?

Одно из самых убедительных доказательств этой идеи представил Билл Райс из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре. Он рассуждал так: если самцы и самки действительно ведут долгую эволюционную игру в кошки-мышки, то, лишив самок возможности эволюционировать, мы должны увидеть, как самцы становятся все более агрессивными в своем воздействии на них. Для проверки этой гипотезы он поддерживал популяцию не размножавшихся прежде самок, которые не могли эволюционировать, и использовал их как матерей в каждом поколении. Их дочери не участвовали в размножении, так что женская линия не могла развивать защитные механизмы. А вот сыновья оставались в эксперименте. Таким образом, самцы могли эволюционировать, а самки — нет. Остроумное решение! Со временем приспособленность самцов возросла по сравнению с контрольной группой. При этом эволюционно неизменные самки, служившие партнершами этим самцам, страдали все сильнее: самцы спаривались все чаще, а самки после откладки яиц чаще погибали.

Тесты вроде Ka/Ks помогают нам находить в генах участки, которые можно сравнить с двигателями и кабинами самолета, — те жизненно важные части ДНК, которые эволюционируют очень медленно. В этих участках мы обнаруживаем между видами меньше различий, чем можно было бы ожидать, учитывая количество направленных в них «снарядов». Эволюция таких участков в каком-то смысле вполне предсказуема: как самолет с подбитым двигателем не вернется на базу, так и организм с критически важной мутацией не выживет. Но что можно сказать о «снарядах», которые причиняют совсем небольшой вред или вообще безвредны? Как часто они встречаются? И что происходит с эволюцией затронутых ими участков ДНК?

Как мы увидим чуть позже, последние исследования ДНК показывают: ключевую роль в нашей эволюции играют именно те мутации, которые лишь слегка снижают шансы на выживание. Они не только очень распространены, но и, в отличие от других видов, мы не можем от них избавиться. Мы вынуждены их терпеть из-за относительно небольшого размера популяции: чем меньше особей в виде, тем больше его судьба зависит от случайностей. В результате наша ДНК постепенно деградирует, а процессы в наших клетках все больше напоминают хаос на улицах города, где машины проезжают на красный свет, пешеходов то и дело сбивают, а автобусы едут не по маршруту. Таков новый взгляд на человеческую природу.

Давайте вернемся к показателю соотношения Ka/Ks, чтобы лучше в этом разобраться. Как вы уже знаете, характер эволюции ДНК показывает: большинство белков находится под действием очищающего отбора (Ka/Ks < 1) — как самолеты, которые не возвращаются на базу после попадания некоторых снарядов. Но есть и белки под действием положительного отбора (Ka/Ks > 1), и в этом случае случайные изменения, подобно удачным модификациям самолета, делают организм более приспособленным, особенно в эволюционной игре в кошки-мышки.

Но есть еще один вариант соотношения: Ka/Ks = 1.

Что же это значит? Для белка в целом такое значение предполагает нечто почти абсурдное: будто ни одна аминокислота в нем не играет важной роли. И хотя иногда мы действительно видим белки с показателем Ka/Ks = 1 при сравнении только двух видов, картина меняется, когда мы расширяем круг исследуемых видов. Имея данные по многим видам, мы можем вычислить Ka/Ks для каждого кодона по отдельности, а не только для всего белка целиком. И тогда выясняется, что внутри одного белка часть кодонов находится под действием положительного отбора (Ka/Ks > 1), а часть — под действием очищающего (Ka/Ks < 1). В среднем по гену это дает значение Ka/Ks около единицы. Чаще всего такую картину мы наблюдаем у генов, участвующих в эволюционной игре в кошки-мышки.

Теперь нужно задать более общий вопрос. Мы уже знаем, что попадания снарядов в разные части самолета имеют разные последствия, но существуют ли такие попадания, которые не влияют на самолет вообще или влияют совсем незначительно? Есть ли места, где пробоина никак не скажется на вероятности возвращения самолета на базу? То же самое можно спросить и про мутации в ДНК, причем не только в участках, кодирующих белки. Существуют ли изменения, которые почти или совсем не влияют на приспособленность организма — то есть не приносят ни особой пользы, ни особого вреда? Может быть, во многих белках одну аминокислоту можно заменить на другую без всяких последствий? И если такие замены возможны, как будут эволюционировать эти участки? А что происходит с мутациями в интронах и некодирующих последовательностях между генами?

На первый взгляд может показаться, что речь идет об одном и том же — о мутациях, которые либо никак не влияют на организм, либо влияют совсем немного. Однако с точки зрения эволюции разница между полным отсутствием эффекта и очень слабым влиянием на приспособленность оказывается принципиальной. Сегодня считается, что именно судьба мутаций с небольшим эффектом — ключ к пониманию различий между видами. Это касается и «разрастания» генома, о котором мы говорили во второй главе (увеличение числа и размера интронов, накопление ДНК между генами), и частоты возникновения мутаций.

Ключевое различие между нейтральными мутациями и мутациями со слабым эффектом заключается в том, как они эволюционируют. Скорость эволюции нейтральных мутаций зависит только от частоты их возникновения, но не от размера популяции. А вот мутации со слабым эффектом ведут себя иначе: эволюционные изменения в ДНК накапливаются быстрее в небольших популяциях (какой до недавнего времени была и человеческая). Давайте разберем это подробнее, тем более что роль случайности в эволюции малых и больших популяций часто понимают неверно.

Давайте отправимся в прошлое, в 1960-е годы: пока планета была захвачена идеями мира, любви и силы цветов, эволюционистов волновали совсем другие вопросы. Особенно их занимали две проблемы. Первая: почему внутри популяций обнаруживается так много полиморфизма? Полиморфизм — это когда в популяции существует несколько разных вариантов одного и того же участка ДНК или белка. Измерить его можно, например, определив, как часто две копии одного гена — полученные от матери и отца — различаются по последовательности ДНК. Скажем, может существовать две версии гена, кодирующего какой-нибудь фермент, которые отличаются всего одной аминокислотой. Согласно классической теории естественного отбора, для большинства генов должен существовать оптимальный вариант (гены, участвующие в играх в кошки-мышки, — особый случай). А значит, у всех особей в популяции должна быть одна и та же, лучшая версия гена и обе ваши копии этого гена должны быть одинаковыми. Но в реальности все иначе. Уже первые исследования на мухах показали, что примерно 40% их белков в популяции представлены двумя разными версиями. Это никак не согласовывалось с идеей о существовании единственного оптимального варианта.

Вторая проблема касалась скорости эволюции генов. Японский генетик Мотоо Кимура, изучив расчеты Джона Бёрдона Холдейна о скорости эволюции под действием естественного отбора, обнаружил, что белки эволюционируют слишком быстро. Ведь скорость эволюции должна ограничиваться тем, какую смертность способен выдержать вид. Возьмем, к примеру, белых и черных бабочек: изменение их соотношения в популяции происходит из-за того, что мотыльки одного цвета чаще погибают в зависимости от окраски поверхностей, на которых они отдыхают. Но Холдейн задался вопросом: что происходит, когда под действием отбора находится сразу много генов? Должен существовать предел возможных изменений — ведь не могут погибнуть вообще все особи. Холдейн рассчитал эти ограничения и определил верхний предел скорости эволюции белков. Однако расчеты Кимуры показали, что в реальности белки эволюционируют намного быстрее.

Тогда Кимура предложил простое решение обоих парадоксов. Он предположил, что существуют мутации, которые никак не влияют на приспособленность организма, а их частота в популяции меняется чисто случайно. Говоря научным языком, существует множество «нейтральных» мутаций — они не приносят ни пользы, ни вреда, они просто никак не действуют на организм.

В случае нейтральных мутаций эволюция работает не как силы ПВО, сбивающие самолеты, а, скорее, как казино: все зависит от чистой случайности.

Если предположить, что различия между нашей ДНК и ДНК шимпанзе вызваны нейтральными мутациями, то проблема избыточной смертности исчезает, ведь такая эволюция не требует никаких жертв. Заодно решается и загадка полиморфизма. Мутации, не влияющие на приспособленность, меняют частоту в популяции подобно пылинкам, парящим в воздухе комнаты. Рано или поздно они осядут на потолке или на полу, но прежде долго будут случайным образом подниматься и опускаться. Загляните в комнату в любой момент — и вы увидите пылинки, плавающие в воздухе в ожидании приземления. Точно так же, утверждал Кимура, нейтральные мутации случайным образом колеблются, то учащаясь, то становясь реже — исключительно по воле случая. Исследуйте популяцию в любой момент времени, и вы обнаружите разные версии одного и того же гена просто потому, что эти различия ни на что не влияют.

Мы уже видели, какую роль играет подобная случайность. Когда появляется новая мутация, пусть даже полезная, из-за случайного характера отбора при ее малой частоте шансы на то, что она распространится, невелики (всего 2 × процент преимущества). Когда мутация становится единственным вариантом ДНК в определенной позиции у всех особей популяции, говорят, что она «зафиксировалась» или «достигла фиксации». Однако, как показал Кимура, мутации могут становиться распространенными и фиксироваться просто по воле случая. Естественный отбор не единственный механизм изменения ДНК во времени. Эти идеи стали первым серьезным вызовом представлениям о дарвиновском отборе как единственном двигателе эволюции видов.

Давайте разберем, как это работает, на примере мутации, которая совершенно не влияет на приспособленность организма. Когда такая мутация только появляется, в геноме оказывается одна старая и одна новая версия гена. Дальше множество случайных событий может повлиять на то, станет ли эта мутация более или менее распространенной в популяции. Частично эта случайность связана с тем, как формируются половые клетки. В среднем половина потомства получает одну версию каждого гена, а половина — другую: это все равно что подбрасывать монетку. Представим, что в семье двое детей. В 25% случаев новая мутация окажется у обоих. Ее частота увеличилась (с одной копии до двух) не потому, что мутация какая-то особенная, и не потому, что несущие ее половые клетки имели преимущество. Просто ей повезло.

Влияние случая на судьбу мутаций этим не ограничивается. Подобно тому, как невезучий бомбардировщик может получить несколько попаданий, организм может случайно накопить множество мутаций, и некоторые из них могут оказаться в критически важных участках. Безвредное попадание не будет учтено в статистике, если тот же самолет получил критическое повреждение и упал. Нужно помнить и о капризах судьбы — от них никто не застрахован. Так и безвредная мутация не сможет распространиться, если появится в геноме одновременно с летальной. Также если ее носитель волею случая попадет под трамвай, то и мутация погибнет вместе с ним.

Под влиянием случайных событий частота одних нейтральных мутаций будет расти, а других — падать. Важно понять, какая скорость изменений между видами определяется только случайностью. Холдейн попытался решить эту задачу с помощью теории ветвящегося процесса — раздела математики, который рассматривает каждый возможный исход (рост, падение, отсутствие изменений и так далее) как ветвь. Именно так он получил свою оценку вероятности закрепления полезной мутации. Но Кимура пошел другим математическим путем, вдохновившись наблюдением за пылинками в воздухе.

Задача с разными версиями одного и того же участка ДНК, имеющего две разные — но одинаково эффективные — формы, оказалась удивительно похожа на то, над чем бились математики-статистики, и особенно — блестящий русский ученый Андрей Колмогоров, изучая, как со временем распространяются частицы газа. Этот раздел науки, как ни странно, так и называется — теория диффузии (от diffusion — рассеивание). Как часто бывает, к решению этой задачи разные ученые пришли независимо друг от друга. То, что физики знают как уравнение Фоккера–Планка, Колмогоров вывел самостоятельно. При этом он добавил кое-что особенное, что впоследствии очень пригодилось Кимуре: возможность проследить процесс не только вперед, но и назад во времени. Представим, как движется отдельная частица газа. Она колеблется, поднимаясь и опускаясь (для нашей аналогии важно только вертикальное движение — вверх и вниз). Если перенести эту картину на мутации, то движение вверх и вниз соответствует изменению их частоты в популяции: становится больше или меньше носителей. В генетике такие колебания называют дрейфом, хотя мне больше нравится слово «покачивание».

Поскольку мутации возникают редко, новая мутация появляется почти у самого пола нашей воображаемой комнаты. Дальше возможны два варианта: либо она «прилипнет» к полу, либо будет колебаться и в конце концов «прилипнет» к потолку. В первом случае новый вариант гена, появившись, сразу или через какое-то время исчезнет по воле случая. Во втором мутация из редкой станет частой и закрепится, опять же благодаря случайности (обратное уравнение Колмогорова как раз позволяет начать с момента закрепления и проследить процесс назад во времени). И когда такая мутация закрепляется, она становится одним из тех самых различий в ДНК, которые мы находим, сравнивая близкие виды — например, человека и шимпанзе.

Сравним это с естественным отбором на примере наших мотыльков. Там мутация тоже может из редкой стать распространенной, но не по воле случая — а потому, что черные бабочки лучше выживают на темном фоне. Судьба мутации определяется ее действием: тем, что она окрашивает мотылька в черный цвет. Если повторить этот эволюционный эксперимент с окраской бабочек, можно с уверенностью предположить, что процесс приведет к тому же результату. А вот с нейтральной мутацией все иначе: нет никаких причин, почему она должна всякий раз вызывать одни и те же изменения. Судьба нейтральной мутации никак не связана с ее влиянием на приспособленность — просто потому, что такого влияния нет. Получается, что эволюция необязательно движима естественным отбором, который закрепляет изменения через разную выживаемость и размножение (как в случае с черными и белыми мотыльками). Она может быть результатом чистой случайности — этакого генетического покачивания.

И тут Кимура задался важным вопросом: как размер популяции влияет на судьбу нейтральных мутаций в их случайном танце? В его математической модели с газовыми частицами это равносильно увеличению высоты комнаты — появляется больше пространства для движения вверх и вниз, больше случайных скачков. Высота комнаты здесь выступает аналогом размера популяции. У млекопитающих популяции обычно гораздо меньше, чем у насекомых или бактерий, просто потому, что крупные животные не могут существовать в таком количестве. В комнате с низким потолком (то есть в малой популяции крупных млекопитающих) новой частице, начинающей путь у пола, нужно совсем немного везения, чтобы добраться до потолка. А вот в высокой комнате для этого потребуется целая череда удачных событий. Заметьте, частице необязательно постоянно везет — она может колебаться и вверх, и вниз. Получается, что в малых популяциях — таких как у нас, людей, — случайный дрейф чаще приводит к возникновению различий между видами. Думаю, это вполне логично: в небольших популяциях случайности играют куда более важную роль.

Кимура нашел способ описать этот процесс еще точнее. Давайте отвлечемся от газовых частиц и представим игру на лестнице. Принципы те же самые, но такая модель может оказаться более наглядной. Представьте: число ступеней соответствует размеру популяции, а ваше положение на лестнице — частоте мутации. Если лестница состоит из 100 ступеней и вы находитесь на 20-й, это как мутация с частотой 20/100 = 0,2 в популяции. А теперь правила игры. Первое: вы перемещаетесь вверх или вниз по ступеням, подбрасывая монетку, орел означает шаг вверх, решка — шаг вниз. Второе правило: игра завершается, когда вы достигаете либо самого верха, либо самого низа. Если новая мутация опускается на нижний уровень — она исчезает и популяция возвращается к исходному состоянию, будто мутации и не было. Если же мутация добирается до верха — она закрепляется в ДНК всех членов вида и становится одним из отличительных признаков этого вида (в то время как другие виды играют в такие же игры на своих лестницах). Это и есть фиксация.

Важный момент: подбрасывание монеты в нашей игре происходит абсолютно честно — шанс выпадения орла равен 50%, как и шанс выпадения решки. В генетических терминах это означает, что наша мутация никак не влияет на приспособленность особей и все ее перемещения зависят исключительно от воли случая. И да, для дотошных читателей, которые могут заметить, что монета способна встать на ребро, — вы правы, такой шанс действительно есть (примерно 1 к 6000), но давайте условимся, что в нашей игре возможны только два исхода: орел или решка.

Раз шансы равны, первое, что мы можем понять об этой игре: находясь на любой ступеньке x, вы с одинаковой вероятностью можете шагнуть как на ступеньку выше (x + 1), так и на ступеньку ниже (x – 1). Допустим, вы стоите на пятой ступеньке — в половине случаев вы подниметесь на шестую, в половине спуститесь на четвертую. Этот принцип сохраняется с течением времени: если вы оказались на середине лестницы, то шансы в итоге добраться до самого верха или спуститься до самого низа абсолютно равны — в 50% случаев вы окажетесь наверху, в 50% внизу. Запомните это.

Теперь давайте начнем нашу игру и посмотрим, как она моделирует эволюцию новой нейтральной мутации. Когда мутация только появляется в популяции, она встречается крайне редко, поэтому мы начнем наш путь с самой нижней ступеньки. Попробуем разобраться, каковы наши шансы в итоге добраться до самого верха.

Подбрасываем монету в первый раз. Мы начали с нижней ступеньки, и, если выпадет решка (что случается в половине случаев), игра тут же закончится — мы окажемся внизу, даже не успев толком начать. С точки зрения генетики это означает, что новая мутация мгновенно исчезает из популяции. Именно поэтому для любой мутации самый опасный период — момент ее появления, когда она еще очень редка. Но если повезет и выпадет орел, мы поднимемся на вторую ступеньку. Бросаем монету снова и либо поднимаемся на третью ступеньку, либо возвращаемся на первую. Бросаем еще раз, и так далее.

Что же происходит дальше? На первый взгляд задача кажется довольно сложной. Как рассчитать вероятность того, что мы в итоге доберемся до самого верха (то есть мутация закрепится в популяции), а не скатимся вниз (то есть мутация исчезнет — либо сразу же, если первый бросок окажется неудачным, либо позже)?

Давайте рассуждать. Мы уже знаем, что, если вы находитесь на середине лестницы, то шансы добраться до верха или спуститься вниз равны — ведь игра честная. Теперь представим самый простой случай: лестница всего из двух ступеней. Вы начинаете с первой ступеньки, и у вас равные шансы либо подняться наверх, либо спуститься вниз. Первая ступенька здесь как раз посередине пути, значит, вероятность добраться до верха — 50%, или ¹/₂. А что, если ступенек четыре? Оказавшись на второй ступеньке (то есть на середине), вы имеете 50%-ный шанс достичь верха. Значит, общая вероятность добраться до верха — это ¹/₂ (вероятность достичь второй ступеньки), умноженная на вероятность подняться оттуда до конца. Мы уже выяснили, что вероятность добраться до второй ступеньки — тоже ¹/₂. Получается, что при четырех ступеньках шанс подняться с первой ступеньки до самого верха равен ¹/₂ × ¹/₂ = ¹/₄. То есть в четверти случаев, начав с первой ступеньки на четырехступенчатой лестнице, вы доберетесь до верха — и все это благодаря чистой случайности.

А что произойдет, если ступенек будет восемь, 16, 32 или 64? Та же логика работает дальше. Мы знаем, что вероятность добраться до четвертой ступеньки — ¹/₄. Значит, чтобы вычислить шанс подняться на самый верх восьмиступенчатой лестницы, нужно умножить вероятность дойти от четвертой ступеньки до верха (¹/₂) на вероятность добраться до этой четвертой ступеньки (¹/₄). Получается ¹/₈.

Здесь просматривается четкая закономерность. Если вы начнете с первой ступеньки, ваш шанс случайно добраться до верха равен единице, поделенной на общее число ступенек: при двух ступеньках — ¹/₂, при четырех — ¹/₄, при восьми — ¹/₈, при 16 — ¹/₁₆ и так далее. Если обобщить: вероятность того, что случайные перемещения приведут от одного из N ко всем N, равна 1/N. А поскольку у нас каждый ген представлен двумя копиями, в популяции размером N вероятность того, что новая мутация (появившаяся всего в одной копии во всей популяции) закрепится — то есть все копии данного участка ДНК станут новым вариантом, — только за счет случайности составляет 1/2N. Получается, что у таких видов, как мы, каждая мутация, ставшая чертой, отличающей нас от шимпанзе, должна была преодолеть 2N ступенек. Это один из ключевых выводов Кимуры, и он математически подтверждает нашу интуитивную догадку: случайные блуждания чаще приводят к закреплению мутации (превращению ее из редкой в общепринятую) в малых популяциях (низкое N), чем в больших.

Обратите внимание на важный момент: чтобы добраться от нижней ступеньки до верха, вовсе не требуется, чтобы удача сопутствовала вам постоянно. Не нужно, чтобы всегда выпадал орел. Ваш путь может выглядеть так: 1 → 2 → 3 → 2 → 1 → 2 → 3 → 4 → 3 и так далее. Вы словно порхаете вверх-вниз по ступенькам в случайном порядке. Но стоит вам оступиться с первой ступеньки (то есть спуститься с первой ступеньки на пол), игра окончена. Точно так же она заканчивается, если вам повезет добраться до самого верха.

Вот так работает нейтральная эволюция в ее базовом виде. Ее главный принцип — равная вероятность движения вверх или вниз по ступенькам, обусловленная исключительно случайностью. С естественным отбором все иначе. Его можно представить как дополнительную силу, например встречный ветер, сталкивающий вас вниз по ступенькам (это очищающий отбор, который стремится избавиться от новой мутации), или попутный ветер, подталкивающий вас вверх к следующему этажу (это положительный отбор полезной мутации, которая с каждым поколением становится все более распространенной, словно поднимаясь по лестнице).

Пока все логично. Если вы решили, что нейтральная эволюция должна играть гораздо более важную роль в малых популяциях — просто потому, что в них сильнее влияние случайных колебаний, — вы одновременно и правы, и неправы.

И тут мы подходим к неожиданному и важному открытию. Если речь идет о мутациях, которые вообще не влияют на организм, вы ошибаетесь. Но если мы говорим о мутациях с небольшим эффектом, о почти нейтральных мутациях — вы правы. И это совсем не очевидный вывод.

Если говорить о строго нейтральных мутациях, Кимура показал, что такое представление ошибочно. Звучит невероятно, правда? Казалось бы, случайные колебания просто обязаны иметь большее влияние в малых популяциях. Разве мы не убедились в этом только что?! Мы же видели, что вероятность пройти путь от редкой мутации (первая ступенька) до полного закрепления уменьшается с ростом числа ступенек — это наш результат 1/2N. Да, в этой части наши рассуждения абсолютно верны. Но мы упустили нечто важное. Кимура заметил еще кое-что. Нас ведь интересует не просто судьба одной конкретной мутации. Мы хотим понять общую скорость эволюции нейтральных мутаций, а не только то, что происходит с каждой из них по отдельности.

Мы уже знаем, что, когда новая мутация появляется в популяции, у нее есть шанс 1/2N добраться от первой ступеньки до самого верха просто за счет случайных блужданий. Но тут возникает другой вопрос: как часто такие мутации вообще возникают в популяции? К счастью, ответ нам известен. Все зависит от скорости мутирования.

Если сравнить вашу ДНК с ДНК ваших родителей, вы обнаружите изменения — обычно от 10 до 100 штук. Это новые мутации, которые есть только у вас. Самый простой способ измерить скорость мутирования — взять это среднее число: примерно 50 новых мутаций на каждого новорожденного, то есть на поколение. Но чаще используют другой показатель — то же число, но с поправкой на размер ДНК, ведь чем больше ДНК, тем больше мутаций следует ожидать. Это число принято обозначать греческой буквой μ (произносится «мю»). Оно показывает среднее количество новых мутаций, возникающих в каждом поколении в расчете на одно спаренное основание ДНК. Для целого гена соответствующая скорость будет равна μ, умноженной на число спаренных оснований в этом гене. По сути, мы просто перешли от скорости мутирования на спаренное основание к скорости на целый ген — назовем ее «μ на ген» вместо «μ на спаренное основание».

Кимура пришел к важнейшему открытию: для любого гена скорость появления новых мутаций в популяции равна произведению скорости мутирования (μ на ген) и числа копий этого участка ДНК у данного вида. У нас есть по две копии каждого гена — одна от матери, другая от отца, — поэтому если в популяции N особей, то существует 2N копий каждого гена, и любая из них может мутировать. Следовательно, в интересующем нас гене новые мутации возникают со скоростью, равной для каждого гена произведению 2N и μ.

Открытие Кимуры кажется теперь очевидным: чем больше популяция (то есть чем больше N), тем больше возможностей для появления новых мутаций, которые начнут свои случайные блуждания в разных участках ДНК. Получается больше мутаций, одновременно играющих в игру с подъемом по лестнице.

И тут мы приходим к удивительному выводу: результирующая скорость эволюции за счет случайных блужданий полностью нейтральных мутаций в любом конкретном гене совершенно не зависит от размера популяции (N).

Это легко доказать математически. Общая скорость складывается из скорости появления новых мутаций (2N умножить на μ) и вероятности того, что случайные блуждания приведут редкую мутацию к полному закреплению (1/2N). При перемножении эти две величины 2N взаимно сокращаются. Получается, что скорость эволюции строго нейтральных мутаций равна просто скорости мутирования. Поразительно! И ведь это совсем не очевидно с первого взгляда.

Иными словами, более высокая вероятность закрепления мутации за счет случайных блужданий в малой популяции в точности уравновешивается более редким появлением новых мутаций. Получается, что скорость нейтральной эволюции зависит только от одного — от того, как часто возникают новые мутации. Вот почему ошибочно думать, что случайные процессы должны играть более важную роль в малых популяциях. Да, в малых популяциях сама игра с подъемом по лестнице имеет большее значение, но зато в нее приходится играть гораздо реже.

Так почему же исходное предположение все-таки могло быть верным? Здесь мы подходим к тому, что, возможно, является одним из самых важнейших открытий в эволюционной биологии за последние полвека. Все, что мы обсуждали выше, справедливо для абсолютно нейтральных мутаций — тех, которые совершенно не влияют на приспособленность и имеют равные шансы стать более или менее частыми. Но что, если немного изменить условия задачи? Что, если новая мутация вызывает совсем небольшое снижение приспособленности? Будут ли прежние рассуждения всё еще верны? Казалось бы, такой микроскопический эффект не должен иметь значения, правда? Возьмем, например, мутацию в псевдогене — ее влияние может быть совершенно ничтожным. Скажем, нуклеотиды G и C чуть-чуть «дороже» для организма (в них на один атом азота больше), чем A и T. Может ли мутация из A в G, которая лишь слегка увеличивает энергетические затраты, реально подвергаться естественному отбору из-за своего крошечного влияния на шансы выживания? Это действительно глубокий вопрос: где проходят границы действия отбора и, соответственно, пределы совершенства?

Это важное развитие идей Кимуры принадлежит его коллеге Томоко Ота, которая в 1973 году предложила так называемую почти нейтральную теорию эволюции. Если теория нейтральности рассматривала новые мутации, никак не влияющие на приспособленность, то почти нейтральная теория пошла дальше, включив в рассмотрение мутации с минимальными эффектами. Эта работа заложила теоретический фундамент для понимания многих загадочных особенностей нашей ДНК.

И нейтральная, и почти нейтральная теория признают случайные блуждания ключевым элементом эволюции. Однако, несмотря на схожесть названий, их прогнозы разительно отличаются. Почти нейтральная теория утверждает, что в малых популяциях влияние естественного отбора ослабевает. В результате скорость эволюции в малых популяциях возрастает, поскольку слегка вредные мутации реже подвергаются отбраковке. Нейтральная же теория, как мы только что выяснили, говорит о том, что скорость эволюции не зависит от размера популяции и определяется только скоростью мутирования. Удивительно: две теории, столь схожие в своих исходных предположениях — обе считают случайные блуждания ключевым процессом, — приходят к совершенно разным выводам.

Новый взгляд на несовершенство нашего генома основан на простой идее: мы, как и другие виды с малым эффективным размером популяции, просто не в состоянии избавить свою ДНК от слегка вредных мутаций. Поэтому наш геном напоминает самолет, изрешеченный осколками в некритичных местах — на концах крыльев и в обшивке фюзеляжа.

Вы спросите: почему такое небольшое изменение в теории привело к столь разительным отличиям? Давайте снова обратимся к нашей игре на лестнице. Мы по-прежнему начинаем с первой ступеньки и хотим понять, как часто будем добираться до верха. Но теперь условия изменились — появился легкий встречный ветерок, который подталкивает нас вниз. Можно представить это и по-другому: словно мы принимаем решения в зависимости от того, как крутится колесо рулетки, — суть останется той же. Оба способа описывают одно и то же явление — вероятность спуститься на ступеньку вниз чуть выше, чем подняться на ступеньку вверх. Давайте рассмотрим подробнее модель с рулеткой.

На европейской рулетке 18 черных чисел и 18 красных. И еще одно зеленое (ноль). Допустим, вы ставите на черное. В реальной игре вы в среднем проигрываете, потому что, хотя красных и черных поровну, есть еще это зеленое число. Поэтому, ставя на красное или черное, вы имеете шанс на успех чуть меньше 50:50 (точнее, 18/37, то есть выигрываете в 48,6% случаев). В длинной игре вы неизбежно проиграете: зеленый сектор там неслучайно. Нейтральному варианту мутации соответствовала бы та же рулетка, но без зеленого. А если бы мы изменили количество красных и черных лунок (сохранив их равное число) и оставили одну зеленую, это было бы аналогично изменению степени вредности мутации: чем больше красных и черных секторов, тем ближе шансы к 50:50 и тем слабее встречный ветер очищающего отбора.

Теперь вместо правила «орел — шаг вверх, решка — шаг вниз» мы используем другое: «черное — подъем, красное или зеленое — спуск». Эта схема отлично имитирует поведение слегка вредной мутации, ведь теперь у нас уже не равные шансы на подъем и спуск. Самое интересное здесь — проследить, как меняется динамика «лестничной игры» в зависимости от высоты лестницы, которая в нашей модели соответствует размеру популяции.

В обеих моделях скорость появления мутаций одинакова — она равна 2N, умноженным на μ. Иными словами, шансы начать подъем по нашей воображаемой лестнице в обоих случаях совпадают. Но вот дальше нейтральная и почти нейтральная модели расходятся в той части, где решается судьба новой мутации: сумеет ли она добраться до самого верха?

Давайте вспомним ключевой вывод нейтральной модели: вероятность того, что новая мутация закрепится в популяции, составляет 1/2N. К этому выводу мы пришли, анализируя шансы человека, стоящего посередине лестницы: куда вероятнее он попадет — на верхний этаж или на нижний? При честном подбрасывании монеты оба варианта равновероятны. А значит, если вы только начинаете путь (как новая мутация в популяции), то у вас ровно 50% шансов подняться на следующую ступеньку и столько же — спуститься вниз и выбыть из игры.

Однако в нашей «лестничной рулетке» все работает иначе. Вероятность перехода с первой ступени на вторую составляет уже не 50%, а только 48,6%. Поэтому, если перед вами лестница всего из двух ступеней, шанс добраться до верха тоже будет 48,6%. Это наглядно показывает два важных факта: даже слегка вредные мутации могут закрепиться в популяции, но их шансы на успех ниже, чем у нейтральных.

То, что случайные колебания могут привести к закреплению слегка вредной мутации, — важное открытие, но не главный вывод Ота. Ключевое значение имеет другое: как зависит вероятность подъема с первой ступеньки на самый верх от высоты лестницы? Ота обнаружила удивительную закономерность. С увеличением числа ступеней (то есть размера популяции) шансы добраться до вершины не просто уменьшаются, как в случае с нейтральной теорией и подбрасыванием монеты, — они падают непропорционально быстро. Представьте себе легкий встречный ветерок: в случае высокой лестницы (большой популяции) его достаточно, чтобы преградить путь наверх. Но тот же ветерок почти не мешает, когда лестница короткая. Именно поэтому в малых популяциях слегка вредные мутации закрепляются намного чаще, чем можно было бы ожидать. А в больших популяциях даже слабый естественный отбор эффективно защищает ДНК от подобных изменений.

Разберем это на примере. Допустим, вы уже поднялись на вторую ступеньку. Какова вероятность, что вы доберетесь до четвертой — верхней ступеньки четырехступенчатой лестницы? В нейтральной модели все просто: шанс подняться с первой ступеньки на вторую равен шансу подняться со второй на четвертую в четырехступенчатой игре, а тот, в свою очередь, равен шансу подняться с четвертой на восьмую в восьмиступенчатой игре, и так далее. Если обобщить: когда вы находитесь на ступеньке x, то есть на середине пути, вероятность подъема от x до 2x (верхнего этажа) равна вероятности спуска от x до нуля (нижнего этажа). И эта вероятность не зависит от того, чему равно x. Следуя этой логике, мы приходим к выводу, что шанс подняться с первой ступеньки до самого верха, преодолев все 2N ступеней, составляет 1/2N. Однако все это перестает работать, когда мы имеем дело не с подбрасыванием монеты, а с эволюционной рулеткой.

В нашей «рулеточной» версии лестничной игры вероятность подъема со второй ступеньки на четвертую тоже оказывается меньше 50%. Но что действительно важно — она ниже, чем вероятность подъема с первой ступеньки на вторую. То же самое происходит и дальше: шансы подняться с четвертой ступеньки на восьмую еще меньше, чем со второй на четвертую. Этот неочевидный на первый взгляд результат — ключ к революционному открытию Ота. Он демонстрирует удивительную закономерность: хотя вредные мутации и могут закрепиться в популяции благодаря случайным колебаниям, в малых популяциях (там, где лестница короче) вероятность такого закрепления возрастает не просто значительно, а непропорционально сильно.

Давайте попробуем понять этот результат с помощью более наглядного примера. Представьте, что вы пришли в казино с определенной суммой в кармане — допустим, 10, 100 или 1000 долларов. Каждый раунд вы ставите доллар на черное. Выигрывая, получаете доллар прибыли плюс возврат своей ставки, проигрывая — теряете поставленный доллар. Игра заканчивается в двух случаях: либо когда вы остаетесь без денег, либо когда удваиваете начальную сумму. По сути, это та же ситуация, что и с началом пути с середины лестницы.

Представьте два сценария: в одном у вас 10 долларов, в другом — 1000. В обоих случаях вы ставите по доллару. Где больше шансов удвоить капитал, а не уйти ни с чем? При подбрасывании монеты это не имеет значения: вероятность удвоить деньги всегда равна вероятности их потерять — 50 на 50, независимо от начальной суммы. А вот в рулетке все иначе. Начав с небольшой суммы, вы гораздо вероятнее удвоите свой капитал, чем если начнете с крупной (хотя в любом случае проигрыш вероятнее выигрыша). Скажем, если вы начнете с пяти долларов, ваши шансы удвоить сумму хоть и меньше 50%, но вполне реальны — достаточно пары удачных ставок. А вот вероятность превратить 50 000 в 100 000 долларов, ставя по доллару, практически равна нулю.

Я смоделировал игру в рулетку, чтобы получить более точные данные. При вероятности выигрыша 48,6% на каждом вращении картина получается такая: начав с пяти долларов, вы примерно в 40% случаев сможете удвоить капитал, если вовремя остановитесь (то есть как только достигнете 10 долларов). А вот если начать с 50 долларов и играть до достижения либо 100, либо полного проигрыша, шансы на успех при ставках по доллару падают до 5%. Удвоить же 100 долларов удается крайне редко — всего в 0,5% случаев. При честном подбрасывании монеты все эти вероятности были бы одинаковыми — 50 на 50. Но то самое зеленое поле на рулетке меняет всю картину. Казино прекрасно это понимают: когда игроку везет, его начинают угощать бесплатными напитками, лишь бы он продолжал игру. Ведь чем дольше играешь, тем выше вероятность в конце концов скатиться на самый нижний этаж. Мораль проста: не стоит проводить жизнь за рулеткой. Если после нескольких раундов фортуна улыбнулась, уходите, пока везет.

Как же это отражается на общей скорости эволюции? Мы уже знаем, что в нейтральной и почти нейтральной моделях скорость появления новых мутаций одинакова. Однако в больших популяциях слегка вредные мутации гораздо чаще «проваливаются» на нижний этаж, то есть последовательность ДНК сохраняется неизменной и эволюции не происходит. В отличие от нейтральной модели, здесь работает интересная закономерность. Хотя в больших популяциях новые мутации возникают чаще (помните формулу 2N × μ), это не компенсирует сниженную вероятность их закрепления. В результате общая скорость эволюции в больших популяциях оказывается ниже — они просто эффективнее отсеивают мутации, которые работают против организма, пусть даже совсем немного. Почему так происходит? Все просто: если на каждой ступеньке шансы против вас, то до верха высокой лестницы добраться труднее, чем до верха короткой. И неважно, что вы уже на полпути, — законы вероятности неумолимы.

Как же все выглядит на практике? Действительно ли такой механизм работает для мутаций, которые оказывают совсем незначительное негативное влияние? В рамках почти нейтральной теории мутации обычно делят на три типа. К первому относятся мутации с настолько слабым эффектом, что их судьба ничем не отличается от судьбы абсолютно нейтральных мутаций. И в этом есть логика: в популяции любого размера должны существовать настолько незначительные изменения, что естественный отбор просто неспособен уловить разницу между вариантами. Если вернуться к нашей аналогии с лестничной игрой, это все равно что играть в рулетку, где на миллионы или миллиарды красных и черных полей приходится всего одно зеленое. В такой ситуации шансы на выигрыш практически равны 50:50. По предсказаниям Ота, скорость эволюции таких мутаций практически совпадает с скоростью мутирования μ — точно так же, как у строго нейтральных мутаций. Именно поэтому мы называем их фактически нейтральными.

Второй тип включает мутации настолько вредные, что у них практически нет шансов закрепиться в популяции путем случайных колебаний. В терминах нашей игры это как играть в рулетку, где вероятность выигрыша в каждом раунде намного ниже 50%. Такие мутации мы просто называем вредными или опасными. Их можно сравнить со снарядами, попадающими в двигатель самолета, хотя к этой категории относятся и менее очевидные изменения — те, что могут некоторое время сохраняться в популяции, но рано или поздно неизбежно отсеиваются естественным отбором.

И наконец, существует промежуточная категория мутаций. В эволюционной игре у этих мутаций шанс на успех почти равен 50% — они могут закрепиться в популяции за счет случайных колебаний, но их влияние все же достаточно заметно, чтобы не считать их фактически нейтральными. Такие мутации способны достичь фиксации, но общая скорость их эволюции чуть ниже базовой скорости мутирования. В научной литературе их называют слабо вредными или слегка вредными мутациями, эти термины используются как синонимы.

Так где же проходит граница? Насколько близкими к 50% должны быть шансы мутации закрепиться, чтобы считать ее фактически нейтральной, а не слегка или полностью вредной? Ключевой вывод из расчетов Ота состоит в том, что для любой мутации ее принадлежность к одной из трех категорий (иначе говоря, пропорция красных и черных полей к одному зеленому) зависит от размера популяции — по тем причинам, которые мы только что разобрали. В больших популяциях — где лестница длиннее — даже мутации с минимальным вредным эффектом чаще отсеиваются естественным отбором. Большие популяции лучше сохраняют «совершенство», избавляясь даже от малейших неблагоприятных изменений. А вот малые популяции с этим справляются хуже: им сложнее избавиться от слегка вредных мутаций. В результате их геном оказывается похож на самолет с множеством пробоин в некритичных местах.

Математическая диффузионная теория позволяет выразить эти закономерности в конкретных числах. Ключевую роль здесь играют два параметра. Первый — это численность особей определенного вида. Впрочем, если быть точнее, решающее значение имеет не просто количество особей, а так называемый эффективный размер популяции. Например, если в популяции размножаются не все самцы, а только некоторые, то фактическая численность и эффективный размер популяции будут различаться. Хотя это может показаться чисто техническим моментом, ради точности мы будем использовать именно этот показатель, обозначаемый как N_e. Кстати, в кругах эволюционных биологов споры вокруг N_e не утихают до сих пор.

Второй важный параметр — это степень снижения приспособленности, вызванного новой мутацией. В наших аналогиях это сила встречного ветерка или соотношение красных и черных ячеек к одной зеленой на рулетке. Этот показатель обозначается буквой s и измеряет силу отбора против мутации относительно исходного варианта того же участка ДНК.

Для одноклеточных организмов коэффициент s можно измерить в лаборатории. Берем штамм без мутации и даем популяции вырасти от нескольких клеток до большой колонии (заметьте, это не подъем по нашей метафорической лестнице, а просто рост численности; хотя, если хотите, можно сказать, что меняется количество ступеней). Затем измеряем скорость роста, например число клеточных делений в час. После этого проводим такой же эксперимент с идентичным штаммом, но уже несущим мутацию. Сравнивая скорости роста — с мутацией и без нее, — мы видим, как мутация влияет на способность клеток к делению. Современные лабораторные методы позволяют фиксировать крошечные различия — всего в 0,1% скорости роста. Это поразительная точность, но даже ее недостаточно, чтобы напрямую измерить те микроскопические различия в приспособленности, которые рассматривает почти нейтральная теория на нижней границе своего диапазона. Малое значение s может быть настолько близко к равным шансам, что соотношение составит, скажем, 49,9999999 к 50,0000001 — это намного меньше, чем доступная нам для измерения разница в 0,1%.

Теория Ота утверждает принципиально важную вещь: для любой вредной мутации ее попадание в одну из трех категорий определяется эффективным размером популяции. Мутация считается фактически нейтральной, если ее негативное влияние (s) существенно меньше, чем 1/(2N_e). (Двойка появляется здесь потому, что каждый наш ген представлен двумя копиями.) И наоборот, если снижение приспособленности s заметно превышает это значение (s > 1/(2N_e)), мутация относится к категории вредных и не имеет шансов распространиться и закрепиться в популяции. Это как в нашем примере с рулеткой: начав с крупной суммы и делая ставки по доллару, вы практически обречены на проигрыш. Между этими крайностями находятся слегка вредные мутации, снижающие приспособленность примерно на 1/(2N_e). Они могут закрепиться в популяции, хотя вероятность этого немного ниже, чем μ — скорость фиксации для фактически и строго нейтральных мутаций.

Давайте уже отложим в сторону абстракции и посмотрим на конкретные числа. По современным оценкам, эффективный размер человеческой популяции составляет около 10 000–20 000 особей. Услышав это впервые, многие возмущаются: «Какая глупость! Нас же миллиарды, и численность продолжает расти!» Да, сейчас это так. Но когда формировались различия между нами и нашими ближайшими родственниками — шимпанзе, людей было намного меньше. А нынешние миллиарды появились слишком недавно, чтобы успеть повлиять на эволюционные процессы. Что это значит на практике? Мутация, снижающая приспособленность всего на одну миллионную, для человека попадает в категорию «фактически нейтральных». Почему? Потому что у людей величина 1/(2N_e) составляет примерно 1/30 000, или около 0,0003. Если влияние мутации на приспособленность значительно меньше этого значения, она будет считаться фактически нейтральной. Чтобы естественный отбор начал «замечать» мутацию и препятствовать ее закреплению, она должна снижать приспособленность минимум на 0,0003 (если принять среднюю приспособленность за единицу).

И здесь мы подходим к самому интересному: та же самая мутация у бактерий, чья численность измеряется миллиардами, попадет в категорию «вредных» и не будет иметь ни малейшего шанса закрепиться. Многие виды бактерий намного эффективнее нас избавляются от вредных мутаций, просто потому что их эффективный размер популяции огромен. Представьте себе: даже мутации, снижающие приспособленность всего на 0,000000001, все равно будут «видны» для отбора и будут вычищаться из популяции! Мне до сих пор трудно осознать, как высока эффективность отбора у бактерий. Но факт остается фактом: в видах с огромными популяциями естественный отбор работает с поразительной точностью, тогда как у таких видов, как мы, он действует куда более грубо.

Что же получается в итоге? В малых популяциях гораздо больше мутаций попадает в категории фактически нейтральных или слегка вредных. Такие мутации могут случайным образом распространяться и закрепляться в популяции. Именно поэтому виды с небольшим эффективным размером популяции — такие как человек — способны эволюционировать быстрее, чем более многочисленные виды. Но не спешите радоваться: ускоренная эволюция не прогресс, а скорее деградация. Если вернуться к нашей аналогии с самолетом: пробоина на кончике крыла рано или поздно приведет к крушению бактериального самолета, а вот наш продолжит полет, постепенно накапливая эти мелкие повреждения.

Как же все это связано с нашим геномом? Обычно, говоря о мутациях, мы представляем себе замену одной пары оснований ДНК на другую, например C на G. Но почти нейтральная теория не ограничивается таким узким пониманием мутаций. Она рассматривает любые изменения в ДНК, которые поначалу редко встречаются в популяции. Давайте мыслить шире: мутации — это не только замена одного нуклеотида другим. Это еще и появление новых фрагментов ДНК, которые не несут для нас никакой полезной функции. И вот здесь мы, как и другие крупные организмы с малыми популяциями, оказались практически бессильны: мы не могли помешать этим бесполезным участкам распространиться и закрепиться. Может, именно поэтому структура и работа нашего генома так несовершенны? Как мы увидим дальше, именно этим объясняется, почему наша ДНК напичкана «мертвыми» прыгающими генами (это похожие на вирусы участки ДНК, способные самостоятельно перемещаться по геному, их еще называют транспозонами), тогда как ДНК бактерий почти целиком состоит из генов, кодирующих белки. Та же теория может объяснить, почему столь большие части нашей ДНК проявляют активность, но не имеют очевидной функции. Впрочем, об этом мы поговорим в следующей главе.

Томоко Ота открыла фундаментальный закон природы. В малых популяциях естественный отбор плохо справляется с выбраковкой мутаций, которые наносят незначительный вред. Если микроскопические организмы с их огромными популяциями способны эффективно очищать свои геномы даже от минимально вредных изменений, то мы таким умением похвастаться не можем. Для нас эволюция несовершенства — неизбежность. Но как это связано с размером нашей ДНК и принципами работы наших клеток?

Нам нужно взглянуть на мутации шире, не ограничиваясь одной лишь заменой спаренных оснований, ведь мутацией может быть и появление нового участка ДНК, и его потеря. Поначалу такое изменение затрагивает лишь один фрагмент ДНК и встречается редко, потому что оно сложнее простой замены одного нуклеотида на другой. Как мы скоро увидим, именно накопление таких слегка вредных «приобретений» объясняет, почему наша ДНК раздута, тогда как геномы дрожжей и бактерий остаются стройными и подтянутыми. Наша ДНК забита генетическим мусором и работает из рук вон плохо. Если представить наши клетки в виде городов, то это будут города, в которых царит хаос: машины проезжают на красный свет, повсюду сломанные пожарные гидранты, а дорожные происшествия случаются на каждом шагу.

Давайте разберемся с классификацией мусора. Есть мусор, который мы выносим на помойку. Его забирают мусоровозы и отправляют на свалки или мусоросжигательные заводы. Но есть и другой вид мусора: старые вещи, которые мы храним на чердаках и в гаражах. Это уже хлам. Его мы не спешим выбрасывать, ведь он особо не мешает. Это не протухшие остатки ужина недельной давности, а просто ненужные вещи. Так вот, наша ДНК забита как раз таким хламом. И это совсем не то же самое, что геномный мусор — вредные мутации, которые рано или поздно удаляются из популяции великим мусорщиком под названием «очищающий отбор».

Как же это связано с раздуванием генома — явлением, которое мы обсуждали во второй главе, когда говорили об огромных интронах и обширных участках ДНК между генами? Представьте, что происходит, когда дублируется неважный участок ДНК или когда в геном встраивается новый фрагмент, который особо ничему не мешает (этим фрагментами часто становятся прыгающие гены). Конечно, такая случайная вставка может слегка снизить приспособленность — все-таки приходится тратить энергию на ее копирование при каждом делении клетки, да и работа соседних генов может немного нарушиться. Но чаще всего эффект оказывается минимальным. И вот в чем загвоздка: для крупных организмов вроде нас, с нашими малыми популяциями, эти изменения настолько незначительны, что мы просто не можем от них избавиться. По сути, мы просто складываем их в «гараж» или на «чердак» нашего генома и благополучно о них забываем.

А вот у бактерий, дрожжей и других одноклеточных все иначе. Благодаря огромным популяциям естественный отбор работает у них с поразительной эффективностью, доводя их геномы до совершенства. В своей безупречно организованной, свободной от хлама жизни эти микроорганизмы безжалостно избавляются от всего лишнего. Поэтому, как следует из почти нейтральной теории, нет ничего удивительного в том, что у таких видов, как мы, — крупных организмов с исторически небольшими популяциями — геном переполнен генетическим хламом.

В этой простой идее скрывается потенциал мощной объединяющей теории. Взгляните на все эукариоты — организмы, клетки которых, в отличие от бактерий, имеют ядро. От одноклеточных дрожжей до таких крупных существ, как мы, — у всех прослеживается четкая закономерность. Майк Линч из Университета штата Аризона обнаружил удивительную вещь: эффективный размер популяции предопределяет множество параметров — количество и размер интронов, протяженность участков между генами, долю «мертвых» и распадающихся мобильных элементов (тех самых похожих на вирусы генов, которые умеют перемещаться по геному). И все эти показатели меняются в одном направлении: чем меньше эффективный размер популяции, тем больше в геноме всего, что похоже на генетический хлам (рис. 5.1). Наш геном огромен, наши интроны велики и многочисленны, расстояния между генами внушительны, а количество отмерших и разрушающихся прыгающих генов зашкаливает. У одноклеточных дрожжей ничего этого нет. Получается, мы — настоящие генетические Плюшкины, а они — педантичные минималисты.

Конечно, закономерности не абсолютны. У некоторых групп организмов, например у ряда насекомых, плотность интронов (их число на единицу длины кодирующей части гена) остается постоянной, хотя средний размер интронов может меняться. Встречаются и любопытные исключения: например, у китов, несмотря на их крошечные популяции, интроны чуть меньше наших — вопреки ожиданиям. Важную роль играет и энергетический фактор. У летающих позвоночных — летучих мышей и птиц — интроны обычно невелики. Вероятно, все дело в энергетической «цене» полета: этим видам необходим более жесткий контроль над расходом энергии, поэтому отбор против длинных интронов действует сильнее. Однако в целом картина предельно ясна: многие показатели не только меняются согласованно друг с другом, но и коррелируют с эффективным размером популяции. Даже если учесть «шум» в данных и тот факт, что родственные виды обычно похожи, общая тенденция сохраняется: чем меньше популяция, тем крупнее интроны. Все это прекрасно укладывается в модель, согласно которой главная проблема нашей ДНК — неспособность избавиться от генетического хлама, не оказывающего на нас особого влияния. В итоге мы, как заядлые барахольщики, забиваем «чердаки и гаражи» своего генома ненужными и в то же время не поддающимися утилизации вещами.

Эта модель помогает понять и то, почему размеры интронов различаются между генами внутри нашего генома. В наиболее активных генах интроны обычно короче — видимо, потому что отбор сильнее давит на них, заставляя оставаться компактными. И это логично: транскрипция длинных интронов в часто работающих генах потребовала бы слишком много ресурсов. Поэтому внедрение лишней ДНК в такие гены чаще попадает в категорию «просто вредных» мутаций, чем такая же вставка в редко используемые гены. Впрочем, с размерами интронов все не так-то просто. Иногда естественный отбор, наоборот, поддерживает длинные интроны. Предполагается, что это помогает контролировать время активации определенных генов. Но речь здесь идет о различиях внутри одного генома. Почти нейтральная теория в первую очередь объясняет различия между геномами разных видов. Хотя стоит отметить, что эффективность отбора неодинакова в разных участках генома, и у некоторых видов в областях с более эффективным отбором интроны действительно короче.

Рис. 5.1. Чем меньше эффективный размер популяции (N_e), тем больше расстояние между генами, размер интронов и их плотность. Здесь средний размер интронов — это их средняя длина; расстояние между генами — общая протяженность ДНК между кодирующими участками; а плотность интронов — среднее количество интронов в генах, которые их содержат. Точки на графике обозначены первыми буквами латинских названий рода и вида: Pp — Pristionchus pacificus, Ce — Caenorhabditis elegans, Dp — Daphnia pulex, Hm — Heliconius melpomene, Dm — Drosophila melanogaster, Mm — Mus musculus, Pt — Pan troglodytes, Hs — Homo sapiens, Cr — Chlamydomonas reinhardtii, Os — Oryza sativa, Zm — Zea mays, At — Arabidopsis thaliana, Tb — Trypanosoma brucei, Dd — Dictyostelium discoideum, Pte — Paramecium tetraurelia, Pf — Plasmodium falciparum, Sp — Schizosaccharomyces pombe, Sc — Saccharomyces cerevisiae, Np — Neurospora crassa

Пожалуй, самый серьезный вызов представлению о геноме как о гараже, заполненном бесполезным хламом, бросил проект ENCODE. Его участники попытались определить, какие участки нашего генома являются функциональными, то есть выполняют какую-то работу в клетке. Их критерии были предельно широкими: функциональным признавался любой участок ДНК, который когда-либо считывается, с чем-то связывается или просто находится по соседству с местом каких-либо взаимодействий. По такому определению «функциональными» оказались целых 80% нашей ДНК. На этом основании исследователи заявили, что представление о «мусорной» ДНК можно считать опровергнутым, ведь почти вся цепочка чем-то занята.

Исследователи сделали удивительное открытие: почти 75% нашей ДНК транскрибируется в РНК. А истинное значение может оказаться еще выше — более 90%. Это стало настоящим откровением. Однако из всех этих транскриптов только 4% отвечают за создание белков. Остальные производят некодирующие РНК. На этом основании ученые выдвинули предположение о существовании целого скрытого мира функциональных некодирующих РНК.

Так кто же прав? Можно было бы решить, что это просто очередной академический спор, который не выходит за пределы научного сообщества. Но это совсем не так. Чтобы понять причины генетических заболеваний и научиться с ними бороться, мы должны точно знать, какие участки генома являются функциональными — то есть такими, изменение которых может нам навредить. И вот еще важный вопрос: можем ли мы внедрять новый ген для улучшения здоровья человека в любую точку ДНК? Или такое вмешательство нарушит важные функции организма и только ухудшит состояние пациента?

Эта громкая цифра — 80% — вызвала немалое удивление среди эволюционистов. Ведь почти нейтральная модель предполагает другое: что лишь небольшая часть нашей ДНК выполняет важные для естественного отбора функции. В основном (примерно на две трети) она заполнена древними прыгающими генами, встроившимися вирусами и тому подобным генетическим мусором. По мнению Майка Линча и его коллег, эти элементы сохранились в геноме не потому, что они полезны, — просто организм неспособен от них избавиться. Как же разрешить это противоречие?

На самом деле представители двух лагерей говорят о разных вещах — все дело в том, что они по-разному определяют понятие «функциональный». Для проекта ENCODE функциональность определяется наличием клеточной активности. Сторонники почти нейтральной теории, в свою очередь, считают функциональными только те участки ДНК, которые сохранились в ходе эволюции, — то есть те, что остались неизменными, потому что выполняют важную для организма работу (как это показывает тест Ka/Ks).

Признаться, подход ENCODE мне совсем неблизок. И вот почему. Допустим, мы наблюдаем некое молекулярное взаимодействие — молекула А сталкивается с молекулой В. Возможно, это действительно адаптация и столкновение А с В жизненно важно для клетки. Но давайте представим аналогию: пешеход переходит улицу, и тут его сбивает автомобиль. Следуя логике ENCODE, пришлось бы заключить, что адаптивная функция автомобилей — подбрасывать людей в воздух. Более того, по мнению представителей ENCODE, все прохожие, находившиеся рядом с местом происшествия, тоже функционально значимы для этого взаимодействия — просто потому, что они были поблизости. Получается, что по определению ENCODE любое взаимодействие автомобиля с пешеходом функционально, независимо от того, случайное оно или нет. Эволюционисты с этим не согласны, и я тоже. В эволюционной биологии «функциональный» означает не просто «выполняющий какое-то действие», а «находящийся под давлением отбора для выполнения определенной функции», то есть это не случайное явление.

Идея о случайных взаимодействиях может показаться странной, но она подтверждается серьезными экспериментами. Рассмотрим такой опыт. Берем ген, который кодирует белок, заставляющий клетку светиться. Благодаря этому мы можем увидеть собственными глазами, работает ген или нет. Такие гены называют репортерными — они как бы докладывают нам, идут ли процессы транскрипции и трансляции. Теперь присоединим к репортерному гену цепочку случайной ДНК, прямо перед ним. Дело в том, что ДНК перед геном служит своего рода переключателем, который включает и выключает ген. И вот вопрос: если мы поместим в клетку эту конструкцию из случайной ДНК и репортерного гена, как часто клетка будет светиться? Иными словами, насколько вероятно, что случайный фрагмент ДНК сработает как включатель? Важно помнить: это совершенно случайная ДНК, она не прошла эволюционный отбор, чтобы обеспечивать экспрессию белка. Если случайные взаимодействия ДНК — обычное дело, мы будем часто наблюдать свечение. И если такие случайности встречаются часто, мы не можем автоматически считать любое наблюдаемое явление результатом естественного отбора.

Подобный эксперимент — и его разновидности — проводили на бактериях, дрожжах, человеческих клетках и мушках. И везде результат один: случайные последовательности ДНК удивительно часто работают как переключатели. Вот показательный пример: когда в дрожжи ввели множество случайных фрагментов ДНК длиной в 120 спаренных оснований, примерно половина из них запустила производство светящегося белка. А если поместить в дрожжевые клетки человеческую ДНК — даже в перевернутом виде, — транскрибируется более 99% последовательности. Конечно, природные переключатели в ДНК работают эффективнее, но и случайная активация происходит довольно часто. Что касается РНК, которые образуются из межгенных участков ДНК в дрожжах, то практически для всех них нельзя исключить, что они — просто результат случайной транскрипции.

Сегодня мы знаем: для эволюции генной экспрессии одинаково важны два процесса — как подавление случайной транскрипции, так и обеспечение нужной. Это хорошо видно, если сравнить картину работы генов у современных дрожжей с тем, что происходит со случайной ДНК. У генов, прошедших эволюционный отбор, мы видим более высокий уровень экспрессии, меньше транскрибируемых участков и реже встречаем считывание с обеих цепей ДНК. Похоже, что дрожжи в процессе эволюции выработали способность подавлять случайную экспрессию — именно это позволяет добиться высокого и точного уровня экспрессии действительно важных транскриптов.

Ученые провели похожие эксперименты, чтобы выяснить, как часто случайные транскрипты проходят через сплайсинг. Оказалось, что побочные РНК, полученные из человеческой ДНК в дрожжевых клетках, подвергаются сплайсингу примерно с той же частотой, что и собственные гены дрожжей. В каждом таком случае наблюдается активность, которую сторонники ENCODE сочли бы доказательством функциональности. Но я сказал бы иначе: иногда случайность — это просто случайность.

Все эти эксперименты показывают, что многие биохимические процессы могут быть случайными. Но нас интересует другое: какие участки нашего генома, сформированного эволюцией, действительно функциональны? Иными словами, какие изменения в геноме — от замены единственного нуклеотида до потери или приобретения целых фрагментов ДНК — могут всерьез повлиять на жизнеспособность организма? Такие изменения могут происходить разными путями, например когда в нашу ДНК встраивается вирус.

Подойти к решению этого вопроса можно несколькими способами. Один из них — генетический эксперимент, в котором мы удаляем предположительно важный участок ДНК. Такое удаление называется нокаутом. Если речь идет о генах, есть и другой вариант: оставить ген на месте, но заблокировать его транскрипцию в РНК. Создавая нокауты отдельных генов, мы можем разобраться в их назначении. Принцип прост: сравниваем организм в двух состояниях — с работающим геном и без него (или без продукта его работы). Это похоже на игру «найди отличия». Или, как мы уже видели в предыдущей главе, можно определить параметр s — то есть силу отбора после удаления гена, — наблюдая за ростом организмов в лаборатории.

У такого подхода есть серьезное ограничение: он вполне может убедительно показать функциональность участка ДНК, но отрицательный результат часто бывает обманчив. Возьмем, к примеру, дрожжи: все указывает на то, что их гены, кодирующие белки, жизненно необходимы. Практически для всех этих генов показатель Ka/Ks меньше единицы — верный признак того, что они находятся под давлением естественного отбора. Однако в лабораторных условиях удаление многих генов либо вообще никак не проявляется, либо дает лишь слабый эффект. Означает ли это, что эти гены на самом деле неважны, несмотря на все эволюционные свидетельства их значимости?

Ответ однозначен — нет. И вот в чем загвоздка: мы неспособны измерить те тончайшие различия в приспособленности, которые важны для эволюции. Изменения могут быть настолько незначительными, что мы их просто не замечаем, но от этого они не становятся менее важными. Не забывайте: в видах с большими популяциями естественный отбор может работать даже с мутациями, дающими крошечное преимущество. А в лабораторных условиях уловить такой тонкий отбор практически невозможно.

Есть у нас и более общая проблема с так называемыми ложноотрицательными результатами — речь о генах, которые при удалении вроде бы никак не влияют на организм, но на самом деле выполняют важные функции. Несколько лет назад я исследовал эту проблему на дрожжах. Нас с коллегами интересовало, почему у дрожжей можно удалить множество генов — по одному за раз — и клетка при этом прекрасно себя чувствует. Ответ оказался простым. Большинство генов, которые в лабораторных условиях кажутся бесполезными при выключении, попросту не нужны дрожжам, живущим в лаборатории: все дело в тепличных условиях, которые мы создаем для их выращивания.

«Несущественные» гены часто кодируют способность усваивать определенный тип пищи, отсутствующий в лабораторной диете. Также они теряют свою важность, когда конечный продукт метаболического пути уже содержится в рационе организма. Это можно сравнить с ситуацией, когда вы берете организм, способный синтезировать витамин С, насыщаете его рацион этим витамином, а затем удивляетесь, почему клетка с выключенным геном GULO прекрасно себя чувствует. Конечно, ей не нужно самостоятельно производить витамин С, если она получает его в избытке извне. Представьте: я отправляю вас в солнечное и засушливое место и вы, чувствуя себя одинаково комфортно как с дождевиком, так и без него, делаете вывод, что дождевики вообще бесполезны, — это была бы точно такая же ошибка.

Отсутствие очевидной функции может просто означать, что она не нужна в данных конкретных условиях. Другие эксперименты на дрожжах показывают: стоит изменить условия, и отсутствие гена тут же даст о себе знать. Но проблема никуда не девается: даже если удаление элемента не производит заметного эффекта, это вовсе не значит, что удаленный элемент бесполезен при любых обстоятельствах. К тому же у этого подхода есть еще один недостаток: сам процесс выключения гена может оказаться причиной наблюдаемых эффектов — в таком случае мы имеем дело с ложноположительными результатами. Для некоторых методов исследования это, как известно, является распространенной проблемой.

Пожалуй, лучший способ определить, действительно ли участок ДНК выполняет важную для отбора функцию, — проследить, в какой степени он сохраняется в ходе эволюции. Ведь если ДНК нефункциональна, а ее активность случайна, она вряд ли сохранится. Именно поэтому для большинства генов соотношение Ka/Ks меньше единицы — аминокислоты сохраняются лучше, чем можно было бы ожидать при фоновой скорости эволюции. Исследователи несколькими независимыми методами оценивали функциональность нашего генома в целом, не ограничиваясь только белок-кодирующими областями. Они анализировали степень консервативности последовательностей и оценивали реальные возможности действия отбора. Данные о частоте мутаций в популяциях тоже показательны: если действует отбор, мутации обычно редки и находятся на нижних ступенях воображаемой лестницы — они словно движутся против ветра естественного отбора. Какой бы метод ни применялся, результаты всегда похожи: от нескольких процентов до примерно 15% нашей ДНК находится под действием отбора, сохраняющего ее полезные свойства. Можно с уверенностью говорить, что функциональна приблизительно десятая часть нашей ДНК. До 80% эта цифра не дотягивает никогда.

У всех методов есть свои изъяны, и многие спотыкаются на одном и том же: как классифицировать мутации в тех участках генома, где важно само наличие ДНК, но не ее конкретный состав? Возьмем, к примеру, последовательности GGC, GGT, GGA и GGG — все они кодируют аминокислоту глицин. В этом случае нам жизненно необходим нуклеотид в третьей позиции (A, C, T или G), но не так важно, какой именно из четырех там окажется. Главное — присутствие, а не конкретный «исполнитель». И хотя такой отбор — на присутствие, а не на конкретный вариант — действительно работает, мы все равно увидим, как эволюция отметает мутации, удаляющие третий нуклеотид, даже если ей безразлично, какой именно нуклеотид займет это место. Совершенно непонятно, могут ли подобные эффекты объяснить, почему, скажем, наши интроны и межгенная ДНК длиннее мышиных.

Почти нейтральная модель не только проливает свет на эволюцию анатомии генома, но и помогает понять, как геном себя ведет. С ее помощью можно разобраться и в том, насколько случайна или неслучайна активность нашего генома. Как мы уже видели, случайное образование РНК из произвольных участков ДНК — явление весьма распространенное. Если верна оценка, что лишь 10% генома функциональны, то многие другие взаимодействия и процессы в клетке, вероятно, тоже представляют собой своего рода «биологические ДТП». У видов вроде нашего, чей геном раздулся из-за малой численности популяции, способность контролировать работу генной экспрессии, похоже, снижена, а значит, таких «аварий» должно быть больше. Так что же, наши клетки — это что-то вроде хаотичных городов, где правила дорожного движения соблюдаются не всегда? Или за всей этой сложностью клеточной биологии все-таки кроется определенная логика?

В поисках ответов на эти вопросы исследователи заинтересовались явлением, которое можно назвать альтернативной обработкой генов. В хрестоматийной версии все происходит по строгому сценарию. ДНК начинает считываться с определенной точки. Процесс транскрипции РНК тоже завершается в строго отведенном месте, после чего к молекуле пришивается хвостик из А-оснований, так называемый поли(А)-хвост. Затем РНК проходит через сплайсинг — как правило, единственным стандартным способом — и превращается в зрелую матричную РНК. Дальше эстафету подхватывает рибосома: она безошибочно находит стартовый кодон ATG и прекращает работу на первом же стоп-сигнале. Финальный штрих — белок аккуратно сворачивается и отправляется по нужному адресу внутри клетки.

Если бы все было так просто! На самом деле считывание гена может начинаться в разных точках, это называется альтернативной инициацией транскрипции. Трансляция тоже стартует с разных участков мРНК, а цепочки А-нуклеотидов пришиваются к концам РНК как попало. При сплайсинге генов мы получаем целый букет разных вариантов, а во время трансляции нередко проскакиваем стоп-сигнал и продолжаем синтез дальше. То и дело возникают ошибки: не те аминокислоты встраиваются в белок, не те нуклеотиды попадают в РНК, белки неправильно сворачиваются и отправляются не по адресу. Рибосома тоже может споткнуться и начать считывать в новой рамке. Напомню: рибосома читает мРНК триплетами, поэтому последовательность ATG GGC CTG TTA дает определенный набор аминокислот. Но если рибосома проскользнет — это называется смещением рамки считывания, — та же самая мРНК прочитается совсем иначе. Допустим, рибосома перескочит на одно основание после первого А. Тогда она будет читать TGG GCC TGT TA… В результате получится белок, радикально отличающийся от оригинального. А еще мы неточно копируем ДНК при репликации — именно отсюда берется большинство мутаций.

Так что же это — полезные адаптации или просто сбои в работе клетки? Каждый раз, бывая на конференциях молекулярных биологов, я не перестаю удивляться их стремлению видеть во всех этих явлениях скрытую адаптацию. Стоит рибосоме проскочить стоп-кодон, как тут же начинаются рассуждения о том, как это, должно быть, обогащает наш белковый репертуар. В некоторых случаях такое «проскакивание» действительно несет определенную функцию. Известно, что некоторые вирусы специально программируют смещение рамки считывания, чтобы получить новый белок. Да и часть событий альтернативного сплайсинга, вероятно, тоже имеет функциональное значение.

Но действительно ли все эти события — запрограммированные адаптации? Может быть, в большинстве случаев мы имеем дело с обычными ошибками? По крайней мере для фолдинга белка ответ известен: неправильное сворачивание — это именно ошибка. Доказательство простое: неправильно свернутые белки отправляются в клеточный центр переработки, где их разбирают на отдельные аминокислоты для повторного использования.

Эволюция генетических последовательностей тоже может пролить свет на этот вопрос. Возьмем, к примеру, явление трансляционного проскакивания. В норме процесс выглядит так: трансляция мРНК начинается с кодона ATG, кодирующего метионин, потом идет кодон за кодоном, пока не встретится стоп-сигнал. Здесь рибосома должна остановиться, отсоединиться и выпустить готовый белок. Но иногда происходит сбой — рибосома игнорирует стоп-сигнал, вставляет вместо остановки какую-нибудь аминокислоту и продолжает работу. В итоге она может либо остановиться на следующем стоп-сигнале, либо добраться до поли(А)-хвоста, который работает как аварийный улавливатель для разогнавшихся рибосом, примерно как заполненные песком тормозные карманы на крутых склонах, которые страхуют грузовики с отказавшими тормозами.

Эта проблема особенно любопытна тем, что разные стоп-кодоны демонстрируют разную склонность к проскакиванию. Из всей тройки TAA — самый надежный, TGA — самый ненадежный, а TAG занимает промежуточное положение. Если почти нейтральная модель верна и при этом естественный отбор действительно не поощряет проскакивание стоп-кодонов (то есть это именно ошибка, а не полезное свойство), то можно предположить: виды с большими эффективными размерами популяций должны чаще использовать TAA. Мы с коллегой Алексом Хо проверили эту гипотезу — и попали в точку. У организмов с малыми популяциями самый надежный стоп-кодон встречается реже. Кроме того, организмы предпочитают ставить после стоп-кодона такой нуклеотид, который снижает вероятность проскакивания. Это говорит о том, что естественный отбор, когда он работает, старается минимизировать частоту таких ошибок.

Данный вывод прекрасно согласуется с последними исследованиями механизмов сплайсинга. Наши гены производят целое море разнообразных сплайс-форм. Один из последних анализов показал: чем меньше эффективная численность популяции, тем богаче становится это разнообразие — именно так и должно быть, если естественный отбор стремится ограничить число вариантов сплайсинга. У большинства этих форм наблюдаются все признаки генетического мусора: они встречаются редко, часто сдвигают рамку считывания генов (что приводит к образованию нелепых белков, если происходит трансляция), а сайты сплайсинга — места соединения участков — как правило, не сохраняются в ходе эволюции.

Все это указывает на то, что молекулярные события вроде сквозного считывания и альтернативного сплайсинга — это проблемы, которые возникают, поскольку в малых популяциях естественный отбор недостаточно эффективен, чтобы их предотвратить. В большинстве случаев перед нами не адаптации, а своего рода биологические аварии.

К тому же выводу приводит и анализ различий между генами внутри одного вида. Этот подход к сравнению генов разработал Цзяньчжи Чжан из Мичиганского университета. Его логика такова: внутри вида естественный отбор сильнее воздействует на гены, которые чаще экспрессируются. Можно провести аналогию с водителями: тот, кто редко выезжает на дорогу, куда реже проходит «естественный отбор на безаварийность», чем тот, кто крутит баранку целый день. У второго водителя просто больше шансов во что-нибудь врезаться.

Существует множество доказательств, что это предположение правильно. Например, много лет назад ученые обнаружили: есть один безотказный показатель, позволяющий определить, насколько быстро эволюционирует белок по сравнению с другими белками того же вида, — это частота его использования. Белки с высокой экспрессией, которые часто используются, эволюционируют медленно. Это правило работает у всех видов. Именно такой результат и предсказывает почти нейтральная модель. Мутации в часто экспрессируемых генах с большей вероятностью навредят организму, чем мутации в редко экспрессируемых генах. Они как водители-профессионалы: любые поломки в их «машинах», приводящие к авариям, будут безжалостно отбракованы эволюцией. Слишком велик риск что-нибудь испортить.

Точно такая же закономерность прослеживается и в эволюции языка. Самые употребительные слова меняются медленнее всех. Возьмем английский: глаголы постепенно переходят в разряд правильных — то есть, чтобы сформировать прошедшее время, достаточно добавить к ним окончание -ed. Мы придумываем новые слова и забываем старые: они приходят и уходят. А вот слова, которые сопротивляются изменениям и остаются неправильными глаголами, — это как раз самые ходовые: go — went (а не goed), have — had (а не haved), do — did (а не doed). Но послушайте трехлеток — они сплошь и рядом говорят goed.

Чжан обнаружил следующее: все эти механизмы альтернативной обработки генов гораздо реже встречаются в генах с высокой экспрессией. Такие гены предпочитают простоту: один сайт инициации транскрипции, один старт трансляции, поли(А)-хвост всегда в одном и том же месте, никакого разнообразия сплайс-форм. К тому же они чаще используют самый надежный стоп-кодон — TAA, благодаря чему реже происходит сквозное прочитывание при трансляции.

Из всего вышесказанного следует важный вывод: да, адаптация существует, но наша ДНК — это не идеальное творение естественного отбора, а скорее результат его ослабленного действия. Организмы с крупными размерами тела формируют более малочисленные популяции, а это значит, что мы не можем избавиться от слегка вредных мутаций — они накапливаются и распространяются. Представьте процессинг наших генов как сеть оживленных городских улиц, где, увы, постоянно что-то идет не так: водители проскакивают на красный, машины врезаются друг в друга без всякой причины, пассажиры выходят не на той остановке, двигатели глохнут и не заводятся. Все, что может сломаться, ломается. Наш клеточный город худо-бедно живет, но назвать его образцовым никак нельзя.

И все же в концепции случайных взаимодействий есть один серьезный недочет. Дело в том, что крупные виды с малочисленными популяциями — это, как правило, существа со сложным устройством. Дрожжам и бактериям хорошо иметь компактные геномы, где один ген аккуратно кодирует один белок — они же одноклеточные. А у нас не просто множество клеток, у нас десятки разных типов клеток. И где-то в хитросплетениях нашей ДНК зашифрован ответ на вопрос, как из одной-единственной оплодотворенной яйцеклетки — зиготы — развивается сложнейший организм. В нашей ДНК должны быть спрятаны какие-то инструкции, которые показывают клеткам, как стать печенью или нейронами, сердцем или почками.

Что же на самом деле лежит в основе этой сложности? Мы пока не знаем точного ответа. Вот что нам известно: судьба некоторых клеток решается через альтернативный сплайсинг ключевых генов. Взять хотя бы превращение клеток в нейроны — достаточно пары изменений в сплайсинге, и готово: перед нами нервная клетка. У мух история еще интереснее: все различия между самцами и самками — а это тоже биологическая сложность — определяются тем, как сплайсируется всего один ген. Два варианта сплайсинга — два пола. А некоторые интроны после вырезания вообще не исчезают бесследно, а идут командовать другими генами. Так что называть их мусором было бы большой ошибкой.

Наш геном похож на свалку древних прыгающих генов или транспозонов — кусочков ДНК, способных самостоятельно перемещаться по геному. Там же покоятся остатки старых вирусов, родственников ВИЧ, которые когда-то встроились в нашу ДНК. Представьте: целых 8% нашего генома — это эндогенные ретровирусы, и только какие-то 1,2% нашей ДНК занимаются кодированием наших собственных белков! И чем крупнее геном, тем больше в нем этого генетического хлама от прыгающих генов. Правда, в некоторых случаях эти реликты древних инфекций удалось приручить и заставить работать на благо организма. Я как раз изучаю несколько таких примеров. Мы с коллегами выяснили, что среди нескольких тысяч копий древнего эндогенного ретровируса HERV некоторые играют важную роль в раннем эмбриональном развитии. Хотя большинство — это просто молчащие, медленно распадающиеся обломки. А вот другой старый прыгающий ген, PGBD1, теперь помогает клеткам превращаться в полноценные нейроны.

Согласитесь, было бы странно, если бы в этих завалах ДНК мы не нашли хоть что-то полезное. В любом захламленном гараже обязательно отыщется пара нужных вещей. Но давайте трезво взглянем на факты: бóльшая часть нашей ДНК — это обломки нескольких прыгающих элементов. Неужели все они нужны для создания сложности организма? Есть объяснение попроще: мы не смогли от них избавиться, потому что естественный отбор у человека работает из рук вон плохо. К тому же ДНК имеет дурную привычку транскрибироваться просто так, без всякой цели, а многие белки липнут к чему попало. Поэтому сам факт молекулярного взаимодействия еще не означает, что перед нами что-то функционально важное.

Некоторые исследователи спорят о роли так называемых длинных некодирующих РНК — сокращенно lncRNA. Это молекулы РНК длинной более 200 спаренных оснований, которые не превращаются в белки (хотя некоторые по ошибке все же попадают в рибосомы — что поделать, случайности случаются). Сколько именно таких генов в нашем геноме — загадка: оценки колеблются от 20 000 до 100 000. А поскольку каждый из них может обрабатываться десятками разных способов, общее число транскриптов получается еще внушительнее — от 270 000 до 325 000. Многие считают, что именно в них кроется разгадка нашей биологической сложности.

Белок-кодирующие экзоны занимают 1,2% нашей ДНК, а эти длинные молекулы РНК добавляют в нее некодирующие экзоны, доля которых составляет 2,3% или даже больше. Большинство из них производится в мизерных количествах. Если сравнивать их молекулярную продукцию с белок-кодирующими генами, то разница огромна — не в их пользу. По структуре они больше похожи на случайный набор букв, чем на что-то осмысленное: в отличие от белков, они обычно не содержат характерных консервативных узоров. Анализировать их сложно еще и потому, что многие встречаются только у одного вида. Стандартные методы выравнивания последовательностей работают только с генами, которые сохранились в ходе эволюции, но и те почти не показывают признаков консервативности. Анализ Ka/Ks здесь не применишь, они же не кодируют белки. Можно сравнить скорость эволюции экзонов (то, что остается после сплайсинга) и интронов (то, что вырезается). У слабо экспрессирующихся lncRNA эти скорости одинаковы — чего и следует ожидать от случайного мусора. У тех, что экспрессируются активнее, есть намеки на то, что отбор сохраняет сайты связывания белков, необходимых для сплайсинга. Если заблокировать транскрипцию генов lncRNA, на рост клеток это почти не повлияет, эффект наблюдается только в 3% случаев. Но мы уже знаем, насколько ненадежны такие доказательства. Также мало что указывает на их связь с наследственными заболеваниями человека: в одном исследовании из 14 100 lncRNA хоть какую-то ассоциацию с болезнями удалось найти только у 83.

При таких скромных доказательствах многие с недоверием относятся к громким заявлениям о том, что lncRNA — это таинственная темная материя генома, ключ к разгадке биологической сложности. Они больше напоминают груду бессмысленных транскриптов, в которой изредка можно найти настоящий бриллиант.

Вряд ли эти споры скоро закончатся. Целая армия молекулярных биологов пытается разобраться, чем же на самом деле занимается некодирующая ДНК. Парадокс в том, что при детальном анализе они действительно находят настоящие функции этих генов, с этим никто не поспорит. Но есть нюанс: для исследований обычно выбирают те случаи, которые с самого начала кажутся многообещающими.

Существуют веские аргументы, которые говорят в пользу почти нейтральной модели и против модели сложности. Эти две концепции по-разному трактуют скорость эволюции белок-кодирующих генов. Мутации постоянно атакуют гены у всех видов, но вот что происходит дальше, зависит от интерпретации. Почти нейтральная модель утверждает: у крупных организмов с малыми популяциями больше вредных мутаций ускользнет от отбора, чем у мелких организмов с большими популяциями. Модель сложности предполагает обратное. Ее логика такова: гены сложных организмов должны быть универсалами, ведь генов-то у нас совсем немного. Подумайте сами — у человека всего 20 000 белок-кодирующих генов, примерно столько же, сколько у миллиметрового лабораторного червя. Если наши белки вынуждены работать в режиме многозадачности, чтобы создать все разнообразие типов клеток, естественный отбор должен особенно тщательно их оберегать. Такие гены эволюционировали бы крайне медленно. По крайней мере, они точно не должны меняться быстрее, чем гены у простых мух или тлей.

Здесь нам снова пригодится анализ соотношения Ka/Ks, но теперь мы его используем несколько иначе. Разница Ks–Ka показывает, сколько мутаций произошло и закрепилось из-за слабости отбора. Если нормализовать эту величину относительно Ks, получится число от 0 до 1, назовем его коэффициентом ограничения. Ноль означает полное отсутствие ограничений: белок-изменяющие мутации накапливаются с той же скоростью, что и нейтральные. Единица означает, что отбор работает на отлично и вычищает практически все вредные мутации, меняющие структуру белков.

Почти нейтральная теория предсказывает низкий коэффициент ограничения для наших генов — отбор у нас работает плохо из-за малого размера популяции. Модель сложности утверждает обратное: коэффициент должен быть высоким, ведь нашим генам приходится обеспечивать работу множества типов клеток.

Ота первой проверила предсказания этих моделей и выяснила: белки действительно эволюционируют быстрее при малом размере популяции, точно как предполагает ее почти нейтральная модель. Более масштабное исследование, охватившее не только млекопитающих, подтвердило прогноз почти нейтральной модели: эволюционные ограничения на наши белки оказались слабее. Обнаружилась и общая закономерность: чем короче продолжительность жизни поколения (а большие популяции обычно живут меньше), тем сильнее ограничения — опять же, как и предсказывала почти нейтральная модель (рис. 5.2). Это усредненные данные по множеству белков одного генома, они не зависят ни от числа генов, ни от сложности ДНК. Напрашивается вывод: для крупных организмов с малыми популяциями естественный отбор — не такая уж мощная сила, как принято думать. Похожие исследования показали, что участки ДНК, управляющие включением и выключением генов, — промоторы — тоже деградируют быстрее, если размер популяции уменьшается.

Почти нейтральная модель точно описывает и типы изменений в белках. Мутация может заменить аминокислоту на химически непохожую (сильная мутация) или на родственную (слабая мутация). В малых популяциях, где отбор работает вяло, он справляется только с по-настоящему вредными мутациями, а слабые проскальзывают. В больших популяциях вычищаются и те и другие. Цзяньчжи Чжан проверил это предположение и подтвердил: в малых популяциях вроде человеческой отбор отсеивает сильные мутации, но пропускает слабые. А вот в больших популяциях такой избирательности нет, там удаляются все вредные мутации.

Но можем ли мы быть уверенными, что дело не в сложности организма, а именно в эффектах, которые предполагает почти нейтральная модель? Проверить это можно, сравнив организмы примерно одинаковой сложности, с одинаковым числом типов клеток. Такое сравнение можно провести среди млекопитающих, и почти нейтральная модель снова оказывается верной. Например, интроны короче у видов с бóльшим эффективным размером популяции, даже когда сложность организмов примерно одинакова. У мышей интроны и правда короче, чем у нас. Конечно, это неидеальный тест: малый размер популяции обычно сочетается с крупным телом, так что причина может быть в чем-то другом — скажем, в скорости метаболизма. Белки тоже эволюционируют медленнее у млекопитающих с большими популяциями, чем у видов с малыми популяциями.

Рис. 5.2. Зависимость между долей аминокислотных мутаций, отсеиваемых естественным отбором (коэффициент ограничения), и продолжительностью жизни поколения. Три точки без подписей — это плодовые мушки. Данные взяты из: Keightley, P. D., and Eyre-Walker, A., "Deleterious mutations and the evolution of sex," Science 290 (2000): 331–333

Еще лучше было бы сравнить один и тот же вид — или недавно разделившиеся виды — на острове и на материке. Логика простая: у островных видов эффективный размер популяции должен быть меньше, а значит, отбор работает хуже. Прекрасная идея для эксперимента, где фактор сложности полностью под контролем. Увы, эксперимент провалился по неожиданной причине: оказалось, что эффективные размеры популяций островных и материковых видов практически не отличаются. Обидно, идея-то была хорошая.

Итак, хотя загадка биологической сложности остается неразгаданной, почти нейтральная модель делает смелые предсказания, и они сбываются. С этой точки зрения наши клетки — это города, где постоянно случаются аварии, а наша ДНК — по большей части нефункциональный хлам. Мы вовсе не венец творения, не результат неумолимого марша прогресса.

Возможно, сейчас у вас возник вопрос: как этот мрачный вывод согласуется с тем фактом, что во многих отношениях мы весьма успешный вид? Мы долго живем (если доживаем до 10 лет), медленно стареем и не плодимся без меры, как лососи или мухи. Разве здесь нет противоречия? Никакого противоречия нет. Вспомните: когда прыгающий ген встраивается в неиспользуемый участок ДНК, отбор его просто не замечает, потому что этот ген практически никак на нас не влияет (что вполне ожидаемо). А теперь представьте мутацию, влияющую на размер потомства и, как следствие, на его количество, — вот это уже совсем другое дело. Такие мутации оказывают мощное влияние на отбор, и тут уже неважно, какой у вида эффективный размер популяции. Проще говоря, одни проблемы попадают в зону действия почти нейтральной теории (мутации со слабым эффектом), а другие нет. Мелкие изменения в структуре и работе ДНК обычно относятся к первой категории. Мутации, затрагивающие анатомию и поведение организма, — ко второй.

Если бы Абрахам Вальд, который, как мы узнали из прошлой главы, решал, где укреплять американские бомбардировщики, взялся защищать наш геном от мутаций, он точно посоветовал бы укрепить белок-кодирующие гены — двигатель и кабину пилота, — а не те участки, которые спокойно переживают все удары мутаций. У нас есть все основания полагать, что организмы способны на такую избирательную защиту, но как именно они ее обеспечивают, пока неизвестно.

Я уверен, что Вальд дал бы нам еще один важный совет: не летайте над территориями, где работают системы ПВО.

Очевидная истина: чем больше снарядов-мутаций в вас попадает, тем меньше ваши шансы выжить. От этой простой идеи отталкиваются все исследования скорости мутирования. Логика подсказывает: естественный отбор должен снижать ее, ведь большинство из мутаций вредны. Но и тут вмешивается размер популяции. Мало того что мы плохо избавляемся от вредных мутаций — из-за слабого отбора мы еще и производим их в огромных количествах. Получается двойной удар по геному. Об этой проблеме пойдет речь в следующей главе. Для нас она имеет огромное значение, ведь именно она объясняет, почему так называемые редкие генетические заболевания встречаются поразительно часто.

Джон Мейнард Смит, один из корифеев эволюционной биологии второй половины XX века, был живым воплощением эксцентричного британского профессора — выпускник Итона с коммунистическими взглядами, растрепанными седыми волосами и в круглых очках с толстенными стеклами. Однажды JMS (как его ласково называли коллеги) пригласили на телепередачу, где знаменитостей просили назвать свое «чудо света». Его ответ я запомнил навсегда, настолько он был необычен: частота мутаций.

Мейнард Смит имел в виду частоту появления новых мутаций — тех, с которыми вы рождаетесь, но которых не было ни у матери, ни у отца. Их называют герминальными, или зародышевыми, мутациями. Они возникают в цепочке клеточных делений между оплодотворенной яйцеклеткой, из которой развились ваши родители, и их половыми клетками — сперматозоидами и яйцеклетками. Также мутации происходят в клетках нашего тела — печени, мышцах, легких. Это соматические мутации; по наследству они не передаются, зато могут вызывать рак.

Частоту соматических мутаций мы начали изучать совсем недавно, поэтому я лишь вкратце коснусь этой темы в конце главы. Тем временем частоту герминальных мутаций мы понимаем гораздо лучше. Именно она важна для эволюционного процесса. Во времена Мейнарда Смита у нас были довольно правильные представления о частоте мутаций у человека. Теперь, секвенируя ДНК родителей и детей, мы получили очень точные данные. Это примерно 1,4 × 10^‒8. Есть небольшие расхождения в оценках, многое зависит от методики измерения и возраста отца. Но в целом все оценки колеблются около этого значения. Если записать иначе, 0,000000014. Мейнард Смит восхищался тем, насколько это число мало. Для него было настоящим чудом, что частота мутаций может быть такой низкой.

Давайте разберемся, что означает это число. Частота 1,4 × 10^‒8 говорит вот о чем: если взять 100 миллионов спаренных оснований вашей ДНК (то есть 10⁸ пар оснований) и сравнить их с тем же участком у родителя, от которого вы получили эту хромосому, то в среднем вы обнаружите примерно одну новую мутацию — ту, что возникла у мамы или папы и досталась вам по наследству. Теперь вам должно быть понятно, почему мы считаем мутации редким явлением.

Педанты могут возмутиться, что мы называем это частотой, ведь частота обычно измеряется в расчете на единицу времени, как скорость автомобиля в километрах в час. Но в большинстве случаев (вирусы — редкое исключение) частоту мутаций принято измерять на поколение, а не на год. Почему так, объясню позже.

Не будем спорить о терминах: 0,000000014 — безусловно, крошечная величина. Да, в абсолютном выражении частота мутаций у человека низкая, но среди всех известных нам организмов она одна из самых высоких (рис. 6.1; таблица 6.1). Пока что выше только у нейроспоры — странного гриба, который использует мутации как оружие против прыгающих генов. Рекордно низкая частота — примерно в тысячу раз меньше нашей — зафиксирована у одноклеточной инфузории Paramecium tetraurelia.

Если взглянуть на ситуацию под несколько другим углом, все становится еще хуже. Дело в том, что частоту мутаций можно считать и по-другому: сколько новых мутаций возникает в целом геноме за поколение, а не на одну пару оснований. При прочих равных чем больше ДНК у вида, тем больше мутаций. У человека это примерно 10–100 новых мутаций на геном за поколение, в среднем 40–50. У большинства других видов этот показатель недотягивает даже до единицы (таблица 6.1). У обычных пекарных дрожжей (Saccharomyces cerevisiae), к примеру, всего 0,003 мутации на геном.

Казалось бы, ничего страшного, ведь бóльшая часть нашей ДНК все равно бесполезна. Но давайте прикинем: если под отбором находится 10% генома (как мы выяснили в прошлой главе), то каждый из нас рождается с 5–10 вредными мутациями на геном (минимум двумя). В прошлом эта цифра могла быть ниже, поскольку у пожилых отцов наблюдается больше мутаций в половых клетках. Для других видов сложно определить функциональную долю генома, но в качестве ориентира можно взять объем кодирующих областей (CDS) — участков, кодирующих белки. И даже по этому критерию мы в лидерах по частоте мутаций. По нашим оценкам, это примерно 0,5 новой мутации в белок-кодирующих экзонах на геном за поколение. У риса, который почему-то имеет втрое больше белок-кодирующей ДНК, чем мы, показатель чуть выше — 0,7 (правая колонка в таблице 6.1).

Рис. 6.1. Частота мутаций на миллион спаренных оснований за поколение у разных организмов. Привычные названия видов приведены в таблице 6.1. Черные столбцы — многоклеточные организмы; белые — одноклеточные эукариоты (с ядром, как у людей); серые — бактерии

Таблица 6.1. Частота мутаций у разных организмов

Примечание: Частота мутаций приведена в трех форматах: на спаренное основание за поколение, на геном за поколение и на всю кодирующую область (то есть суммарно по всем белок-кодирующим генам). Виды расположены по убыванию частоты мутаций на спаренное основание.

Итак, как ни считай, наша частота мутаций кажется довольно низкой, но это только на первый взгляд. Если сравнить ее с показателями других видов, вырисовывается проблема — и теоретическая, и практическая. Частота мутаций у человека необычайно высока.

Почему же наша частота мутаций одновременно и низкая, и высокая? И вообще, чем объяснить такой разброс частот мутаций у разных видов? Благодаря прогрессу в технологиях секвенирования ДНК мы получаем все более точные данные и, похоже, приближаемся к разгадке этой тайны. Но сначала нужно разобраться, как вообще должна эволюционировать частота мутаций.

Многих цифры из таблицы удивят по двум причинам. Во-первых, с точки зрения механики это феноменальная точность копирования. Большинство мутаций возникает при репликации ДНК во время деления клетки. Иногда присоединяется некомплементарное основание — то, которого там быть не должно. Допустим, на одной цепи стоит A, а при копировании мы по ошибке добавляем G вместо положенного T. Получается неправильная пара AG вместо естественной AT. Если при починке G будет заменено на C, произойдет мутация. Низкая частота мутаций говорит о том, что такие ошибки случаются крайне редко.

Во-вторых, у многих возникает соблазн следовать логике, которая выглядит безупречной, но почти всегда оказывается ложной. Рассуждают обычно так: эволюции необходима изменчивость, мутации порождают изменчивость, следовательно, эволюция должна поощрять высокую частоту мутаций. Безупречная логика, не правда ли? Но почему тогда она ошибочна?

Начнем с того, что эволюция — это не некая сущность со своими потребностями. Это просто название процесса. Попробуем сформулировать точнее: для долгосрочного выживания вида его особи должны приспосабливаться к меняющейся среде; виды с высокой частотой мутаций лучше приспособятся; значит, отбор должен поддерживать высокую частоту мутаций. Вроде бы все еще логично, да? В чем же подвох?

Возможно, некоторые виды обладают свойствами, делающими их более, как бы это сказать, эволюционно гибкими. Проблема кроется в последнем звене рассуждения: якобы эволюционно гибкие виды успешнее в долгосрочной перспективе и именно поэтому у них развились свойства, обеспечивающие эту гибкость, например высокая частота мутаций.

Как мы узнали из третьей главы, в этой логике есть фундаментальная ошибка: естественный отбор не работает на опережение. Он не может поддерживать признак, который станет полезным в отдаленном будущем, особенно если сейчас этот признак вреден. Миллионы лет назад отбору было безразлично, что потеря синтеза витамина C когда-нибудь обернется цингой для моряков. По той же логике отбор не будет поощрять высокую частоту мутаций сегодня на случай возможного падения астероида завтра (к слову, именно астероид, вероятно, уничтожил динозавров, резко изменив климат Земли). Разумеется, можно и нужно изучать, почему некоторые виды лучше переживают катаклизмы. Например, при вымирании динозавров (кроме птиц — оперенных динозавров) сильнее всего пострадали древесные виды. Но было бы ошибкой заключить, что выжившие виды заблаговременно спустились на землю, потому что отбор каким-то образом предугадал будущее столкновение с астероидом и подготовился к нему.

Таким образом правильнее было бы задаться следующим вопросом: что происходит с мутацией, которая меняет частоту мутирования здесь и сейчас? У организмов есть ферменты репарации, которые проверяют, не возникло ли неправильное спаривание оснований или не пропал ли нуклеотид в одной из цепей, и, если ошибка имела место, они ее исправляют. Именно поэтому частота мутаций такая низкая: ошибки случаются, но их тут же устраняют. Неправильную пару AG можно починить и превратить обратно в AT до того, как она навредит, — как пробоину в фюзеляже самолета можно залатать на базе. Мутация в гене репарационного фермента меняет работу этого фермента и может снизить или (что случается чаще) повысить частоту мутаций во всем геноме. Мы наблюдаем подобное у бактерий и дрожжей: из-за поломок в репарационных ферментах у них резко возрастает частота мутаций. Недавно выяснилось, что у мышей частота мутаций в зародышевой линии варьируется из-за различий в гене репарационного фермента Mutyh. У человека мутации в этом гене повышают риск рака толстой кишки. Среди людей гипермутаторы встречаются крайне редко. При анализе более 21 000 семей с наследственными заболеваниями нашли всего два случая мутаций в генах репарационных ферментов, приводящих к повышенной частоте мутаций в зародышевой линии.

Что же случится с мутацией, которая затрагивает ген репарационного фермента и повышает частоту мутирования? Напомню, мы пытаемся выяснить, будет ли отбор поддерживать эволюционную пластичность в будущем, то есть более высокую скорость мутирования. Да, без изменчивости эволюция невозможна, но в подавляющем большинстве случаев отбор вовсе не станет систематически поощрять рост частоты мутаций. На то есть две причины. Первая проста: большинство мутаций вредны. Конечно, изредка появляются полезные мутации — особенно когда вид встречается с новой угрозой или попадает в новую среду, — но обычно они приносят только вред. Об этом нам говорит и соотношение Ka/Ks < 1, характерное для большинства генов. Мутация, повышающая темп мутирования, может породить одну–две благоприятные мутации, но их польза почти всегда теряется на фоне лавины вредных мутаций.

Это утверждение можно проверить экспериментально на бактериях. Создайте штаммы с высокой и низкой частотой мутаций, а затем подселите небольшое количество высокомутирующих бактерий к популяции с низким уровнем мутирования. Что происходит? Доля быстро мутирующих бактерий падает еще сильнее. Можно поставить опыт иначе: взять бактериальные штаммы с разными частотами мутаций и посмотреть, как они осваивают новые среды обитания. Результаты таких экспериментов оказались неутешительными: самые высокие частоты мутаций приводили к полной неспособности адаптироваться к новым условиям (вот вам и эволюционная пластичность!), а те высокомутирующие штаммы, которым удалось выжить, в итоге эволюционировали в сторону снижения частоты мутаций. По большому счету мутации — это плохо и для бактерий, и для человека. И действительно, мутации в генах репарационных ферментов стоят за почти всеми наследственными болезнями человека, связанными с ускоренным старением, такими как синдром Вернера.

Вторая причина не столь очевидна. У видов с половым размножением мутация, повышающая частоту мутирования, сталкивается с двойным препятствием. У организмов с дефектным репарационным ферментом все гены мутируют чаще. Большинство возникающих мутаций вредны. Но изредка появляется и полезная — например, мутация, превращающая белых мотыльков в темных, что выгодно, если стволы деревьев темные. Предположим, именно это и произошло. Полезная мутация (скажем, мутация темной окраски) теперь может распространиться в популяции благодаря селективному преимуществу. Но что станет с мутацией, которая повысила частоту мутирования? Обратите внимание: теперь речь идет о двух разных генах, в каждом из которых произошла мутация, — о гене репарационного фермента и о гене окраски. У каждого из них есть две версии: высокая/низкая частота мутаций и белая/темная окраска.

Проблема видов с половым размножением заключается в том, что эти два гена, скорее всего, расположены на разных хромосомах. А значит, в каждом поколении обе версии обоих генов передаются потомкам независимо друг от друга через яйцеклетки и сперматозоиды. В результате мутация темной окраски может успешно распространяться в популяции, но это никак не поможет распространению дефектного репарационного фермента с высокой частотой мутирования. Поскольку гены находятся на разных хромосомах, их судьбы никак не связаны.

Здесь мы исходим из того, что дефектный репарационный фермент сам по себе не приносит ни прямой пользы, ни вреда. Его судьба зависит от случая (генетического дрейфа или покачивания, как я его называю) и — что особенно важно — от того генетического окружения, в котором он оказывается. Поскольку гены находятся на разных хромосомах, мутация с высокой частотой вовсе не обязана оставаться у тех же особей, которые получили полезный признак (темную окраску для выживания на темных деревьях). В целом же организмы с дефектным репарационным ферментом накапливают больше вредных мутаций — фермент как бы окутывает себя облаком испорченной ДНК. Он попадает в дурную генетическую компанию. В среднем такой фермент окажется у менее приспособленной особи и будет отбракован естественным отбором. Тот же самый процесс рекомбинации — независимое расхождение хромосом при размножении — позволяет полезной мутации вырваться из этого токсичного геномного окружения.

Таким образом, в общих чертах мы понимаем, почему частота мутаций остается такой низкой. Представьте: я предлагаю вам пролететь над территорией, где работает вражеская ПВО, или проложить путь через относительно безопасное пространство. Только настоящий безумец выбрал бы первое. Можно, конечно, надеяться, что среди града снарядов найдется один, который каким-то чудом улучшит ваш самолет. Да вот только такой выбор — чистой воды самообман. Вы вряд ли проживете достаточно долго, чтобы узнать, правы были или нет.

Так неужели невозможно добиться отбора на повышенную частоту мутаций в геноме? Скорее всего, возможно. В половине из 12 бактериальных популяций в долгосрочном эволюционном эксперименте Ленски частота мутаций выросла — значит, когда популяция приспосабливается к новой среде, учащение мутирования все же случается. Мы также можем экспериментально создать условия, при которых потребность в генетическом разнообразии перевесит вред от повышенной частоты мутаций. Исходя из описанной выше логики, нам понадобится вид, неспособный к рекомбинации, — который не может перетасовывать свою ДНК. Подойдет бактерия с одной хромосомой. Кроме того, нужно будет создать условия, которые требуют постоянных быстрых изменений.

В одном из таких экспериментов ученые взяли несколько одинаковых популяций бактерий и в одни подселили бактериальный вирус — бактериофаг (да, бактерии тоже страдают от вирусных инфекций!), а другие оставили без вируса. Затем исследователи наблюдали, как на протяжении многих поколений зараженная популяция играет с фагом в кошки-мышки. В некоторых парах «зараженные против незараженных» у инфицированных бактерий частота мутаций выросла. Видимо, неспособность избавиться от вируса (условие эксперимента) и, возможно, истощение генетического разнообразия в замкнутой системе привели к тому, что отбор иногда поддерживал повышенную частоту мутирования — время от времени возникала мутация, дающая преимущество в гонке вооружений с вирусом. Такая полезная мутация распространялась в популяции. Поскольку бактерии размножаются бесполым путем и имеют всего одну хромосому, распространение полезной мутации (какой именно, мы не знаем) автоматически тянет за собой дефектную версию репарационного фермента. Кстати, у этого явления — когда рост частоты полезной мутации заставляет соседние гены в том же геноме (обычно на той же хромосоме) тоже увеличивать свою частоту — есть специальное название: генетический автостоп (hitchhiking). Термин придумал Джон Мейнард Смит.

Существуют также условия, при которых запрограммированное повышение частоты мутаций может быть временно выгодным. Когда ДНК бактерий повреждается или они испытывают стресс, запускается так называемая SOS-система, которая помимо прочего повышает частоту мутаций по всему геному. Это может быть полезно — если организм настолько поврежден, что вот-вот погибнет, почему бы не попробовать мутировать в надежде найти спасительное решение? Но может быть и иначе: поврежденный организм страдает от повышенной частоты мутаций как от побочного эффекта при попытках починить себя. Недавние исследования подтверждают второй вариант. У бактерий Pseudomonas, подвергнутых воздействию низких доз антибиотика (стрессовый фактор), SOS-система действительно помогает справиться со стрессом от антибиотика, но умеренное повышение частоты мутаций не является частью этой защитной программы. Похоже, это просто нежелательный побочный эффект стресса.

Итак, мы полагаем, что отбор на повышение частоты мутаций — явление вторичное. Главная эволюционная тенденция — снижать частоту мутирования, ведь большинство мутаций вредны. В некотором смысле теория частоты мутаций парадоксальна: казалось бы, все организмы должны прийти к одному и тому же решению — свести мутации практически к нулю. Логика ясна, если воспринимать мутации как нежелательные клеточные поломки. Но реальность, как мы видим, совсем иная: несмотря на то что частоты мутаций везде низкие, разброс этого показателя между видами поразителен. Вспомните: у Paramecium tetraurelia частота мутаций на пару оснований в 1000 раз ниже человеческой. Зато в нашем геноме накапливается в 150 000 раз больше мутаций, чем у Thermus thermophilus — бактерии, которая обитает у термальных источников и прекрасно чувствует себя при 65 °C. В пересчете на белок-кодирующие гены это почти 2000-кратная разница. Как объяснить такое разнообразие?

Уже много лет исследователи выдвигают различные гипотезы, пытаясь объяснить такой разброс в частотах мутаций. Вполне возможно, что каждая из них отчасти верна. И все же, как мы убедимся, почти нейтральная модель представляется самой убедительной.

Когда мы говорим о частоте мутаций на поколение, для одноклеточных и многоклеточных организмов вроде нас речь идет о разных вещах. У многоклеточных «поколение» — это половое поколение. Фактически наша частота мутаций — это количество мутаций, накопившихся на пути от оплодотворенной яйцеклетки (ваши родители, когда каждый из них был единственной клеткой) до оплодотворенной яйцеклетки (вы в момент зачатия). Эти мутации возникали в разные моменты развития клеточных линий, давших сперматозоид и яйцеклетку ваших родителей. На этом пути происходит множество клеточных делений. У женщин от зиготы (оплодотворенной яйцеклетки, из которой развилась женщина) до любой яйцеклетки в ее яичниках насчитывается около 30 клеточных делений. У мужчин, особенно пожилых, между зиготой, из которой развился мужчина, и любым произведенным им сперматозоидом делений намного больше. Дело в том, что сперматозоиды образуются из стволовых клеток, которые постоянно делятся: одна дочерняя клетка превращается в сперматозоид, а другая остается стволовой и способна повторять этот процесс снова и снова. Чем старше мужчина, тем больше таких делений произошло и тем выше вероятность возникновения ошибки при копировании ДНК.

У одноклеточных организмов частота мутаций измеряется на одно клеточное деление. Возьмем дрожжи: их клетки делятся постоянно. В этом случае мы берем одну из дочерних клеток и сравниваем ее с родительской.

Проблема в том, что такое сравнение выглядит некорректным. Разве правомерно называть поколением и клеточное деление, и половое поколение? Обратите внимание: у многоклеточных организмов частота мутаций на поколение выше (рис. 6.2). Возможно, это просто результат того, что у многоклеточных каждое «поколение» включает гораздо больше клеточных делений?

Если вы так подумали, вы правы. Но мы используем именно такой подход из-за того, как отбор действует на частоту мутаций. Грубо говоря, у видов с половым размножением вроде нас важны те мутации, которые влияют на приспособленность отдельного организма. Другими словами, эволюционная судьба мутации, окрашивающей мотылька в темный цвет, определяется ее влиянием на саму бабочку, а не на ее сперматозоиды или яйцеклетки. Если это общее правило, то нас должна интересовать частота мутаций, влияющая на отбор между особями, а не процессы в клетках зародышевой линии. У одноклеточных организмов каждая клетка живет своей независимой жизнью, поэтому важна частота мутаций на клеточное деление. Отбор на мутацию, повышающую частоту мутирования, у одноклеточных действует через выживаемость отдельных клеток, а у многоклеточных — через выживаемость целых организмов.

Это не значит, что внутри организма не может идти отбор между клетками, они вполне способны конкурировать за право стать половыми клетками. Девочки рождаются с 6 000 000 потенциальных яйцеклеток, но за всю жизнь используют максимум несколько сотен. Мы полагаем, что в женском организме происходит своего рода отбор, отсеивающий дефектные яйцеклетки. У мужчин тоже известны мутации, которые помогают клеткам-предшественникам сперматозоидов побеждать конкурентов и превращаться в зрелые половые клетки. В ряде случаев эти мутации, выгодные на стадии сперматогенеза, оказываются вредными для организма в целом. Характерный признак таких мутаций — почти все больные дети наследуют их от отца. Синдром Апера, синдром Нунан, ахондроплазия и множественная эндокринная неоплазия типа 2B — все эти наследственные заболевания, по-видимому, возникают из-за отбора, поддерживающего мутации, которые дают преимущество в гонке за право стать сперматозоидом, но вредят людям — носителям этих мутаций.

Рис. 6.2. Зависимость частоты мутаций от объема белок-кодирующих последовательностей в геноме. А. Логарифм частоты мутаций на спаренное основание на поколение. Б. Логарифм общего числа мутаций в кодирующих последовательностях на поколение. Кружки обозначают эукариоты (организмы с клеточным ядром), квадраты — прокариоты (бактерии). Незакрашенные фигуры — одноклеточные виды, закрашенные — многоклеточные. Числа соответствуют номерам видов в таблице 6.1

Но вернемся к главному. Долгие годы ученые полагали, что различия в частоте мутаций определяются размером генома, точнее, общим объемом функциональных последовательностей. Звучит разумно, не правда ли? Отбор не следит за частотой мутаций на спаренное основание как таковой, для него важно число новых вредных мутаций, которые вы получаете при рождении, и их совокупный ущерб. Чем больше у организма белок-кодирующих генов — или функциональной ДНК вообще, — тем критичнее становится вопрос: сколько из них пострадает от мутаций?

Давайте вспомним нашу аналогию с самолетом. Если бомбардировщик настолько большой, что ему требуется четыре двигателя, вы потратите больше средств на их защиту от снарядов, чем если бы двигателей было всего два. Но здесь аналогия хромает. Самолет способен лететь на трех двигателях из четырех. С генами все иначе — каждый выполняет свою уникальную функцию. Все четыре гена должны быть защищены одинаково надежно, ведь каждый из них жизненно важен.

Первые исследования подтверждали эту идею. Анализируя лучшие на тот момент оценки для разных одноклеточных организмов (бактерий, грибов и других) и некоторых вирусов, ученые обнаружили, что частота мутаций на геном остается примерно постоянной у всех видов (около 0,001–0,01 мутации на геном за клеточное деление). Поскольку размеры геномов у этих видов различались в разы, частота мутаций на спаренное основание была намного выше у организмов с маленькими геномами. Казалось, это убедительно доказывает, что размер генома — главный фактор, определяющий частоту мутаций на спаренное основание: чем больше геном (и, предположительно, чем больше в нем функциональных последовательностей), тем ниже должна быть частота мутаций на спаренное основание, ведь больший объем функциональной ДНК требует лучшей защиты от мутаций.

Однако у этой гипотезы есть две серьезные проблемы. Во-первых, когда накопилось больше качественных данных, выяснилось, что для одноклеточных организмов эта закономерность работает далеко не всегда, а может, и вовсе не работает. Будущие исследования все прояснят. Вторая проблема куда серьезнее: стоит добавить в выборку многоклеточные виды, как вся картина кардинально меняется. Все получается с точностью до наоборот: чем массивнее геном (точнее, чем больше в нем ДНК, отвечающей за синтез белков), тем активнее плодятся мутации в каждой паре оснований, и это притом что мы уже учли долю белок-кодирующих участков (рис. 6.2а). Совсем не то, что мы ожидали увидеть, верно? К тому же общее количество мутаций в генах растет пропорционально числу генов (рис. 6.2b). И это тоже расходится с первоначальными представлениями: раньше считалось, что общее число мутаций остается постоянным независимо от размера генома.

Может быть, единой теории частоты мутаций просто не существует? Может, для разных организмов нужны разные объяснения? А может, стоит пересмотреть сам подход и подумать, правильно ли вообще брать за основу расчетов одно клеточное деление? Не будем торопиться с выводами. Мы еще не обратились к почти нейтральной теории. Что она нам скажет?

Вспомним ключевой постулат почти нейтральной теории: в малых популяциях отбор работает гораздо слабее. А что, если тот же принцип действует и на мутации, влияющие на саму частоту мутаций? Майк Линч убедительно доказывает: именно так и есть. Отбор почти всегда должен поощрять низкую частоту мутаций — и действительно, наблюдаемые значения обычно крайне малы, что подтверждает эту логику. Но вот важная деталь: когда частота мутаций уже очень низка, появление мутации, слегка ее повышающей, уже не будет катастрофой. В терминах Ота такая мутация окажется не вредной, а лишь слегка вредной или вовсе нейтральной с практической точки зрения. Возникает своеобразное равновесие между случайным дрейфом и давлением отбора. Эту закономерность называют гипотезой дрейфа-баланса, она напрямую вытекает из почти нейтральной модели.

Суть модели дрейфа-баланса проста: частота мутаций у любого вида должна зависеть от численности популяции. В крупных популяциях отбор действует как безжалостный контролер качества — он не только отсеивает ошибки в работе генов, но и держит под контролем мутационные сбои. Ведь мутации — это, по сути, ошибки, генетические опечатки. А вот у таких видов, как человек, где эффективный размер популяции невелик, равновесие устанавливается на более высоком уровне частоты мутаций.

Теория предсказывает простую закономерность: чем меньше популяция, тем выше частота мутаций. И дело здесь вовсе не в том, что малым популяциям выгодно иметь высокую частоту мутаций, — никаких преимуществ это не дает. Просто они не слишком эффективно их предотвращают, как, прочем, и любые другие ошибки. Мы иногда считываем информацию сквозь стоп-кодоны и мутируем слишком часто. И с тем и с другим мы мало что можем поделать.

А есть ли тому подтверждения? Благодаря прорыву в технологиях секвенирования ДНК мы теперь можем собрать обширные данные по обеим переменным — эффективному размеру популяции и частоте мутаций, — и похоже, что теория неплохо согласуется с фактами (рис. 6.3). Частота мутаций в расчете на спаренное основание действительно снижается с ростом эффективного размера популяции (рис. 6.3а), а общее количество мутаций, наоборот, увеличивается при уменьшении размера популяции.

Рис. 6.3. Частота мутаций в зависимости от эффективного размера популяции (N_e). А. Логарифм частоты мутаций на спаренное основание за поколение. Б. Частота мутаций во всем геноме за поколение. Цифры соответствуют номерам видов из таблицы 6.1. Кружки обозначают эукариоты (организмы с клеточным ядром), квадраты — прокариоты (то есть бактерии). Незакрашенные символы — одноклеточные виды, закрашенные — многоклеточные

Казалось бы, вот она — убедительная победа теории. И я был бы склонен с этим согласиться, если бы не парочка настораживающих моментов. Начнем с того, что я не объяснил, как именно мы измеряем эффективный размер популяции. Сейчас мы используем комбинацию частоты мутаций и степени генетического разнообразия внутри вида. Если смотреть с точки зрения нейтральной теории, логика здесь такова: в крупных популяциях должно накапливаться больше случайных мутаций (то есть больше внутривидового разнообразия), но на это количество влияет и сама частота мутаций. Чем активнее идут мутации, тем больше случайных вариантов мы ожидаем обнаружить. Получается своего рода порочный круг: мы используем величину (эффективный размер популяции) для предсказания частоты мутаций, а сама эта величина зависит от частоты мутаций. Впрочем, если измерения достаточно точны — а мы считаем, что это так, — проблемы нет. Недавние данные подтверждают нашу правоту и показывают, что долгая смена поколений (характерная для малых популяций) и крупные геномы (тоже свойственные малым популяциям) действительно связаны с высокой частотой мутаций. Стоит отметить, что разброс данных довольно велик. Например, горбатый кит из нашей выборки имеет самую малочисленную популяцию, но отнюдь не самую высокую частоту мутаций. Возможно, гигантские размеры тела создают дополнительное давление отбора на частоту мутаций в зародышевых клетках — скажем, для снижения риска рака, — поскольку после множества циклов клеточного деления из единственной оплодотворенной яйцеклетки должен вырасти огромный организм.

Есть и вторая проблема. Хотя общая тенденция соответствует прогнозам, это не означает, что организмы действительно имеют именно ту частоту мутаций, которую предсказывает модель дрейфа-баланса. Возможно, реальная частота мутаций выше теоретической, и на нее влияют, скажем, издержки сохранения низкого уровня мутаций. Крупные геномы или большое число клеточных делений в зародышевых клетках могут увеличивать эти издержки. Возможно и другое объяснение. Отбор обычно не благоприятствует высоким частотам мутаций для обеспечения эволюционной пластичности, но теоретически несколько повышенная частота мутаций могла бы обеспечивать адаптивные преимущества, если окружающая среда изменяется достаточно часто. Показательный пример — дрожжи: в лабораторных условиях, когда давление отбора ослабевает, они часто эволюционируют в сторону снижения частоты мутаций. Это говорит о том, что наблюдаемая в природе частота мутаций могла быть ниже прогнозов модели дрейфа-баланса. Вместо этого действует баланс между отбором, который снижает частоту мутаций, и издержками сохранения их низкого уровня — равновесие, которое меняется в зависимости от эффективного размера популяции.

Мы довольно хорошо понимаем, почему у одних видов частота мутаций низкая, а у других высокая: во многом это связано с неэффективностью отбора в малых популяциях. Но обратите внимание: вид с самым маленьким эффективным размером популяции и самой высокой частотой мутаций в нашей выборке — независимо от того, считать на спаренное основание или на весь геном, — это мы сами.

По сути, естественный отбор (или его отсутствие) добивает нас, когда мы уже лежим. Из-за малого размера популяции наша ДНК деградирует и засоряется генетическим мусором, просто потому, что отбор бессилен это предотвратить. Но мало того, скорость накопления вредных мутаций тоже довольно высока, и опять же потому, что отбор здесь практически бессилен. Это настоящий двойной удар.

Прямое следствие всего этого — высокая частота генетических заболеваний. Редкие болезни обычно возникают в результате мутаций и называются редкими именно потому, что каждой конкретной болезнью страдает относительно мало людей. Единого определения того, что считать редкой болезнью, не существует. В США по Закону об орфанных препаратах любое заболевание, которым страдают менее 200 000 человек, считается редким — это менее одного случая на каждые 1650 граждан. В Европейском союзе редкой считается болезнь, поражающая менее одного человека из 2000. Самое строгое определение приняли в Корее: менее одного случая на 20 000 человек. Но какое определение ни возьми, примерно три четверти больных — дети, и около трети этих детей не доживают до пятилетнего возраста. Четыре из пяти редких заболеваний имеют генетическую природу.

Мы понимаем, почему каждое редкое генетическое заболевание действительно встречается нечасто (обычно поражает намного меньше одного человека из 2000). Для любой болезни, которая убивает нас на ранних стадиях развития, ее частота в популяции определяется балансом между скоростью возникновения новых мутаций и их исчезновением из-за смерти носителей. У других видов эта «потеря из-за смерти» известна под сухим названием «очищающий отбор». Для людей это серьезная и глубоко личная семейная трагедия. Мне часто представляется неуместным обсуждать подобные смерти в отстраненных эволюционных терминах, ведь каждая «селективная смерть» — это намного больше, чем просто цифра в наших уравнениях.

У любых видов, включая человека, точка равновесия между мутациями, поступающими в популяцию с определенной скоростью, и их исчезновением с равной по величине, но противоположной скоростью, называется мутационно-селективным равновесием. Мы можем рассчитать ожидаемую частоту каждой мутации и предсказываем низкую встречаемость каждого редкого заболевания. Точка равновесия зависит от вероятности того, что мутация окажется летальной; от того, рецессивна ли она (нужны две мутантные копии для развития болезни) или доминантна (достаточно одной мутации); а также от частоты мутирования гена, вызывающего заболевание. Чем выше частота мутаций, тем чаще будет встречаться болезнь. Лучший индикатор здесь — размер кодируемого белка. В крупных генах, отвечающих за синтез больших белков, будет возникать больше мутаций просто в силу их размера. Гены, связанные с раком молочной железы (BRCA1 и BRCA2), и ген мышечной дистрофии Дюшенна (DMD) — одни из самых крупных в нашем геноме. Дистрофия Дюшенна обычно поражает только мальчиков с частотой примерно один случай на 4000 новорожденных. Наследственные мутации BRCA1 становятся причиной около 5% всех случаев рака молочной железы у женщин младше 40 лет. Примерно одна из 1500–2000 женщин рождается с такой мутацией — кто-то получает новую мутацию, кто-то наследует ее от одного из родителей. Редко, но не очень. Крупные гены с высокой частотой мутирования вызывают больше заболеваний. А еще мы больше изучаем именно эти состояния.

Вот парадокс: редкие заболевания в целом вовсе не редкость. Мы уже выявили свыше 7000 различных редких болезней, и знаем, что около 30 миллионов американцев и 30 миллионов европейцев в настоящее время страдают каким-либо редким недугом. Цифры впечатляют: в США это каждый 11-й житель страны. По более осторожным подсчетам — каждый 17-й. Диапазон 5–10% представляется наиболее разумной оценкой. Если экстраполировать эти данные на весь мир, получится около 500 миллионов человек с редкими заболеваниями. Реальные цифры могут быть несколько ниже, поскольку без качественной медицинской помощи многие умирают раньше, чем могли бы.

Этот каталог недугов вызывает одновременно скорбь и — должен признаться как генетик — глубокий интерес. Ведь подобные заболевания раскрывают функции различных генов. Базы данных о редких болезнях легко найти в интернете (например, rarediseases.org или orpha.net), но предупреждаю: это чтение расстраивает. Вот лишь несколько примеров. Синдром Аарскога–Скотта: низкорослость и множественные аномалии лица, конечностей и половых органов из-за мутаций в гене FGD1. С момента первого описания зарегистрировано всего около 60 случаев. Или абеталипопротеинемия, она же синдром Бассена–Корнцвейга: больные не могут усваивать жиры, что ведет к дефициту витаминов, прогрессирующему поражению нервной системы, проблемам с ходьбой и слепоте. Виновник — мутации в гене микросомального белка — переносчика триглицеридов (MTTP). Встречается крайне редко — предположительно, менее одного случая на миллион. И совсем уж редкий синдром аблефарон-макростомии: отсутствие век и аномально широкий рот из-за мутаций в гене TWIST2. За всю историю наблюдений задокументировано лишь 16 случаев.

И это мы лишь в самом начале алфавита.

За весь этот грандиозный масштаб страданий ответственна наша высокая частота мутаций, которая, в свою очередь, — результат слабой эффективности естественного отбора в небольших популяциях. Тем, кто привык считать человека венцом творения эволюции, стоит серьезно задуматься над этими печальными цифрами.

Логично спросить: а выше ли у нас частота редких заболеваний по сравнению с другими видами? Вспомним, что из 5000 икринок лосося до размножения доживают только две. Какова же у них частота генетических болезней? Вопрос отчасти бессмысленный, ведь человеческое генетическое заболевание определяется как состояние, достаточно серьезное для обращения к врачу. Как вы знаете, кроме нас и парочки одомашненных животных, медицинская помощь больше никому не доступна. Добавим сюда технические сложности. У людей «заболеваниями» мы называем только состояния, проявляющиеся после рождения. Мутации, убивающие самые ранние эмбрионы, не считаются генетическими болезнями — это просто генетическая смерть. Максимум, что мы можем сделать для честного межвидового сравнения, — это оценить частоту вредных мутаций. И здесь, как мы видели, мы занимаем лидирующие позиции или близки к ним (таблица 6.1). В следующей главе станет ясно, что по части ошибок в обращении с хромосомами (иногда их называют хромосомными мутациями) мы тоже незавидные лидеры. Мы производим мало потомства и удивляем многим: 60% наших эмбрионов не доживают до рождения, а из родившихся около 10% страдают редкими заболеваниями. Другие виды, конечно, тоже массово гибнут — их едят, они сами не находят пищи, — но мы уникальны тем, как много смертей происходит именно из-за ДНК, доставшейся нам от родителей.

И всё же не все генетические заболевания можно списать на высокую частоту мутаций. Некоторые из них — например, серповидноклеточная анемия и муковисцидоз — встречаются неожиданно часто. Одно из таких заболеваний ставит под сомнение все наши представления о случайности мутационного процесса: новые данные говорят о том, что адаптивные мутации возникают чаще именно в тех ситуациях, когда они могли бы принести пользу (но я покажу, что это, скорее всего, не так).

До сих пор мы исходили из того, что новая мутация, впервые возникающая в популяции у особи с одной исходной и одной мутантной копией гена, может быть либо скрытой (рецессивной), либо сразу проявляющейся (доминантной). Но применительно к приспособленности носителей такой смешанной версии гена возможен и третий сценарий: гибридное состояние. Оно-то и оказывается наилучшим вариантом.

Звучит парадоксально, но именно этим можно объяснить некоторые неожиданно распространенные генетические заболевания. Классический пример — серповидноклеточная анемия. В США ею страдает примерно один из 365 детей афроамериканского происхождения. В Уганде — стране с наибольшим распространением болезни — почти 1% населения являются носителями этого генетического нарушения. Цифры слишком большие, чтобы считать этот недуг редким.

Генетическая природа этого заболевания изучена досконально. Гемоглобин — молекула, которая окрашивает кровь в красный цвет и, что логично, находится в красных кровяных клетках. Она работает как грузовик-доставщик с двойной функцией: везет к тканям вдыхаемый кислород, а на обратном пути забирает отходы — углекислый газ, который мы выдыхаем. Гемоглобин состоит из четырех белковых субъединиц: двух альфа-глобинов и двух бета-глобинов. У больных серповидноклеточной анемией наблюдается мутация ближе к концу гена бета-глобина: кодон GAG превращается в GTG. В итоге там, где полагалось быть водолюбивой аминокислоте глутамату, появляется водоотталкивающая аминокислота валин. Мутантный вариант гена называют HbS — в противовес HbA, нормальной версии, которая кодирует глутамат.

При нехватке кислорода бета-глобин меняет форму, обнажая участок с мутацией (или без нее). Если там водолюбивый глутамат, ничего страшного не происходит. А вот в случае с белком HbS это оборачивается проблемой. Валин отталкивает воду, поэтому белки HbS начинают слипаться друг с другом — полимеризуются. Представьте, что у вас под мышками прилипла жвачка. Пока руки опущены, все в порядке. Но стоит поднять руки — липкая резинка обнажается и вы приклеиваетесь к окружающим. У HbA никакой жвачки под мышками нет.

У людей с одной копией HbS и одной копией HbA (их называют носителями заболевания) особых проблем не возникает — разве что в экстремальных ситуациях вроде обезвоживания или восхождения в горы. Носителей в мире гораздо больше, чем больных: около 43 миллионов против 4,4 миллиона тех, у кого две копии HbS и развивается болезнь. Носителям с одной копией каждого варианта обычно хватает нелипкого бета-глобина HbA, чтобы все работало нормально. Но когда у человека только HbS, падение концентрации кислорода становится серьезной проблемой. Длинные цепочки полимеризованного гемоглобина деформируют красные кровяные тельца. Гладкие клетки в форме пончика превращаются в серпы (отсюда и название болезни) и легко разрушаются. Результат — анемия, нехватка красных кровяных клеток, а значит, неспособность переносить кислород по организму.

Проблемы при серповидноклеточной анемии начинаются рано — уже в пять–шесть месяцев. В бедных странах большинство больных детей не доживает до пяти лет. Даже при качественной медицинской помощи продолжительность жизни едва достигает 50 лет, и все эти годы больные мучаются от внезапных приступов боли — так называемых серповидноклеточных кризов — и постоянной хронической боли. Вдобавок они особенно уязвимы для инфекций и инсультов.

Загадка серповидноклеточной анемии — в ее поразительной распространенности. Болезнь встречается слишком часто, чтобы это можно было объяснить обычным балансом между мутациями, вбрасывающими генетические болезни в популяцию, и отбором, который их вычищает. Частота мутаций для этого просто недостаточно высока. В некоторых странах вариант гена HbS составляет около 15% от всех копий. Невероятно много для мутации, способной убить ребенка, которому не исполнилось и пяти лет.

Чтобы разгадать загадку этой болезни, нужно искать подсказку в географии ее распространения. Оказывается, около 80% всех больных живут в Африке южнее Сахары. Кроме того, в США, например, серповидноклеточная анемия чаще поражает выходцев именно из этого региона. Что же такого особенного в странах к югу от Сахары?

Еще одну важную зацепку нашел Энтони Эллисон из лаборатории клинической патологии Рэдклиффской больницы при Оксфордском университете. В 1949 году во время университетской экспедиции он обнаружил, что носители серповидноклеточного признака (напомню, у них есть обе версии: HbS и HbA) особенно часто встречаются среди населения побережья Кении и озера Виктория. А вот в горных районах между этими областями носители (которых также называют гетерозиготами) попадались намного реже. Эллисон заметил ключевое различие между этими двумя зонами — распространенность малярии, вызываемой одноклеточным паразитом Plasmodium falciparum: носителей было больше там, где свирепствовала малярия. Не может ли быть так, подумал он, что носители — обладатели и HbS, и HbA — меньше страдают от малярии, чем люди с одним только HbA? А если учесть, что у тех, кто несет только HbS, развивается серповидноклеточная анемия, получается, что носители и вовсе оказываются в лучшем положении (если догадка Эллисона верна, конечно).

Чтобы проверить свою гипотезу, Эллисону пришлось ждать четыре года — в Африку он вернулся только в 1953 году. Поскольку малярия особенно смертоносна для детей, он работал с малышами от четырех месяцев до четырех лет. Его гипотеза оказалась верной: дети с обеими версиями гена — HbS и HbA — обладали определенной устойчивостью к малярии (или переносили ее легче). Более того, вариант гена HbS чаще всего встречался именно там, где свирепствовала малярия.

С тех пор открытие Эллисона подтверждалось снова и снова. Потенциально смертельные осложнения малярии — например, поражение мозга или тяжелая анемия — редко развиваются у носителей HbA/HbS (сокращенно AS). Дальнейшие исследования убедительно показали: среди более тысячи кенийских детей, живших у озера Виктория в 2002 году, выживаемость носителей (AS) превосходила выживаемость детей как с генотипом AA, так и с SS (рис. 6.4). Первые погибали от малярии, вторые — от серповидноклеточной анемии. Так работает беспощадный механизм естественного отбора.

Почему именно — с точки зрения молекулярных механизмов — носители лучше противостоят малярии, пока не совсем понятно. Известно, однако, что у людей с мутацией HbS включается фермент HO-1, вырабатывающий токсичный угарный газ. Он защищает от самого страшного осложнения малярии — поражения мозга. Похоже, аллель HbS (так называют альтернативные варианты одного гена) не нарушает жизненный цикл паразита в красных клетках крови, а просто помогает носителям AS легче его переносить.

Эволюционное преимущество носителей серповидноклеточной анемии объясняет загадку столь широкого распространения этого смертоносного заболевания. Там, где бушует малярия, мутация HbS становится благом: носители справляются с малярией лучше тех, у кого есть только HbA. Частота мутации растет под действием отбора, как это мы видели на примере оленьих хомячков и березовых пядениц. Но все меняется, когда HbS становится распространенной. Тогда носители начинают вступать в браки друг с другом, и многие их дети гибнут — кто от малярии, кто от серповидноклеточной анемии. Если у двух носителей рождаются дети, в среднем четверть будет HbA/HbA и уязвима для малярии, четверть получит серповидноклеточную анемию (HbS/HbS), а половина станет носителями HbS/HbA. Носители не могут «размножаться в чистоте» (производить только себе подобных носителей) — такова природа наследственности. Следовательно, устанавливается равновесие, при котором обе формы гена Hb сохраняются в популяции (такой отбор называют балансирующим).

Рис. 6.4. Выживаемость кенийских детей в зависимости от их генотипа по гену гемоглобина. HbAS — носители. По материалам: Allison, A. C., "Genetic control of resistance to human malaria," Current Opinion in Immunology 21 (2009): 499–50

Если взглянуть шире, подобные примеры ставят под сомнение наши представления об эволюции: новая мутация может давать преимущество, пока встречается редко, но не когда становится распространенной. Это осложняет простую модель адаптации из третьей главы и притормаживает эволюционный процесс. Тот же тормоз не дает эволюции достичь совершенства. Почему малярии не могут противостоять все, а не только носители HbS/HbA? Дело в механизме наследования, который этого просто не позволяет. Носители не могут давать в потомстве только носителей — так устроено образование и слияние половых клеток. Здесь обнажается скрытая предпосылка обычной работы естественного отбора: в норме носители не бывают наиболее приспособленным типом.

Не так очевидно, насколько существенна эта проблема для нашего понимания того, как естественный отбор формирует виды. Любопытная деталь: когда нужен пример преимущества носителей болезней, мы всегда рассказываем одну и ту же историю — про серповидноклеточную анемию. Других убедительных примеров почти нет. Высказывались догадки, что носители гена муковисцидоза в Европе могли иметь преимущество — скажем, устойчивость к туберкулезу или защиту от диареи в эпоху распространения молочного животноводства. Но это лишь предположения.

Мы знаем, что балансирующий отбор не единственный приобретенный в ходе эволюции способ защиты от малярии. В борьбе с другим малярийным паразитом (Plasmodium vivax) эволюция пошла другим путем: мутация в гене антигена Даффи закрепилась почти у 100% населения Африки к югу от Сахары. Антиген Даффи — белок на мембране красных кровяных клеток, служащий воротами для паразита. Мутация блокирует эти ворота. Здесь мы наблюдаем обычный естественный отбор: мутация выгодна, и когда редка, и когда становится повсеместной.

Есть и другая причина, почему преимущество носителей (в научной литературе — преимущество гетерозигот или сверхдоминирование) может не так уж сильно тормозить эволюцию: этот эффект бывает временным. Аллель HbS держится в популяции, пока есть малярия. Но стоит популяции переселиться туда, где малярии нет, как давление отбора исчезает и популяция возвращается к состоянию, когда у всех только HbA. Это подтверждают данные по афроамериканцам: серповидноклеточная анемия у них встречается намного реже, чем у родственных популяций в Африке. Правда, здесь действует и пренатальная диагностика (другая форма отбора), что тоже способствует снижению частоты мутации, как и ряд других факторов.

Пример серповидноклеточной анемии доказывает: не все генетические болезни человека можно списать на высокую частоту мутаций. Недавно эта история приняла любопытный оборот. Ее стали приводить как свидетельство того, что мутации могут быть не таким уж случайным процессом, каким мы привыкли их считать. Влияет ли это на наше понимание эволюции?

Согласно классическим представлениям об эволюции, мутации создают случайное облако вариантов: горстка полезных, остальные — безвредные или вредные. Затем на них действуют отбор и дрейф. Мутационный процесс не задает направление эволюции. Этим занимается естественный отбор.

И все же то и дело появляются утверждения, будто такой взгляд неверен. Одни говорят, что он не совсем точен (немного упрощен), другие идут дальше и провозглашают крушение дарвинизма — мол, стены дарвиновского Иерихона падут, потому что мутации на самом деле имеют направление. Когда речь заходит об этой теме, берегитесь кликбейта.

В основе всех разговоров о направленных мутациях лежит идея, что частота мутаций может различаться для разных генов или участков генома и эти различия якобы адаптивны. Вдобавок иногда утверждают, что частота мутаций в нужных генах повышается по мере необходимости или что мутационный процесс смещен в сторону создания полезных мутаций.

Многоклеточные организмы предлагают два убедительных примера того, что можно назвать направленными мутациями, — один в зародышевой линии, другой в соматических клетках. О случае с зародышевой линией я упоминал ранее. У гриба нейроспора существует система под названием RIP — повтор-индуцированная точечная мутация. При половом размножении этого гриба образуется клетка с двумя ядрами (от материнского и отцовского организмов). Эти ядра должны слиться. Но прямо перед слиянием в каждом ядре происходит удивительное: хромосомы каким-то образом сканируются на наличие похожих друг на друга участков ДНК — повторов или дубликатов. Наш геном изобилует такими повторяющимися элементами, в основном это остатки встроившихся вирусов и прыгающих генов (транспозонов). Когда нейроспора обнаруживает пару похожих последовательностей, обе начинают мутировать с высокой частотой. Отсюда и название процесса — повтор-индуцированная точечная мутация.

Мы полагаем, что вышеописанный механизм — защита от прыгающих генов на уровне ДНК. Если такой ген попадает в геном и копирует себя из точки A в точку B, он тут же опознается как повтор (A похожа на B). Нейроспора расстреливает оба участка «мутационными пулями». Парадокс в том, что в геноме нейроспоры почти нет идентичных повторов ДНК. Процесс «направлен» в том смысле, что целится в повторы. Но он не создает полезные мутации, он уничтожает нежелательную ДНК. Поэтому никакого вызова традиционным представлениям об адаптации здесь нет. Вместе с Лонг Вангом и Сихай Янгом мы попытались измерить общую частоту мутаций у нейроспоры с учетом RIP. Она оказалась очень высокой — около 3 × 10^–6 на спаренное основание за поколение, примерно в 100 раз выше нашей. Но почти все мутации приходились на распадающийся повторяющийся мусор. К слову, процесс несовершенен — мутации просачиваются в соседние участки ДНК. Возможно, именно поэтому не у всех родственных грибов есть система RIP (сопутствующий ущерб, так сказать).

Второй хорошо изученный пример направленных мутаций — соматическая гипермутация. Когда в организм проникает инфекция и запускается иммунный ответ, особые клетки (B-лимфоциты) резко ускоряют мутирование в одном конкретном участке одного конкретного гена — вариабельном домене иммуноглобулиновой части B-клеточного рецептора. Представьте, что ген кодирует ключ к замку, где замок — это белок инфекционного агента (вируса, бактерии и т.д.). Организм производит миллионы таких клеток, и в каждой этот ключевой ген мутирует по-своему, частота мутаций подскакивает примерно в миллион раз. Важно, что усиленно мутирует не стержень ключа, а именно бородка, которая входит в замок. Сам замок не меняется (мы на него повлиять не можем), зато мы перебираем миллионы вариантов формы бородки. Найдя подходящий ключ, организм размножает клетки с работающей версией, и иммунная система приступает к уничтожению нежеланного гостя.

Эти мутации не передаются потомству, поскольку возникают в B-клетках, а B-клетки не производят половые клетки. Потому процесс и называется соматической гипермутацией. Раз мутации не наследуются, этот пример тоже не противоречит традиционным представлениям об адаптации.

Схожая по принципу система, которая произвела революцию в биологии и медицине, — это CRISPR-Cas9. Бактерии используют ее для прицельного уничтожения ДНК фагов (бактериальных вирусов). У таких бактерий есть короткие участки ДНК, совпадающие с последовательностями ДНК вирусов, атаковавших их в прошлом. Эти участки расположены в геноме бактерии группой, разделенные промежутками-палиндромами, которые читаются одинаково в обе стороны. Отсюда название: короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами, — сокращенно CRISPR. Когда с этих участков считывается РНК (CRISPR-РНК), та ее часть, что соответствует вирусной последовательности, служит навигатором для белка Cas9 (CRISPR-ассоциированный белок 9). РНК наводит Cas9 на комплементарную ДНК вируса, и Cas9 разрезает вирусную ДНК, обезвреживая ее.

Благодаря доработкам эта система теперь позволяет находить конкретный короткий участок ДНК в нашем геноме (а не только в бактериальном вирусе) и направлять туда ферменты-ножницы с помощью специально сконструированной направляющей РНК. Так можно отключать ненужные гены. Метод стал незаменимым для расшифровки функций генов, но у него есть и медицинские перспективы: как увидим в последней главе, CRISPR уже применяют для излечения пациентов с серповидноклеточной анемией.

Как и в случае с RIP и соматической гипермутацией, CRISPR-атака на вирусную ДНК работает потому, что мутации — или разрезы в случае CRISPR — не могут ухудшить ситуацию. При соматической гипермутации гены, кодирующие ключи, изначально производят заготовки без особых достоинств, поэтому мутации вряд ли их испортят: ключ либо подходит к замку, либо нет, и если не подходил до мутации, то хуже уже не станет. Совсем иначе обстоит дело с генами, чьи белки связывают ДНК или расщепляют глюкозу: поскольку их мишени неизменны, эти гены отточены эволюцией до блеска. Мутации в них, скорее всего, только навредят. Возможно, именно эта особенность RIP, CRISPR-Cas9 и соматической гипермутации объясняет скудость доказательств того, что направленные мутации существуют в других системах.

Радикальная версия теории направленных мутаций выглядела бы примерно так: белые мотыльки ощущают, что деревья стали черными, и тут же мутируют — но не как попало, а строго ген окраски и строго в нужную сторону, превращая бабочек в черных. При таком раскладе вся популяция преобразилась бы за ночь и генетические изменения закрепились бы намертво. Разница в выживаемости черных и белых бабочек вообще была бы исключена из уравнения. Разумеется, возникает вопрос, откуда бабочке знать, что и как мутировать, но это отдельная тема. Если бы такое происходило повсеместно, стены дарвиновского Иерихона и правда пали бы. Но этого не происходит.

Важно понимать: направленная мутация принципиально отличается от адаптивной пластичности, например способности хамелеона менять окраску. Хамелеон не переписывает свою ДНК всякий раз, когда меняет цвет.

Некоторые исследователи предполагают, что более важные участки нашей ДНК лучше защищены от мутаций (имеют более низкую частоту спонтанных мутаций), чем менее важные. Это самая слабая версия гипотезы о направленных мутациях. Данная идея всплывает примерно каждые 20 лет начиная с 1970-х годов. Убедительных доказательств мало. Да, мы наблюдаем повышенную частоту мутаций в избыточных участках ДНК (мусорной ДНК), но это, скорее всего, не имеет отношения к направленным адаптивным мутациям. Возьмем лабораторный сорняк резуховидку Таля: растение глушит прыгающие гены, навешивая на ДНК химические метки, которые блокируют перемещение. Побочный эффект такой химической модификации — небольшое повышение частоты мутаций. Не радикальное, просто чуть выше нормы. У резуховидки Таля ДНК прыгающих генов мутирует немного чаще, чем соседняя межгенная ДНК. Напоминает RIP, но частоты гораздо ниже, и прыгающие гены инактивируются не мутациями, а химическим покрытием. Никаких особых объяснений придумывать не нужно, это просто побочный эффект.

Между двумя крайностями — теорией о пассивном росте частоты мутаций из-за химического подавления (как у резуховидки) и идей о существовании фантастических систем, направляющих мутации точно в нужный ген, в нужное место и в нужное время, — существует промежуточная гипотеза. Суть ее в том, что полезные мутации могут возникать с повышенной частотой именно тогда, когда организму это выгодно. Отбору все равно придется распространить эти мутации в популяции, так что формально мы остаемся в рамках стандартной модели. Но сам мутационный процесс приобретает направленность, отсутствующую в классической теории. Система HbA/HbS выдвигается как редкий (и пока единственный) пример подобного механизма.

Исследователи выделили фрагмент из шести спаренных оснований вокруг мутации HbS и для сравнения взяли аналогичный участок в другом глобиновом гене, не имеющем отношения к устойчивости против малярии. Результат поражает: в Африке частота зародышевых мутаций в этом 6-нуклеотидном фрагменте HbS превышает европейские показатели и показатели контрольного гена. То есть критическая мутация (замена глутамата валином), по мнению некоторых ученых, происходит особенно часто, но только в том географическом контексте, где она адаптивна, — в Африке.

На первый взгляд кажется, что это исследование подрывает постулат о случайности мутаций и направляющей роли естественного отбора. Если данные верны, то мутационный процесс как будто сам склоняется к результату, который в конкретных условиях (в Африке, но не в Европе) дает селективное преимущество.

Меня эти выводы не убеждают. Исследователи проанализировали множество сперматозоидов, но всего от 11 мужчин. Они нашли девять мутаций из HbA в HbS, причем все — у семи африканцев, и ни одной — у четырех европейцев. Мало того что выборка крошечная, так еще и мутаций больше, чем носителей. Мутацию обнаружили лишь у троих: у одного в пяти сперматозоидах, у двух других — по два в каждом. Несколько мутаций у одного человека — это, вероятнее всего, одно мутационное событие, размноженное при делении клеток. Итого независимых мутационных событий (а не просто образцов с мутацией) — три в Африке и ноль в Европе. Учтем еще, что африканцев в выборке больше, поэтому от них и ожидается больше мутаций чисто арифметически. Статистический анализ показывает: соотношение 3:0 при распределении людей 7:4 статистически незначимо. Чистая случайность дала бы такой результат более чем в 11% случаев. К тому же по неизвестным нам причинам общая частота мутаций во всем геноме африканцев в целом выше, чем в Европе.

Если бы мутация действительно возникала с заявленной высокой частотой, логично было бы ожидать, что HbS появлялась бы независимо несколько раз. Недавно специалисты попытались восстановить эволюционную историю этого локуса и проверить это предположение. Масштабные исследования с полными генетическими данными сходятся на том, что мутация возникла однократно. Время появления точно не установлено, но лучшая на данный момент оценка — 22 000 лет назад в Африке. Поэтому я по-прежнему скептически отношусь к заявлениям о направленных мутациях.

Итак, кроме соматической гипермутации, RIP у нейроспоры и CRISPR-Cas9, убедительных доказательств существования направленных мутаций нет. Впрочем, я удивлюсь, если частота возникновения мутации совсем не связана с ее адаптивной ролью. Помните сито Холдейна? Согласно этой концепции, мы наблюдаем именно доминантные адаптивные мутации (проявляющиеся в комбинации старый/новый вариант), поскольку они дают немедленное преимущество, пока еще редки. По аналогии можно предположить, что адаптивные мутации, которые мы видим, — это не только доминантные, но и те, что по каким-то причинам возникают чаще других.

Связь между частотой мутаций в определенных участках и их ролью в адаптации подтверждается на бактериях. Пожалуй, лучший пример обнаружила моя коллега из Бата Тиффани Тейлор, работающая с бактерией Pseudomonas. Обычно эта бактерия плавает благодаря спиральному жгутику-штопору. Раскручивая его, она перемещается в пространстве. Тиффани выключила ген, критически важный для формирования жгутика, и поместила обездвиженные бактерии в центр чашки Петри с минимумом питательных веществ. Но рядом, чуть в стороне от центра, пищи было достаточно. План эксперимента был таков: естественный отбор поддержит тех мутантов, которые восстановят способность собирать жгутик, доберутся до еды и начнут размножаться.

Результаты оказались неожиданными. При каждом повторе эксперимента субпопуляция бактерий, восстановивших жгутик, появлялась уже через 48 часов (теперь вы понимаете, почему биологи-эволюционисты обожают эксперименты с бактериями — быстро и дешево). Но самое удивительное: каждый раз бактерии достигали цели с помощью одной и той же мутации в одном и том же гене.

Почему одна и та же мутация возникала раз за разом? Как оказалось, это не единственная мутация, способная восстановить жгутик, просто остальные у этого вида происходят медленнее той, что неизменно побеждала. Секрет повторяемости — в особенностях структуры ДНК рядом с мутирующим участком. Эта структура создает аномально высокую частоту мутаций именно в данной точке. Частота высока не потому, что организму нужна мутация. Просто так сложилось, что именно здесь мутации происходят особенно часто, и адаптирующиеся популяции раз за разом выбирают этот готовый быстрый путь. Интересная деталь: если взять другой штамм Pseudomonas с иным генетическим фоном, та же мутация уже не лидирует. Причина в том, что частоты потенциально полезных мутаций, восстанавливающих подвижность, меняются в зависимости от генетического контекста.

Насколько распространены подобные смещения и как часто адаптивные гены вообще мутируют с повышенной частотой, покажут дальнейшие исследования.

До сих пор мы в основном говорили о проблеме мутаций, передающихся по наследству — через деление клеток у одноклеточных или половое размножение у многоклеточных организмов. В целом рассказ получился довольно мрачный: мы подвержены высокой частоте мутаций и несем тяжкое бремя генетических болезней. А что же с мутациями, которые не наследуются? До недавних пор о них почти нечего было сказать — их частоту крайне сложно измерить. Но теперь вырисовывается совершенно иная картина, непохожая на историю с наследуемыми мутациями. И наконец-то у меня для вас есть хорошие новости. Которые в то же время могут оказаться и плохими.

Ключевая проблема соматических мутаций заключается в том, что организму затратно держать их частоту на низком уровне. Приходится тратиться на ферменты репарации, на тщательное и неспешное деление клеток. Но стоит ли игра свеч, скажем, для клетки лепестка персика? Изящный лепесток проживет несколько дней, максимум пару недель, и тихо опадет. Какой смысл расходовать ресурсы на борьбу с мутациями в столь эфемерной ткани? В отличие от зародышевых, эти мутации в прямом смысле слова втопчут в грязь. Соматические мутации, в противоположность зародышевым, не имеют эволюционной перспективы.

Исходя из этой логики мы с коллегами Сихай Янгом и Лонг Вангом сравнили частоту мутаций в лепестках и листьях персика. Хотя и листья, и лепестки происходят из одних и тех же клеток-родоначальниц, листья держатся на дереве гораздо дольше. И действительно, в лепестках частота мутаций оказалась очень высокой. Собственно, она просто зашкаливала. В целом мы обнаружили закономерность: частота мутаций в клетке определяется тем, как долго проживут ее потомки.

С экономической точки зрения все логично. Руководствуясь этим же принципом, никто не моет арендованные машины. Если машина у вас всего на пару дней, зачем о ней заботиться и тратиться на уход? А вот при долгосрочной аренде стимулы ухаживать за автомобилем появляются.

Какую частоту мутаций следует ожидать в соматических клетках мыши и человека? Проблема соматических мутаций двойственна: предотвращать их затратно, но не предотвращать — значит получить рак или гибель клеток. Приходится искать компромисс. Видам, живущим недолго, выгоднее экономить на клеточном ремонте и направлять ресурсы на размножение. Мышь проживет максимум два года при любом раскладе. Тела недолговечны. Человек же с мышиным уровнем соматических мутаций просто не дожил бы до репродуктивного возраста. Для нас чаша весов склоняется в другую сторону: стоит потратить энергию на снижение частоты соматических мутаций, чтобы прожить достаточно долго для рождения и воспитания потомства (хотя бы на первых порах).

Следовательно, у разных видов должна прослеживаться закономерность: высокие частоты соматических мутаций у короткоживущих и низкие — у долгоживущих. До недавнего времени проверить это было технически невозможно. Новые исследования преодолели это ограничение и подтвердили предположение. Частота соматических мутаций растет по мере сокращения продолжительности жизни (рис. 6.5).

Исследователи проанализировали 16 видов млекопитающих, определив частоту соматических мутаций и накопленный мутационный груз к концу жизни. Виды различались в 30 раз по продолжительности жизни и в 40 000 раз по массе тела. Разброс в частотах соматических мутаций был огромным (рис. 6.5). Но вот что удивительно: при таком разбросе итоговое мутационное бремя к смерти оказалось примерно одинаковым у всех. Причина проста: долгожители больше инвестируют в починку ДНК, снижая частоту мутаций. Медленное накопление мутаций за долгую жизнь дает тот же результат, что и быстрое — за короткую. Тела — это арендованные машины для всех видов, просто при долгосрочной аренде есть смысл тратиться на техобслуживание.

Рис. 6.5. Годовая частота соматических мутаций в зависимости от продолжительности жизни. По материалам: Cagan, A., et al., "Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals," Nature 604 (2022): 517–524

Почему же эволюция соматических и зародышевых частот мутаций идет такими разными путями? По зародышевым мутациям мы, люди, рекордсмены. По соматическим — одни из самых медленных мутаторов (некоторые долгоживущие растения, возможно, мутируют еще реже). Ключевое различие: мутации зародышевой линии потенциально бессмертны. Если тело — арендованная машина, то зародышевая линия — дом, который мы передаем детям. О нем мы заботимся ради их будущего. Но как это сочетается с нашей высокой частотой зародышевых мутаций? Да, она высока, но данные показывают: в пересчете на одно клеточное деление она все же ниже соматической. Соматические мутации находятся под давлением отбора, требующего держать их на низком уровне. Но поскольку их будущее ограничено (все тела в конце концов погибают, как лепестки), главным фактором становится не эффективный размер популяции, а мощный отбор на выживание до возраста размножения и заботы о потомстве. Это область сильного, а не слабого отбора. Возможен второстепенный эффект: из-за малой популяции наша частота мутаций чуть выше оптимальной, но это мелочь по сравнению с мощным отбором, балансирующим затраты и выгоды от поддержания низкой частоты. Впрочем, этот вопрос еще только предстоит исследовать.

Низкая частота соматических мутаций у человека, благодаря которой мы не вымираем от рака до достижения репродуктивного возраста, — наша единственная отрада. Но тут кроется подвох: наша соматическая частота мутаций настроена на людей с существенно меньшей продолжительностью жизни, чем нынешняя. Растущая заболеваемость раком в пожилом возрасте — почти неизбежная плата за то, что мы перестали умирать молодыми, как было раньше. Очередные невеселые вести от эволюции. Простите. Хотя есть и относительно хорошая новость: частота мутаций у видов с 50-летней продолжительностью жизни не так уж сильно отличается от частоты у тех, кто доживает до 80.

В основном ситуация неутешительна. Высокая частота зародышевых мутаций наделяет нас тяжким бременем наследственных болезней. А низкая частота соматических мутаций, хоть и радует, но рассчитана на более короткую жизнь, чем мы теперь живем.

Все дело в том, что мутации, как мы убедились, в основном вредны. Погибшие от радиации — трагическое тому свидетельство. Радиация — мощный генератор мутаций. Именно поэтому не стоит загорать под лампами ультрафиолетового света. Однако эти же знания можно использовать во благо — и дело не ограничивается здравым советом обходить стороной Фукусиму, Чернобыль и солярии.

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства способны предотвращать рак и рекомендуются как его профилактика. Механизмы действия аспирина до конца не ясны и, скорее всего, комплексны. Эксперименты с клетками колоректального рака в лабораторных условиях показали: аспирин тормозит деление потенциально раковых клеток и параллельно каким-то образом стимулирует гибель опухолевых. Есть данные, что аспирин блокирует формирование новых сосудов, необходимых опухоли для роста. Прямое противораковое действие лекарства обусловлено противовоспалительным эффектом, ведь хроническое воспаление неким образом связано с онкогенезом.

Возможно, аспирин также может снижать частоту мутаций, а значит, он напрямую уменьшает риск превращения нормальной клетки в раковую. Группа исследователей измерила частоту мутаций при пищеводе Барретта — предраковом состоянии — и сравнила показатели у пациентов, принимавших аспирин, и тех, кто обходился без него. Часть пациентов сначала пила аспирин, а потом бросила. Другие начинали без лекарства, а потом переходили на него. Результаты оказались поразительными: на фоне приема аспирина частота мутаций падала в 10 раз по сравнению с периодами без него.

Как именно это работает — загадка, хотя известно, что аспирин повышает уровень белков репарации ошибочно спаренных нуклеотидов в клетках колоректального рака. Скорее всего, дело в подавлении воспаления. Когда ткани воспалены, организм производит реактивные формы кислорода и азота (РФКА) — в том числе оксид азота (NO), — чтобы бороться с паразитами и запустить регенерацию. Но у РФКА есть темная сторона: они атакуют ДНК и вызывают мутации. Это результат простой химической реакции между реактивными формами и ДНК. Мало того, РФКА еще и выводят из строя ферменты репарации. А дальше начинается самое неприятное: поврежденная ДНК провоцирует новую волну воспаления, и воспаленная ткань попадает в замкнутый круг — воспаление рождает РФКА, те калечат ДНК, это подстегивает воспаление, и так без конца. Аспирин как раз и может разорвать этот порочный круг, попутно снизив частоту мутаций.

Стоит ли принимать аспирин для профилактики рака — вопрос спорный, даже если учесть, что он и вправду может снижать частоту мутаций. Когда появились данные о возможном противораковом эффекте аспирина, начались новые клинические испытания препарата: участников случайным образом делили на две группы — одни получали аспирин, другие плацебо, причем никто не знал, что именно принимает. Это важно, потому что в наблюдательных исследованиях аспирин могли принимать только те, кто внимательнее относится к своему здоровью. В испытаниях участвовали и пациенты с синдромом Линча — наследственным заболеванием, повышающим риск возникновения рака, особенно колоректального. Поразительный результат: в одном исследовании у тех, кто принимал высокие дозы аспирина хотя бы два года, риск рака толстой кишки упал больше чем на треть. Опираясь на эти данные, в 2016 году американская Рабочая группа по профилактике болезней рекомендовала ежедневный прием малых доз аспирина — он снижает риск заболеть колоректальным раком или умереть от него.

Но у каждой медали есть обратная сторона. В ходе более позднего рандомизированного контролируемого исследования ASPREE («Аспирин как средство снижения риска развития рака у пожилых») выяснилось: у людей старше 70 малые дозы аспирина повышали риск обнаружения рака на поздних стадиях и смерти от него. После 2016 года данные становились все более противоречивыми. В отчете 2022 года, обобщившем все рандомизированные контролируемые испытания по колоректальному раку, говорится: убедительных доказательств профилактического эффекта аспирина нет, даже если начать прием заблаговременно. Правда, два долгосрочных исследования показали, что аспирин все же снижает смертность от этого вида рака. Увы, аспирин небезопасен: анализ 13 испытаний выявил, что малые дозы повышают риск желудочно-кишечных кровотечений на 58%, а риск кровоизлияния в мозг — на 31%. По этой причине рекомендации по профилактическому приему малых доз аспирина были существенно ограничены. Возможно, стоит более прицельно выявлять людей из групп риска — например, тех, чьи старшие братья или сестры болели определенными видами рака. В любом случае я не рекомендовал бы вам начинать прием аспирина для предотвращения рака без консультации со специалистом.

Мутации можно обратить против нежелательных гостей, проникающих в наши клетки. Например, так работает молнупиравир, противоковидный препарат от компании Merck. Это необычное лекарство: оно не блокирует ключевые биохимические пути, как делает большинство препаратов, а повышает частоту мутаций вируса. Логика простая: если поднять частоту мутаций достаточно высоко, вирус будет чувствовать себя как самолет под плотным зенитным огнем — выжить в такой ситуации невозможно. Здесь речь идет о мутационном пороге, или катастрофе ошибок, — критической черте, за которой вирус ждет неминуемая гибель. Летальный мутагенез рассматривается и как возможный метод борьбы с ВИЧ и некоторыми бактериальными инфекциями.

Впрочем, у летального мутагенеза как метода лечения всегда была одна проблема — и я сейчас не о риске вызвать мутации у нас самих или наших будущих детей (молнупиравир не рекомендуют беременным и женщинам, планирующим беременность). Что, если частота мутаций не дотянет до критического порога? Казалось бы, получится просто сильно поврежденный вирус. Самолет, изрешеченный пробоинами, который еще может дотянуть до базы. Но не забывайте: вирусы ведут с нами эволюционную игру в кошки-мышки. Вдруг с помощью мутагенеза мы просто ускорим эволюцию вируса и поможем ему быстрее выработать защиту против нас?

При такой частоте мутаций жизнь выглядит довольно странно. Рассуждая об эволюции, мы часто говорим о выживании наиболее приспособленных. Представьте наиболее приспособленный тип как вершину острого пика в «ландшафте приспособленности». Эта концепция подразумевает, что лучшие особи могут изредка мутировать, но мутации не настолько часты, чтобы популяция не могла удержаться на вершине. Если мутация возникает у одной особи, отбор ее устраняет и популяция снова совершенна.

При более высоких частотах мутаций эта логика рушится. Мутации становятся настолько частыми, что отбор не может удержать популяцию на вершине пика приспособленности. Мутации сталкивают всех с вершины. В каком же тогда направлении движется популяция?

Теория показывает: при высоких частотах мутаций популяция превращается в облако взаимно переходящих друг в друга форм, связанных мутациями и обладающих примерно одинаковой — но низкой — приспособленностью. Лучший самолет теперь не самый быстрый или маневренный: отбор благоприятствует самолетам, способным выдержать попадание множества снарядов-мутаций. Небо заполняется самолетами с пробоинами в разных местах, но все они способны лететь. Все это разрушает наши привычные представления о виде, поэтому такое мутационное облако форм называют квазивидом. Физики описывают электрон не как частицу, а как функцию плотности вероятности. Так и квазивид — это не единая форма, а распределение форм.

В этом странном мире квазивидов бессмысленно говорить о наиболее приспособленной особи — «особи» попросту не живут достаточно долго (хрупкие скоростные самолеты сбивают первыми). С ростом частоты мутаций популяции переходят от привычной эволюции по принципу выживания наиболее приспособленных (при низких частотах мутаций) к выживанию взаимно мутирующего облака (при высоких частотах), а при промежуточных частотах наблюдается смешение обоих режимов. Лишь при очень высоких частотах мутаций мы переходим роковую черту, за которой не выживает никто. Принцип выживания взаимно мутирующего облака иногда называют выживанием наиболее плоских (survival of the flattest).

Концепция выживания наиболее плоских может показаться чем-то из области фантастики (так оно и есть), но эксперименты подтверждают, что теория верна. В одном опыте изучали конкуренцию двух вирусоподобных организмов, заражающих растение. Первый рос быстро — классический дарвиновский победитель. Второй рос медленно, но был устойчивее к мутациям. При благоприятных условиях и низких частотах мутаций быстрорастущий вид доминировал, популяция оставалась однородной. Стандартный пример выживания сильнейшего. Но, когда исследователи повысили частоту мутаций, все изменилось: как и предсказывала теория выживания наиболее плоских, медленный вид вытеснил быстрый. Популяция действительно превратилась в разнородное, устойчивое к мутациям облако форм с низкой приспособленностью — единственно верный, оптимальный вариант просто перестал существовать.

Именно это и беспокоит при назначении молнупиравира. Если доза окажется слишком низкой для того количества SARS-CoV-2, которое циркулирует в организме, мы рискуем подтолкнуть эволюцию вируса в сторону высокого разнообразия, невольно отбирая варианты, устойчивые к мутациям. Похоже, некоторые вирусы именно так и эволюционируют. У ВИЧ самая высокая частота мутаций среди всех известных организмов (если вам интересны цифры — около 0,004 на спаренное основание на клетку). Судя по всему, он существует как облако взаимно переходящих друг в друга вариантов.

И все же даже с этой оговоркой аспирин и препараты вроде молнупиравира показывают: при помощи изобретательности мы способны противостоять нашей незавидной эволюционной участи. И все же бремя генетических заболеваний остается тяжелым. Причем это может быть лишь верхушка айсберга. Чтобы попасть в статистику генетических заболеваний, ребенок должен хотя бы появиться на свет. Эмбрионы, погибшие до рождения, в статистику «один из 11» не входят. А ведь именно на этой стадии гибнет подавляющее большинство. В следующей главе мы увидим, почему принадлежность к млекопитающим только усугубляет нашу и так незавидную эволюционную долю.

Если вы считаете, что 5‒10% носителей редких генетических заболеваний — это многовато для вида, который принято считать венцом эволюции, то подождите, пока не узнаете, что происходит до рождения. Человеческая репродукция поразительно расточительна.

Самая известная проблема беременности — выкидыши. Из всех диагностированных беременностей (обычно после шестой недели) каждая пятая прерывается до 20-й недели. Большинство выкидышей случается до срока 12–13 недель. В Великобритании подсчитали: на каждые 2000 новорожденных в день приходится 500 выкидышей, 150 недоношенных детей и семь мертворождений. Выкидыши настолько обычное дело, что во многих странах врачи даже не начнут обследование, пока у женщины не случится три выкидыша подряд или больше.

Но самая шокирующая статистика касается эмбрионов, которые погибают еще до того, как беременность вообще обнаруживают. Сегодня генетика позволяет нам изучать самые ранние эмбрионы (вскоре после оплодотворения). Поразительный факт: 50% из них генетически обречены на гибель, причем в большинстве случаев женщина даже не узнает, что зачатие произошло. Цифры сильно зависят от возраста матери, но обычно называют диапазон от 40% до 60%. Некоторые исследователи говорят о 30–50%, но это уже детали. Цифры ошеломляющие. По современным оценкам, на каждого родившегося ребенка приходится два погибших эмбриона.

Родителям, пережившим выкидыш, нередко говорят, что все к лучшему. Их утешают: так «мудрая природа» отсеивает нежизнеспособные эмбрионы, оставляя шанс только здоровым. Могут даже сказать, что, если у плода нет шансов выжить, лучше потерять его раньше, чем позже. И это отчасти верно: наш механизм размножения предполагает, что в случае ранней смерти эмбриона мать избавлена от необходимости тратить на него ресурсы. Но тут возникает другой вопрос: почему вообще так много эмбрионов оказываются генетически дефектными? Казалось бы, за сотни миллионов лет эволюции животных естественный отбор должен был отточить процесс размножения до совершенства — чтобы практически все эмбрионы были жизнеспособными.

Все больше данных указывает на связь между неудачными беременностями и совершенством естественного отбора: мы — как и другие млекопитающие — размножаемся столь расточительно именно потому, что благодаря плаценте можем прервать снабжение обреченного эмбриона ресурсами. Если не считать малого размера популяции, есть еще одна важная причина, почему мы далеки от эволюционного совершенства и страдаем от множества дефектов: мы млекопитающие, с раннего развития зависящие от материнской утробы, а затем от груди. У нас проблемы с плацентой и беременностью.

Мы уже рассмотрели несколько проблем, связанных с плацентой. Например, видели, как мать и ребенок могут «спорить» о том, сколько сахара должен получать плод. Ребенок как будто манипулирует системой, пытаясь выжать из матери больше ресурсов: он выделяет плацентарный лактоген через плаценту прямо в материнский кровоток. Этот гормон мешает матери забирать глюкозу из крови (больше достанется ребенку). Результат — гестационный сахарный диабет. Мать сопротивляется, наращивая число бета-клеток — инсулиновых фабрик — в поджелудочной железе, чтобы производить больше инсулина.

Мы также знаем, что мать и ребенок иногда начинают борьбу за материнское артериальное давление: чем оно выше, тем больше ресурсов получает плод. Это может привести к гестационной гипертензии (повышенному давлению у беременных). Некоторые ученые считают, что преэклампсия — потенциально смертельное осложнение беременности, встречающееся только у людей и поражающее 5% беременных, — может быть связана именно с таким конфликтом между матерью и плодом. Другие данные указывают на иную причину: иммунная система матери атакует плаценту. В конце концов, было бы странно носить в себе чужеродный организм и не запускать против него иммунный ответ. Так или иначе, плацента и создаваемый ею тесный контакт между матерью и плодом лежат в основе механизма, который до сих пор убивает тысячи людей. В странах с низким и средним уровнем дохода, на долю которых приходится 99% смертей от преэклампсии, это осложнение (и связанные с ним гипертонические расстройства) встречается у 16% от всех умерших рожениц. Это означает, что ежегодно в мире около 76 000 матерей и 500 000 детей погибают из-за проблем с давлением, возникающих из-за противоборства матери и плода.

В целом рождение живого ребенка — опасный процесс и для матери, и для младенца. Главные убийцы рожениц — послеродовые инфекции и кровотечения. Несмотря на то что с 2000 по 2020 годы материнская смертность в мире снизилась примерно на треть, ВОЗ подсчитала: в 2020 году каждые две минуты где-то на планете умирала роженица. На каждую погибшую приходится 20–30 женщин с серьезными осложнениями от беременности и родов. Без современной медицины риск умереть при родах в течение жизни составляет 5–10%, то есть около 1% на каждые роды, а у народа агта на Филиппинах этот показатель и вовсе достигает 3,5%. При изучении 128 мумий женщин, живших в Чили около 1300 года до н. э., исследователи обнаружили следы послеродовых осложнений у 14% умерших. Судя по всему, беременность и роды всегда были опасны.

Считается, что среди всех млекопитающих именно люди тяжелее всего переживают роды — и дело не только в преэклампсии, которая встречается исключительно у нашего вида. Еще одна проблема — несоответствие между размером головы младенца и шириной родовых путей. У других млекопитающих смерть при родах — редкость; у большинства приматов, например, роды проходят относительно легко. Впрочем, некоторые данные говорят о том, что и у других приматов бывают похожие проблемы. У свинохвостых макак в неволе 14% родов протекают с осложнениями, а у беличьих обезьян в неволе этот показатель может достигать 50%. У них большинство осложнений связано с неправильным положением плода в матке (тазовое предлежание).

Хотя сами роды у людей протекают особенно тяжело, проблемы с плацентой, вероятно, есть у всех млекопитающих. Дело не только в том, что плацента создает арену для конфликта и взаимодействия матери и плода. Наш способ выращивания потомства устроен так, что, если эмбрион погибает в утробе, мать экономит ресурсы, которые пошли бы на его развитие, и может перенаправить их. Эта экономия работает вплоть до окончания грудного вскармливания.

Млекопитающие в этом отношении уникальны. Сравним нашу стратегию заботы о потомстве со стратегией птиц. Птица закладывает в яйцо все ресурсы сразу — белок и особенно желток, концентрат питательных веществ. Эмбрион не может потребовать добавки, а если птенец гибнет внутри яйца, вложенные ресурсы безвозвратно потеряны. У млекопитающих другая история: погибает эмбрион — мать просто прекращает поставки глюкозы и прочих веществ. Птицы впустую высиживают мертвые яйца, растрачивая время и энергию. Люди так не поступают. У птиц не может быть выкидыша — будет мертвое яйцо, которое они упорно греют. Даже киви с их единственным яйцом продолжают высиживать мертвую кладку.

Во многом стратегия млекопитающих эффективнее: мы не тратим время и ресурсы на мертвые эмбрионы. Если эмбриону суждено погибнуть, гораздо выгоднее, чтобы мать не вкладывала в него все авансом (как птицы), а перенаправила сэкономленное на жизнеспособных братьев и сестер.

Способность частично возместить потери от ранней гибели эмбриона называется репродуктивной компенсацией. Масштаб этого явления можно оценить, сравнив данные по близнецам и одноплодным родам у человека. При рождении одного ребенка он в среднем весит на 40% больше, чем каждый из близнецов. Если при двойне один эмбрион погибает на ранних сроках, выживший получает около 70% от общих ресурсов. Без перераспределения ему досталась бы только половина. Судя по данным о связи между весом при рождении и выживаемостью младенцев (без учета современной медицины), такая прибавка в весе повышает шансы выживания ребенка при одноплодной беременности примерно на 10%.

Репродуктивная компенсация может творить с отбором странные вещи. У мышей, например, есть удивительная генетическая особенность: мышонок с двумя копиями определенного участка хромосомы (t-комплекса) вырастает стерильным. Благодаря репродуктивной компенсации отбор поддерживает другие мутации в том же эмбрионе, которые убивают таких мышат как можно раньше в утробе матери. Да, вы не ослышались: естественный отбор может благоприятствовать мутациям, убивающим эмбрион, в котором они возникли, — причем чем быстрее, тем лучше. Если это кажется вам странным, готовьтесь — дальше будет еще удивительнее.

Впрочем, пожалуй, главное следствие репродуктивной компенсации в том, что у млекопитающих мутации, которые быстро убивают детеныша, встречаются чаще — и уничтожают больше эмбрионов — чем у других животных. Возьмем мутацию, которая убивает эмбрион, если он получил две мутантные копии гена. По-научному это называется эмбриональная летальная рецессивная мутация. По определению ни у одного взрослого не может быть двух дефектных копий гена (носители двух летальных копий погибают вскоре после зачатия). Но каждый родитель может нести одну нормальную и одну дефектную копию. Если такие родители заводят детей, четверть оплодотворенных яйцеклеток получит две дефектные копии — таковы законы наследственности. Эти эмбрионы погибнут, возможно, на самых ранних сроках. У всех других животных на этом история закончилась бы, и мутация держалась бы в популяции на уровне простого равновесия мутация–отбор. У млекопитающих все иначе. Гибель эмбрионов с двумя дефектными копиями высвобождает ресурсы для выживших братьев и сестер. Но учитывая генетику родителей, среди выживших доля носителей летальной мутации (у них есть и нормальная, и дефектная копия) выше средней. Если у обоих родителей по одной нормальной и одной дефектной копии, то ⅔ выживших детей несут летальную мутацию и получают выгоду от гибели эмбриона. При других комбинациях родительских генотипов эмбрионы не гибнут. Поэтому у млекопитающих эмбриональные летальные рецессивные мутации должны быть более распространены — они непропорционально выигрывают от репродуктивной компенсации. Они всегда оказываются в нужном месте в нужное время, чтобы получить освободившиеся ресурсы.

Иан Хастингс из Ливерпульского университета подсчитал масштабы влияния этого эффекта на человеческие летальные мутации. По его оценкам, из-за репродуктивной компенсации эмбриональные летальные мутации встречаются на 22–33% чаще, чем следовало бы ожидать при обычном равновесии мутация–отбор. У людей репродуктивная компенсация может быть даже сильнее, чем у других млекопитающих: если погибает единственный эмбрион, мать не перераспределяет ресурсы между оставшимися детенышами в помете, как делают мыши или собаки (что не очень эффективно), а просто быстро беременеет снова.

Может ли этот эффект объяснить высокую частоту редких заболеваний — вопрос спорный, ведь по определению редкое заболевание диагностируют у детей, которые появляются на свет и живут хотя бы какое-то время. Но если часть носителей погибает раньше (в утробе или до отлучения от груди), то срабатывает репродуктивная компенсация, и такие мутации встречаются чаще ожидаемого. Примечательные данные получила Молли Пшеворски с коллегами из Колумбийского университета: проанализировав летальные рецессивные заболевания, они выяснили, что такие мутации встречаются чаще, чем предполагает теория без учета репродуктивной компенсации. Впрочем, тут есть подвох: мы лучше знаем более распространенные болезни, поэтому в выборку могли попасть именно те гены, которые встречаются необычно часто, — тогда это классическая систематическая ошибка выборки.

Хотя связь эффекта репродуктивной компенсации с редкими болезнями остается туманной, он отчасти объясняет, почему большинство беременностей прерывается еще до того, как женщина узнает о зачатии. Но если Хастингс прав, влияние эмбриональных летальных рецессивных мутаций недостаточно велико, чтобы объяснить поразительно высокую раннюю эмбриональную смертность. Это неудивительно: мы знаем, что львиная доля ранних потерь происходит не из-за рецессивных леталей. Главный виновник — спонтанные нарушения числа хромосом, которые получает эмбрион. Добавочная хромосома дает трисомию, утрата — моносомию, а в целом изменение числа хромосом называют анеуплоидией. Именно анеуплоидия с огромным отрывом лидирует среди убийц наших эмбрионов.

Практически все новорожденные (99,6%) появляются на свет с каноническим набором из 46 хромосом — по 23 от отца и матери. Среди аутосом (22 пары хромосом, не относящихся к половым X и Y) встречаются редкие исключения: дети с тремя копиями 21-й, 18-й или 13-й хромосомы. Самая известная из этих аномалий — трисомия по 21-й хромосоме, основная причина синдрома Дауна. Две другие приводят к синдрому Эдвардса (18-я хромосома) и синдрому Патау (13-я хромосома). Хотя некоторые плоды с этими видами трисомий доживают до родов, большинство погибает еще в утробе. Около 80% случаев трисомии 21-й хромосомы заканчиваются самопроизвольным прерыванием беременности. Плоды с двумя другими трисомиями тоже чаще всего погибают в утробе или вскоре после появления на свет. До первого года жизни доживает лишь около 10% детей с синдромами Эдвардса и Патау. Благодаря современной медицине большинство рожденных детей с синдромом Дауна (те 20% с трисомией 21-й хромосомы, которые доживают до родов) выживают, хотя 10–20% все же умирают вскоре после рождения. Без современной медицинской помощи мало кто из них доживает до пяти лет.

Однако эти синдромные случаи, когда ребенок все же появляется на свет, — лишь верхушка айсберга анеуплоидии. Достижения генетики открыли нам окно в самое начало жизни: теперь мы можем изучать яйцеклетки и ранние эмбрионы — например, полученные от пациенток перед химиотерапией. В этих крошечных зародышах и яйцеклетках то и дело обнаруживаются лишние или недостающие хромосомы — причем такие, с которыми дети просто не рождаются. Изучение эмбрионов с неправильным набором хромосом показало шокирующую статистику: около 50% человеческих эмбрионов погибает на самых ранних стадиях развития. А среди яйцеклеток дела обстоят еще хуже — возможно, более 70% несут неправильное число хромосом. Интересно, что у мышей детеныши с аномальным числом хромосом не рождаются вовсе, хотя среди ранних эмбрионов такие отклонения встречаются часто.

Большинство эмбрионов с неправильным числом хромосом погибает еще до имплантации в матку — эти потери даже не фиксируются как беременности. А среди тех 15–20% беременностей, которые заканчиваются выкидышем, примерно в 35% случаев причиной становится неправильное число хромосом. Колоссальная гибель эмбрионов из-за одной лишней или недостающей хромосомы — настоящая загадка природы. Механизм потери или приобретения хромосомы нам известен уже довольно давно. Но лишь недавно мы начали понимать, почему с эволюционной точки зрения это явление невероятно распространено.

Чтобы разобраться в этом вопросе, давайте посмотрим, как мужчины и женщины создают свои половые клетки — гаметы. У мужчин это сперматозоиды, у женщин — яйцеклетки (или, более правильно, ооциты). Мы уже затрагивали эту тему, но теперь хочу обратить ваше внимание на кое-какие любопытные особенности. В принципе, формирование сперматозоидов и яйцеклеток идет по одинаковому сценарию: клетка стартует с двойным набором хромосом и завершает процесс, превратившись либо в одну клетку (яйцеклетку), либо в четыре (сперматозоиды) — и каждая получает по одной копии каждой хромосомы. Этот процесс носит название мейоз.

Давайте сосредоточимся на одной из наших 23 пар — скажем, на хромосоме 21, доставшейся вам от матери, и хромосоме 21 от отца. Представим их как две I-образные структуры: I и I. Казалось бы, раз цель мейоза — уменьшить число хромосом, первый шаг должен быть простым. Но нет! Каждая хромосома из пары сначала удваивается, создавая в общей сложности четыре копии. Правда, это не четыре независимые копии. Две материнские хромосомы соединены в области перетяжки — особой точке, которая называется центромерой; то же самое с двумя отцовскими. Каждая I-образная структура после удвоения становится похожей на букву X (не путайте с половыми X-хромосомами, хотя они на первом этапе мейоза тоже принимают X-образную форму). А дальше происходит следующее: две эти X-образные структуры сближаются и спариваются:

Затем к двум перетяжкам — центромерам — прикрепляются нити веретена деления:

Потом материнская и отцовская X-структуры расходятся в разные стороны:

Внимание: запомните про прикрепление нитей к центромере, это нам еще пригодится. Между прочим, это вовсе не нити в буквальном смысле (знаю, это и так понятно), а так называемые микротрубочки из белка тубулина. Но для простоты можно представлять их себе как нити.

Здесь пути мужского и женского мейоза расходятся. При мужском мейозе образуются две клетки, в каждой из которых по одной X-структуре для каждой хромосомы:

При женском мейозе все происходит несколько иначе: образуется одна крупная клетка (формально — ооцит второго порядка), которая забирает одну X-структуру, и маленькая клетка — полярное тельце — которая получает вторую X-структуру. Полярное тельце — это генетический тупик, его ждет гибель. Только хромосомы в яйцеклетке имеют шанс попасть в следующее поколение, и именно эта яйцеклетка будет оплодотворена сперматозоидом. Еще одна важная деталь (запомните и ее): изучая полярное тельце, мы можем подсчитать число хромосом и таким образом узнать хромосомный набор самой яйцеклетки, не повреждая ее.

На этом завершается первый этап мейоза, который логично называется мейозом I. Во время второго этапа — мейоза II — оставшаяся X-структура расщепляется: центромера, которая служила точкой соединения, разрывается. У мужчин из одной клетки снова получается две: нити веретена прикрепляются к центромере и растягивают X-структуру, превращая ее в две отдельные I-структуры, и каждая новая клетка получает по одной копии хромосомы. Поскольку у мужчин второй этап начинают две клетки, из исходной клетки с двойным набором материнских и отцовских хромосом в итоге образуются четыре клетки, каждая с одинарным набором хромосом. Это крошечные клетки, в которых ДНК плотно упакована в головку, а сзади извивается жгутик — перед нами сперматозоиды.

У женщин, напомню, после первого этапа остается только одна клетка — крупная яйцеклетка. Она проходит через тот же процесс и снова отбрасывает по одной копии каждой хромосомы во второе полярное тельце. В результате из одной исходной клетки с двойным набором хромосом получается одна клетка — зрелая яйцеклетка — с одинарным набором. Когда яйцеклетка и сперматозоид встречаются, в теории должна образоваться оплодотворенная яйцеклетка с двумя копиями каждой хромосомы, по одной от матери и отца.

Во многих случаях при первом делении происходит еще один важный процесс. Когда две X-структуры сближаются (XX), они обмениваются участками ДНК в местах соприкосновения своих ветвей. Это явление называется кроссинговером. По сути, это дополнительное перетасовывание генетического материала — в дополнение к независимому расхождению хромосом.

Так где же происходит ошибка, из-за которой эмбрион получает слишком много или слишком мало хромосом? И вот здесь обнаруживается странность: ошибка почти всегда случается во время материнского мейоза I. На долю мужского мейоза приходится всего 1–2% таких ошибок у человека. Ошибки во время женского мейоза II тоже встречаются, но гораздо реже, чем в мейозе I, и часто являются следствием более ранних нарушений в первом делении. Например, анализ проблем с 16-й хромосомой показал, что все они возникли из-за сбоев именно в мейозе I.

Преобладание ошибок именно в материнском мейозе I стало, как теперь считается, первой важной подсказкой к пониманию причин анеуплоидии.

Посмотрев на разных позвоночных — рыб, амфибий, птиц, рептилий, млекопитающих, — можно задаться вопросом: а у всех ли из них эмбрионы массово теряют или приобретают лишние хромосомы? В рамках одного масштабного исследования ученые изучили более 2000 эмбрионов данио-рерио (популярного организма для опытов) и не нашли ни одного случая потери или приобретения хромосом из-за ошибок в материнском мейозе I. Аналогичное исследование лабораторной шпорцевой лягушки (Xenopus) также не выявило таких случаев. У птиц они встречаются, но крайне редко. У кур и зебровых амадин частота трисомий составляет всего около 0,04% на хромосому в расчете на один ранний эмбрион. Как видите, большинство позвоночных не испытывают серьезных проблем с количеством хромосом.

У млекопитающих же дело обстоит совершенно иначе. Частота потери или приобретения лишних хромосом у них составляет примерно 1% на хромосому в расчете на один ранний эмбрион, это наблюдается у коров, свиней, мышей и людей. Эта цифра в 25 раз превышает показатель у птиц и несопоставимо выше, чем у рыб и амфибий.

Цифра 1% является приблизительной, поскольку вероятность приобретения или потери хромосомы увеличивается с возрастом матери. Эту тенденцию можно проследить как у мышей, так и у людей. У женщин старшего возраста чаще рождаются дети с синдромом Дауна, и им бывает сложнее забеременеть. Если рассмотреть других млекопитающих, то наблюдается следующая закономерность: чем больше хромосом, тем чаще происходят их потери/приобретения. У коров, например, которые имеют 30 пар хромосом (то есть 30 в одном комплекте хромосом против 23 у человека), потери/приобретения случаются почти вдвое чаще, чем у свиней с их 18 хромосомами. Люди находятся на особом положении: с 23 хромосомами потери/приобретения случаются у 23% эмбрионов, если существует 1% шанс на эмбрион. Эти цифры определяются еще и тем, что в современном мире женщины рожают позднее и тенденция иметь детей ближе к 35–40 годам увеличивает их до 30–60% вместо 23%.

Почему потеря или приобретение хромосом так часто происходит именно у млекопитающих? Мы полагаем, что дело в репродуктивной компенсации. Возможно, здесь работает эффект, который изучал Иан Хастингс: репродуктивная компенсация просто смягчает последствия событий, которые в ином случае могли бы стать губительными. А раз вред меньше, то и частота может быть выше — отбор против таких нарушений действует слабее. Но вспомните: этот эффект считается довольно скромным. Он вряд ли способен объяснить, почему у рыб и лягушек хромосомные аномалии практически отсутствуют, а у млекопитающих встречаются сплошь и рядом.

Затем возникла новая гипотеза. Чтобы ее понять, вспомните первое деление женского мейоза и то, что происходит с центромерными участками двух X-образных хромосом. При этом делении одна центромера отправится в яйцеклетку, а другая — в полярное тельце. Но полярное тельце — это генетический тупик. А что, если центромера «знает», что ее направят в полярное тельце? Как бы вы поступили на ее месте?

Давайте взглянем на проблему под другим углом. Чтобы переосмыслить материнский мейоз I, представьте, что вы соревнуетесь с другим человеком. Я выступаю в роли главного распорядителя, и моя задача — случайным образом выбрать, кому из вас жить дальше, кому попасть в яйцеклетку. Вы — одна хромосома X-образной формы, а ваш конкурент — вторая парная хромосома, тоже X-образная. Скажем, вы оба — копии хромосомы 21.

Мне все равно, кто именно будет выбран, главное, чтобы остался только один, не больше и не меньше. Вот мое решение. Я ставлю вас обоих на краю обрыва. Завязываю вам глаза и бросаю два каната. Один — канат жизни, другой — канат смерти. Вы хватаете один, ваш соперник — другой. Теперь я тяну за оба каната: канат жизни утягивает своего обладателя в безопасное место (в яйцеклетку), канат смерти сбрасывает другого с обрыва (в полярное тельце). Я успешно нашел способ случайным образом выбрать одного из вас. Именно это и должен обеспечить материнский мейоз I, и, если говорить метафорически, именно так он и работает. Моя задача выполнена.

А вот ваша задача — нет. Устраивает ли вас такая схема? Наверняка вас так и подмывает заглянуть под повязку, выяснить, какой канат у кого, и, если вам достался тот, что сбросит вас с обрыва, поскорее вырвать канат жизни у соперника и всучить ему канат смерти. Отличная стратегия, вы побеждаете. У нас есть специальный термин для такой стратегии: центромерный драйв, и встречается он довольно часто — у мышей, например, это явление хорошо изучено. Пока после всех ваших махинаций в живых остается только один, меня это вполне устраивает.

Но вот что интересно: допустим, вы принимаете доставшийся канат как данность, но, почувствовав, что вас тянут к обрыву (канат смерти), изо всех сил пытаетесь его бросить и ухватиться за канат жизни — и вам это не удается? Тут расчет любопытный. Если вы знаете, что вас ждет верная смерть, хуже уже не будет. Вы и так погибнете, чего вам терять? Если не получится идеальный вариант (вы забираете канат жизни, а сопернику достается канат смерти), вы оба можете вцепиться в канат жизни и оказаться в яйцеклетке. Или, возможно, вы просто застрянете на краю обрыва. В таких случаях я — главный распорядитель упорядоченного деления хромосом — буду крайне недоволен. Помните, мне нужно, чтобы выжил только один. Но вот парадокс: если существует репродуктивная компенсация, вы выигрываете, убив яйцеклетку!

Странно осознавать, что спровоцированная центромерой гибель эмбриона из-за потери или приобретения хромосомы может оказаться выигрышной стратегией. При избытке хромосом вы как бы заявляете: «Если мне суждено погибнуть в полярном тельце, я останусь в яйцеклетке и убью ее». При нехватке хромосом логика такая: «Если я отправляюсь в полярное тельце, ты, мой соперник, пойдешь со мной и яйцеклетка погибнет». В обоих случаях вы в выигрыше, ведь гибель яйцеклетки приводит к перераспределению ресурсов, от которого вы получаете выгоду. Фактически, провалив первый раунд игры, вы вынуждаете меня как главного распорядителя начать игру заново. Строго говоря, не вы выигрываете — вы-то находитесь в погибшей яйцеклетке. Но ваш идентичный близнец (центромера), участвующий в следующем раунде, побеждает, так что в итоге победа за вами.

Эта довольно причудливая идея требует пояснения. Трудно поверить, что такое поведение может быть эволюционно выгодным, но простой расчет все расставляет на свои места. Представим мать, которая вырастит только двоих детей. При нормальном мейозе I наша коварная центромера оказывается «счастливчиком» в половине случаев и в среднем попадает к одному из двух потомков. Ей достается канат жизни. То есть, если она ведет себя честно, частота ее передачи составляет 0,5. Но представим, что в той половине случаев, когда ей не суждено передаться потомству (ей достался канат смерти), она губит эмбрион — сразу же бросает свой канат и оставляет эмбрион с лишней хромосомой. Эмбрион погибает. У человека мать, сэкономив ресурсы и время, быстро беременеет снова. На этот раз та же центромера (точнее, идентичная копия центромеры-саботажника) получает еще 50% шансов на передачу, что дает в среднем присутствие в 1,5 из двух детей. Если бы она смирилась со своей участью, то в среднем оказалась бы только в одном из двоих детей. Благодаря хитрости она стала встречаться чаще.

Более того, если с третьим эмбрионом фокус не удается, центромера может продолжать губить эмбрионы снова и снова, пока наконец не появятся двое выживших потомков. И тогда она передастся им обоим. Как только вы понимаете, что вам достался канат смерти, при наличии репродуктивной компенсации единственный способ выиграть — бросить канат, особенно если это приведет к гибели эмбриона.

Похожая логика работает у видов, рождающих сразу несколько детенышей (мыши, собаки и другие). У мыши в утробе может развиваться, скажем, 10 эмбрионов. Коварная центромера в среднем окажется у пяти из них с нормальным набором хромосом. Другую половину эмбрионов та же центромера убивает. Мать перераспределяет ресурсы, предназначавшиеся погибшим эмбрионам, между выжившими. А поскольку у выживших есть та самая коварная центромера, она оказывается в выигрыше.

Говоря «выигрывает», мы имеем в виду следующее: когда такой вариант появляется в популяции, его частота будет расти — точно так же, как растет частота гена черной окраски у мотыльков на деревьях, покрытых копотью. Но в нашем случае центромера распространяется вовсе не потому, что приносит пользу нам, ее носителям, как раз наоборот. И все же принцип остается тем же. Нас интересует судьба новых мутаций на начальном этапе, когда они еще редки, а появление коварных центромер — это тоже своего рода мутация. Если они способны увеличивать свою частоту, будучи редкими — неважно по какой причине, — мы будем видеть их все чаще и чаще.

Сравним это с тем, что происходит, например, у рыб. Рыбы обычно мечут икру: самка выпускает икринки в воду, самец орошает их спермой, и оплодотворенные икринки уплывают по течению. Что произойдет с хромосомой, бросившей канат смерти? Ей не станет хуже. Но и лучше тоже не станет. Гибель эмбриона не заставит мать быстрее произвести новую кладку. Поскольку потомство просто выпускается в воду, ресурсы не высвобождаются для перераспределения между другими эмбрионами. Нет ни плацентарной передачи питательных веществ, ни вскармливания после вылупления. Любопытно, что у птиц может быть небольшое преимущество. Хотя мать не станет размножаться раньше, а весь желток уже заложен в яйца, меньшее количество голодных ртов (в буквальном смысле) может позволить ей немного сэкономить свои силы. Показательно, что у рыб самая низкая частота хромосомных ошибок, у птиц — небольшая, но заметная частота потерь и приобретений хромосом, а у млекопитающих — самая высокая.

Правда, среди млекопитающих есть одно исключение: у инбредных мышей частота потерь и приобретений хромосом невысока. Но дело в том, что у инбредных мышей два участника нашей игры на краю обрыва — генетические близнецы. Если вы один из пары идентичных близнецов, вам следует принять доставшийся канат, ведь неважно, кто схватит канат жизни — это будете либо вы, либо генетически идентичная вам центромера. Иными словами, мутантная центромера у инбредного вида, убивающая эмбрионы, не может увеличить свою частоту в популяции: с каждой гибелью эмбриона она фактически убивает себя дважды, и перераспределение ресурсов не компенсирует такие потери. Та же логика объясняет, почему этот процесс характерен именно для материнского мейоза I. Только в мейозе I встречаются центромеры от двух разных людей (или разных участников в нашей аналогии с канатом). В мейозе II деление по центромере разделяет идентичные центромерные области (либо обе материнские, либо обе отцовские по происхождению). Причина в том, что кроссинговер всегда подавляется в местах прикрепления «канатов».

В теории все звучит убедительно, но возможно ли это все на практике? Разве хромосомы способны на такие интриги, на столь продуманное, даже хитрое поведение? Оказывается, способны. Конечно, они не мыслят, но это не мешает им действовать избирательно. Блестящие исследования Майкла Лэмпсона из Пенсильванского университета доказали, что так и происходит. При изучении мышей он обнаружил следующее: когда центромеру тянет к полярному тельцу, она может «перевернуться» — отцепиться от каната смерти и попытаться захватить канат жизни. При этом переворачиваются преимущественно крупные центромеры — именно они отсоединяются от каната смерти и переориентируются на канат жизни.

Но как, спросите вы, хромосомы могут «знать», какой канат им достался (даже в нашем примере вам для этого пришлось бы заглянуть под повязку)? Лэмпсон с коллегами обнаружили, что в яйцеклетке существует градиент химического вещества, которое присоединяется к канатам (если говорить научным языком, происходит тирозинирование тубулина, из которого состоят нити-канаты) и модифицирует их в разной степени. Прочность прикрепления центромеры зависит от количества этого химического покрытия на канатах — не нужно снимать повязку, достаточно на ощупь определить, сколько вещества на вашем канате. Или просто почувствовать, что канат стал более скользким. Когда я впервые узнал об этом явлении, у меня челюсть отвисла. Вроде бы мы говорим о простых химических реакциях веществ, но они ведут себя как настоящие интриганы.

Обратите внимание: когда игрок пытается обмануть систему, он в среднем оказывается в выигрыше, а я как распорядитель игры часто проигрываю. Например, всякий раз, когда переворот не срабатывает как надо и мы получаем лишнюю хромосому, потомство страдает, но игроку все равно выгоднее переворачиваться, ведь ему нечего терять, а репродуктивная компенсация принесет выигрыш. Поэтому я как главный распорядитель должен пресекать попытки переворота, не дать вам обмануть мою тщательно продуманную систему и уж точно не допустить гибели эмбрионов — тех самых, которые не собирались передавать вас потом в новые эмбрионы. И мы действительно видим такие защитные механизмы. Лэмпсон, например, обнаружил варианты белка, который связывается в месте соединения центромеры с канатом и не дает центромере бросить канат смерти. У мышей снижение количества этого белка (он называется Bub1) приводит к учащению случаев потери и приобретения хромосом. Уровень Bub1 также падает с возрастом матери, и частота хромосомных аномалий растет. Анеуплоидия у человека тоже связана с проблемами захвата канатов центромерами. Все сходится. Правда, гипотеза новая и требует дальнейшей проверки. Пока неясно, например, наблюдается ли у других видов то поведение хромосом, которое Майкл Лэмпсон обнаружил у мышей. У плодовых мушек тоже странно высокая частота анеуплоидий, которую эта модель не объясняет. И все же пока это лучшее объяснение того, почему так много наших эмбрионов обречены с самого начала.

Из этой идеи вытекает еще одно следствие: наши геномы вечно играют в кошки-мышки с собственными центромерами. Остальным генам выгодно подавлять губительную для эмбрионов активность центромер: на них действует отбор, заставляющий их как-то пресекать «мошенничество» в игре. Центромеры, в свою очередь, находятся под давлением отбора, побуждающего их мошенничать снова и снова. Подтверждение тому — стремительная эволюция белков, взаимодействующих с центромерами: показатель Ka/Ks у них больше единицы. Сами центромеры тоже эволюционируют с невероятной скоростью. Если задуматься, это странно — ведь речь идет о ключевой структуре, обеспечивающей безупречное деление клеток и производство половых клеток. Почему не существует просто оптимального решения, которое затем строго консервируется? Такого рода конфликт — лучшее объяснение стремительной эволюции. Когда ученые впервые просканировали человеческий геном в поисках вариантов, которые быстро перешли из редких в распространенные, они обнаружили множество сигналов в районе центромер. А поскольку центромеры не кодируют белки, их коварное поведение остается наиболее правдоподобным объяснением. Сам процесс материнского мейоза I таит в себе неприятности, ведь у нас работает репродуктивная компенсация.

Самое удивительное в этой игре в кошки-мышки то, что участвуют в ней не люди и вирусы с паразитами, не мужчины и женщины, не младенцы и матери — основное противостояние проходит между нашими генами и нашими же центромерами. Поэтому такое явление называют внутригеномным конфликтом, или просто геномным (генетическим) конфликтом. То, что выгодно центромере, — попытаться ухватить канат жизни, когда ей достался канат смерти, — совсем невыгодно остальным генам в геноме. Как ни странно, они предпочитают не оказаться в мертвом эмбрионе и голосуют за честное расхождение 50:50. Кстати, мы называем их не коварными, а «эгоистичными генетическими элементами». Встречаются также термины «эгоистичный ген», «ультраэгоистичный ген», «генетические ренегаты», «геномные паразиты» или «самопродвигающиеся элементы». Терминология разнообразна, но суть одна: некоторые мутации распространяются в популяции не потому, что приносят нам пользу, а потому, что умеют обманывать систему наследования.

Развитие плаценты и молочное вскармливание, судя по всему, приводят к еще одному конфликту. Мы уже видели, как плацентарное развитие провоцирует борьбу между матерью и плодом за уровень сахара, приводя к гестационному диабету и создавая условия для повышения артериального давления у матери. Та же самая гибкость в снабжении питанием, как полагают, объясняет похожий конфликт, лежащий в основе некоторых загадочных генетических заболеваний.

Наверняка вы видели фотографии утят, которые гуськом идут за человеком с ведром. Куда движется человек с ведром, туда и утята. Это явление называется поведенческим импринтингом. Когда птенец вылупляется, первым делом он обычно видит мать. В мозгу формируется ее образ, и птенец знает, что нужно следовать за ней. Если заменить мать ведром, птенец запечатлеет в памяти ведро и будет ходить за ним.

У нас есть гены, которые ведут себя похожим образом. Поясню. У вас примерно 20 000 генов, кодирующих белки, и немало некодирующих генов. Когда гены любого типа активируются, обычно работают обе копии — материнская и отцовская (то есть они транскрибируются и, возможно, транслируются). Но для некоторых генов это правило не действует.

В некоторых случаях клетка случайным образом выбирает одну из двух копий гена и активирует только ее. Так часто происходит при специализации клеток. Например, в носу клетка обычно экспрессирует только одну из двух копий генов обонятельных рецепторов. B-лимфоциты нашей иммунной системы тоже активируют только одну из двух копий генов иммунных белков. Каждая такая клетка могла бы быть универсальной и производить обе версии, но она выбирает что-то одно. Однако есть 100–200 генов, в которых выбор одной из двух копий происходит не случайным образом — все зависит от того, кто из родителей передал вам этот ген. Возьмем, к примеру, ген инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2). У всех нас есть две его копии. Но в эмбриональных тканях работает только одна, и у всех людей без исключения это копия, полученная от отца. Материнская копия выключена. По соседству, на той же хромосоме расположился ген H19, который не кодирует белок. H19 транскрибируется только с материнской хромосомы. Отцовская версия неактивна. Поскольку эти гены словно бы знают, от кого из родителей они получены, их называют геномно импринтированными.

Импринтинг (будем называть его так для краткости) — одна из тех эволюционно-генетических загадок, от которых голова идет кругом. Если вы, как и я, побаиваетесь летать, то легко поймете суть проблемы. Иметь две работающие копии генов — это как лететь на двухмоторном самолете: откажет один двигатель — долетите на втором. А вот импринтинг — это взлет с двумя моторами, но работает только один, и запустить второй нельзя. Вы летите на одном двигателе. А если он откажет? Переведем на язык генетики. При рецессивной летальной мутации в одном из двух генов вы не заболеете, если работают обе копии. Выживете. Но если работает только одна копия, шансы погибнуть — 50%. И даже если изначально все в порядке, но мутация возникает уже «в полете» — в единственной работающей копии, — вы опять же можете умереть. Бессмыслица какая-то.

Главное объяснение этой загадки предложили Том Мур из Университетского колледжа Корка в Ирландии и Дэвид Хейг из Гарварда. Их рассуждения примерно таковы. Представьте себе геном в эмбрионе, при этом ваш отец в будущем необязательно будет отцом всех детей вашей матери (речь идет о среднестатистической ситуации, я вовсе не ставлю под сомнение верность читателей своим партнерам). Сколько ресурсов вам следует требовать от матери? Мур и Хейг обратили внимание, что ответ зависит от того, какой вы ген — материнский или отцовский. Точная копия материнского гена с вероятностью 50:50 окажется у любого будущего брата или сестры, ведь она тоже придет от матери. Но при множественном отцовстве (так называют смену женщиной партнеров) на отцовский ген это правило не действует. Если отец будущих детей будет другим, точной копии вашего гена у следующего сводного брата или сестры не будет. Забавное исключение возможно, если следующим отцом окажется однояйцовый близнец нынешнего, но давайте не будем усложнять.

Как мы уже видели, Боб Триверс показал, что такого рода различия объясняют разногласия матери и ребенка по поводу распределения ресурсов (ребенок требует больше, мать стремится что-то приберечь). Мур и Хейг утверждают, что конфликт может возникать и между материнскими и отцовскими генами внутри самого ребенка. Гены, активные на отцовских хромосомах, должны требовать: «Давай мне больше еды, следующий ребенок мне не родня», а гены с материнской стороны должны возражать: «Нет, хватит тебе, оставь что-нибудь будущим детям».

У мышей тоже есть импринтированный ген — рецептор инсулиноподобного фактора роста 2 (Igf2r). Он работает на материнской хромосоме и блокирует действие Igf2, не давая ему захватывать ресурсы. Белок Igf2r связывает белок Igf2 и отправляет его на клеточную переработку, прежде чем тот успеет выполнить свою функцию фактора роста (подсказка была в самом названии гена). Влияние на рост может проявляться через активность гена как в самом эмбрионе, так и в плаценте — ожидаемом поле битвы за материнские ресурсы. Многие импринтированные гены действительно экспрессируются в плаценте и влияют на рост эмбрионов, в том числе за счет своей активности в плацентарной ткани.

Потенциальный конфликт между материнскими и отцовскими генами не ограничивается борьбой за питание в утробе. Он может развернуться и после рождения, например из-за молока. После появления детеныша на свет у его генов могут возникать «разногласия» о том, насколько настойчиво нужно добиваться кормления. По меньшей мере шесть импринтированных генов у мышей влияют на сосательное поведение или потребление молока. Например, у мышей ген Zdbf2 активен только на отцовской хромосоме. Его задача — побуждать новорожденных мышат энергично требовать у матери молоко сразу после рождения. Ген работает в мозге мышонка, и, если он не активируется, детеныши страдают от недостатка молока. Из-за этого теряют вес, и в итоге многие погибают вскоре после рождения. Это подтверждает идею о том, что гены, экспрессирующиеся с отцовских хромосом, должны стимулировать рост и добычу материнских ресурсов.

Также могут возникнуть разногласия о том, как вести себя с братьями и сестрами — агрессивно или миролюбиво. Многие импринтированные гены (если не большинство) работают в мозге и влияют на социальное поведение. Не исключены и споры о том, стоит ли согревать своим теплом братьев и сестер по выводку. Мышата, к примеру, жмутся друг к другу, чтобы согреться. Хейг предполагает, что материнские и отцовские гены будут спорить о балансе: сколько тепла получать от группы и сколько вкладывать самому. Судя по всему, некоторые импринтированные гены мышей регулируют жировой обмен и напрямую влияют на принятие решения.

Это далеко не единственное объяснение, но оно может дать ответ на вопрос, почему геномный импринтинг встречается у млекопитающих и цветковых растений, а не повсеместно (возможны и другие случаи — например, у пчел). Цветковые растения в чем-то похожи на млекопитающих: развивающееся семя может требовать дополнительные ресурсы у материнского растения. А вот птенец в яйце на такое неспособен. У птиц геномный импринтинг, по-видимому, отсутствует. Правда, после вылупления птенцы все же соперничают за корм, а значит, согласно этой гипотезе, гены, отвечающие за пищевое поведение, у них должны быть импринтированы, но пока это не подтверждено.

Тем не менее самые надежные предсказания конфликтной модели касаются того, как влияет на рост избыток или недостаток продукта любого импринтированного гена. Гены, экспрессирующиеся с отцовских хромосом, должны требовать: «Дайте нам больше ресурсов», — поэтому их повышенная экспрессия должна давать крупных младенцев, а пониженная — небольших. И наоборот, материнские гены в организме ребенка должны призывать: «Не торопись, оставим что-то будущим детям». Их избыточная экспрессия должна приводить к рождению маленьких детей, а недостаточная — к появлению крупных младенцев.

Проверить эти предположения позволяют так называемые генные нокауты. Что мы делаем? Берем мышей и удаляем у них ген — в буквальном смысле вырезаем его из ДНК или основательно ломаем, — а потом смотрим, как меняется эмбрион, когда такую делецию он получает от матери, а не от отца, и наоборот.

Существует как минимум 13 импринтированных генов, нокаут которых влияет на рост эмбриона. В 11 случаях эффект совпадает с нашими предположениями: удаление отцовских генов приводит к задержке роста эмбриона, а удаление материнских — к рождению более крупного детеныша. Возьмем, к примеру, ген Igf2 у мышей. Эмбрион, получивший делецию от отца, рождается маленьким. А вот эмбрион с той же делецией, унаследованной от матери, имеет нормальные размеры — ген и так бы не работал. С нокаутом Igf2r все наоборот. Когда детеныш наследует делецию от матери, он вырастает крупным — помните, этот ген должен был участвовать в сигнале «нет, не давай мне столько пищи». При наследовании от отца серьезных изменений не происходит — ген все равно бы молчал. Особенно изящно выглядит эксперимент, когда у мышиного эмбриона есть обе делеции: материнская для Igf2r и отцовская для Igf2. Два эффекта взаимно компенсируются, и детеныши рождаются обычного размера.

Однако в некоторых случаях прогнозы явно не сбываются. Нокаут гена Phlda2 вызывает задержку роста, если делеция унаследована от матери. Точно так же материнская передача выключенного гена Ascl2 приводит к плацентарной недостаточности, хотя по теории следовало бы ожидать крупную, здоровую плаценту.

У людей примерно похожая ситуация: некоторые данные вроде бы подтверждают теорию, но есть и случаи, которые явно в нее не вписываются. Мы не нокаутируем гены у людей: это попросту неэтично. Поэтому нам только остается ждать спонтанных мутаций или сообщений о генетических странностях вроде однородительской дисомии (ОД). Последнее — это редчайшее явление, при котором у человека все 46 хромосом на месте, но одна пара целиком досталась либо от матери, либо от отца. Конфликтная модель предполагает, что, если обе хромосомы от отца и на них есть хотя бы один импринтированный ген, ребенок должен быть крупным. Если обе от матери — маленьким. Такие аномалии, как и мутации в самих импринтированных генах или их регуляторных участках, лежат в основе целого ряда генетических синдромов человека с необычным характером наследования.

Классический пример, подтверждающий конфликтную модель, — синдром Беквита–Видемана. Он связан с хромосомой, на которой расположены гены Igf2 и H19, а также несколько других импринтированных генов. Дети с этим синдромом рождаются очень крупными и продолжают стремительно расти. Также они выделяются увеличенными размерами языка — некоторые исследователи связывают это с потребностью получать больше молока. Но вот незадача: у этих детей еще и характерные борозды на мочках ушей, а это конфликтная модель никак не объясняет. И все-таки она дает убедительный ответ на главный вопрос: почему две копии хромосомы от отца приводят к гигантизму младенцев. Заметьте, в ДНК нет никаких мутаций, просто из-за импринтинга меняется дозировка генного продукта. Вот вам генетическая болезнь, развившаяся у человека без мутаций в ДНК и с нормальным набором хромосом. Я же предупреждал, подобные заболевания — очень странная штука.

Эта же теория позволяет предположить, что произойдет при наличии двух материнских копий хромосомы. Живыми такие дети не рождаются, но известны случаи трисомии (эмбрионы с тремя копиями одной хромосомы), когда две копии материнские, — эти эмбрионы погибают внутриутробно и, как и следовало ожидать, отстают в росте. Более показательный пример — синдром Рассела–Сильвера. Для него характерна выраженная задержка роста как во время беременности, так и после рождения. Это не простое моногенное заболевание с одной-единственной причиной. У части пациентов нарушена экспрессия тех же импринтированных генов, что затронуты при синдроме Беквита–Видемана. Примерно у 5–10% больных обнаруживаются две материнские копии седьмой хромосомы. Как видите, случаи с материнской ОД тоже развиваются именно так, как предсказывает теория.

Интересная картина наблюдается и при ОД 15-й хромосомы человека. Две копии от отца вызывают синдром Ангельмана — в менее политкорректные времена его называли синдромом счастливой куклы. Дети рождаются с нормальным весом, но с увеличенным языком. Взрослея, они остаются худощавыми и невысокими — что плохо вписывается в конфликтную гипотезу. Две материнские копии приводят к совершенно иному заболеванию — синдрому Прадера–Вилли. Как и предсказывает конфликтная модель, такие младенцы рождаются маловесными и с трудом берут грудь. Именно этого и следует ожидать при избытке генов, подавляющих рост. Но дальше происходит необъяснимое: младенцы, которые выживают, набирают вес с пугающей скоростью: они едят без остановки.

В целом у мышей и людей материнские ОД действительно вызывают задержку роста. Некоторые из этих состояний описаны совсем недавно — например, синдром Темпла, впервые выявленный в 1991 году, возникает при материнской ОД 14-й хромосомы и сопровождается внутриутробной задержкой роста. Все как предсказывает теория.

Самое неожиданное открытие касается отцовских однородительских дисомий у человека. По идее, они должны давать крупных младенцев, как при синдроме Беквита–Видемана, но некоторые из них, напротив, вызывают тяжелую задержку роста. Так, ОД шестой хромосомы у человека приводит к развитию диабета сразу после рождения — так называемого транзиторного неонатального диабета. Такие дети демонстрируют крайнюю степень внутриутробной задержки роста — полная противоположность предсказаниям теории.

Защитники конфликтной модели замечают, что данные по ОД не самый надежный материал, поскольку такие нарушения слишком грубо вмешиваются в работу организма. Но есть и другие странные факты, которые трудно объяснить. Например, у мышей многие импринтированные гены работают в организме родителей и влияют на материнское поведение или выработку молока. На первый взгляд это вроде бы укладывается в теорию, но ведь модель утверждает, что конфликт должен разворачиваться в эмбрионах и детенышах, которые борются за ресурсы, а не в матери — она одинаково родственна всем своим потомкам через обе хромосомы. Можно придумать объяснение и для этого. Если мыши-матери выкармливают чужих детенышей и способны регулировать количество молока в зависимости от того, свой это детеныш или чужой, тогда конфликтная теория действительно предполагает импринтинг в тканях молочных желез. Но данные говорят об обратном: матери не регулируют выработку молока таким образом.

Хотя конфликтную гипотезу часто подают как доказанную истину, я отношусь к ней со сдержанным оптимизмом. Слишком уж много вопросов она оставляет без ответа. Но стоит ли вообще ждать, что одна модель объяснит все? Вы наверняка заметили: мы постоянно проверяем, способна ли гипотеза объяснить весь массив данных, и, если нет, отбрасываем ее. Например, в главе о частоте мутаций мы выясняли, может ли соотношение выгод и затрат на поддержание низкого уровня мутаций объяснить весь разброс вариантов. Если не может — отметаем и переходим к модели дрейфа-баланса. Но ведь странно было бы, если бы соотношение выгод и затрат вообще ничего не объясняло. Забавная особенность моей области науки заключается в том, что мы упорно ищем единственное объяснение, прекрасно понимая, что это откровенная глупость. Впрочем, как способ нащупать истину методом проб и ошибок — сойдет.

С импринтингом история точно такая же. По последним подсчетам, существует около 15 теорий этого явления. Большинство из них настолько расплывчаты, что не объясняют главного: почему у большинства видов импринтинга вообще нет. Но есть и другие перспективные подходы, способные пролить свет на часть данных. Второй популярный аргумент тоже связывает импринтинг с проблемами координации тесного взаимодействия матери и потомства. Мой коллега Джейсон Вулф обнаружил, что во многих случаях отбор благоприятствует взаимной подстройке матери и детенышей. Мышата, к примеру, получают больше молока, если мать принадлежит к той же генетической линии. Представьте пластиковые бутылки с винтовыми крышками разных размеров. Система работает идеально, только когда крышка и бутылка из одного набора.

Или взять хотя бы людей: давно известно, что младенцы со средней массой тела при рождении выживают лучше всех. И слишком крупные, и слишком маленькие дети чаще погибают — сегодня их спасает современная медицина, но раньше шансов выжить у них было немного. Вулф рассуждает так: отбор должен работать на согласованность в паре мать–ребенок, чтобы оба участника стремились к оптимальному весу плода и вообще идеально подходили друг к другу — как правильная крышка к правильной бутылке. Конфликтная модель же утверждает обратное: чем крупнее, тем лучше.

Такую координацию между матерью и плацентой можно обеспечить, если плацента будет экспрессировать материнскую версию генов. Здесь в игру и вступает импринтинг. Мы уже говорили, что преэклампсия похожа на иммунную атаку матери на собственного ребенка. Но если материнский организм «видит» в плаценте собственные белки, риск такой атаки снижается. С иммунологической точки зрения логично экспрессировать в плаценте только материнские гены. У суррогатных матерей это взаимное узнавание не работает — и они действительно чаще всего страдают от преэклампсии. Вулф обращает внимание на любопытную деталь: среди импринтированных генов, которые работают исключительно в плаценте (и больше нигде), абсолютно все экспрессируются именно с материнской хромосомы. Да и вообще импринтированных генов с материнской экспрессией больше. Другие исследователи считают, что активность таких генов, как Zbdf2, тоже хорошо, если не лучше, укладывается в эту модель. Задача этого гена — синхронизировать потребности новорожденных с реакцией матери, стимулируя у нее выработку молока.

Идея взаимной подстройки выходит далеко за рамки тесного контакта матери и плода. У грызунов, например, распространена аллопарентальная забота — совместное выращивание потомства родственными самками, которые выкармливают и чужих детенышей. Известно, что степень родства детенышей с кормилицей влияет на их выживаемость — именно это и предполагает координационная модель. Теория Вулфа предсказывает: кормилица и детеныши будут экспрессировать ту версию гена, через которую они теснее связаны родством. Конфликтная модель утверждает другое: экспрессироваться будет тот ген, повышенная активность которого максимизирует его чистую выгоду (совокупную приспособленность). Экспериментальная проверка этих гипотез пока не проводилась.

Борьба матери и ребенка за глюкозу, конфликты между генами внутри плода, коварные центромеры, повышенная частота рецессивных леталей — у нас масса проблем с зачатием, вынашиванием и рождением здорового ребенка. Умопомрачительная сложность человеческой репродукции во многом объясняется нашей уникальной системой непрерывного снабжения плода ресурсами. Трудно представить себе что-то более далекое от совершенства.

Чаще всего проблемы возникают из-за конфликтов интересов: что хорошо для одного, плохо для другого. В общем-то, ничего удивительного. Мы прекрасно понимаем, что интересы наших паразитов расходятся с нашими. SARS-CoV-2 процветает, используя нас как инкубатор. Вакцины и маски нужны именно для того, чтобы не дать вирусу превратить нас в свой инкубатор.

Парадокс центромер и конфликтной теории импринтинга состоит в том, что враждующие стороны — это не внешние агенты. Они часть нас самих. Промежуточное положение занимают прыгающие гены и эндогенные ретровирусы. Они не входят в обязательный набор наших генов. Показательный пример — ВИЧ. Это ретровирус, то есть он существует как вирус, передаваясь от человека к человеку, но способен также встраиваться в нашу ДНК, отсюда приставка «ретро». Он превращается из РНК обратно в ДНК и внедряется в наши хромосомы. Если это происходит в клетке зародышевой линии, такая вставка может навсегда стать частью ДНК нашего вида. Тогда она станет эндогенной. Как любая наследуемая мутация, новая вставка поначалу редка в популяции, но может распространяться. Главная причина роста частоты таких ретровирусных вставок, по нашему мнению, — простой дрейф. Они не причиняют особого вреда, поэтому складируются в нашем «гараже».

В нашей ДНК можно разглядеть следы волн ретровирусных вторжений, накатывавших одна за другой. Попав в ДНК, эти вставки распространяются и становятся всеобщим достоянием. Эндогенные ретровирусы занимают в нашем геноме больше места, чем все экзоны — и кодирующие белки, и некодирующие — вместе взятые. 8% генома — эндогенные ретровирусы, 1,2% — белок-кодирующие экзоны, еще примерно 2,3% — длинные некодирующие экзоны. Странная арифметика, согласитесь?

Эндогенные ретровирусы и другие прыгающие гены держат под контролем специальные защитные механизмы, ведь если они будут беспрепятственно прыгать, то могут повредить что-нибудь жизненно важное. Такие мобильные элементы — серьезный источник мутаций. Они наверняка погубили множество эмбрионов, когда прыгающий ген приземлялся не там, где надо. С ними мы тоже играем в кошки-мышки. Наши защитные системы, призванные держать их под контролем, эволюционируют стремительно, чего и следовало ожидать.

Понять наш конфликт с чужеродными элементами нашей ДНК, пожалуй, проще, чем осознать противостояние с родными генами. Сама концепция внутригеномного конфликта требует серьезной умственной гимнастики. В начале карьеры я посвящал этой теме бóльшую часть своего времени, просто потому что она казалась мне восхитительной. Она переворачивает с ног на голову все наши представления об эволюции и естественном отборе. Я исследовал эгоистичные элементы самого разного толка: одни убивают насекомых-самцов (цитоплазматические убийцы самцов), другие при определенных скрещиваниях губят все потомство (цитоплазматическая несовместимость), третьи уничтожают половину мужских сперматозоидов (мейотический драйв), четвертые убивают половину мышиного выводка (материнские летали), пятые стерилизуют пыльцу у растений-гермафродитов (цитоплазматическая мужская стерильность). Да, мутации со всеми этими эффектами способны распространяться в популяции. Главное — получить выгоду от своих действий. Убивать половину спермы самца бессмысленно, если ты сам в этой половине. Но если ты уничтожаешь сперматозоиды, в которых тебя нет, ты в выигрыше. Назовите любое свойство, которое, по-вашему, отбор никогда не поддержит, и я найду эгоистичный элемент, который именно это и делает.

Помните одно из допущений о каноническом процессе естественного отбора из третьей главы — что мутации передаются честно и непредвзято? Коварные гены разрушают эту стройную картину и наглядно показывают, почему важна честность: только при непредвзятой передаче мутаций значение имеет их влияние на приспособленность, а не умение обманывать систему.

И правда, трудно представить, как бы работала эволюция путем естественного отбора, если бы передача признаков от родителей к потомству постоянно искажалась. Никакого совершенства и в помине не было бы. Выживал бы самый ловкий ген-манипулятор, а не самый приспособленный организм. То, что мы все-таки существуем, во многом объясняется тем, что большинство генов бóльшую часть времени играет по правилам честного наследования. Как люди в демократии с верховенством закона.

Генетические конфликты не просто подрывают идею постепенного совершенствования, они еще и проливают свет на удивительные случаи несовершенства. Один из таких примеров мы находим у мышей. У самцов мышей X-хромосома работает в паре с Y-хромосомой. Y-хромосома делает самца самцом у млекопитающих. Чтобы соотношение полов было 50:50, самцы должны производить поровну сперматозоидов с X-хромосомой и с Y-хромосомой. Но соотношение 50:50 совсем не в интересах генов на X-хромосоме. На Y-хромосоме их нет, поэтому от рождения сыновей они ничего не выигрывают. На X-хромосоме мышей находится множество копий гена Slx (около 50), который возник совсем недавно — примерно три миллиона лет назад — из другого гена, Sycp3, расположенного не на половой хромосоме. Строго говоря, существует два семейства — Slx и Slx1, но мы будем говорить просто о Slx. Если у самца мыши недостаточно копий Slx, он будет бесплодным. На Y-хромосоме тоже множество копий (около 100) родственного гена Sly. Без достаточного количества Sly мышь также окажется бесплодной. Любопытно, что Sly и Slx выполняют противоположные функции: Slx стимулирует экспрессию генов на половых хромосомах после мужского мейоза, а Sly ее подавляет.

Парадокс налицо. До всех этих дупликаций грызуны без проблем производили сперму. Их предкам такие сложности были ни к чему, а теперь у мышей сложилась система, где множественные копии на X-хромосоме критически важны — без них бесплодие; множественные копии на Y тоже критически важны — без них опять бесплодие; и при этом два набора генов работают как антагонисты. Система усложняется. Нарушения, которые мы наблюдаем при дефиците Slx у самцов, пропадают, если параллельно снизить количество Sly. Логично, что избыток Slx требует избытка Sly для баланса, — но зачем вообще нужна вся эта сложная конструкция?

Так что же может объяснить, зачем мышам множество копий генов-антагонистов, которые, по сути, бессмысленны? Ответ: генетические конфликты.

Как нам кажется, эта история развивалась примерно так. Когда Slx впервые появился на X-хромосоме, он получил преимущество — не потому, что делал мышь супермышью, а потому, что больше 50% жизнеспособных сперматозоидов самца стали нести именно эту X-хромосому. Это явление называется мейотическим драйвом. Гены мейотического драйва — разновидность эгоистичных элементов, которые легко распространяются в популяции, просто захватывая больше положенной им доли при наследовании. Как и обычные паразиты, гены мейотического драйва могут вредить своему носителю (немного, но все же) и при этом успешно распространяться от единичных случаев до повсеместного присутствия.

Но в этой истории есть один проигравший — Y-хромосома. Тут-то на сцену и выходит Sly. Если он блокирует работу Slx, мейотический драйв останавливается, а то и разворачивается в обратную сторону — рождается больше сыновей, чем дочерей. Теперь уже Sly распространяется от редкого до повсеместного, действуя в собственных интересах. Поскольку это взаимодействие дозозависимо (а это именно так), мы ожидаем, что противоборство растянется на множество раундов: один ген наращивает число копий и получает преимущество при передаче потомству, второй отвечает увеличением своих копий, и так далее. В итоге складывается абсурдная ситуация: ни одной мыши эти наборы генов не нужны, но, если на X-хромосоме много Slx, на Y должно быть много Sly (и наоборот). Они обмениваются ударами, которые взаимно нейтрализуются.

Как бы вы назвали этот процесс? Вспомнив о холодной войне, когда США и СССР накопили столько ядерного оружия, что могли уничтожить планету несколько раз, ученые решили прозвать этот феномен гонкой вооружений. США закупают больше ядерного оружия — СССР вынужден ответить тем же. СССР наращивает арсенал — США не могут отставать. И если в итоге одна сторона лишится всего оружия, а другая пустит в ход весь свой арсенал, система рухнет. Отсюда и бесплодие при удалении множественных копий любого из генных семейств.

Следовательно, основной прогноз таков: увеличение дозы Slx должно смещать соотношение полов потомства в сторону самок (X-хромосома передается чаще). И наоборот, при уменьшении числа копий самец должен производить больше сыновей — баланс между X и Y сдвигается в пользу Y-хромосомы. Именно это мы и наблюдаем. Преобладание самцов в потомстве при дефиците Slx исправляется параллельным снижением Sly.

Итак, все данные указывают на то, что увеличение числа копий и дозы Slx повышает частоту его передачи потомству, а Sly развился параллельно, чтобы это подавлять. В результате мы получаем настоящую квинтэссенцию несовершенства: систему, где обе стороны палят друг в друга из множества орудий, но снаряды взаимно уничтожаются в воздухе. Гораздо лучше было бы, если бы никто ни в кого не стрелял.

Любопытное следствие: такая гонка вооружений создает проблемы при скрещивании мышей из разных популяций, если у одной популяции нет расширенных наборов Slx/Sly. В таких случаях мужской мейоз может просто развалиться. Это действительно происходит. Так делается первый шаг к видообразованию — две популяции становятся репродуктивно изолированными. Получается, что видообразование — возникновение новых видов — отчасти может быть следствием конфликтов, порождающих несовершенство.

История Sly/Slx далеко не уникальна. У мух давно известна аналогичная система (Stellate на X-хромосоме, Подавитель Stellate на Y-хромосоме), но встречается она только у Drosophila melanogaster, а не у близких видов. Свежие работы показывают: игры с числом копий на X- и Y-хромосомах у плодовых мушек — явление массовое. Теперь твердо установлено, что эгоистичные элементы типа генов мейотического драйва лежат в основе проблем межвидовых гибридов. Забавно думать, что само существование множества видов вместо одного-единственного может быть следствием почти неизбежного с точки зрения эволюции несовершенства.

В случаях вроде противостояния Slx/Sly и других генетических конфликтов на каждую угрозу обычно находится генетический ответ: Sly подавляет вредоносный Slx, мы глушим прыгающие гены так, что прыгать способны лишь единицы, Bub1 обуздывает коварные центромеры, Igf2 и Igf2r взаимно нейтрализуются. Но как быть с остальными нашими проблемами? У нас высокая частота мутаций, сплайсинг постоянно дает сбои, вредных мутаций накопилось множество. Может ли эволюция что-нибудь с этим поделать? В следующей главе мы узнаем, как мы даем отпор нашим генетическим невзгодам или хотя бы учимся с ними жить.

Если все наши выводы верны, у нас серьезная проблема с мутациями. Речь не только о заменах одной пары оснований на другую, но и о мелких делециях и вставках, а также о прыгающих генах и ретровирусах, захламляющих нашу ДНК. Все это разные типы мутаций — жестко закрепленные наследуемые изменения в ДНК. Каждое новое изменение поначалу редко встречается в популяции, но потом его частота может расти или падать. Большинство таких изменений либо крайне вредны, либо слегка вредны. Их у нас полно, и от последних особенно трудно избавиться. Результат: множество редких генетических болезней, ранняя смертность и горы хлама в геномном «гараже», накопленные за всю жизнь нашего вида. Вдобавок репродуктивная компенсация делает летальные мутации более частыми, чем они были бы без нее. Похоже, та же компенсация лежит в основе нашего абсурдно высокого уровня хромосомных ошибок (которые тоже являются мутациями).

Но неужели мы совсем бессильны? Кое-какие ответные меры мы уже видели. У мышей, например, в противовес эгоистичным центромерам развился Bub1, который не дает им своевольничать. Igf2 и Igf2r противостоят друг другу, как Slx и Sly. Это примеры эволюционных игр в кошки-мышки между нашими собственными генами — почти как постоянная борьба с обычными паразитами вроде возбудителей малярии. В человеческих популяциях, к примеру, белок группы крови Даффи эволюционировал в ответ на малярию.

А как же наши проблемы с мутациями и общее несовершенство клеточных процессов? Есть ли в эволюционном арсенале организмов вроде нас подходящие контрмеры? Возможно, есть.

Одна из главных причин нашей неэффективности — огромные интроны. Как вы узнали из второй главы, виды с большими участками межгенной ДНК обычно имеют и крупные интроны. Мы накапливаем этот «геномный жир» повсюду. Скорее всего, это следствие слабого отбора, неспособного убрать мусор из нашего «гаража». Разбухание генома имеет несколько последствий. Начнем с того, что крупные интроны делают и копирование ДНК (репликацию), и синтез РНК (транскрипцию) неоправданно дорогими. Мы производим РНК, которые больше чем на 90% состоят из материала, подлежащего удалению при сплайсинге. Вероятно, поэтому гены, требующие высокой или быстрой экспрессии, обычно имеют короткие интроны — цена слишком велика, и отбору проще удалить вставки, раздувающие интроны таких генов. Чистая экономика.

Вторая проблема не так очевидна. Крупные интроны затрудняют точный сплайсинг. При взаимодействии с каждым интроном клетка решает сложную вычислительную задачу: каждая РНК — цепочка нуклеотидов, но большинство из них нужно вырезать, а оставшиеся участки снова соединить. Чтобы удалить интрон, мы делаем разрез в одном месте нуклеотидной цепи, затем второй разрез дальше по цепи, убираем кусок между разрезами и сшиваем концы. И так с каждым интроном.

А если разрез сделать не там, где нужно? Скорее всего, все пойдет наперекосяк — как при склейке кинопленки в неправильных местах. У наших генов в среднем по 10 интронов, так что простор для ошибок огромный. Неправильный сплайсинг часто дает мРНК со сбитой рамкой считывания. Напомню: кодоны читаются тройками, и если сплайсинг нарушает рамку, то новая мРНК не закодирует нужный белок и, скорее всего, получит стоп-кодон не там, где надо. Стоп-кодон в неположенном месте обычно запускает нонсенс-опосредованный распад (nonsense-mediated decay, NMD) — клеточную систему утилизации мусора. Или, допустим, системе повезло, и рамка считывания не сбилась. Но в новом транскрипте может не хватать инструкций для важного фрагмента белка или, наоборот, появится лишний кусок. Тоже ничего хорошего.

Надеюсь, теперь вы лучше понимаете, почему крупные интроны представляют собой проблему: они резко усложняют поиск нужного места разреза. Стоит взять искусственный ген с интроном, добавить в интрон лишнюю последовательность, и точность сплайсинга снижается: ценные экзоны превращаются в крошечные острова в интронном океане. Ошибки сплайсинга встречаются удручающе часто. Некоторые «экзоны» обнаруживаются только у одного вида — скорее всего, это результат неправильного сплайсинга. Такие псевдоэкзоны обычно соседствуют с крупными интронами. То же самое с «экзонами», которые то появляются, то исчезают в наборе мРНК-транскриптов, — они тоже окружены большими интронами. У человека особенно много редких транскриптов со сбитой рамкой считывания и неконсервативными сайтами сплайсинга. Все указывает на то, что наши особенно крупные интроны создают серьезные помехи сплайсингу. Мы миримся с этим, пока производим достаточно нужного белка, но до идеала тут далеко.

Решить эту проблему, однако, непросто. Да, нонсенс-опосредованный распад позволяет устранять последствия уже случившихся сбоев. У многих видов интроны даже содержат стоп-кодоны-ловушки, которые запускают NMD, когда сплайсинг дает осечку и интронная последовательность случайно остается в транскрипте. Но это все равно что полагаться на аварийные службы, расчищающие место ДТП и отправляющие покореженные машины в утиль. Возникает вопрос: почему мы не можем предотвратить сами ошибки сплайсинга?

И снова мы упираемся в проблему неэффективного отбора. Представьте: в интрон встроился прыгающий ген. У носителя этой новой вставки интрон увеличился. Такое происходит сплошь и рядом, наши интроны буквально нашпигованы подобными фрагментами ДНК. Эффект может быть небольшим: снижается точность сплайсинга, растет нагрузка на клеточную систему утилизации, ведь найти соседние экзоны становится труднее. Экзон не уменьшился, но океан интронов стал больше, усложняя поисково-спасательную операцию по вылавливанию экзонов. Но если снижение приспособленности незначительно, отбор мало что может поделать со вставкой — мешает малый эффективный размер популяции. Та же вставка у вида с большой эффективной численностью создала бы достаточно сильный эффект, чтобы отбор ее удалил. В этом суть теории Ота. Именно поэтому, как мы полагаем, виды с малой численностью популяций обзавелись раздутыми геномами.

Тут мы сталкиваемся с парадоксом: если естественный отбор слишком слаб, чтобы вычистить эту вставку из популяции, откуда у него возьмутся силы создать решение на уровне отдельного гена? Да, отбор успешно поддерживает системы реагирования на «аварии» вроде NMD, но только потому, что такие аварии происходят одновременно с транскриптами множества генов. А вот что может поделать отдельно взятый ген, раз за разом страдающий от неправильного сплайсинга? Есть ли у него хоть какие-то рычаги, чтобы повлиять на собственную склонность к ошибкам обработки?

Не исключено, что закрепление одной-единственной вставки — лишь первая ступень деградации, ведь тот же механизм может сработать снова. Мы постоянно наблюдаем, как повторяющиеся последовательности — те же прыгающие гены — встраиваются прямо внутрь уже имеющегося и постепенно распадающегося прыгающего гена или обосновываются рядом с ним. И мы опять бессильны: популяция мала, отбор слаб. Храповик раздувания интронов делает очередной необратимый поворот. А когда эта новая вставка распространится по популяции и закрепится у каждого ее носителя, точность сплайсинга упадет для всех без единого исключения.

Может ли маховик деградации крутиться бесконечно? Рано или поздно сплайсинг разладится настолько, что естественный отбор будет вынужден вмешаться и поставить точку. Но как это выглядит на деле? Тут мы знакомимся с особым классом ДНК-/РНК-мотивов, которые завораживают меня уже много лет. Это экзонные энхансеры сплайсинга (ESE). Похоже, именно они помогают нам дать отпор генетическому хламу.

Когда интроны огромны, а экзоны крошечные, найти экзонный островок в океане последовательностей становится настоящим испытанием. Представьте потерпевших кораблекрушение на необитаемом острове — они разводят сигнальный костер, чтобы проплывающие суда заметили клочок суши посреди моря. Точно так же работают наши экзонные энхансеры сплайсинга. Что они собой представляют? РНК ведь не разжигает костры! Чтобы разобраться, давайте поразмыслим, каким образом клетка определяет, где в цепочке нуклеотидов РНК заканчивается интрон.

В РНК есть особые участки — «сайты сплайсинга». Это характерные последовательности из нескольких нуклеотидов, расположенные по обе стороны от границы между экзоном и интроном. Сайты бывают сильными и слабыми. Сильный сайт способен самостоятельно подать четкий сигнал: «Эй, сплайсосома, сюда! Резать здесь!» Слабые сайты справляются с этой задачей лишь иногда. У дрожжей интроны маленькие, а сайты сплайсинга — сильные. У нас интроны огромные, а сайты — слабые. Дрожжи не знают наших проблем. У дрожжей еще и популяции большие. Повезло дрожжам!

И все же мы не дрожжи, поэтому нам приходится встраивать дополнительные указатели, которые подскажут системе, куда двигаться и где делать разрез. Тут-то и выходят на сцену мои обожаемые ESE. У границ экзонов мы обнаруживаем короткие последовательности нуклеотидов (примерно шесть оснований), обладающие особой «липкостью» — они притягивают и удерживают на РНК так называемые SR-белки. В этих ESE много аденина и гуанина (особенно аденина). Последовательности вроде AGGAGG и AAGAAG считаются сверхлипкими. SR-белки — это специализированные белки, которые садятся на РНК и привлекают аппарат сплайсинга. Фактически они сообщают клетке: «Где-то здесь поблизости ты найдешь сайт сплайсинга». Поскольку эти особые последовательности нуклеотидов усиливают процесс сплайсинга, их и назвали экзонными энхансерами сплайсинга. Это сигнальные костры, пылающие на крошечных островках в океане мусорной ДНК.

Наши гены используют ESE активнее, чем гены любых других организмов. Целых 30–40% нуклеотидов у границ наших экзонов представляют собой ESE, которые притягивают SR-белки. Как вы думаете, в каких экзонах плотность ESE будет особенно высокой? Если вы предположили, что в тех, которые соседствуют с большими интронами, вы абсолютно правы (рис. 8.1). Именно такие экзоны сложнее всего правильно распознать.

Рис. 8.1. Плотность мотивов экзонных энхансеров сплайсинга (ESE) у границ экзонов в зависимости от натурального логарифма размера прилегающих интронов

Плотность ESE у границ экзонов можно довольно точно предсказать: в пределах одного вида она зависит от размера соседних интронов, а при сравнении разных видов — от среднего размера интронов в геноме. Виды с раздутыми геномами вроде нас, обремененные огромными интронами, критически зависят от ESE, без них система просто не найдет, где делать разрезы в РНК. ESE — это наше средство борьбы с разбухшим геномом. Впрочем, рекорд по плотности ESE принадлежит не нам, а необычной бурой водоросли Ectocarpus, одной из разновидностей морских водорослей. У нее, как и у нас, интронных последовательностей хоть пруд пруди (рис. 8.2).

О том, насколько правильность сплайсинга у человека зависит от ESE, красноречиво свидетельствуют необычные болезнетворные мутации. У всех видов мутации в сайтах сплайсинга нарушают вырезание интронов и приводят к генетическим заболеваниям. Но виды вроде человека, которые полагаются на ESE, расположенные рядом с сайтами сплайсинга, но не в них самих, оказываются еще уязвимее. Мутации в нашей ДНК, повреждающие ESE в соответствующей РНК, способны нанести серьезный вред. Ведь из-за них мРНК будет неправильно сплайсирована, а значит, и белок получится дефектным.

Возможно, именно так работают многие мутации, меняющие аминокислоту (миссенс-мутации) или создающие стоп-кодон (нонсенс-мутации), — они разрушают ESE и тем самым нарушают сплайсинг, что и приводит к болезни. Впрочем, ESE-мутации могут быть и синонимичными, то есть заменять кодон на другой, кодирующий ту же самую аминокислоту. Возьмем одну из форм тугоухости под названием DFNA8/12, которая развивается из-за мутаций в гене TECTA. Виновница болезни — мутация, превращающая кодон CTG (кодирует лейцин) в CTA (тоже кодирует лейцин). Обычно мы считаем такие мутации «молчащими» и полагаем, что они ни на что не влияют, эволюционируют нейтрально и уж точно не могут вызывать заболевания. Но не в нашем случае. Эта единственная синонимичная замена резко снижает сцепление РНК с SR-белком SC35. SC35 довольно привередлив: он предпочитает мотивы с обилием цитозинов, например GGCCCCTG. Обратите внимание на CTG в конце последовательности. Утрата способности притягивать SC35 приводит к сбою сплайсинга, целый экзон выпадает из зрелой мРНК. К счастью, длина этого экзона составляет 111 нуклеотидов — число, кратное трем, — поэтому рамка считывания не сбивается и остальной белок синтезируется правильно. Но даже потеря 37 аминокислот оказывается достаточной для развития глухоты.

Рис. 8.2. Обогащение экзонными энхансерами сплайсинга различных модельных видов в зависимости от доли генной последовательности, представленной кодирующими участками (то есть не интронными). Обратите внимание, что относительно небольшая часть генов человека кодирует белки — они состоят преимущественно из интронов — и, как у схожих видов с большим количеством интронных последовательностей, содержат множество экзонных энхансеров сплайсинга. Показатель обогащения экзонными энхансерами сплайсинга здесь представляет собой долю аминокислот, демонстрирующих смещенное использование вблизи границы между экзоном и интроном. Данные взяты из Wu, X. et al., "Evidence for deep phylogenetic conservation of exonic splice-related constraints: splice-related skews at exonic ends in the brown alga Ectocarpus are common and resemble those seen in humans," Genome Biology and Evolution 5 (2013): 1731–1745

Вопрос о том, как часто мутации сплайсинга становятся причиной генетических заболеваний, до сих пор вызывает споры. Оценки варьируются от 10% до 50% всех наследственных болезней, но наиболее вероятной представляется доля в 25–30%. Недавние исследования показывают, что болезнетворные нонсенс-мутации (создающие стоп-кодоны) часто попадают именно в те участки, которые раньше были ESE, и особенно часто встречаются у границ экзонов, там, где мутации с большей вероятностью нарушат процесс сплайсинга. Свежие данные говорят о том, что примерно 30% нонсенс-мутаций, связанных с заболеваниями, вредят организму не столько из-за прямого повреждения белка, сколько из-за нарушения сплайсинга. Что касается синонимичных мутаций, мы пока не знаем точно, какая их доля наносит вред: оценки колеблются от нескольких процентов до 20%. Эта область остается предметом активных исследований.

Теперь мы точно знаем: границы наших экзонов устроены необычно. В них сконцентрированы ESE, и эволюционируют они крайне медленно — мутации там возникают и оказываются вредными, поскольку нарушают сплайсинг. Именно поэтому генетические различия между мной и вами меньше у границ экзонов, чем в их центральной части. В крупных экзонах центр эволюционирует примерно на 30% быстрее, чем края. Из-за особого нуклеотидного состава ESE влияют и на то, какие аминокислоты чаще всего кодируются у границ наших экзонов. К примеру, в последних 70 парах нуклеотидов экзонов (там, где обитают ESE) мы почти не встречаем кодонов пролина (CCA, CCT, CCG, CCC), зато регулярно находим кодоны лизина (AAA или AAG). Дело в том, что последовательности, кодирующие лизин, «липкие» для SR-белков, а кодоны пролина — нет. Любопытно, что аргинин может кодироваться как «липкими» кодонами AGA и AGG, так и «тефлоновыми» CGT, CGC, CGG, CGA. У границ экзонов мы используем преимущественно липкие варианты.

Все это может показаться узкоспециальной темой: ну да, есть короткие мотивы у границ экзонов, они медленно эволюционируют, а их повреждение вызывает сбои сплайсинга и болезни. И что с того? А вот что: мы удивительно странные существа именно в этом отношении. Дело в том, что ESE концентрируются у границ экзонов, а наши экзоны крайне короткие. Вспомните те самые 70 пар нуклеотидов — рабочую зону ESE. Это 70 спаренных оснований от каждого края экзона. Получается, что экзон длиной 140 со или меньше — это сплошная граница. И вот первая странность: большинство человеческих экзонов именно такие — короче 140 со. Учитывая, что 30–40% пограничной зоны занимают ESE, выходит, что этот простой показатель — доля мРНК, попадающая в 70-нуклеотидную зону от границы экзона, — оказывается одним из двух главных факторов, определяющих скорость эволюции наших белков. Второй фактор — уровень экспрессии белка. У нас, в отличие от видов с малочисленными и короткими интронами, необходимость подстраховывать ненадежный процесс сплайсинга стала, возможно, важнейшим фактором, определяющим эволюцию генов и белков. И именно этим во многом объясняется, почему мутации способны нас убить или серьезно навредить нашему здоровью.

Наша борьба с ненадежным сплайсингом — во многом странное решение. Это локальный ответ на локальную проблему: каждый ген самостоятельно эволюционирует, чтобы справиться с собственными трудностями сплайсинга. Обычно такой путь недоступен: если отбор слишком слаб, чтобы противостоять вредным мутациям, он не может одновременно поддерживать и локальные механизмы компенсации. Особенность сплайсинга в том, что вредные эффекты накапливаются постепенно, маховик мутаций шаг за шагом подтачивает эффективность сплайсинга. В целом же мы ожидаем увидеть то, что можно назвать глобальными решениями. Скорость мутирования, к примеру, зависит от ферментов репарации, которые работают не в одном участке ДНК поблизости, а по всему геному. Одна-единственная мутация в гене фермента репарации ДНК затрагивает огромные массивы генетического материала, поэтому отбор на такие изменения гораздо сильнее, чем на локальные геномные решения. NMD тоже работает глобально, он обрабатывает неправильно сплайсированные транскрипты всех генов без исключения.

Существуют ли похожие глобальные решения наших проблем с мутациями? Возможно, да, и связаны они с любопытным свойством системы репарации неспаренных оснований ДНК.

Система репарации ДНК в целом направлена на предотвращение развития мутаций. Всякий раз, когда между двумя цепями ДНК возникает несоответствие, система репарации неспаренных оснований тут как тут — готова пресечь рождение мутации. Допустим, у нас была пара GC: гуанин на одной цепи, комплементарный ему цитозин на другой. Но что-то пошло не так, и вместо пары GC образовалось несоответствие AG. Аденин и гуанин не должны быть в паре. Правильные пары — это G с C и A с T, другие комбинации недопустимы. Если не исправить ошибку, у нас появится новая мутация. Но если система репарации распознает неправильную пару AG, удалит аденин и поставит на его место цитозин — все, можно выдохнуть, мутация предотвращена.

Но тут возникает загвоздка. Откуда системе знать, что в неправильной паре AG именно гуанин — «нужное» основание? Если система решит сохранить аденин и исправит пару в его пользу, то мы получим мутацию, созданную самой репарацией: пара GC через промежуточное несоответствие превратится в пару AT. Формально система репарации справилась с задачей — несоответствия больше нет, теперь у нас корректная пара AT. Вот только появилась новая проблема — мутация.

Раз мы не можем установить исходное основание, нельзя ли придумать какое-нибудь практическое правило, которое поможет чаще сохранять более выгодный для отбора нуклеотид? Мы считаем, что такое правило вполне может существовать.

Чтобы лучше его понять, представьте бочку, наполненную черными и белыми шарами. У каждого черного шара есть вероятность спонтанно превратиться в белый, у каждого белого — стать черным. Аналогия с мутациями, надеюсь, очевидна. Проследим за изменениями в составе шаров во времени. В каждый момент я подсчитываю черные и белые шары и вычисляю их соотношение. Когда спустя какое-то время пропорция белых и черных шаров перестает меняться, можно заключить, что система достигла точки баланса — равновесия. Но в этом равновесии процессы не замирают. Напротив, на каждый белый шар, превращающийся в черный, приходится один черный, становящийся белым. Это называется динамическим равновесием.

Какова связь между равновесным соотношением черных и белых шаров и относительными скоростями их взаимных превращений? Если белые становятся черными с той же скоростью, что черные — белыми, равновесие установится на уровне 50:50. Но что произойдет, если, скажем, черные шары превращаются в белые чаще, чем белые в черные? Тогда о соотношении 50:50 речь уже не идет. Если начать с бочки, где черных и белых поровну, а затем вернуться через некоторое время, белых окажется больше, просто потому, что мутации черных шаров менее стабильны. Значит, изначально мы находились вовсе не в точке равновесия.

Возможно, вы думаете, что, если черные шары чаще превращаются в белые, чем наоборот, то в конце концов в бочке останутся одни белые. Ваша интуиция вас не подводит. И все же вы ошибаетесь — по одной любопытной причине. Когда черных шаров становится меньше, а белых больше, общее число превращений белых в черные растет просто за счет увеличения количества белых шаров. Общая скорость превращения черных в белые равна доле черных шаров, умноженной на вероятность перехода черного в белый. Когда черных становится меньше, общая скорость их превращения в белые падает. Представьте, что в бочке остались только белые шары. Теперь все мутации будут идти только в одном направлении — из белых в черные, ведь черных шаров попросту нет. Значит, состояние «все белые» — тоже не равновесие.

На самом деле равновесное состояние зависит только от того, с какой скоростью белые шары превращаются в черные, а черные — в белые. Где-то на отрезке между равными долями цветов (50:50) и полным преобладанием одного из них (100:0) найдется такая точка, в которой две скорости сравняются. В этой точке число появляющихся черных шаров (которое равно количеству белых шаров, умноженному на скорость их почернения) будет точно совпадать с числом появляющихся белых (которое равно количеству черных шаров, умноженному на скорость их побеления). И чем сильнее разнятся скорости этих превращений, тем дальше от середины окажется точка равновесия.

С мутациями происходит нечто похожее. Мутации случайны — в том смысле, что ни место их появления в ДНК, ни их эффекты никак не предопределяются. Мы уже обсуждали это в шестой главе. Однако сам процесс их возникновения имеет определенное смещение. У человека, как и у многих других организмов, нуклеотиды G и C чаще превращаются в A и T, чем наоборот. Это мутационное смещение по сути похоже на нашу историю с черными и белыми шарами. Если единственное, что влияет на содержание G+C в ДНК — это мутации с их характерным смещением, то молекула ДНК будет эволюционировать до такого состояния (называемого мутационным равновесием), в котором нуклеотидов A и T окажется больше, чем G и C, точно так же как смещение при перекрашивании шариков влияет на соотношение черного и белого. Изучая ДНК родителей и их детей, мы смогли разобраться в особенностях мутационного процесса и подсчитать, что в состоянии мутационного равновесия доля G+C составляет примерно 28%. В этой точке каждому появлению G или C из A или T в одном месте нашей ДНК соответствует противоположное событие где-то в другом месте — появление A или T из G или C.

Допущение об отсутствии других факторов, влияющих на содержание G+C, равносильно утверждению, что новые мутации подчиняются исключительно дрейфу (нейтральной эволюции). Что вы подумаете, если при изучении гена обнаружите, что содержание G+C в нем намного превышает 28%? Тут самое время призадуматься. Если единственный процесс, определяющий долю G+C, — это мутационное смещение и оно предсказывает 28%, значит, нашей простой модели чего-то не хватает. Самый очевидный недостающий элемент — естественный отбор. Гены кодируют белки, а белкам часто требуются кодоны, богатые парами G+C, чтобы кодировать необходимые аминокислоты. Глицин, к примеру, — распространенная и важная аминокислота. Но все кодоны глицина начинаются с GG. Поэтому, если в гене содержание G+C значительно превышает 28%, логично предположить, что избыточные гуанины и цитозины, превышающие мутационное равновесие, находятся там неслучайно.

Вернемся к несоответствию между A и G. Мы не знаем, какое основание было исходным, а какое ошибочным. Но нас интересует не столько исходное основание, сколько более выгодное, если таковое имеется. Какое практическое правило здесь напрашивается? Поскольку гуанины и цитозины чаще требуют специального объяснения своего присутствия (ведь мутационное смещение работает против них), разумно предположить, что по балансу вероятностей именно G или C окажется полезным основанием. Как же поступить при встрече с несоответствием AG (или TG, AC, TC)? Логично сохранить G или C и достроить пару соответствующим образом.

Удивительно, но похожую систему наш организм использует для исправления уже случившихся мутаций. Когда формируются половые клетки — сперматозоиды и яйцеклетки, — происходит обмен ДНК в процессе кроссинговера, о котором мы говорили в прошлой главе. Часть этого процесса устроена довольно хитро. Представьте: одна цепочка из хромосомы, доставшейся вам, скажем, от мамы, внедряется в двухцепочечную ДНК в той же самой позиции на другой хромосоме — той, что досталась от папы. В результате возникает причудливая структура — участок ДНК, где одна цепь от мамы, а вторая от папы. Такое образование называется гетеродуплексом (от слова «гетеро» — смешанный, а «дуплекс» указывает на двухцепочечную природу структуры). Но что происходит, если в папиной ДНК в каком-то месте стоит пара AT, а в маминой в том же месте — пара GC? В гетеродуплексе может возникнуть несоответствие: например, A на одной цепи и G на другой. Тут в дело вступает система репарации несоответствий. И вот что интересно: она не просто случайным образом выбирает, какой вариант оставить, — примерно в 70% случаев выбор падает на G или C. Это явление получило название GC-смещенной генной конверсии, или сокращенно gBGC. Кстати, смещенная генная конверсия — одна из самых горячих тем в современной эволюционной геномике.

Как gBGC влияет на эволюцию нашего генома? У этого механизма есть поразительные свойства. Суммарный эффект gBGC зависит от длины гетеродуплекса, частоты их образования, частоты несоответствий AT–GC и степени смещения — которое, как я упоминал, составляет примерно 70:30 в пользу G и C. Начнем с участка ДНК, где неважно, какой именно нуклеотид стоит в данной позиции, подойдет любой из четырех. В таком случае gBGC будет увеличивать частоту гуанинов и цитозинов исключительно за счет смещения 70:30. Это смещение напоминает то, что мы наблюдали у эгоистичных центромер. Попадая более чем в половину яйцеклеток или сперматозоидов, мутация способна из редкой превратиться в распространенную.

На основе этой информации мы можем спрогнозировать несколько вещей. Например, в участках ДНК с частой рекомбинацией должно быть больше гуанинов и цитозинов, просто потому, что там чаще образуются гетеродуплексы и, следовательно, чаще работает gBGC. И мы действительно это наблюдаем. Наша ДНК устроена необычно: в ней есть участки с очень высоким содержанием G+C в межгенных областях и интронах, а есть участки с преобладанием A+T. Эти блоки, богатые либо парами G+C, либо парами A+T, тянутся более чем на 300 Кб и называются изохорами (на самом деле они не совсем блокообразные, скорее волнообразные, но не будем углубляться). В областях с высоким содержанием G+C происходит активная рекомбинация, например, на концах хромосом. Области, богатые A+T, демонстрируют противоположную картину. Вспомните: наши центромеры не участвуют в рекомбинации — и они богаты парами A+T. Особенно показательна Y-хромосома. На концах она обменивается ДНК с X-хромосомой. В остальной части ей не с кем рекомбинировать. И что мы видим? Концы богаты G+C, а вся остальная ДНК — парами A+T.

В результате gBGC содержание пар G+C в геноме поддерживается на уровне, значительно превышающем мутационное равновесие. Получается, что, когда естественный отбор не в силах сохранить для нас полезные гуанины и цитозины, эту задачу берет на себя наш механизм репарации. По сути, gBGC работает как глобальная геномная система, которая в целом предотвращает распространение вредных мутаций (чаще всего замен GC на AT), — и все потому, что естественный отбор слишком слаб, чтобы справиться с ними самостоятельно.

Насколько важную роль играет gBGC за пределами человеческого генома, вопрос открытый. У млекопитающих и птиц этот механизм, похоже, работает в полную силу. А вот с пекарскими дрожжами история совсем другая. Мы попытались выяснить, есть ли у них вообще какое-то смещение, и дрожжи идеально для этого подходят, ведь у них можно проследить судьбу всех четырех продуктов одного мейоза (это называется тетрадныманализом). Что же мы обнаружили? Проанализировав 100 000 несовпадений, мы ожидали увидеть соотношение 70:30, а получили 50,03 к 49,97. То есть смещения практически нет. Реально ли вообще это крохотное отклонение? Сказать трудно — мы упираемся в предел точности существующих методов. Но одно ясно точно: никакого смещения 70:30 у дрожжей нет и в помине.

Хочется спросить: почему у птиц и млекопитающих gBGC работает на полную мощность, а у дрожжей — нет? Честно говоря, мы не знаем ответа. Но есть одна заманчивая гипотеза: все дело в эффективности естественного отбора. У дрожжей с их огромной эффективной численностью популяции отбор прекрасно вычищает вредные мутации. Если какая-то мутация все же достигает заметной частоты в популяции, она, скорее всего, безвредна — иначе отбор давно бы ее отбраковал. А вот у людей и птиц все обстоит иначе: популяции маленькие, отбор работает неэффективно, поэтому вредные мутации (обычно замены GC на AT) вполне могут набрать приличную частоту. И тут gBGC становится спасательным кругом — он вычищает то, с чем не справляется слабый отбор. Возможно, это и есть оптимальная стратегия. Если гипотеза верна, то сила gBGC должна быть откалибрована под вероятность образования гетеродуплекса между «хорошей» и «плохой» версиями одного участка ДНК. В малых популяциях отбор работает хуже, а значит, такая вероятность выше. Впрочем, эту идею еще предстоит проверить. Нам нужно гораздо больше данных о gBGC и масштабах его влияния. Благодаря новым технологиям секвенирования это теперь реально, осталось только накопить столько же оценок эффектов gBGC, сколько у нас уже есть данных о скорости мутаций и эффективной численности популяций.

В одном мы можем быть уверены: раз выбор GC работает вслепую, по принципу «чем больше GC, тем лучше», процесс неизбежно будет давать осечки и поддерживать вредные мутации. Недавно обнаружился показательный пример такого сбоя. Чтобы убедиться, что gBGC действительно повышает частоту вредных замен AT на GC в популяции, нужен случай, когда мы точно знаем: A или T — это хорошо, а G или C — плохо. Идеальный пример — стоп-кодоны.

Напомню: существует три кодона, которые командуют рибосоме «СТОП, хватит синтезировать белок». Это TAA, TGA и TAG. Интересно, что TAA — безусловный чемпион среди них. Чемпион в том смысле, что рибосома реже всего «проскакивает» этот стоп-сигнал. TAA она пропускает примерно раз на 2000 попыток, а вот TGA — раз на 500. Такое «проскакивание» оборачивается кучей неприятностей. К готовому белку может прицепиться лишний кусок, а это увеличивает энергозатраты. Белок может неправильно свернуться или попасть не туда, куда надо. А может случиться и вовсе катастрофа: рибосома на полном ходу влетит в поли(А)-хвост на конце мРНК. Этот хвост работает как песчаная ловушка для рибосом-беглянок. Потом приходится вызывать молекулярных «эвакуаторов» — спасать и рибосому, и белок, и РНК. Настоящий хаос. Логично, что у большинства организмов естественный отбор старается минимизировать частоту таких проскоков. Например, нуклеотид, стоящий сразу после стоп-кодона, влияет на вероятность сквозного прочтения. И организмы избегают тех нуклеотидов, которые повышают риск проскока.

TAA по праву считается золотым стандартом. Взгляните на активно работающие гены, там, где молекулярные сбои бьют по клетке больнее всего. От бактерий до человека все организмы отдают TAA явное предпочтение, используя его чаще, чем предполагает обычная статистика нуклеотидного состава. У бактерий, беспозвоночных — практически у всех — эволюция бережно хранит TAA как оптимальный стоп-сигнал. Кроме людей. У нас все наоборот: мы храним TGA. Да-да, вы не ослышались, у нас эволюционно закрепился самый ненадежный, самый «дырявый» стоп-кодон. Неудивительно, что молекулярные аварии в наших клетках — обычное дело.

И проблема не только в нас. Ученые выяснили: чем сильнее работает gBGC у вида, тем упорнее он цепляется за TGA. Наш и другие виды с изохорными геномами — где чередуются блоки с высоким и низким содержанием G+C — как раз и грешат избыточным использованием и сохранением TGA. Логика понятна: замены TAA на TGA вредны, но gBGC их упорно продвигает. И точно, в человеческом геноме TGA закрепляется именно там, где чаще всего происходит рекомбинация. А на коротких хромосомах, где плотность рекомбинации на единицу длины выше, TGA встречается еще чаще.

Так почему же мы держимся за TGA? Вовсе не потому, что это отличный стоп-кодон. И не потому, что естественный отбор поощряет сквозное считывание и молекулярные катастрофы. Все дело в слепом следовании правилу: встретил несовпадение — выбирай G вместо A. Поэтому, когда в гетеродуплексе встречаются TAA и TGA (точнее, TAA с комплементарной нитью TGA, то есть ACT), механизм репарации автоматически голосует за GC. Это происходит повсеместно — не только со стоп-кодонами, но и в интронах, и в межгенных участках. И дело не только в паре TGA/TAA. Многие аминокислоты кодируются триплетами, которые заканчиваются либо на A или G, либо на C или T. В областях генома с высокой частотой рекомбинации мы упорно сохраняем варианты с G и C на конце — не потому, что они лучше, а просто потому, что так велит правило «GC важнее AT». А вот в участках ДНК, где рекомбинация редка, вне генов мы находимся практически в мутационном равновесии.

Смещенная генная конверсия ломает одну из негласных аксиом эволюции: что у гетерозиготы — носителя старой и новой версий ДНК — обе версии передаются потомкам с равной вероятностью. Как мы убедились, когда эта аксиома нарушается, возникает механизм, способный раздуть частоту вредной мутации (отсюда и наша нездоровая любовь к TGA). Важный нюанс: при смещенной генной конверсии искажение передачи — это то, что мы сами делаем со своей ДНК, а не то, что ДНК делает по собственной инициативе.

Смещенная в сторону GC генная конверсия, конечно, быстро и заметно влияет на ДНК. Но когда популяции малочисленны и геномы начинают деградировать, возможно, более мощным лекарством становится половое размножение с его генетическим перемешиванием — механизм куда более тонкий.

Для человека и других млекопитающих половое размножение — когда потомок получает комбинацию ДНК матери и отца — дело обыденное. У нас просто нет альтернативы. Как мы обсуждали в седьмой главе, у нас работает система геномного импринтинга: во время внутриутробного развития некоторые критически важные гены активны только в той копии, что досталась от отца. Неоплодотворенная яйцеклетка, даже если каким-то чудом она начнет развиваться, очень быстро зайдет в тупик.

Птицы сталкиваются с другой проблемой. Если у человека и большинства млекопитающих разнополые хромосомы (X и Y) носит самец, а самка имеет две X, то у птиц мы наблюдаем зеркально противоположную картину. Чтобы не путаться, птичью систему называют ZW-определением пола. У самки две разные половые хромосомы (Z и W), у самца — две одинаковые (ZZ). Теперь представьте: самка откладывает яйцо с одинарным набором хромосом, и оно вдруг начинает развиваться без оплодотворения. Обычно сначала происходит удвоение всех хромосом — яйцо как бы имитирует оплодотворенное. В итоге все эмбрионы получаются либо WW, либо ZZ. Эмбрионы WW нежизнеспособны. А вот ZZ развиваться могут. У индеек, например, изредка регистрируют такие случаи спонтанного развития. Но даже если бы эти особи были абсолютно здоровыми (а они обычно далеки от этого), все они — самцы! Вот и все — бесполая линия обрывается уже в первом поколении.

Впрочем, из этого тупика можно найти выход. Если птица случайно удвоит все хромосомы еще до формирования яиц, то яйца изначально будут содержать двойной набор и некоторые окажутся ZW. Но бесполое размножение у птиц — это все-таки экзотика, разовая аномалия, а не жизнеспособная стратегия. Нам известно несколько случаев у птиц в зоопарках — там мы точно знаем, что самка не спаривалась. Считается, что изредка неоплодотворенное яйцо может спонтанно начать развиваться. Недавно из Бекмановского центра охраны природы при зоопарке Сан-Диего пришла совсем уж странная новость. Две самки калифорнийского кондора в питомнике произвели на свет сыновей с хромосомами ZZ, у которых генетический анализ показал только материнское происхождение. Это удивительно само по себе, но еще больше поражает, что рядом с ними жил самец, который успешно стал отцом других птенцов.

Если не считать птиц и млекопитающих, во многих группах организмов есть виды, где самки постоянно размножаются без генетического участия самцов, и это не единичные курьезы, а норма жизни. Нам известны около 50 видов рыб, амфибий и рептилий, где самцов нет вообще, а самки производят дочерей без отцов. Обитающие в штате Нью-Мексико ящерицы-хлыстохвосты и амазонские моллинезии откладывают яйца, которым не нужен генетический вклад спермы для развития. У моллинезий вообще наблюдается интересный парадокс: самкам все-таки приходится спариваться с самцами родственного вида, сперма запускает развитие яйца, но генетически в потомстве никак не участвует.

Многие осы тоже размножаются бесполым путем. Возьмем паразитическую осу Lysiphlebus fabarum: в одной популяции есть и бесполые особи (матери производят дочерей без отцов), и обычные. Интересно, что «решение» самки стать бесполой зависит всего от одного гена. Чтобы размножаться партеногенетически, самке нужно иметь обе копии определенного гена одного из двух конкретных вариантов. Резонный вопрос: как мы вообще это выяснили, если бесполые самки по определению не спариваются с самцами? Хитрость в том, что примерно один из 3000 потомков бесполых самок — самец. Этих редких самцов можно скрестить с обычными самками (размножающимися половым путем) и таким образом разобраться в генетике бесполости.

Впрочем, бесполое размножение не всегда идет через яйцо. Морские звезды, например, могут отбросить луч — он вырастет в полноценную морскую звезду, а «родитель» восстановит утраченную конечность. Таким образом, одна особь превращается в две. Гидра — трубчатое беспозвоночное с венчиком щупалец — производит потомство почкованием: маленькая, но полноценная гидра вырастает прямо из тела родителя.

Один из моих любимых примеров бесполого размножения — растение, которое недавно захватило Британию. Veronica filiformis — скромный на вид цветок с голубыми лепестками, который теперь можно встретить на газонах по всей стране (в народе его называют вероникой). Это не местный вид — родом он из Турции и Кавказа, а в Британию попал в 1808 году как садовое растение. Но вероника сбежала из садов, первые дикие экземпляры обнаружили в 1838 году. А в последнее время она распространялась настолько стремительно, что стала неотъемлемой частью британских газонов. Парадокс в том, что все британские вероники стерильны (я часто проверяю, когда вижу их, — ни разу не нашел растения с семенами). Как же стерильное растение умудрилось так преуспеть?

Удивительная особенность этого растения заключается в том, что оно распространяется с помощью газонокосилок и граблей. Каждый раз, когда веронику скашивают, срезанные кусочки укореняются и дают начало новым растениям. Вероника захватывает и Западную Европу. Похоже, она попала туда с корнями виноградных саженцев из Грузии в конце XIX века. С тех пор каждая фрагментация запускает новую волну расселения. Анализ инвазивных растений под Москвой показывает: вероника продвигается на четыре километра к северу и на 10 километров к югу ежегодно. Впечатляющий результат для растения, которое не может ни ходить (это очевидно), ни производить семена.

Бесполое размножение — классическая эволюционная загадка. Парадокс в том, что на бумаге бесполость выглядит безупречной стратегией. Самцы (в основном) не нужны, искать партнера не надо. У видов без ZW-хромосом нет сыновей, а сыновья, как мы убедились, — балласт. Мать тратит энергию на производство сыновей, но те не вкладываются в следующее поколение, их вклад ограничивается крошечным сперматозоидом с ДНК. При соотношении полов 50:50 (а это типичная ситуация) бесполая линия способна расширяться лавинообразно: одна самка дает двух дочек, те дают четыре, потом восемь, 16, 32, 64 и так далее. А при половом размножении самка в среднем оставит после себя одного сына и одну дочь — никакого роста популяции. Стремительная экспансия вероники — наглядное доказательство того, насколько выгодно обходиться без самцов.

Но есть и другая сторона медали: если взглянуть на древо жизни целиком: бесполые виды — это всегда одинокие тупиковые веточки, а вокруг них — сплошь половые родственники. У нашей Veronica filiformis все ближайшие родичи — обычные половые вероники, причем десятки разных видов. Вывод напрашивается сам: в эволюционной перспективе бесполость обречена. Если бы она была хорошей долгосрочной стратегией, мир кишел бы бесполыми организмами, а половое размножение осталось бы забавной аномалией, редкими веточками-чудаками на эволюционном древе.

Из правила «бесполые виды — всегда тупиковые веточки, а не пышные ветви древа жизни» могут быть странные исключения. Самое яркое — несколько сотен видов бделлоидных коловраток. Это крошечные, миллиметровые трубчатые существа, у которых никто никогда не видел самцов. Поройтесь во мху или загляните в лужу из водосточного желоба — наверняка наткнетесь на этих удивительных беспозвоночных. Целое семейство из сотен бесполых видов? Это было бы сенсацией. Если верить расчетам, они живут без секса уже 40 миллионов лет (когда вам кажется, что с личной жизнью все плохо у вас, вспомните о бделлоидах). Парадокс настолько вопиющий, что Джон Мейнард Смит назвал их «эволюционным скандалом». Но недавно генетики обнаружили у них все признаки полового размножения на молекулярном уровне. Может, никакого скандала и нет?

Считается также, что даже в краткосрочной перспективе у полового размножения есть свои козыри. У некоторых видов половые и бесполые особи прекрасно уживаются в одной популяции. Если бы бесполость всегда была беспроигрышным вариантом, даже на коротких дистанциях, бесполые особи должны были бы полностью вытеснить половых. Но этого не происходит.

В новозеландских озерах обитает один из самых изученных видов — улитка Potamopyrgus antipodarum, у которой в одной популяции есть и половые, и бесполые особи. За 10 лет наблюдений их соотношение то и дело менялось, но полного захвата власти бесполыми так и не случилось. Очевидно, половое размножение дает какое-то преимущество.

В чем же краткосрочные преимущества полового размножения? Вопрос простой, а ответ — одна из главных нерешенных загадок биологии. Исследователи выдвинули больше 20 теорий, причем многие не исключают друг друга. Немало биологов считают: загадка пола не решается именно потому, что единственного объяснения не существует, тут переплетаются разные эволюционные механизмы. Один из вероятных факторов — половое размножение эффективно очищает популяции от вредных мутаций. В этом смысле оно становится частью системы защиты — или хотя бы частью ответа на вопрос, как мы вообще умудряемся существовать при такой слабости естественного отбора.

Есть несколько механизмов, благодаря которым половое размножение борется с вредными мутациями, но один особенно важен для нас, потому что проявляется он именно в малых популяциях. Рассмотрим пример. Представим вид, размножающийся бесполым путем. Мы секвенируем ДНК каждой особи и можем подсчитать как скорость мутирования, так и количество вредных мутаций у каждого индивида. Немногим счастливчикам достанется минимум мутаций, другим — целая куча. Носители множества мутаций чаще погибают (по определению), поэтому отбор поддерживает тех, у кого их мало. Но мутационный процесс постоянно добавляет вредный груз и особям, и их потомству. Две силы — отбор и мутирование — тянут в противоположные стороны. В конце концов популяция достигнет какого-то равновесия: мутации наращивают груз, отбор его снижает.

Но добавим важную деталь: популяция невелика. Значит, особей с минимальным грузом вредных мутаций может быть совсем мало. А что, если по чистой случайности все эти особи погибнут молодыми или просто не оставят потомства? Чем меньше популяция, тем выше вероятность такой катастрофы. И что тогда?

Американский генетик Герман Мёллер заметил ключевую проблему: если вид бесполый, популяция уже никогда не сможет восстановить утраченный минимум мутаций. Новый золотой стандарт теперь будет чуть хуже прежнего. Но дальше история повторяется: в малой популяции этот новый элитный класс тоже может исчезнуть по воле случая. При бесполом размножении нет способа заново создать особей с минимальным грузом мутаций. Каждая потеря генетической элиты — это щелчок храповика, который крутится только в одну сторону. Процесс так и назвали — храповик Мёллера.

Храповик Мёллера обрекает малые бесполые популяции на генетическую деградацию. Более того, процесс может разгоняться. С каждым щелчком храповика абсолютное качество даже лучших особей падает. Если из-за этого сокращается и сама популяция, она становится еще уязвимее к случайной потере генетической элиты. Это может запустить процесс, известный как мутационный коллапс: малые бесполые популяции стремительно мельчают и деградируют с нарастающей скоростью.

Впрочем, остановить храповик Мёллера просто — достаточно заняться сексом. При половом размножении у потомков может оказаться меньше мутаций, чем у каждого из родителей. В этом вся суть полового размножения: оно создает разнообразие. Дети отличаются и друг от друга, и от родителей. Да, кому-то достанется груда мутаций, зато счастливчики получат совсем чуть-чуть.

Существует еще один механизм, благодаря которому половое размножение выгодно видам с аномально высокой скоростью мутирования, таким как мы. В отличие от храповика Мёллера, здесь не нужны случайные процессы и малые популяции. Для работы этой модели требуются всего два условия: достаточно высокая скорость мутаций и нелинейный эффект их накопления — чем больше вредных мутаций, тем хуже особи. Но «хуже» не в том тривиальном смысле, что просто накопилось больше вреда. Речь о другом: каждая новая мутация снижает приспособленность непропорционально сильно. С двумя мутациями вы должны чувствовать себя гораздо хуже, чем предполагает простое удвоение эффекта одной мутации.

Крайний вариант такого эффекта — который заодно упрощает объяснение этой модели — называется отсекающим отбором. При отсекающем отборе организм с одной мутацией живет нормально. С двумя тоже. Но в какой-то момент еще одна мутация — и все, конец. Вы сорвались с обрыва. В природе чистого отсекающего отбора не существует, но это удобная крайность для понимания тех взаимодействий, о которых идет речь.

Теперь давайте посмотрим, как отсекающий отбор подействовал бы на бесполый вид. Такая популяция неизбежно ведет к опасной черте — все особи будут балансировать на самом краю обрыва. Если с 10 мутациями вы еще живы, а 11-я вас убивает, то все живущие будут носить ровно 10 мутаций. Любая особь, получившая еще одну мутацию, мгновенно погибает (да, я предупреждал, модель не самая реалистичная). В таком мире смертность равна скорости мутирования. Чем чаще возникают мутации, тем хуже приходится бесполым.

Что в таких условиях произойдет с половым видом? Справится ли он лучше? Ответ — однозначно да. При каждом спаривании часть потомков получит минимум вредных мутаций, но — и это ключевой момент — другие детеныши унаследуют целый воз мутаций, намного больше смертельных 11. Парадоксально, но это делает популяцию в целом более эффективной и дает матерям прямую выгоду от полового размножения. Секс может произвести на свет детеныша с 15 мутациями (заметьте: у бесполых 15 мутаций быть не может, они погибают на 11-й). Гибель особи с 15 мутациями — это мощная чистка генофонда. Одна смерть — минус пять лишних мутаций. Тем временем гибель бесполой особи удаляет всего одну мутацию.

Теперь можно вычислить критическую скорость мутирования, при которой выгоды полового размножения перевешивают его колоссальные издержки. В отличие от предыдущих сложных расчетов, в которых сам черт ногу сломит, здесь все на удивление просто. Одна мутация. Все верно — если в геноме вида возникает хотя бы одна вредная мутация за поколение, половое размножение становится выгоднее бесполого.

Эта изящная гипотеза породила волну исследований: ученые бросились подсчитывать число новых вредных мутаций у самых разных видов. Заодно начали выяснять, действительно ли вредные эффекты мутаций усиливают друг друга при накоплении. Результаты оказались неоднозначными. Человек со своим аномально высоким темпом мутирования едва-едва преодолевает порог — чуть больше одной вредной мутации на геном за поколение. Но мы скорее исключение. Лабораторные дрозофилы всегда размножаются половым путем, хотя их показатель немного не дотягивает до единицы. У большинства видов с обширными популяциями и быстрой сменой поколений цифра тоже ниже критической. Изучение взаимодействия мутаций тоже не принесло однозначных доказательств. Некоторые вредные мутации действительно усиливают эффект друг друга, как предсказывает теория. Но далеко не все.

Из-за таких результатов теорию уже не считают универсальным ключом к загадке полового размножения. Остается ли она хотя бы частью разгадки? Трудно сказать. Ведь критический порог «одна мутация на геном» имеет значение, только если других преимуществ у полового размножения нет.

А вот модель храповика Мёллера проверку временем выдержала куда лучше. Показательный эксперимент провели с бактерией Salmonella typhimurium. Начали с 444 независимых линий: каждую выращивали на агаровой пластинке, затем случайным образом отбирали одну бактерию и переносили на свежую пластинку. Цикл «вырасти–выбери–перенеси» повторяли ежедневно для всех 444 линий на протяжении 60 дней. От каждой отобранной бактерии за день получалось около 28 клеточных делений, в сумме примерно 1700 поколений. Такая схема дала два важных следствия. Во-первых, бактерии были вынуждены размножаться исключительно бесполым путем. Во-вторых, отбор единственной бактерии с последующим восстановлением популяции и новым отбором создавал мощный случайный дрейф — именно тот процесс, который в храповике Мёллера приводит к потере самых приспособленных особей.

Результаты подтвердили прогнозы Мёллера. Из 444 линий пять штаммов к концу эксперимента росли значительно медленнее. В норме этой бактерии требуется 23,2 минуты на одно деление клетки, но у этих пяти штаммов время деления увеличилось и составило от 25 до 47,5 минуты. При этом ни в одной линии скорость роста не повысилась. Исследователи пришли к выводу, что малый размер популяций действительно привел к деградации генома.

Похожий эксперимент с небольшими отличиями провели на пекарных дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Здесь исследователи каждый день брали строго определенный объем культуры и переносили его в свежую пробирку. Такое фиксированное разведение гарантировало, что переносится лишь горстка клеток, причем их число от пересева к пересеву неизбежно падало, если дрожжи росли плохо. Если мутационный коллапс действительно существует, в этом эксперименте он должен предстать во всей красе. За 175 дней ежедневных пересевов дрожжи успели поделиться около 2900 раз. А поскольку теория утверждает, что храповик Мёллера набирает обороты при высокой частоте мутаций, ученые запустили две параллельные серии экспериментов: в одной использовали штамм-мутатор с повышенной частотой мутаций, в другой — обычный штамм с низкой частотой.

Из 12 исходных линий две полностью вымерли, и обе принадлежали к штамму с высокой частотой мутаций. В одном случае вымирание явно произошло из-за резкого падения приспособленности, вызванного переносом слишком малого числа клеток. Поскольку ученые замораживали образцы на каждом этапе эксперимента для последующего анализа, они смогли проверить, насколько закономерным было это вымирание. Результат оказался поразительным: всякий раз, когда эксперимент запускали заново от популяции, только что пережившей резкий спад приспособленности, линия неизбежно вымирала. Но если брали популяцию из заморозки до момента критического падения, никакого вымирания не происходило. Выходит, храповик Мёллера не просто снижает приспособленность — если численность популяции падает вместе с приспособленностью, начинается необратимый коллапс.

Храповик Мёллера — далеко не единственная беда бесполого размножения. Проблемы усугубляет еще одно обстоятельство: без рекомбинации и обмена участками ДНК полезная мутация, возникнув однажды, может распространиться по популяции и рано или поздно ее унаследуют все потомки. Казалось бы, прекрасно. Вот только без рекомбинации все эти счастливые обладатели полезной мутации получат в нагрузку весь остальной генетический багаж исходного генома бесполого предшественника. В итоге вся популяция становится генетически однородной. Перед нами тот самый «генетический автостоп», о котором шла речь в шестой главе. Когда все особи идентичны, сколько бы их ни было физически, с генетической точки зрения популяция состоит из одного-единственного индивида. Эффективный размер популяции обрушивается до минимума. А мы уже знаем: когда эффективный размер популяции мал, мутации, наносящие незначительный вред, неизбежно накапливаются.

Эксперименты — это, конечно, замечательно, но действительно ли половое размножение помогает нам выживать и справляться с вредными мутациями? К счастью, природа сама поставила для нас элегантный естественный эксперимент. Y-хромосома — крупная хромосома, которая, за исключением самых кончиков, не участвует в обмене ДНК. У всех остальных хромосом происходит кроссинговер — обмен участками ДНК между материнской и отцовской хромосомами при образовании половых клеток. Y-хромосома ведет себя как бесполый геном, затаившийся внутри полового вида.

Если половое размножение и кроссинговер действительно защищают от накопления вредных мутаций, Y-хромосома должна выбиваться из общего ряда. На ней должны быть видны следы генетической деградации. Так и есть. Сегодня на Y-хромосоме осталось совсем мало работающих генов, зато мы видим руины прежних — генов, выведенных из строя мутациями: преждевременными стоп-кодонами, вставками и выпадениями участков ДНК.

Еще интереснее увидеть этот процесс в действии. Плодовая мушка Drosophila miranda предоставляет нам такую возможность. У нее есть совсем молодой участок Y-хромосомы, настолько недавний, что его называют нео-Y. Ему меньше двух миллионов лет. Как и следовало ожидать, генетическое разнообразие на нео-Y крайне скудное, а многие из уцелевших генов несут серьезные повреждающие мутации. О том, что естественный отбор здесь работает слабо, говорит и другое: белки, кодируемые генами нео-Y, эволюционируют быстрее обычного и сильнее отличаются от белков ближайших родственных видов.

Следы спасительных операций кроссинговера — генетической перетасовки при формировании половых клеток — видны по всему нашему геному. Возьмем участки ДНК с активной рекомбинацией: там царит генетическое разнообразие, потому что попутный отбор («генетический автостоп») не может диктовать свои условия. И наоборот: в нерекомбинирующих центромерах все люди удивительно похожи друг на друга. Максимальные же различия между нами обнаруживаются на кончиках хромосом, там, где рекомбинация бьет ключом.

Итак, половое размножение спасает от мутационной деградации, особенно если речь о видах с небольшим эффективным размером популяций. Но это, разумеется, не единственное его преимущество. Главное, что делает половое размножение, — перетасовывает геномы. Благодаря этому полезные мутации могут вырваться из того генетического окружения, в котором возникли. После перетасовки полезная мутация оказывается в случайном геномном контексте, где естественный отбор может беспристрастно оценить ее достоинства в сравнении с другими вариантами того же гена, а не по компании генов-соседей, с которыми ей довелось появиться. У бесполых организмов все иначе: если полезная мутация возникает в никудышном геноме, она навсегда остается его пленницей. Шансов распространиться в популяции у нее практически нет, как бы полезна она ни была.

Перетасовка генома, по-видимому, обеспечивает еще одно важнейшее преимущество полового размножения — способность не отставать в гонке вооружений с паразитами. Беда крупных долгоживущих организмов в том, что их паразиты успевают сменить множество поколений, пока хозяева произведут одно. Человеческое поколение — это примерно 20 лет, поэтому мы эволюционируем черепашьими темпами по сравнению с нашими стремительно размножающимися врагами. В такой ситуации мутации, помогающие держать паразитов в узде, нуждаются в любой поддержке. Возможность полезных мутаций вырваться из плохого генетического окружения и генетическое разнообразие потомства — вот, вероятно, два ключевых фактора, благодаря которым паразиты до сих пор не стерли нас с лица Земли.

Этим же, судя по всему, объясняется парадокс новозеландских улиток: почему половые формы не проиграли конкуренцию бесполым. Когда какой-нибудь бесполый клон становится многочисленным, его атакуют паразиты. На смену приходит новый клон, но и его со временем постигает та же участь. Ахиллесова пята бесполых клонов в том, что все особи генетически одинаковы: паразиту достаточно взломать защиту одной улитки, чтобы получить ключ ко всем остальным. Между тем половые улитки тихо живут своей жизнью, поддерживая заражение на низком уровне. Паразит, смертельный для одного потомка, может оказаться безобидным для его братьев и сестер: генетическое разнообразие создает надежный щит.

Все эти гипотезы подкреплены экспериментами. Ученые заставили лабораторных червей эволюционировать вместе с атакующими их бактериями. Результат: у червей резко возросла частота полового размножения. А популяции, состоявшие из самооплодотворяющихся особей, попросту вымерли.

Экзонные энхансеры сплайсинга, корректирующие ошибки сборки белков; смещенная генная конверсия, подменяющая естественный отбор; половое размножение, вычищающее вредные мутации, — все эти механизмы помогают нам худо-бедно держаться на плаву. Но только едва-едва. Зато у нас, у людей, есть козырь, недоступный другим видам. Большой мозг. В последней главе я расскажу, как именно он позволяет нам дать отпор нашей незавидной эволюционной судьбе. Медицина — вот наше главное оружие против мутаций.

Выходит, человек — кто угодно, только не вершина эволюции. Проще говоря, я всего лишь ходячий геномный хлам, который кое-как функционирует. Стоит взглянуть на эволюцию под этим углом, и миф о неизбежном прогрессе через естественный отбор рассыпается в прах. Путь к совершенству требует особых условий: огромных популяций, редких мутаций, несмещенной передачи генов потомству и правильного взаимодействия между мутациями. Мы же прошли эволюцию совсем в других условиях: крошечные популяции, частые мутации и способ размножения, который выглядит трогательно — мы вынашиваем детей в утробе, бережно их защищая, — но делает нас заложниками искаженной передачи генов и бесконечных генетических конфликтов.

Мы уже видели, как эволюция наносит ответный удар. Половое размножение вычищает вредные мутации — пусть не сразу, но в долгосрочной перспективе. Экзонные энхансеры сплайсинга облегчают бремя ошибок при сборке белков. Смещенная генная конверсия, при всех своих недостатках вроде дефектных стоп-кодонов, вероятно, помогает сохранять гены в рабочем состоянии. Мы выработали генетическую устойчивость к некоторым болезням — правда, возбудители тут же эволюционируют в ответ.

Но у нас, людей, есть козырь получше. Это наш большой мозг, который помог нам изобрести медицину.

Медицина — наша главная надежда в борьбе с тиранией мутаций. Если смотреть шире, медицина — это наш ответ естественному отбору. Многие из читающих эти строки в другую эпоху уже были бы мертвы, просто пали бы жертвами безжалостного естественного отбора. Да что там прежние времена, даже сегодня, родись мы в менее благополучном регионе планеты или просто в бедном районе, многих из нас уже не было бы в живых. Медицина сохраняет людям жизнь, притупляя беспощадный клинок естественного отбора.

Чтобы это понять, необязательно заглядывать в далекое прошлое. Британские медики проанализировали данные 1930–1940-х годов о выживаемости новорожденных с разным весом в первые 28 дней жизни. Оптимальным оказался вес около 3,6 килограмма, при таком весе умирало лишь 2% младенцев. Любое отклонение резко ухудшало шансы на выживание. При весе 2,5 килограмма — сегодня это называют «низкой массой тела при рождении» — к 28-му дню погибал каждый 10-й. Из детей весом 1,6 килограмма выживала только половина (сейчас «очень низкой массой» считается вес менее 1,5 килограмма). Совсем другая картина складывается при анализе данных 1950–1979 годов: смертность в этот период неуклонно снижалась и в 1979 году среди младенцев весом около 2,5 килограмма в первые 28 дней умирало всего 1–2%. Особенно впечатляет снижение смертности среди самых крошечных новорожденных. Во многом это заслуга новых методов выхаживания, например протоколов кислородной терапии, внедренных в 1950-х годах. Сегодня в Великобритании неонатальная смертность в первые 28 дней составляет около 2% — столько же, сколько в 1930-х годах умирало младенцев с идеальным весом.

Однако рост выживаемости сам по себе еще не означает ослабления естественного отбора. Отбор работает только тогда, когда хотя бы часть различий в весе новорожденных обусловлена генетикой. Если генетика ни при чем, то гибель или выживание младенцев никак не повлияет на генофонд нынешнего и будущих поколений. Скажем, если малый вес ребенка вызван только недоеданием матери во время беременности, то вся изменчивость определяется исключительно факторами среды. В реальности же около 25% различий в весе одиночных новорожденных (то есть не из двойни) объясняется генетическими различиями. И поскольку мы научились выхаживать маловесных детей, естественный отбор по этому генетическому компоненту изменчивости существенно ослаб.

Успехи в выхаживании новорожденных впечатляют, но вот вопрос: какое медицинское достижение с 1840 года вы назвали бы самым важным? В 2007 году British Medical Journal провел опрос среди врачей и обычных людей, задав именно этот вопрос. Дата выбрана неслучайно — первый номер журнала вышел именно в 1840 году. Так что вы ответите?

Результаты опроса многое говорят о приоритетах. Первое место меня поразило — это то, что в развитых странах давно стало обыденностью и воспринимается как данность: системы водоснабжения и канализации.

В Британии санитарная революция развивалась параллельно с пониманием механизмов распространения болезней. Переломным моментом стало расследование, которое провели доктор Джон Сноу и местный священник Генри Уайтхед во время вспышки холеры в Лондоне в 1854 году. До них господствовала миазматическая теория: холеру и чуму приписывали ядовитым испарениям и «дурному воздуху». По той же логике объясняли и малярию, отсюда и название, от итальянского mala aria — «плохой воздух».

Составив карту адресов погибших от холеры и источников их питьевой воды, Сноу и Уайтхед вышли на след убийцы — им оказалась обычная уличная водоразборная колонка. Выяснилось, что колодец пробурили слишком близко к выгребной яме соседнего дома, — в ту эпоху лондонцы либо держали собственные выгребные ямы, либо платили за вывоз отходов, которые сливались в Темзу. Роковую роль сыграл тканевый подгузник младенца, заболевшего холерой: его выбросили в яму, и холерный вибрион (ныне известный как Vibrio cholerae) проник в грунтовые воды, питавшие колонку. Решение лежало на поверхности (не то что вода в колодце): перекрыть колонку. Власти так и сделали — на следующий же день после получения доказательств.

Правда, закрытие колонки было лишь симптоматическим лечением, корень проблемы, порождавший новые вспышки холеры, оставался нетронутым. Настоящий прорыв Сноу совершил, когда проанализировал заболеваемость холерой и ее связь с источниками водоснабжения. По счастливому стечению обстоятельств лондонская система водоснабжения создавала идеальные условия для научного эксперимента. Одни поставщики воды качали ее прямо из Темзы, а она, как мы помним, одновременно служила и сточной канавой. Другие брали воду из чистых источников и фильтровали ее. Сноу обратил внимание на поразительный факт: соседние дома на одной улице могли обслуживаться разными компаниями. При этом и чистую, и грязную воду получали в равной мере богачи и бедняки, значит, экономический фактор можно было исключить. Результаты эксперимента оказались предельно ясными. В домах с чистой водой холера встречалась в 10 раз реже, чем там, где пили грязную воду. Но Сноу пошел еще дальше. Для проверки теории он изучил тюрьмы и обнаружил: стоило нанять поставщика, который доставлял чистую воду, и уже через несколько дней заболеваемость холерой резко падала. По мне, так это настоящее торжество науки. На такое способен только человеческий разум. Правда, защитники миазматической теории не собирались сдаваться и упрямо игнорировали факты. Увы, на это человеческий разум тоже способен.

В конечном счете именно внедрение канализации и водопровода спасло миллионы жизней. Однако «великое санитарное пробуждение» далеко от завершения. В бедных странах кишечные инфекции, вызванные отсутствием канализации и доступа к чистой воде, до сих пор ежегодно убивают 760 000 детей младше пяти лет — это вторая по масштабу причина детской смертности. Лидирует пневмония — 935 000 смертей в год, замыкает тройку малярия.

Как думаете, какие медицинские достижения заняли следующие места в опросе 2007 года? Серебро досталось антибиотикам — с минимальным отставанием от лидера. Бронза — у анестезии, четвертое место заняли вакцины, пятое — открытие структуры ДНК. На шестом месте оказалась микробная теория болезней, которую отстаивали Сноу в Англии, Луи Пастер во Франции и Роберт Кох в Германии. В противовес миазматической теории они доказывали, что виновники многих заболеваний — микроскопические микробы. Эта теория раскрыла истинные причины болезней, а значит, открыла путь к их лечению и профилактике. Возьмем молоко, зараженное листерией: оказалось, что бактерии Listeria monocytogenes можно убить простым нагреванием, — так родилась пастеризация.

Рейтинг медицинских прорывов и статистика детской смертности в бедных странах красноречиво говорят о том, что́ убивает людей в отсутствие современной медицины. Эти же факторы определяли, какие генетические варианты подвергались наиболее интенсивному естественному отбору, ведь отбор работает главным образом через детскую смертность, а не через болезни старости. При этом ранняя смертность редко объясняется просто «плохими генами» — дело в инфекционных заболеваниях и генетической предрасположенности к ним. И действительно, когда мы ищем в ДНК следы естественного отбора прошлых эпох, чаще всего находим их в генах устойчивости к паразитарным инфекциям. Прямое тому доказательство — серповидноклеточная анемия. Другой пример — стремительное распространение устойчивых к малярии вариантов группы крови Даффи.

Малярия наверняка не единственная инфекция, оставившая след в нашем геноме. Недавно ученые обнаружили признаки положительного отбора по гену IFITM3. Вероятно, это результат эволюционной гонки с вирусом гриппа. Другой пример — лихорадка Ласса, эндемичная для Западной Африки геморрагическая инфекция, вызываемая вирусом LASV. Анализы на антитела показывают: в Нигерии ей переболело около 20% населения, в Сьерра-Леоне и Гвинее — до 50%. И это только выжившие — болезнь тяжелая и нередко смертельная. Парадокс в том, что у 50–90% западных африканцев инфекция протекает легко или вообще бессимптомно — признак генетической устойчивости. И действительно, в ДНК жителей этих регионов обнаружены следы отбора по двум генам — LARGE и IL-21, оба связаны с восприимчивостью к вирусу Ласса. Белок LARGE модифицирует клеточный рецептор, через который вирус проникает в клетки. Роль IL-21 менее ясна, но смерть от лихорадки Ласса часто сопровождается цитокиновым штормом — тем самым, что прославил COVID, — и мутации в IL-21, возможно, снижают его вероятность. Впрочем, это пока гипотеза.

Похожая картина наблюдается и с другими региональными инфекциями, формирующими локальную устойчивость. В Бангладеш, например, следы естественного отбора обнаруживаются во множестве генов, связанных с защитой от холеры. Показательно, что первая группа крови (O) в Бангладеш встречается крайне редко, а ведь именно ее носители рискуют перенести холеру в тяжелой форме.

В большинстве стран мира отбор под давлением паразитов никуда не делся. В бедных странах до пяти лет не доживает 17,5% детей, в развитых — только 6%. Разница объясняется главным образом инфекциями и отсутствием помощи при осложнениях беременности — материнской смертностью, нелеченой преэклампсией, ранними инфекциями новорожденных. Поэтому главная задача медицины в развивающихся странах — внедрить то, что давно работает в развитом мире: канализацию, вакцины, антибиотики, качественную помощь матерям и младенцам. Многие спасительные меры удивительно дешевы. Смертность от малярии с 2000 года сократилась вдвое благодаря простой раздаче противомоскитных сеток (я включил бы их в свой список великих достижений). Пероральная регидратационная терапия при детской диарее вошла в топ-15 медицинских прорывов — за четверть века она спасла около 50 миллионов жизней, ежегодно снижая смертность более чем на 60%.

На протяжении всей нашей эволюции естественный отбор работал главным образом на развитие устойчивости к инфекциям — тем, что были наиболее распространены и убивали людей в расцвете лет. Но жители развитых стран сегодня от этого давления практически избавлены. Они умирают совсем от другого. По данным Всемирной организации здравоохранения, в развитых странах примерно 30% смертей приходится на болезни сердца, 21% — на рак, 14% — на инсульт, 8% — на хронические заболевания дыхательной системы, 7% — на насильственные причины. При этом около 14% всех смертей так или иначе связаны с курением.

Но по-настоящему шокирует статистика смертности среди всего населения (не только детей до пяти лет) бедных и развивающихся стран. Как думаете, что убивает больше всего? Туберкулез? Малярия? ВИЧ? Может, голод? Ничего подобного. По оценкам ВОЗ, из девяти миллионов смертей в 2012 году ошеломляющие 8,4 миллиона были вызваны загрязнением окружающей среды. Грязный воздух на улицах убил около 3,7 миллиона человек. Еще 4,2 миллиона погибли от вдыхания дыма кухонных печей в помещениях. Около миллиона стали жертвами химикатов, загрязненной почвы и воды. И 840 000 умерли из-за антисанитарии. Для сравнения: в том же году от малярии погибло 625 000 человек, от ВИЧ/СПИДа — 1,5 миллиона, а от туберкулеза — 930 000.

На фоне этих проблем рассуждать о редких генетических заболеваниях кажется почти неприличным. И правда, генетика, которой посвящена эта книга, не имеет никакого значения для большинства жителей планеты. Им нужна чистая вода, а не расшифровка генома. И все же генетические и инфекционные болезни часто идут рука об руку. Отбор на устойчивость к паразитам может объяснять, почему некоторые наследственные заболевания так распространены — мы это видели на примере серповидноклеточной анемии. Вот еще пример: из восьми генов, защищающих от лепры, семь связаны с риском воспалительных заболеваний кишечника. Правда, связь эта запутанная. Мутация в гене NOD2 повышает риск болезни Крона, но снижает риск язвенного колита — а ведь оба заболевания относятся к воспалительным болезням кишечника. Точно так же вариант иммунного гена ERAP2 одновременно защищает от тяжелой пневмонии и повышает предрасположенность к болезни Крона. Есть утверждения, что этот же вариант прошел мощный отбор во времена черной смерти, но эти заявления, мягко говоря, спорны.

Как бы то ни было, развитые западные страны вкладывают большие деньги в геномику. И в Великобритании, и в США запущены масштабные проекты по расшифровке геномов сотен тысяч, а то и миллионов людей с последующим сопоставлением генетических данных с их медицинскими картами. Логика проста: генетических болезней у нас множество, и, если мы выясним, какие именно мутации в каких генах их вызывают, появится шанс найти лечение.

Не сомневаюсь, что эти исследования принесут пользу, многие уже принесли. Но если вы относитесь к ним скептически, я вас понимаю: в этих проектах явно прослеживается синдром покорения Эвереста. На вопрос, зачем люди лезут на Эверест, часто отвечают: «Потому что он существует» или «Потому что мы можем». С геномикой та же история — мы можем, и точка. Расшифровка полного человеческого генома еще недавно стоила 2,7 миллиарда долларов, сегодня это рутинная процедура, стоящая 400 долларов. Цены продолжают падать: в феврале 2024 года компания Ultima Genomics представила секвенатор, позволяющий прочитать геном человека менее чем за 100 долларов. Можно также с пониманием отнестись к скепсису по поводу обещаний, которыми сопровождается каждый новый этап исследований. Первый человеческий геном собирались расшифровать, чтобы понять устройство человека и излечить все болезни. Не получилось — да и не могло получиться. Тогда нам объяснили: чтобы выполнить обещания, нужно узнать, какие гены когда работают. Потом оказалось, что нужны геномы множества людей. Затем — данные об экспрессии генов в каждом типе клеток. Я поддерживаю эти исследования, но признаю: рассвет геномной медицины затягивается. Солнце встает, но как-то уж очень неспешно.

Оглядываясь на последние 20 лет прогресса в области генетики, я часто вспоминаю анекдот о юном скауте. Бойскаут идет вечером по улице и видит, как под фонарем какой-то мужчина что-то ищет в траве. Мальчик останавливается и спрашивает: «Сэр, вы что-то потеряли?» «Ключи», — отвечает ему мужчина. Бойскаут тут же бросается ему на помощь. Теперь они вдвоем ползают на карачках под фонарем, прочесывая каждую травинку. Время идет, а ключи всё не находятся. И тут мальчик решает задать вопрос, который напрашивался изначально:

— А где вы их потеряли?

— Там, — отвечает мужчина, указывая на заросли травы вдали от фонаря.

— Так почему же вы ищете их здесь?! — недоумевает скаут.

— Ну как почему? Потому что здесь светло.

Так устроена наука — мы ищем там, где светло, а не там, где потеряли ключи. Иммунолог Питер Медавар метко назвал науку искусством решаемого. Мы беремся за то, что можем решить. Секвенировать геномы мы умеем — просто, точно, дешево. Вот и секвенируем. Хотя ответ на вопрос, как предотвратить большинство преждевременных смертей в мире, вовсе не зашифрован в нашей ДНК.

И все же не спешите со скептицизмом: открытие структуры ДНК неслучайно заняло пятое место в рейтинге прорывов. Наше понимание инфекционных болезней и способность с ними бороться напрямую связаны с технологиями секвенирования, прямыми наследниками открытия структуры ДНК. Именно благодаря расшифровке генома SARS-CoV-2 в январе 2020 года вакцину на основе последовательности шиповидного белка удалось создать за считаные недели. Те же технологии ДНК впервые раскрыли механизмы развития рака и помогли создать лекарства против некоторых его разновидностей. Например, при раке груди секвенирование выявило минимум 13 различных генетических подтипов (назовем их так за неимением лучшего термина). Для некоторых из них уже есть эффективные препараты — как «Герцептин», который работает только против тех 30% опухолей груди, где избыточно активен ген рецептора эпидермального фактора роста HER2. Мы также знаем, что мутации в генах BRCA1 и BRCA2 — частая наследственная причина рака груди. Женщина с семейной историей заболевания может сдать генетический тест и узнать свой риск, что позволит принять превентивные меры, вплоть до профилактического удаления молочных желез. Правда, для большинства это неактуально: наследственные формы составляют лишь 5% всех случаев рака груди. В основном рак развивается из-за мутаций, накопившихся в течение жизни.

Понимание того, что генетические болезни делятся на множество молекулярных подтипов, меняет правила игры: теперь мы знаем, что лекарство, спасающее одного пациента, может не помочь другому. Секвенирование миллионов геномов прокладывает дорогу к персонализированной медицине, где лечение выбирают исходя из уникальных — зачастую генетических — особенностей пациента. Герцептин здесь пионер, но пока большинство лекарств действуют по принципу «одно лекарство для всех». В этом контексте критически важная задача — научиться предотвращать нежелательные лекарственные реакции (НЛР). В Великобритании каждая 16-я госпитализация связана с осложнениями от приема медикаментов, эти больные занимают 4% всех коек. Среди госпитализированных побочные эффекты развиваются у 10–20%. И самое страшное: 2% поступивших с НЛР умирают. Вдумайтесь: люди погибают от препаратов, которые должны были их спасти.

И это я привел статистику только по самым тяжелым случаям. Большинству пациентов лекарства просто не помогают. Самые кассовые препараты США эффективны лишь для одного человека из 4. Многие вообще не ощущают никаких изменений. У других после приема препарата появляется легкое недомогание, некритичное, но ощутимое. Недаром к каждому лекарству прилагается простыня с перечислением побочных эффектов и вероятностью их возникновения.

Разная реакция людей на лекарства во многом определяется генетикой. Представьте, как было бы здорово знать заранее, что препарат вам подойдет или как минимум не навредит. И такая возможность есть. Возьмем синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз — редкие, но страшные осложнения приема некоторых лекарств, в том числе антиретровирусных препаратов. Кожа покрывается волдырями и начинает отслаиваться пластами. Все настолько серьезно, что таких пациентов лечат в ожоговых центрах. При токсическом некролизе боль такая невыносимая, что многие молят о смерти. И часто их мольбы оказываются услышанными. Эти состояния редки, но главное — их можно предотвратить. Причем без всяких передовых технологий. Определенные варианты генов повышают риск развития этих синдромов. В азиатских популяциях такие варианты распространены шире (у 8% тайваньцев, к примеру). Тест стоит считаные доллары: выявил опасную мутацию — не назначай препарат-триггер. В 2011 году доктор Чонлафат Сукасем из бангкокской больницы Раматибоди предложил гениально простое решение: проводить скрининг на лекарственные реакции и заносить результаты в «фармакогенетическое удостоверение», фиолетовую карточку размером с кредитку, которую пациент может всегда носить с собой и при необходимости показать врачу. В Таиланде благодаря этому частота заболеваемости синдромом Стивенса–Джонсона и токсическим некролизом резко снизилась.

Иногда вопрос заключается не в том, назначать препарат или нет, а в подборе правильной дозы лекарства. Эффективность варфарина — препарата для разжижения крови — сильно зависит от уровня белка CYP450 у конкретного пациента. Подсчитано, что индивидуальный подбор дозы мог бы предотвратить 17 000 инсультов в США и избавить систему здравоохранения страны от 40 000 обращений в отделения неотложной помощи. Исследование клиники Майо подтвердило: персонализированная дозировка способствует снижению числа госпитализаций примерно на 30%.

Можно было бы долго перечислять другие прорывы генетики — взять хотя бы экспресс-диагностику метаболических болезней из второй главы. Но что от этого толку, если я не отвечу на вполне логичный вопрос: почему заря геномной медицины разгорается так медленно и что ждет нас впереди? Почему генетические болезни так упорно сопротивляются лечению?

Одна из причин — сложность. Причем сложность во всех смыслах: и в обыденном — клетки и организмы устроены невероятно сложно, — и в техническом. Генетические заболевания человека делятся на две группы: менделевские и комплексные. При менделевских болезнях все решает мутация в одном-единственном гене: есть мутация — есть болезнь. Так устроены серповидноклеточная анемия, муковисцидоз, болезнь Хантингтона: одна мутация, один ген, одна болезнь. К счастью, синдромы Стивенса–Джонсона и токсический некролиз тоже попадают в эту категорию, достаточно проверить один генетический вариант, чтобы предсказать опасную реакцию. При менделевских заболеваниях, проследив родословную семьи, можно увидеть классическую картину наследования: если у родителя одна копия гена нормальная, а другая мутантная, то мутацию унаследует ровно половина детей.

Комплексные заболевания устроены совершенно иначе, в них участвует множество генов, и у каждого есть как мутантный, так и нормальный вариант. По этой же причине их называют полигенными, что буквально означает «многогенные». Похожим образом устроены и различия в росте между людьми: они во многом определяются генетикой, но за них отвечают небольшие эффекты мутаций в нескольких сотнях, а то и тысяче генов. Так же обстоят дела со многими заболеваниями человека. За исключением болезни Хантингтона, практически все неврологические расстройства — шизофрения, биполярное расстройство, аутизм — относятся именно к таким сложным заболеваниям. К этой же категории принадлежат воспалительные заболевания кишечника вроде язвенного колита и болезни Крона, а также диабет второго типа и ревматоидный артрит. Вдобавок все эти состояния могут иметь существенные негенетические компоненты. Теперь мы знаем, например, что для развития рассеянного склероза необходимо предварительное инфицирование вирусом Эпштейна–Барр, вызывающим инфекционный мононуклеоз. Когда сочетаются факторы среды и генетическая сложность, разобраться в таких заболеваниях и найти способы их лечения становится невероятно трудно.

Но прежде чем двигаться дальше, замечу, что терминология тут довольно нелепая. Мутации в генах, отвечающих за комплексные заболевания, тоже наследуются по законам Менделя. Поэтому честнее было бы называть их простыми и комплексными заболеваниями, а не менделевскими и комплексными. Так я и буду делать.

Когда дело доходит до комплексных заболеваний, найти виновные мутации и что-то с ними сделать становится, как бы это сказать, сложно. Впрочем, технологии анализа ДНК произвели настоящую революцию в понимании таких болезней. С 2007 года бурно развивается полногеномный поиск ассоциаций, сокращенно GWAS. Принцип GWAS прост как дважды два. Набираете кучу людей, одних с интересующим вас заболеванием, других без него (это называется методом случай–контроль). Затем выясняете, какие мутации есть у представителей обеих групп. Мутации, которые лежат в основе болезни или находятся на той же хромосоме рядом с причинными, должны чаще встречаться у людей с изучаемым заболеванием. Так мы получаем корреляцию между комплексной болезнью и определенными наборами мутаций. Чем больше выборка — больше людей, больше мутаций, — тем мощнее исследование GWAS. Отсюда и стремление секвенировать сотни тысяч или даже миллионы геномов (и дело тут не только в синдроме покорения Эвереста).

К настоящему моменту проведено почти 6000 исследований GWAS, охвативших более 3000 заболеваний, но вопрос о воспроизводимости результатов остается открытым: если провести то же исследование на другой группе людей, найдем ли мы те же самые гены? Кое-какие стабильные результаты все-таки получены. Скажем, ген FTO постоянно выскакивает в исследованиях ожирения, а PTPN22 — когда изучают аутоиммунные расстройства. FTO вообще один из редчайших случаев, когда мы точно понимаем, что делает ген, как именно мутации нарушают его работу и почему это приводит к ожирению. Но тут всплывает другая загвоздка: исследования GWAS проводят в основном на белых европейцах. Можно ли переносить эти результаты на остальное человечество — вопрос, который обычно остается без ответа. Правда, сейчас ученые пытаются расширить географию и включить в исследования другие группы населения.

Допустим, благодаря GWAS мы нашли мутации, которые чаще встречаются у людей с определенными заболеваниями. Если мы хотим копнуть глубже, придется решить непростую задачу: выяснять, какие из этих мутаций действительно вызывают болезнь и каковы их функциональные последствия. Разобраться в цепочке причин и следствий бывает чертовски сложно. Бывает, например, что мутация в одном гене проявляет себя не через нарушение работы этого самого гена, а меняя транскрипцию соседнего. Впрочем, мы всё лучше понимаем, какие мутации способны нарушать экспрессию генов (то есть транскрипцию) и сплайсинг. Работа, как говорится, кипит. Но в случае подавляющего большинства «находок» GWAS мы до сих пор не имеем ни малейшего представления о том, как они работают и действительно ли являются причиной заболевания.

По сути, все это только первая фаза: понять природу болезни. Пока что именно здесь, а не в разработке лекарств, GWAS-исследования добились наибольших успехов. Это мощный инструмент для выдвижения новых проверяемых гипотез о том, как развиваются генетические заболевания. И все же результаты GWAS могут приносить вполне ощутимую пользу. Рассмотрим три конкретных случая.

GWAS в действии: новая жизнь старых препаратов

Хотя прорывных лекарств, созданных благодаря GWAS, пока кот наплакал, защитники метода справедливо указывают на его успехи в перепрофилировании существующих препаратов. Пожалуй, именно здесь GWAS принес наиболее значимые плоды. Разработка новых лекарств — дело крайне дорогое и долгое. При перепрофилировании исследователи берут препараты, уже прошедшие проверку на безопасность, и выясняют, не помогут ли они при совсем других заболеваниях. В медицине это называется применением «вне инструкции», или офф-лейбл. Для фармкомпаний это настоящая находка: можно открыть второй рынок для безопасных и эффективных лекарств или дать вторую жизнь препаратам, которые оказались безопасными, но бесполезными для изначально задуманных целей. К слову, виагра (силденафил) разрабатывалась для лечения высокого давления и стенокардии, но обнаружение любопытных побочных эффектов у многих мужчин привело к полному переосмыслению рыночной ниши препарата (с давлением она справлялась неважно).

Методы GWAS дают нам возможность глубже понять механизмы болезней, и именно здесь они могут сыграть решающую роль. Несколько удачных примеров уже накопилось. Возьмем болезнь Крона — воспалительное заболевание кишечника. Исследования GWAS раз за разом указывали на ключевую роль рецептора интерлейкина-23 (IL-23). Это белок, который располагается на мембранах клеток. Когда он встречается со своим партнером — самим интерлейкином-23 — он дает клеткам команду запустить иммунный ответ. Судя по всему, болезнь Крона развивается из-за чрезмерной активности этого иммунного ответа в кишечнике. И действительно, один из сильных сигналов GWAS исходил от мутации в гене рецептора IL-23, которая защищает от болезни Крона. Раз мутация, по-видимому, блокировала передачу сигнала, логично было бы предположить, что лекарство, мешающее взаимодействию сигнальной молекулы с рецептором, тоже может облегчить симптомы.

И тут выяснилось, что два препарата, воздействующие именно на этот механизм, уже разработаны и одобрены. Это синтетические антитела, которые цепляются к IL-23 и блокируют его связывание с рецептором IL-23. Изначально их разработали для лечения псориаза, кожного заболевания. Но после результатов GWAS ученые задались вопросом: а что, если попробовать эти препараты против болезни Крона? Недавние рандомизированные контролируемые исследования показали — да, по крайней мере один из них отлично работает. Сейчас он официально одобрен для лечения этой болезни (препарат называется устекинумаб, если кому интересно). Кстати, вряд ли случайность, что пациенты с болезнью Крона часто страдают и псориазом — за обоими заболеваниями стоит практически одна и та же генная сеть. Вообще плейотропия — когда одна мутация влияет на несколько болезней сразу — типичная находка в исследованиях GWAS.

Но не стоит думать, что описанная история — типичный сценарий. На самом деле другие попытки превратить находки GWAS в лекарства оказались не такими удачными. Исследования GWAS по гипертонии, например, указывали на неполадки с рецептором витамина D. Однако рандомизированное контролируемое исследование показало: прием витамина D особой пользы не приносит. С шизофренией тоже не все гладко — да, мы теперь гораздо лучше понимаем природу болезни, но это углубленное понимание пока не привело к революции в лечении. К слову, хлорпромазин, созданный в 1950-х годах для лечения шизофрении и прозванный психическим пенициллином, вошел в список 15 важнейших медицинских достижений. И до сих пор ничего принципиально лучше не придумали.

GWAS в действии: оценка генетических рисков

Впрочем, многие критики GWAS утверждают, что первоначальная цель метода — найти гены, ответственные за комплексные заболевания, — фактически заброшена. Вместо этого все переходят на чисто статистический подход: пытаются оценить риск развития заболевания у конкретного человека, учитывая все его генетические варианты в совокупности. Это называется полигенной оценкой риска (PRS), или оценкой генетического риска (GRS). По большому счету для таких подходов неважно, являются ли найденные мутации истинной причиной болезни, — главное, чтобы они позволяли делать прогнозы. Замысел такой: благодаря таким оценкам можно будет предупредить человека, что у него повышенный риск, скажем, сердечных заболеваний. И хочется верить, что это подтолкнет его к более здоровому образу жизни. Многие генетические компании делают серьезные ставки на то, что именно PRS станет следующим прорывом в медицине.

Однако польза от PRS — вопрос спорный. Недавно выяснилось, что полигенная оценка риска ишемической болезни сердца упустила 85% людей, у которых эта болезнь есть. А вот еще более показательные цифры: исследователи проанализировали 926 генетических оценок риска для 310 заболеваний и обнаружили, что они идентифицировали всего-навсего чуть больше 10% людей, у которых болезнь действительно разовьется. При этом у 5% людей тест дает «положительный» результат, но болезнь так и не наступает. По медицинским меркам это откровенно слабые показатели для диагностического теста. Если речь идет о сердечно-сосудистых заболеваниях, то банальный возраст пациента, как справедливо замечают критики, гораздо надежнее подскажет, пора ли выписывать статины. Так что скептики вполне обоснованно призывают людей спуститься с небес на землю и отказаться от завышенных ожиданий от PRS.

И все же в некоторых ситуациях оценка генетического риска может спасти жизнь. Рассмотрим типичную картину: мужчины за 50 часто приходят к врачу с жалобами на проблемы с мочеиспусканием. Они встают по ночам в туалет, начинают чаще туда ходить в течение дня, а напор мочи становится слишком слабым. Часто причина в относительно безобидном увеличении предстательной железы у основания мочевого пузыря. Чем больше она разрастается, тем труднее становится мочиться. Неприятно, конечно, но жизни не угрожает. Вот только у 3,5% мужчин с точно такими же симптомами в течение двух лет разовьется рак простаты. На рак простаты приходится примерно четверть всех новых случаев рака у мужчин — около 52 000 в год в Великобритании (и эта цифра растет на 4% ежегодно). При более ранней диагностике можно было бы предотвратить 10–20% смертей от этого недуга.

Исследования GWAS выявили 269 вариантов генов, связанных с риском рака простаты. На их основе можно рассчитать индивидуальную оценку риска для любого мужчины — чем больше у вас опасных мутаций, тем выше риск. Но можно ли использовать такую генетическую оценку, чтобы понять, кого из мужчин нужно срочно направить на обследование, а кто может спокойно обойтись без дополнительной диагностики? Последние данные из Великобритании внушают осторожный оптимизм. У мужчин с самыми низкими оценками риска (нижние 20%) вероятность развития рака в течение двух лет составила меньше 1%, а у тех, кто попал в верхние 20%, — уже 8,8%. Если учитывать еще и возраст пациента, этот подход оказывается точнее, чем применяемый сейчас анализ на простатический специфический антиген (ПСА). Остается открытым вопрос: не будет ли комбинация генетического тестирования с анализом на ПСА работать еще лучше?

Даже если опираться исключительно на генетические прогнозы, эффект для системы здравоохранения был бы колоссальным. В Великобритании терапевты ежегодно выписывают около 800 000 направлений на обследование по подозрению на рак простаты. Если добавить к диагностике данные PRS, примерно 320 000 мужчин могли бы спокойно избежать направления на обследование (а это и неприятные процедуры, и лишние переживания), зато 160 000 получили бы ускоренную диагностику. Но пока это все только планы. Свежий обзор всех способов применения полигенных оценок риска показал: да, перспективы есть, но реальную клиническую пользу еще предстоит доказать — пока ни один метод себя не оправдал. Будем следить за развитием событий.

GWAS в действии: выявление истинных причин болезней

Представим, что я хочу выяснить: снижает ли некое лечение — назовем его веществом X — риск развития заболевания, скажем, рака толстой кишки. Я мог бы провести наблюдательное исследование. Для этого нужно проверить, реже ли болеют раком толстой кишки люди, принимающие вещество X в качестве добавки. Допустим, выясняется, что среди принимающих добавку рак встречается реже (вещество X — плод моего воображения, так что не спрашивайте, что это за чудо-препарат). Как думаете, можно ли считать это убедительным доказательством того, что вещество X защищает от рака?

Конечно, вещество и правда может защищать от рака, но это лишь один способов интерпретации полученных мной вымышленных данных. Есть куча других. Возможно, заболевшие раком бросили принимать добавку, заподозрив в ней виновника своей болезни. Эта обратная причинность породит ту же самую корреляцию. А может, все еще проще: те, кто пьет вещество X, — это люди, помешанные на здоровом образе жизни. Они и спортом занимаются, и питаются правильно. Вполне вероятно, что их защищает от рака что-то совсем другое — скажем, отказ от красного мяса, — а вещество X тут вообще ни при чем. Все эти скрытые факторы только запутывают. Подобные головоломки с причинно-следственными связями — вечная головная боль наблюдательных эпидемиологических исследований.

Лучший способ разрубить гордиев узел причинности — провести рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). Людей случайным образом делят на группы: одним велят принимать вещество X, другим — нет. Все остальное распределяется случайно. В группе с веществом X кто-то не ест мясо — тогда и в контрольной группе будут вегетарианцы. Если в группе вещества X рак толстой кишки встречается реже, можно уверенно говорить о причинно-следственной связи: мы устранили и искажающие факторы, и проблему обратной причинности. Именно РКИ не раз опровергали выводы наблюдательных исследований, взять хотя бы историю с витаминами или заместительной гормональной терапией.

Анализ качественно проведенных РКИ остается золотым стандартом для установления причинности, но провести такое исследование удается не всегда. Иногда это непрактично, неэтично или и то и другое сразу. Представьте: вы хотите изучить влияние алкоголя на продолжительность жизни. Не станете же вы случайным образом отбирать младенцев и предписывать одним никогда не прикасаться к спиртному, а другим — сколько именно выпивать. И вот на фоне успехов GWAS родился оригинальный подход. Идея проста: если мы знаем, что определенные мутации влияют на уровень какого-то показателя, то можем использовать законы менделевского наследования для «рандомизации» этого воздействия (то есть мутации) среди людей. Метод так и называется — менделевская рандомизация (МР).

Преимущество работы с мутациями в том, что они исключают обратную причинность. Рак толстой кишки может заставить человека отказаться от вещества X, но никакая болезнь не способна изменить ДНК, с которой вы родились. Также менделевская рандомизация устраняет искажающие факторы вроде повышенной заботы о здоровье. И в отличие от попыток вспомнить, сколько алкоголя человек выпил за всю жизнь, мутации можно определить легко и точно. Благодаря исследованиям GWAS генетические данные теперь доступны для больших, хорошо изученных групп населения — это уже рутинная практика.

Менделевская рандомизация стала популярным инструментом для поиска истинных причин болезней и проверки эффективности лечения. Показательный пример: наблюдательные исследования связывали уровень C-реактивного белка с ишемической болезнью сердца. Но есть ли здесь причинная связь? Благодаря GWAS исследователи нашли мутации, влияющие на уровень C-реактивного белка (СРБ). Затем они сравнили носителей разных вариантов — тех, у кого мутации повышают СРБ, и тех, у кого понижают. Результат: никакой связи с развитием болезней сердца. Значит, изначальная корреляция объяснялась чем-то другим. Зато тот же метод убедительно доказал другое: холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) не просто ассоциирован с болезнями сердца — он их непосредственно провоцирует.

Метод отлично подходит и для изучения того, как наше поведение влияет на здоровье. Например, наблюдательные исследования выявили связь между употреблением алкоголя и повышенным давлением. Но тут столько возможных искажений, что не разберешь: вызывает алкоголь повышенное давление или просто сопутствует ему? Ведь любители выпить часто ведут нездоровый образ жизни в целом — переедают, налегают на соленое и жирное. Полноценное РКИ здесь не проведешь. На помощь приходит ген ALDH2, мутации которого резко меняют отношение к алкоголю. Если вы получили две мутантные копии гена, вам и от рюмки спиртного станет плохо, так что алкоголь вы обходите стороной. Сравнивая носителей разных вариантов гена — «генетических трезвенников» и «генетических выпивох» — мы автоматически избавляемся от всех посторонних факторов и можем точно сказать: дело в алкоголе или в чем-то еще? Менделевская рандомизация дала четкий ответ: связь настоящая. Алкоголь действительно повышает давление.

В описанных примерах использовались мутации в одном гене, которые сильно влияют на ключевой показатель (уровень СРБ, потребление алкоголя). Но в принципе можно использовать и множественные предикторы риска, найденные через GWAS, даже если мы не знаем точно, что эти мутации напрямую вызывают изменения, — главное, чтобы они хорошо предсказывали результат. Более того, можно обратить себе на пользу тот факт, что определенный признак предсказывается множеством мутаций в разных генах. Например, нам известны девять мутаций в шести генах, связанных с уровнем ЛПНП. Мы можем присвоить каждому человеку балл — его генетически обусловленный уровень ЛПНП — на основе того, какие варианты этих шести генов он несет. Если ЛПНП действительно влияет на риск ишемической болезни сердца, то с помощью менделевской рандомизации можно рассчитать, насколько возрастает риск болезни сердца с каждой единицей повышения ЛПНП при длительном воздействии. И действительно, анализ подтверждает мощную причинно-следственную связь между уровнем ЛПНП и болезнями сердца.

Впрочем, метод не лишен изъянов. Менделевская рандомизация дает сбой, если мутация влияет на другие биологические пути, которые тоже связаны с болезнью. Что, если мутации в ALDH2 напрямую воздействуют на давление и алкоголь тут вообще ни при чем? Тогда метод привел бы нас к ложным выводам о связи алкоголя с давлением. Нужна четкая, однозначная связь между мутацией и изучаемым показателем (в нашем случае — потреблением алкоголя), без побочных эффектов. Проблема горизонтальной плейотропии — так это называется — пока не решена окончательно. Один из подходов — использовать множество мутаций в разных генах в расчете на то, что искажения уравновесятся: если мутации одного гена завышают эффект, найдутся другие, которые его занижают.

Метод GWAS переживает настоящий бум — во многом благодаря мощным инструментам исследования, — но пока рано говорить о революции в здравоохранении. Да, есть отдельные успехи: где-то прояснили причины болезни, где-то нашли новое применение старым лекарствам, где-то открыли перспективы для персонализированной медицины. Но солнце, как я уже говорил, встает медленно. Взять то же перепрофилирование лекарств: проблема в том, что у многих заболеваний нет единственной мишени, слишком уж они сложные во всех смыслах. Любопытно, что GWAS указал на путь IL-23, а потом нашелся пациент с симптомами болезни Крона, у которого она оказалась простым моногенным расстройством. Возможно, рецептор IL-23 не просто один из множества сигналов, а ключевое звено всего механизма. Пока непонятно, найдутся ли для других комплексных болезней такие же изящные решения — одногенные или хотя бы затрагивающие один биологический путь. К тому же у многих комплексных заболеваний нет единого сценария развития. Рак груди — это не одна болезнь, а целый спектр. Похожая история с преэклампсией: когда мы с коллегами изучали, какие гены активны в плацентах женщин с этим осложнением беременности, выяснилось, что это не одно заболевание, а минимум три разных состояния.

На фоне такой запутанности солнце, вероятно, быстрее взойдет над простыми болезнями, теми, где действует формула «один ген — одна болезнь». Если мы знаем проблемный ген и виновные мутации, в нашем распоряжении целый спектр терапевтических подходов, а новые могут вот-вот появиться на горизонте. Мы располагаем множеством способов противостоять естественному отбору, который обременил нас грузом мутаций.

Чтобы понять, какие у нас есть возможности, рассмотрим болезнь, которая мучает человечество тысячелетиями, — гемофилию, нарушение свертываемости крови. Еще в X веке арабский хирург аз-Захрави описывал семьи, где мальчики умирали от кровотечения после пустяковых травм. В Талмуде сказано: не делайте обрезание мальчику, если его братья умерли от осложнений этой процедуры. Сегодня мы знаем, что гемофилия — это не одна болезнь, а целая группа заболеваний. И что важно, каждая ее разновидность связана с мутацией всего в одном гене. Самая частая форма — гемофилия А — охватывает 80–90% всех случаев и встречается у одного из 5000–10 000 новорожденных мальчиков. Она возникает из-за мутаций в гене фактора VIII. Гемофилия B поражает одного из 25 000 новорожденных мальчиков и связана с геном фактора IX. Существуют и другие типы: гемофилия C (мутации в факторе XI), болезнь фон Виллебранда (мутации в гене фактора фон Виллебранда), парагемофилия (мутации в факторе V). Мы сосредоточимся на типах А и В как самых распространенных.

Важное уточнение: хотя при гемофилии затронуты разные гены, это не делает ее комплексным заболеванием. При комплексных болезнях множество генов работают сообща и каждый вариант болезни возникает из своей уникальной комбинации мутаций в разных генах. С гемофилией все иначе: каждый тип болезни вызван поломкой в одном-единственном гене, просто при разных типах гемофилии сломаны разные гены.

Всех гемофиликов объединяет одна беда: у них плохо сворачивается кровь. Когда мы получаем порез, рвутся кровеносные сосуды — трубопровод, по которому течет наша кровь. В этот момент включается система свертывания — тонко настроенный механизм, который латает пробоину в сосуде. Это как если бы водопровод в вашем доме умел сам себя чинить изнутри, стоит вам случайно пробить трубу гвоздем. Система должна быть идеально сбалансирована: не хотелось бы, чтобы кровь сворачивалась без надобности — тромбы могут закупорить сосуды в легких, например. Но когда свертывание нужно, оно должно начинаться мгновенно. Сдвинь баланс в любую сторону, и преждевременная смерть не заставит себя долго ждать.

Природа решила эту задачу элегантно: факторы свертывания постоянно циркулируют в крови, но находятся в спящем режиме. Специальные ингибиторы не дают им активироваться без причины и запустить образование тромба. Но как только сосуд повреждается, срабатывает тревога и начинается так называемый каскад свертывания. Активируется первый белок в цепи, он пробуждает второй, тот — третий, и понеслось. Отсюда и название «каскад». В итоге образуется волокнистый белок фибрин, который и затыкает пробоину. У каждого белка в каскаде есть название — большинству просто присвоили номера: фактор VIII, фактор IX. Если хотя бы одно звено каскада выпадает — например, из-за мутации в соответствующем гене — вся цепочка рушится. Результат — гемофилия.

Умеренная и тяжелая формы гемофилии чаще всего возникают у мальчиков, причем обычно это типы А или В, ведь гены факторов VIII и IX расположены на X-хромосоме. У мужчин X-хромосома только одна, поэтому достаточно одной мутантной копии любого из этих генов — и болезнь обеспечена. Женщины с мутантной копией на одной X-хромосоме и нормальной на другой остаются здоровыми (хотя иногда у них развиваются легкие формы заболевания).

Женщины-носительницы могут оставаться здоровыми, но передавать мутацию потомкам — так болезнь путешествует через поколения. И все же треть случаев гемофилии А и В — это спонтанные мутации, возникшие у самого больного. Красноречивое напоминание о том, как часто мы мутируем. Остальные получают мутацию от матерей-носительниц. Гемофилию недаром прозвали царской болезнью: в XIX–XX веках ее носительницами были многие представительницы европейских королевских семей, и половина их сыновей наследовала роковую мутацию. Британская королева Виктория передала ее двум дочерям из пяти — Алисе и Беатрисе, которые разнесли мутацию по королевским дворам Испании, Германии и России. Младший сын Виктории, принц Леопольд, герцог Олбани, болел гемофилией и умер в 30 лет после падения — простой удар головой привел к фатальному кровоизлиянию в мозг. И ему еще повезло: до появления первых методов лечения в 1960-х годах больные гемофилией в среднем доживали лишь до 11 лет. Исследование останков Романовых, расстрелянных в ходе Гражданской войны в России, выявило у них более редкий тип В — мутацию в факторе IX. Этот тип еще называют болезнью Кристмаса — по фамилии пятилетнего Стивена Кристмаса, первого описанного пациента. Забавное совпадение: статью о нем напечатали в рождественском номере British Medical Journal.

Так что же делать с гемофилией? Раз мы знаем причины, решение напрашивается само: тем, кому не хватает белка фактора VIII, дать больше фактора VIII, а тем, кому недостает фактора IX, — добавить его. Такой же подход работает при многих метаболических заболеваниях. Кстати, все человечество находится в схожем положении: у каждого из нас не работает ген GLO, и каждому нужен витамин C с пищей. Без диетической подпитки нас всех ждет цинга, тоже метаболическая болезнь. Правда, чтобы это понять, генетика не потребовалась да и уколы витамина C не нужны — хватит фруктов и овощей на столе.

Существует несколько методов лечения гемофилии. Первый — переливание плазмы от здоровых доноров (то есть от большинства людей). Но из-за риска передачи инфекций вроде вирусов этот вариант далеко не идеален. Сегодня для гемофиликов главной причиной смерти стали уже не кровотечения, а инфекции, полученные с донорской кровью, — тот же ВИЧ. Другой подход — инъекции либо лабораторных версий нужных белков, либо очищенных препаратов из донорской плазмы. Это безопаснее, но куда дороже. К тому же примерно у пятой части пациентов со временем развивается иммунная реакция на вводимые белки.

Поскольку эти белки еще и нестабильны, при умеренной и тяжелой гемофилии уколы приходится делать часто, порой даже ежедневно. При легких формах факторы свертывания вводят по необходимости — сразу после пореза, перед удалением зуба и так далее. Недавно на рынке появился синтетический аналог фактора VIII — эмицизумаб. Он частично решает проблему нестабильности: работает как оригинальный белок, но гораздо устойчивее, так что колоть его нужно раз в несколько недель.

Другой путь, открывшийся благодаря знанию генетики, — профилактика заболевания. Если мужчина болен гемофилией, его сыновья будут здоровы, ведь они наследуют от отца Y-хромосому, а не X. Дочери женщины-носительницы тоже не заболеют (хотя могут стать носительницами), а вот половине ее сыновей не повезет.

Как распорядиться этим знанием? Вариантов множество. Один из них — воспользоваться чужими генами через донорскую сперму, донорские яйцеклетки или усыновление. Другой — пренатальная диагностика. Ее проводят двумя способами: биопсия ворсин хориона (БВХ) на 10–13-й неделе беременности или амниоцентез около 15-й недели. БВХ — это забор крошечного кусочка плаценты, амниоцентез — забор околоплодных вод с плавающими в них клетками плода. Риски невелики, но есть: при БВХ вероятность выкидыша 1%, при амниоцентезе — 0,3%. Дальше семья сама решает, что делать с результатами (в пределах законодательства). Кто-то выбирает прерывание беременности, кто-то готовится к рождению особенного ребенка. Знание о том, что у сына будет гемофилия, позволяет родителям заранее подготовиться — и морально, и практически — к тому, что их ждет.

Есть и другой вариант — преимплантационная генетическая диагностика (ПГД). Она стала доступной благодаря экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО), которое сегодня уже никого не удивляет. Яйцеклетки женщины извлекают и оплодотворяют спермой партнера в лабораторных условиях. В результате получается несколько эмбрионов — крошечных скоплений клеток. Дальше открывается интересная возможность: взять по одной клетке от каждого эмбриона и определить, есть ли у него мутация, а также выяснить пол — мужской (XY) или женский (XX). После этого женщине подсаживают только отобранные эмбрионы. Как и селективный аборт, это неестественный отбор, но зато потенциально полезный.

Разумеется, подобные технологии порождают множество этических вопросов. ПГД предполагает отбраковку части эмбрионов. Последние достижения науки позволяют нам брать отбракованные эмбрионы — те, что несут гемофилию, — и получать из них линии стволовых клеток для исследования этого заболевания. Меняет ли это вашу моральную позицию? Учитываете ли вы в своих этических расчетах, какие варианты лечения доступны мальчику, который родится с гемофилией? А если речь идет о сцепленном с X-хромосомой заболевании, которое убивает в раннем возрасте и от которого нет лекарства?

А что, если ПГД нужна для того, чтобы избавить от гемофилии не детей, а внуков? Помню случай: у отца была гемофилия, мать не была носителем. Они попросили провести ПГД, хотя было очевидно, что их дочери стали бы только носителями, а сыновья родились бы совершенно здоровыми. Родители стремились навсегда избавить свой род от этой болезни и собирались подсаживать только мужские эмбрионы. Разрешили бы вы такое, будучи медицинским регулятором? В просьбе им отказали — решили, что это скорее манипулирование частотой мутаций (читай: евгеника), а не предотвращение непосредственной угрозы здоровью. Однако угроза может возникнуть через поколение, когда у дочерей-носителей родятся сыновья. Стоит ли это учитывать?

А если добиться того же результата другим способом? Взять сперму больного гемофилией мужчины, разделить на сперматозоиды с X-хромосомой и с Y-хромосомой и использовать только Y. Или если носитель женщина, взять от здорового отца только сперматозоиды с X-хромосомой. Технология уже доступна, причем ее можно совместить с простой процедурой: у женщины происходит естественная овуляция, и ей вводят отобранную сперму. Это, бесспорно, игры с генетикой, но тут не гибнет ни один эмбрион. Меняет ли это этическую картину? Вы это одобрили бы?

С «простыми» генетическими заболеваниями — где одна мутация в одном гене вызывает болезнь — все эти вопросы заставляют поломать голову. Теперь мы можем проделывать нечто подобное и с комплексными заболеваниями. Полигенные оценки риска позволяют выбрать из нескольких ЭКО-эмбрионов тех, у кого меньше всего шансов заболеть конкретной комплексной болезнью. Правда, выбор эмбрионов всегда ограничен, поэтому метод не слишком эффективен. В Великобритании его по этой причине запретили. А вот в США разрешили: там уже появились компании, которые предлагают такие услуги. Первый ребенок, отобранный при помощи полигенной оценки риска в рамках ЭКО, родился в 2020 году.

На арену этого этического противостояния выходит новый борец. Все предыдущие методы либо минимизируют последствия болезни, восполняя недостающий белок, либо предотвращают ее с помощью искусственного отбора. Но что, если можно поступить иначе: починить сам ген или дать пациенту его рабочую версию? Добро пожаловать в дивный новый мир генной терапии, захватывающий и опасный одновременно.

Генотерапия при гемофилии заключается в следующем: заменить регулярные переливания крови, которые больному требуются всю жизнь, одной-единственной процедурой. Эта процедура дает пациенту ген, а с ним — способность производить нужный белок. Звучит просто. На деле все совсем не так — приходится преодолевать и технологические, и связанные с безопасностью барьеры. Начинается все с так называемой проблемы доставки: как доставить синтезированный в лаборатории ген в организм пациента, да еще в нужные клетки? Затем необходимо убедиться, что ген работает в нужное время и не причиняет вреда.

Путь этой области медицины можно назвать долгим и тернистым. Хотя такая формулировка не воздает должное людям, погибшим на этом пути. В программной статье 1972 года Теодор Фридманн и Ричард Роблин описали весь потенциал использования ДНК для лечения. Однако они настойчиво предостерегали от спешки и категорически возражали против любой генной терапии — во всяком случае, в обозримом будущем. Их беспокоили три вещи. Во-первых, тогда мы еще не понимали, как ДНК в клетках может перемещаться и обмениваться участками, как гены включаются и выключаются. Во-вторых, мы толком не знали, каким образом те или иные мутации вызывают болезни. В-третьих, мы понятия не имели о побочных эффектах, ни ближайших, ни отдаленных.

Через 18 лет после публикации статьи появились новости о первой успешной генотерапии. Четырехлетняя Ашанти де Сильва родилась без важнейшего фермента — аденозиндезаминазы (АДА). Без него иммунная система практически не работает. Девочку могла убить почти любая инфекция. Лечение выглядело так: взяли рабочую версию гена, встроили в модифицированный вирус и ввели этот вирус в ее клетки. Вирусные «векторы» используют часто, ведь вирусы за миллионы лет эволюции научились проникать в наши клетки. История закончилась успехом. Де Сильва выжила и смогла жить нормальной жизнью.

Энтузиазм, как нетрудно догадаться, зашкаливал. Но радость была преждевременной. Девять лет спустя, в 1999 году, генная терапия, призванная лечить, убила первого пациента прямо во время клинических испытаний. Восемнадцатилетний юноша с мутацией, из-за которой его печень не могла расщеплять аммиак — он накапливался в крови, — умер всего через несколько дней после введения аденовирусного вектора (похожего на вирус простуды) с нормальной версией гена. Его организм ответил на вирусный вектор мощнейшей иммунной реакцией, которая оказалась смертельной. В 2006 году умерли трое из 20 пациентов, проходивших генную терапию сцепленного с X-хромосомой тяжелого комбинированного иммунодефицита. Тогда ДНК вводили в клетки кроветворной системы. Но в нескольких случаях ген встроился в ДНК пациентов так неудачно, что нарушил работу другого гена — LMO2, — и это, судя по всему, спровоцировало рак. Узнав об этом, руководители испытания попросили французские власти прекратить исследование. Они просто не осознавали всех рисков.

Эти неудачи породили серьезную переоценку ценностей, что нисколько не удивительно. Не слишком ли мы поторопились с генотерапией? Не упустили ли мы из виду возможные осложнения, о которых предупреждали Фридманн и Роблин?

И все же, несмотря на неудачи, эта область возродилась. Сейчас в мире идет почти 3000 клинических испытаний генной терапии, а FDA США рассчитывает в 2025 году одобрить от 10 до 20 генных препаратов [2]. Одну из главных проблем — иммунную реакцию на сам вектор — удалось в значительной степени решить. Новыми звездами стали аденоассоциированные вирусы (ААВ). Они выглядят довольно безопасными и обеспечивают долгосрочную работу нужного гена. Но стоило мне написать эти слова, как появилось сообщение о смерти двух детей от острой печеночной недостаточности после генной терапии спинальной мышечной атрофии препаратом «Золгенсма», где использовался ААВ-вектор с прицелом на печень. Печеночная недостаточность — известный побочный эффект лечения, встречающийся примерно у трети пациентов.

Первыми, кому помогла генотерапия, стали люди с наследственной слепотой. Глаз — замкнутая система, поэтому работать с ним гораздо безопаснее, чем со многими другими тканями. Можно ввести вирус с геном в заднюю камеру глаза, и он там и останется. Это делает терапию намного безопаснее, что привлекает разработчиков лекарств. В 2018 году в Европе одобрили «Лукстурну» для лечения наследственной слепоты, вызванной мутациями в гене RPE65. Из-за них светочувствительные клетки постепенно гибнут. Когда этим клеткам дали «правильную» версию гена, зрение начало улучшаться уже через 30 дней после инъекции. Тогда это был самый дорогой препарат в мире — за курс лечения пришлось бы заплатить 850 000 долларов.

Без слез, конечно, на цену не взглянешь. Высокая стоимость лечения стала еще одним препятствием для развития генотерапии. В 2012 году в ЕС одобрили генную терапию редкого заболевания — дефицита липопротеинлипазы. Но препарат стоил миллион евро, и его назначили всего одному пациенту, поэтому в 2017 году производитель отозвал лекарство с рынка. Производить такие лекарства просто невыгодно. Даже если теоретически генотерапию можно применить для лечения любого редкого моногенного заболевания, неясно, окупятся ли когда-нибудь затраты, ведь каждое из них встречается крайне редко. Логично предположить, что производство средств от более распространенных заболеваний вроде серповидноклеточной анемии и муковисцидоза экономически выгоднее для фармкомпаний.

Думаю, вас не удивит, что генную терапию уже разрабатывают и для гемофилии A, и для гемофилии B. В 2022 году Европейское агентство лекарственных средств выдало условное разрешение на продажу «Роктавиана» — препарата против гемофилии A. Правда, подходит он не всем. Поскольку это ААВ-вектор, у пациентов не должно быть антител к вирусному вектору, иначе не избежать тяжелейших иммунных реакций. Кроме того, у некоторых больных выработался иммунный ответ на фактор VIII — им препарат тоже противопоказан. Суть лечения такова: вектор доставляет ген в печень, и пациент начинает производить собственный фактор VIII. Спустя два года после лечения частота кровотечений снижается на 85%, а 128 из 134 пациентов-мужчин перестают нуждаться в заместительной терапии. В качестве побочного эффекта возможно повреждение печени, но его можно контролировать кортикостероидами.

Похожие достижения есть и с гемофилией B. В конце 2022 года американская FDA одобрила «Хемдженикс» (также известный как этранакоген дезапарвовек) в качестве лекарства от гемофилии B, курс лечения стоит всего 3,5 миллиона долларов. Копия гена фактора IX упакована во все тот же аденоассоциированный вирусный вектор, который отправляется в печень. В исследовании с 54 пациентами уровень фактора IX достиг почти 40% от среднего «нормального» показателя, который и сам варьируется от 50% до 150% нормы. Сорок процентов — это уже легкая гемофилия. Лечение действительно привело к снижению потребности в заместительных инфузиях, а эпизоды кровотечений сократились более чем вдвое. В другом испытании практически все пациенты (94%) полностью избавились от необходимости в инфузиях.

Но не все так радужно. У пациентов наблюдались побочные эффекты: гриппоподобные симптомы, усталость, общее недомогание. Да и помогло лечение не всем. У одних пациентов уровень рос едва заметно (5–10% от нормы), зато у других превышал средние нормальные значения. Почему такой разброс — загадка. И как в случае с терапией фактором VIII, препарат подходит не всем — особенно он противопоказан пациентам с ингибиторами к фактору IX.

«Хемдженикс» не единственный препарат против гемофилии B. Есть еще LT180a — тоже ААВ-вектор, нацеленный на печень и несущий фактор IX. Результаты ранних испытаний, опубликованные в 2022 году, показывают хорошую переносимость этого лекарства, правда, пациентам приходится давать иммуносупрессоры для подавления иммунной реакции. Спустя полгода уровень фактора IX вырос у девяти из 10 пациентов, однако побочные эффекты в той или иной форме возникли у всех.

А как насчет серповидноклеточной болезни? При этом заболевании тяжелая форма развивается у носителей двух копий мутантного гена — идеальный кандидат для генотерапии. Здесь используют несколько иной подход. Напомню: болезнь вызвана единственной мутацией в гене бета-глобина. Интересно, что во внутриутробном периоде мы производим не бета-глобин, а родственный белок — гамма-глобин. По мере развития ген BCL11A отключает гамма-глобин, и мы переключаемся на бета-глобин. А что, если снова включить фетальный гамма-глобин, снизив уровень BCL11A или заблокировав его репрессорное действие? Повысится ли уровень гамма-глобина настолько, чтобы компенсировать дефектный бета-глобин? С помощью технологий редактирования генов CRISPR (о которых шла речь в шестой главе) исследователи удалили участок ДНК, служащий «выключателем» для BCL11A в предшественниках клеток крови. В результате у пациентов действительно начал вырабатываться гамма-глобин. Клинические испытания недавно завершились, и препарат «Касгеви» в конце 2023 года одобрили в Великобритании и США (в ЕС — в начале 2024 года). Это означает, что лекарство эффективно и безопасно, но необязательно окупится. Весной 2024 года правительство Великобритании не рекомендовало финансировать его производство для лечения серповидноклеточной болезни из-за высокой стоимости (в США — более двух миллионов долларов за курс лечения). Однако уже в августе 2024 года власти страны одобрили ограниченное финансирование «Касгеви» для лечения другого заболевания — трансфузионно-зависимой бета-талассемии. При этой болезни тоже возникает дефект в гене бета-глобина, и пациентам — как ясно из названия — требуются постоянные переливания крови (каждые три–пять недель). В ходе ранних испытаний больше 90% больных бета-талассемией обходились без переливаний минимум год после лечения.

«Лифгения» — еще один препарат генной терапии, одобренный FDA в декабре 2023 года. Здесь используется более «классический» подход: вирусный вектор несет модифицированную версию бета-глобина, которая противодействует серповидности. Правда, на упаковке есть предупреждение в «черной рамке» — оно сообщает, что у нескольких пациентов после терапии возник рак крови.

Можно не сомневаться, что генотерапия в том или ином виде станет спасением для людей с моногенными заболеваниями. Но давайте кое-что проясним: речь идет о лечении только самого пациента. Это называется соматической терапией, и детям пациента она ничего не даст, они не получат «исправленных» генов. Совсем другое дело — терапия зародышевой линии. Тут речь о корректировке генов прямо в эмбрионах ЭКО. И вот в чем принципиальная разница: при соматической терапии мы лечим конкретного человека и только его, а люди, выросшие из отредактированных эмбрионов, передадут исправленные гены своим детям, внукам и так далее. Терапия зародышевой линии — это уже игра с генофондом человечества.

И все же, несмотря на серьезнейшие этические проблемы подобного лечения, кое-кто уже решился на такой шаг. В ноябре 2018 года — прямо накануне Международного саммита по редактированию генома человека — исследователь Хэ Цзянькуй выложил на YouTube видео, в котором заявил, что с помощью технологии CRISPR отредактировал несколько эмбрионов, зачатых от ВИЧ-инфицированных отцов. Он также сообщил о рождении близнецов (им дали имена Лулу и Нана) с измененной версией гена CCR5. Существует определенный вариант мутации этого гена (CCR5-delta 32), который защищает от ВИЧ, — именно его и пытались воссоздать при редактировании эмбрионов. Важный момент: речь шла о редактировании гена, то есть изменении уже существующего гена, а не о введении совершенно нового. Но и то и другое относится к генотерапии.

Реакция на это заявление прекрасно показала, как легко генотерапия может обернуться полным хаосом. Китайские СМИ поначалу с гордостью трубили о великом научном прорыве. Попробуйте сейчас найти эти заголовки в Google — не получится: их быстренько подчистили. А в научном сообществе разразился настоящий скандал. И дело не только в завесе секретности вокруг работы Хэ, проблем было куда больше. Большинство ученых считает, что ВИЧ-инфекция сегодня — недостаточно серьезное заболевание, чтобы оправдать генетические манипуляции с эмбрионами. Существуют четкие критерии для подобных вмешательств, и главный из них — наличие «серьезной медицинской проблемы, не имеющей альтернативного решения». Под эти критерии подпадают лишь несколько заболеваний: болезнь Хантингтона, муковисцидоз и болезнь Тея–Сакса — возможно, к ним добавят семейную форму болезни Альцгеймера. ВИЧ в этот список не входит, для него существуют эффективные методы лечения. Но Хэ думал иначе и, судя по документам, считал свою работу «более значимой, чем открытие ЭКО».

Как бы то ни было, практически все специалисты сходятся в одном: технология попросту не готова, даже если отбросить все этические вопросы. У CRISPR есть неприятная особенность — он воздействует не только на нужный ген, но и на другие участки ДНК, вызывая непредсказуемые нецелевые эффекты. Как тут можно гарантировать принцип «не навреди»? Более того, когда химический коктейль CRISPR вводят в несколько клеток, не все они реагируют одинаково — какие-то изменяются, какие-то нет, и изменения у всех разные. Хэ работал с эмбрионами на одноклеточной стадии, но есть данные, что некоторые эффекты проявились уже после деления клеток. В результате эмбрион может превратиться в мозаику из разных клеток, и ребенок все равно останется уязвимым к ВИЧ. Но даже если бы удалось избежать нецелевых эффектов, мутация CCR5 влияет не только на устойчивость к ВИЧ. Она затрагивает и работу мозга — у мышей с выключенным геном улучшается память, а люди с такой мутацией быстрее восстанавливаются после инсульта. Вся ирония ситуации в том, что сразу после выступления Хэ на конгрессе следующий докладчик рассказывал о том, каким должен быть путь к терапии зародышевой линии, почему мы к ней еще не готовы и какие препятствия предстоит преодолеть.

Хэ попал в список «Новаторов» среди 100 самых влиятельных людей года по версии журнала Time. Но вместо Нобелевской премии (на которую он, судя по документам, рассчитывал) его ждали увольнение и три года тюрьмы. Какие выводы можно сделать из этой истории? Многие считают Хэ ученым-одиночкой, ослепленным тщеславием, а его эксперименты — безответственными, преждевременными и опасными. Сто двадцать два китайских ученых назвали его работу безумием и заявили, что она нанесла серьезный удар как по развитию науки в Китае, так и по ее международной репутации. Другие, впрочем, видят в нем жертвенного агнца. Сегодня терапия зародышевой линии запрещена более чем в 70 странах. Но ходят слухи, что кое-где эксперименты продолжаются.

Даже соматическая терапия заставляет задуматься: а не играем ли мы с огнем? Некоторые методы генотерапии предполагают встраивание новой ДНК прямо в геном пациента. С препаратом «Хемдженикс» дело обстоит иначе, но есть альтернативные подходы, где терапевтический ген помещают в вектор, который не только доставляет ген в клетку, но и встраивает его в ДНК пациента. Система с поэтичным названием «Спящая красавица» — как раз такой переносчик, и сейчас ее активно исследуют как способ лечения гемофилии. Тут есть о чем беспокоиться. Возвращаясь к изначальным опасениям: достаточно ли хорошо мы понимаем устройство генома, чтобы судить о безопасности таких вмешательств? Несколько пациентов погибли именно из-за встраивания терапевтического гена при лечении X-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита, это стало настоящим холодным душем для всех. Первые попытки генной терапии строились на довольно смелых допущениях: что 90% ДНК, скорее всего, не несет никаких функций, что гены будут встраиваться в случайные места и что работа одного гена вряд ли повлияет на другие. Из всего этого делался вывод, что встраивание генов не создаст проблем.

Все эти допущения оказались под большим вопросом. Теперь мы знаем: когда в геном встраивается новый ген, на него часто влияют соседние гены да и сам он может повлиять на своих соседей. Генная терапия оказалась в ловушке: с одной стороны, встроенный ген должен активно работать (транскрибироваться), с другой, его работа не должна нарушать функции соседних генов. В свете таких проблем ученые заговорили о так называемых геномных безопасных гаванях. Это гипотетические участки ДНК, куда можно было бы встроить ген без риска повлиять на соседей, спровоцировать рак или вызвать другие нежелательные последствия. «Спящая красавица» привлекает исследователей именно потому, что обычно не встраивается рядом с генами, в отличие от многих вирусных векторов, которые так и норовят пристроиться поближе к активным генам. Ученых беспокоит другое: встраивание происходит даже тогда, когда векторы специально сконструированы так, чтобы вообще не встраиваться в геном. Это ставит под сомнение безопасность любых методов генной терапии — и тех, что предполагают встраивание, и тех, что его исключают.

Когда клетки извлекают из организма для генной модификации в лаборатории, а потом возвращают обратно — как при некоторых видах генной терапии с клетками крови, — теоретически можно проверить каждую клетку на безопасность. Сейчас уже стандартной практикой стало следить, чтобы ни одна клетка не делилась активнее остальных, ведь такие «суперклетки» легко могут переродиться в раковые. А в случаях, когда вирусный вектор вводят напрямую и он направляется в печень — как при лечении гемофилии, — стоит задуматься, какие векторы безопаснее и с большей вероятностью попадут именно в безопасные гавани. Можно также попытаться усовершенствовать сами векторы, встроив в них участки ДНК, которые будут блокировать воздействие на соседние гены.

Как же должна выглядеть эта безопасная гавань? Ученые пытаются сформулировать критерии безопасного места для встраивания — например, оно должно находиться не ближе определенного расстояния от ближайшего гена. По сути, мы пытаемся найти участки ДНК, которые считаем функционально бесполезными. А что, если мы ошибаемся? Что, если вся эта «лишняя» ДНК на самом деле выполняет функции, которых мы пока не понимаем? Определение безопасной гавани уже не раз меняли с момента первой формулировки: стало очевидно, что мы многого не знаем. Совсем недавно, в 2020 году, новый ген, встроенный с помощью лентивирусного вектора — а его-то как раз считали наименее опасным — вызвал рак почти у 10% подопытных мышей. В феврале 2021 года пришлось приостановить испытания генной терапии серповидноклеточной анемии: у двух пациентов развился острый миелоидный лейкоз. Связано ли это с терапией, пока неясно.

Но давайте спросим прямо: достаточно ли хорошо мы понимаем устройство генома, чтобы определить, куда можно безопасно встроить новый ген? Некоторые интроны после сплайсинга могут регулировать работу других генов. Что, если мы встроим новый ген именно в такой интрон? А может, часть этой «бесполезной» ДНК все-таки нужна — например, для поддержания структуры хромосом? Многие участки генома производят некодирующие транскрипты, которые быстро эволюционируют, — это говорит о том, что их последовательность не находится под давлением отбора. Но что, если отбору подвергается не продукт, а сам процесс транскрипции? Может, именно поэтому клетка производит массу транскриптов, которые тут же отправляются в утиль?

Придумать гипотезу можно для чего угодно. Если что-то существует, мы можем объяснить, почему оно появилось и для чего нужно. Точно так же можно создать гипотезу, которая докажет, почему чего-то не существует. Само по себе построение гипотез — это просто упражнения в изобретательности, не более того. Важно другое: есть ли у нас причины думать, что мы чего-то не понимаем?

Так мы возвращаемся к исходному вопросу: как эволюционирует наш геном? Данные подтверждают мою мысль: раздутые геномы забиты мусором, от которого мы не можем избавиться, потому что в малых популяциях естественный отбор работает неэффективно. Но остается одна большая загадка: что же тогда объясняет сложность организмов? При всей нелепости наших генов и генома что-то ведь должно объяснять, откуда у нас столько типов клеток — а это наш лучший показатель сложности. Дело в некодирующих РНК? Или в тех «обрезках пленки», которые вырезаются при сплайсинге, но не участвуют в создании белков? А может, в разнообразии сплайс-форм? Одно мы знаем точно: не все в геноме — хлам.

Малый размер популяции и слабый отбор объясняют, почему наши интроны длиннее мышиных, но в целом мы до сих пор не понимаем, откуда берется сложность организмов. И выяснить это непросто: виды с малыми популяциями — люди, слоны и др. — обычно устроены сложнее, чем виды с огромными популяциями — мухи, бактерии, дрожжи. Из-за этого крайне трудно отделить истинные причины сложности от простых последствий случайности. Наш геном такой запутанный потому, что мы сами сложно устроены? Или это неизбежный результат малой численности популяции, которая ослабляет действие отбора? Какая доля нашей ДНК выполняет реальные функции, вопрос до сих пор спорный. Дополнительную путаницу вносит смещенная генная конверсия: она искажает результаты многих методов анализа. Она оставляет в ДНК следы — например, замедленную эволюцию, — которые выглядят точь-в-точь как результат естественного отбора.

Стоит ли рискованно экспериментировать со встраиванием генов, если мы до конца не понимаем, как устроен наш геном? Можно попробовать компромиссный вариант: проводить генную терапию без встраивания — просто доставлять ДНК в клетки. Но и тут есть опасения: ген, который не должен встраиваться в хромосомы, может это сделать самовольно. Аденоассоциированные вирусы вроде бы не должны встраивать свой груз в ДНК, но исследования на животных показывают: они это делают. Меня это тревожит. Скажу прямо: я изучаю геномы много лет, и в общих чертах картина мне ясна. Наш геном такой огромный и раздутый главным образом потому, что в малых популяциях отбор работает слабо и неэффективно. Но если бы вы показали мне конкретное место, куда встроился терапевтический ген в моей ДНК, и спросили, считаю ли я его безопасным, я занервничал бы. Не думаю, что смог бы с уверенностью ответить, безопасна эта гавань или нет. Мой совет: действовать нужно крайне осторожно.

2. План реализуется: в 2025 и 2026 годах FDA США одобряет различные новые генные препараты для лечения тяжелых наследственных, онкологических и редких заболеваний. — Прим. ред.

Получается, медицина — особенно зарождающаяся генетическая медицина — способна притормозить естественный отбор. Она либо поддерживает нашу жизнь, несмотря на груз мутаций, либо проводит искусственный отбор, отдавая предпочтение здоровым эмбрионам. Слабость естественного отбора в малых популяциях мы можем хотя бы отчасти компенсировать с помощью другого дара эволюции — нашего удивительного мозга.

И что же нам с нашим удивительным мозгом думать об этой новой картине человеческой природы? Наша ДНК по большей части — мусор, у нас высокий уровень мутаций и куча проблем с воспроизводством. Меняет ли это ваше представление о том, что значит быть человеком? Великий марш прогресса, о котором шла речь в первой главе, оказывается скорее самообманом, чем объективной реальностью. Но делает ли это человеческую жизнь менее или, наоборот, более ценной? Меняет ли это вообще ваш взгляд на человеческую природу?

Для меня это повод взглянуть на Homo sapiens без розовых очков. Миф о великом марше прогресса подпитывает наши фантазии о собственной исключительности — и любая отрезвляющая правда пойдет нам только на пользу. Разве мы венец природы, вершина эволюционного древа? Вовсе нет. Возможно, отрезвление поможет нам по-новому увидеть и другие виды, населяющие нашу планету.

К тому же, раз мы далеки от совершенства, сам факт нашего существования становится еще удивительнее. Огромное множество людей так и не прошли путь от оплодотворенной яйцеклетки до рождения. Многие другие умерли во младенчестве. Мы горстка везунчиков, которым удалось выжить и прочесть эти строки. Мы продолжаем жить — вопреки нашим убогим, нашпигованным мутациями геномам.

Но есть еще одна особенность многих организмов, включая человека, которая не перестает меня поражать. Это самый удивительный факт о нас: мы каким-то образом рождаемся молодыми. Звучит банально? Да, младенцы по определению появляются на свет в возрасте ноль лет. Но я имею в виду другое. Создавая ребенка, мы соединяем ДНК двух немолодых людей. Более того, яйцеклетки матери — ровесницы ей самой, они хранятся в законсервированном состоянии с момента ее рождения до зрелости. Как же получается, что два взрослых человека производят на свет младенца, который молод не только по паспорту, но и по жизненному потенциалу? Под жизненным потенциалом я понимаю ожидаемую продолжительность жизни. Вот мне сейчас 60, и, если бы у меня родился ребенок, он мог бы прожить 70 лет и больше, а мне осталось лишь несколько лет. Все мы рождаемся примерно с одинаковым запасом — те самые библейские 70 лет, плюс-минус. Счетчик жизни каким-то образом обнуляется, и каждый младенец начинает с чистого листа.

Но ведь могло быть иначе. Попробуйте культивировать наши клетки в лаборатории — они будут деградировать с каждым поколением. После 40–60 циклов деления они теряют способность делиться и гибнут. А вот половое размножение дарит удивительное обновление — и нам, и даже одноклеточным организмам. Мейоз каким-то загадочным образом стирает накопленный износ. Вообще развитие организмов — поразительный процесс. Меня до сих пор восхищает это величайшее из чудес: как одна оплодотворенная яйцеклетка превращается в новое, полное жизни существо. Да, мы не венец эволюции, но это не отменяет великолепия самой жизни со всеми ее несовершенствами.

Baggini, J. (2004). Making Sense: Philosophy behind the Headlines. Oxford University Press.

Cohen, A. (2016). Imbeciles: The Supreme Court, American Eugenics, and the Sterilization of CarrieBuck. Penguin Books.

Cook, L. M., Mani, G. S., and Varley, M. E., "Post-industrial melanism in the peppered moth," Science 231 (1986): 611–613.

Daly, M., and Wilson, M., "Evolutionary social psychology and family homicide," Science 242 (1988): 519–524.

Dawson, G. (2024). Monkey to Man: The Evolution of the March of Progress Image. Yale University [3]Press.

Okasha, S., "Biological Altruism," The Stanford Encyclopedia of Philosophy (2020); Zalta, E. N., ed. https://plato.stanford.edu/archives/sum2020/entries/altruism-biological.

Мэйнард Смит, Дж. Эволюция полового размножения. — Издательство «Мир», 1981.

Bach, J.-F., "The hygiene hypothesis in autoimmunity: The role of pathogens and commensals," Nature Reviews Immunology 18 (2018): 105–120.

Belinky, F., Babenko, V. N., Rogozin, I. B., and Koonin, E. V., "Purifying and positive selection in the evolution of stop codons," Scientific Reports 8 (2018): 9260.

Fan, S., Hansen, M. E. B., Lo, Y., and Tishkoff, S. A., "Going global by adapting local: A review of recent human adaptation," Science 354 (2016): 54–59.

Owen, M. J., Niemi, A.-K., Dimmock, D. P., Speziale, M., Nespeca, M., Chau, K. K., et al., "Rapid sequencing-based diagnosis of thiamine metabolism dysfunction syndrome," NewEnglandJournal of Medicine 384 (2021): 2159–2161.

Plomp, K. A., Viðarsdóttir, U. S., Weston, D. A., Dobney, K., and Collard, M., "The ancestral shape hypothesis: An evolutionary explanation for the occurrence of intervertebral disc herniation in humans," BMC Evolutionary Biology 15 (2015): 68. https://doi.org/10.1186/s12862–015–0336-y.

Rice, W. R. 2018. "The high abortion cost of human reproduction." bioRxiv 372193. https://doi.org/10.1101/372193.

Baym, M., Lieberman, T. D., Kelsic, E. D., Chait, R., Gross, R., Yelin, I., and Kishony, R., "Spatiotemporal microbial evolution on antibiotic landscapes," Science 353 (2016): 1147–1151.

Haig, D., "Genetic conflicts in human pregnancy," Quarterly Review of Biology 68 (1993): 495–532.

Lenski, R. E., "Experimental evolution and the dynamics of adaptation and genome evolution in microbial populations," ISME Journal 11 (2017): 2181–2194.

Manceau, M., Domingues, V. S., Mallarino, R., and Hoekstra, H. E., "The developmental role of Agouti in color pattern evolution," Science 331 (2011): 1062–1065.

Trivers, R. L., "Parent-offspring conflict," American Zoologist 14 (1974): 249–264.

Kimura, M. (1983). The Neutral Theory of Molecular Evolution. Cambridge University Press.

Ohta, T., and Gillespie, J. H., "Development of neutral and nearly neutral theories," Theoretical Population Biology 49 (1996): 128–142.

ENCODE Project Consortium, "An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome," Nature 489 (2012): 57–74.

Graur, D., "An upper limit on the functional fraction of the human genome," Genome Biologyand Evolution 9 (2017): 1880–1885.

Graur, D., Zheng, Y., Price, N., Azevedo, R. B., Zufall, R. A., and Elhaik, E., "On the immortality of television sets: 'Function' in the human genome according to the evolution-free gospel of ENCODE," Genome Biology and Evolution 5 (2013): 578–590.

Lynch, M., "The origins of eukaryotic gene structure," Molecular Biology and Evolution 23 (2006): 450–468.

Lynch, M. (2007). The Origins of Genome Architecture. Sinauer Associates, Inc.

Ponting. C. P., and Haerty, W., "Genome-wide analysis of human long noncoding RNAs: A provocative review," Annual Review of Genomics and HumanGenetics 23 (2022): 153–172.

Rands, C. M., Meader, S., Ponting, C. P., and Lunter, G., "8.2% of the human genome is constrained: Variation in rates of turnover across functional element classes in the human lineage," PLoS Genetics 10 (2014): e1004525.

Zhang, J., and Xu, C., "Gene product diversity: Adaptive or not?" Trends in Genetics 38 (2022): 1112–1122.

Allison, A. C., "Genetic control of resistance to human malaria," Current Opinion in Immunology 21 (2009): 499–505.

Cagan, A., Baez-Ortega, A., Brzozowska, N., Abascal, F., Coorens, T. H. H., Sanders, M. A., et al., "Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals," Nature 604 (2022): 517–524.

Codoner, F. M., Daros, J.-A., Sole, R. V., and Elena, S. F., "The fittest versus the flattest: Experimental confirmation of the quasispecies effect with subviral pathogens," PLOS Pathogens 2 (2006): e136.

Galipeau, P. C., Oman, K. M., Paulson, T. G., Sanchez, C. A., Zhang, Q., Marty, J. A., et al., "NSAID use and somatic exomic mutations in Barrett's esophagus," Genome Medicine 10 (2018): 17. https://doi.org/10.1186/s13073–018–0520-y.

Horton, J. S., Flanagan., L. M., Jackson, R. W., Priest, N. K., and Taylor, T. B., "A mutational hotspot that determines highly repeatable evolution can be built and broken by silent genetic changes," Nature Communications 12 (2021): 6092.

Lynch, M., Ackerman, M. S., Gout, J.-F., Long, H., Sung, W., Thomas, W. K., and Foster, P. L., "Genetic drift, selection and the evolution of the mutation rate," Nature Reviews Genetics 17 (2016): 704–714.

Melamed, D., Nov, Y., Malik, A., Yakass, M. B., Bolotin, E., Shemer, R. et al., "De novo mutation rates at the single-mutation resolution in a human HBB gene region associated with adaptation and genetic disease," Genome Research 32 (2022): 488–498.

Pal, C., Macia, M. D., Oliver, A., Schachar, I., and Buckling, A., "Coevolution with viruses drives the evolution of bacterial mutation rates," Nature 450 (2007): 1079–1081.

Sprouffske, K., Aguilar-Rodriguez, J., Sniegowski, P., and Wagner, A., "High mutation rates limit evolutionary adaptation in Escherichia coli," PLoS Genetics 14 (2018): e1007324.

Wang, L., Sun, Y., Sun, X., Yu, L., Xue, L., He, Z. et al., "Repeat-induced point mutation in Neurospora crassa causes the highest known mutation rate and mutational burden of any cellular life," Genome Biology 21 (2020): 142. https://doi.org/10.1186/s13059–020–02060-w.

Wang, L., Ji, Y., Hu, Y., Hu, H., Jia, X., Jiang, M. et al., "The architecture of intra-organism mutation rate variation in plants," PLoS Biology 17 (2019): e3000191.

Wang, Y., and Obbard, D. J., "Experimental estimates of germline mutation rate in eukaryotes: A phylogenetic meta-analysis," Evolution Letters 7 (2023): 216–226.

Akera, T., Trimm, E., and Lampson, M. A., "Molecular strategies of meiotic cheating by selfish centromeres," Cell 178 (2019): 1132–1144.e10.

Amorim, C. E. G., Gao, Z., Baker, Z., Diesel, J. F., Simons, Y. B., Haque, I. S. et al., "The population genetics of human disease: The case of recessive, lethal mutations," PLoS Genetics 13 (2017): e1006915.

Cocquet, J., Ellis, P. J. I., Mahadevaiah, S. K., Affara, N. A., Vaiman, D., and Burgoyne, P. S., "A genetic basis for a postmeiotic X versus Y chromosome intragenomic conflict in the mouse," PLoS Genetics 8 (2012): e1002900.

Haeusler, M., Grunstra, N. D. S., Martin, R. D., Krenn, V. A., Fornai, C., and Webb, N. M., "The obstetrical dilemma hypothesis: There's life in the old dog yet," Biological Reviews 96 (2021): 2031–2057.

Haig, D., "The kinship theory of genomic imprinting," Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics 31 (2000): 9–32.

Hastings, I. M., "Reproductive compensation and human genetic disease," Genetical Research 77 (2001): 277–283.

Hurst, L. D., "Selfish centromeres and the wastefulness of human reproduction," PLoSBiology 20 (2022): e3001671. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001671.

Moore, T., and Haig, D., "Genomic imprinting in mammalian development: A parental tug-of-war," Trends in Genetics 7 (1991): 45–49.

O'Brien, E. K., and Wolf, J. B., "The coadaptation theory for genomic imprinting," Evolution Letters 1 (2017): 49–59.

Caceres, E. F., and Hurst, L. D., "The evolution, impact and properties of exonic splice enhancers," Genome Biology 14 (2013): R143. https://doi.org/10.1186/gb-2013–14–12-r143.

Duret, L., and Galtier, N., "Biased gene conversion and the evolution of mammalian genomic landscapes," Annual Review of Genomics and HumanGenetics 10 (2009): 285–311. https://doi.org/10.1146/annurev-genom-082908–150001.

Hartfield, M., and Keightley, P. D., "Current hypotheses for the evolution of sex and recombination," Integrative Zoology 7 (2012): 192–209. https://doi.org/10.1111/j.1749–4877.2012.00284.x.

Ho, A. T., and Hurst, L. D., "Unusual mammalian usage of TGA stop codons reveals that sequence conservation need not imply purifying selection," PLoS Biology 20 (2022): e3001588. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001588.

Lively, C. M., "Evidence from a New Zealand snail for the maintenance of sex by parasitism," Nature 328 (1987): 519–521. https://doi.org/10.1038/328519a0.

Morran, L. T., Schmidt, O. G., Gelarden, I. A., Parrish, R. C., II, and Lively, C. M., "Running with the red queen: Host-parasite coevolution selects for biparental sex," Science 333 (2011): 216–218. https://doi.org/10.1126/science.1206360.

Abdellaoui, A., Yengo, L., Verweij, K. J. H., and Visscher, P. M., "15 years of GWAS discovery: Realizing the promise," American Journal of HumanGenetics 110 (2023): 179–194.

Bulaklak, K., and Gersbach, C. A., "The once and future gene therapy," Nature Communications 11 (2020): 5820. https://doi.org/10.1038/s41467–020–19505–2.

Green, H. D., Merriel, S. W. D., Oram, R. A., Ruth, K. S., Tyrrell, J., Jones, S. E. et al., "Applying a genetic risk score for prostate cancer to men with lower urinary tract symptoms in primary care to predict prostate cancer diagnosis: A cohort study in the UK biobank," BritishJournal of Cancer 127 (2022): 1534–1539.

High, K. A., and Roncarolo, M. G., "Gene therapy," New England Journal of Medicine 381 (2019): 455–464.

Sanderson, E., Glymour, M. M., Holmes, M. V., Kang, H., Morrison, J., Munafo, M. R. et al., "Mendelian randomization," NatureReviewsMethodsPrimers 2 (2022): 6. https://doi.org/10.1038/s43586–021–00092–5.

Tulchinsky, T. H. (2018). "John Snow, Cholera, the Broad Street Pump; Waterborne Diseases Then and Now." In Case Studies in Public Health, 77–99. Elsevier Press.

Wray, N. R., Lin, T., Austin, J., McGrath, J. J., Hickie, I. B., Murray, G. K., and Visscher, P. M., "From basic science to clinical application of polygenic risk scores: A primer," JAMAPsychiatry 78 (2021): 101–109.

3. Генеральная прокуратура РФ признала Йельский университет нежелательной организацией на территории России.

1. Перевод К. К. Романова.

2. План реализуется: в 2025 и 2026 годах FDA США одобряет различные новые генные препараты для лечения тяжелых наследственных, онкологических и редких заболеваний. — Прим. ред.

3. Генеральная прокуратура РФ признала Йельский университет нежелательной организацией на территории России.

Знак информационной продукции (Федеральный закон № 436-ФЗ от 29.12.2010 г.)

Переводчик: Иван Богданов

Редактор: Юлия Самуленок

Научный редактор: Александр Каплан

Главный редактор: Сергей Турко

Руководитель проекта: Кристина Ятковская

Художественное оформление и макет: Юрий Буга

Корректоры: Мария Стимбирис, Марина Угальская

Верстка: Максим Поташкин

Верстка ePub: Юлия Юсупова

© 2025 by Princeton University Press

© Издание на русском языке, перевод, оформление. ООО «Альпина Паблишер», 2026

© Электронное издание. ООО «Альпина Диджитал», 2026

Хёрст Л.

Неидеальный человек: Почему эволюция оставила нам болезни, ошибки ДНК и уязвимости / Лоуренс Хёрст; Пер. с англ. — М.: Альпина Паблишер, 2026.

ISBN 978-5-0063-2383-4